MEMRIA DE LONGOPRAZO: MECANISMOS NEUROFISIOLGICOS DE FORMAO
LONGTERM MEMORY: NEUROPHYSIOLOGICAL MECHANISMS OF FORMATION
GUSTAVO CAMARGO SILVRIO*, RENATA MENEZES ROSAT**
RESUMO
A partir de extenso estudo bibliogrfico sobre a consolidao da
memria declarativa, este estudo prope a educao continua-
da apresentando o interessante tema e seus avanos de forma
sinttica. abordado o processo neurofisiolgico de formao
dessa memria de longo prazo, descrevendo-se os diversos me-
canismos favorveis estabilizao de conexes sinpticas que
possibilitem tornar as memrias mais firmes. Com este intuito, o
artigo expe o tema baseando-se nas mais recentes publicaes
especializadas da neurocincia, possibilitando a compreenso
de como a memria de longa durao formada e quais fatores
contribuem para tal processo.
Palavras-chave: Memria; Hipocampo.
O processo de formao da memria de longo prazo
(ou de longa durao) envolve diversos mecanismos fi-
siolgicos que visam a desenvolver condies favorveis
ao armazenamento de informaes atravs de alteraes
1
anatmicas e fisiolgicas. Nestas ltimas dcadas, devi-
do ao avano cientfico e tecnolgico, o surgimento de
modernas tcnicas de imagem, como a tomografia por
emisso de psitrons (PET) e a imagem por ressonncia
magntica funcional (fMRI), possibilitou melhor com-
preenso do processo da elaborao da memria a partir
da monitorao de regies atuantes durante tarefas espe-
cficas de memria.2 O estudo e anlise dos dficits de
memria em animais laboratoriais e o comportamento
de pacientes decorrentes de leses por tumor, trauma,
acidente vascular cerebral e cirurgias como a utilizada
para o tratamento de distrbios epilpticos, o desenvol-
vimento de tratamentos baseados em frmacos tambm
fizeram grandes contribuies para a evoluo expressi-
va dessa rea de conhecimento cientfico, a neurocin-
3,4,5
cia. As tcnicas empregadas para o entendimento da
neurofisiologia da memria tm sido cada vez mais espe-
cficas, baseando-se em estudos em mbito bioqumico,
molecular e, inclusive, gentico, no qual se constatou a
maior contribuio para as correlaes fenotpicas entre
6
a inteligncia e algumas dimenses da personalidade.
So tantos os estudos e constantes descobertas sobre o
tema, que se torna cada vez mais difcil acompanhar as
inmeras publicaes estrangeiras constantemente. Este
trabalho visa, ento, a auxiliar os leitores no conheci-
mento atualizado sobre a formao da memria de lon-
go prazo.
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A MEMRIA: CONCEITOS
Entre as caractersticas do sistema nervoso, a mem-
ria, uma propriedade dos animais e, em particular dos
seres humanos, considerada uma das mais instigantes e
que desperta curiosidade em torno de seu funcionamen-
7
to. definida por ser a capacidade de reter e armazenar
informaes adquiridas, possibilitando alterao no com-
4
portamento com base na experincia ao longo da vida.
A memria humana possui duas amplas categorias a
declarativa (ou explcita) e a no declarativa (ou impl-
cita). A memria declarativa, objetivo da exposio deste
artigo, est associada rememorao consciente de fatos,
conceitos e eventos; a no declarativa opera no incons-
3
ciente. Fisiologicamente, possvel dividir essa memria
declarativa em duas formas, de acordo como a informa-
o foi armazenada, temporariamente (memria de curto
prazo) ou por um tempo mais prolongado (memria de
8
longo prazo). Essa diviso uma difcil questo de esta-
belecimento, j que o limite temporal entre as memrias
de curta e longa durao impreciso; a primeira pode ser
estabilizada algumas vezes, sob a forma mais duradoura
de longa durao, um processo chamado consolidao.
1,8
Ento, como estabelecer o momento em que uma me-
mria de curta durao passa a ser de longa durao? E
quais so os dispositivos necessrios para a formao des-
sa memria de longa durao?
A SINAPSE E A SUA CARACTERSTICA ADAPTATIVA
Sabe-se que a plasticidade neural, uma qualidade
adaptativa do sistema nervoso, consiste na capacidade de
desenvolver alteraes perdurveis da funo sinptica
com o objetivo de prolongar ou facilitar a transmisso de
um estmulo atravs da gerao de traos de memria que
consistem em novas conexes neurais, formando uma via
1
marcada por determinado estmulo. Dessa forma, as
*Acadmico (quartanista) da Faculdade de Medicina de Barbacena,mg.
**Profa. Adjunto do Departamento de Fisiologia e do Programa de Ps-Graduao da
Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS, Porto Alegre, RS.
Endereo para correspondncia:
Gustavo Camargo Silvrio
Rua Tupis 122
Montes Claros,mg
CEP 39.401-068
E-mail: gustavosilverio@hotmail.com
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sinapses no so estticas, podendo modificar-se com o
objetivo de tornar compatvel a sua resposta com a sua
atividade; uma condio possvel graas s propriedades
estruturais e moleculares que possibilitam tornar a fora
9
sinptica mais forte.
Os dispositivos que permitem fortalecer a sinapse so
diversos, porm resumem-se em alteraes no terminal
10
pr-sinptico ou na membrana ps-sinptica. Isso por-
que o tamanho do potencial sinptico que produzido
pelo neurnio pr-sinptico depende de vrios fatores, que
vo desde o nmero de contribuies sinpticas numa co-
nexo sinptica, a quantidade de neurotransmissor que
liberada a cada sinapse, o tamanho da corrente resultante
a cada sinapse, at as propriedades eltricas da clula ps-
9 8,13,14,15
sinpticas. Tambm deve ser considerado que os eventos
eltricos no terminal pr-sinptico dependem da partici-
pao dos canais de ons voltagem dependentes, das ca-
ractersticas da estrutura sinptica e suas variaes, assim
11
como das caractersticas moleculares e suas diferenas.
Algumas dessas caractersticas das propriedades estrutu-
rais pr-sinpticas incluem: o nmero de zonas ativas por
sinapses local onde h liberao de vesculas com neu-
rotransmissores quanto mais alto for o nmero dessas
zonas ativas, maior ser a capacidade da terminao pr-
sinptica de liberar vesculas sinpticas; a densidade de
2+
canais de Ca e maior liberao de vesculas sinpticas;
o tamanho das vesculas sinpticas que, quando aumen-
tado, satisfaz a exigncia da clula ps-sinptica, ativan-
do-se com um nmero menor de vesculas sinpticas; o
espao entre as vesculas facilmente liberveis e os canais
2+ 2+
de Ca . Estando o canal de Ca aproximadamente asso-
ciado a essas vesculas, um nmero reduzido desses canais
abertos necessrio para disparar o evento de fuso de
9
vesculas facilmente liberveis. Quanto caracterstica
molecular que influencia a fora da sinapse, pode-se citar
2+
a diferena na afinidade do receptor de Ca , um meca-
2+
nismo que permita a elevao rpida e uniforme de Ca
12
para o desencadeamento da fuso das vesculas.
Esses fatores so capazes de gerar mudanas no poten-
cial de ao pr-sinptica, afetando a liberao de neu-
2+
rotransmissores por alterar a entrada de ons Ca pelos
2+ 11
canais de Ca voltagens dependentes. Quando a dura-
o do potencial de ao pr-sinptico est prolongada,
2+
ocorre longa entrada de ons Ca e conseqente aumento
na liberao de neurotransmissores com destino aos re-
9
ceptores no terminal ps-sinptico.
OS ESTMULOS REPETIDOS E SUAS VIAS
ESPECFICAS DE ATIVAO
O treinamento repetido, uma repetio de estmulos
sensibilizadores por uma hora e trinta minutos, pode in-
duzir a sensibilizao de longo prazo, gerando uma me-
3
mria mais persistente. Essa sensibilizao consiste em
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um mecanismo de base molecular no qual as alteraes na
conexo sinptica derivam da ativao de genes durante
a passagem da memria em curto prazo para a de longo
3
prazo e da sntese de protenas. Para isso, basta a repeti-
o de um nico estmulo para sensibilizar os receptores
na membrana da clula e provocar o aumento intracelular
do segundo mensageiro adenosina-monofosfato-cclico
(AMPc) necessrio ativao da cascata de protena qui-
13
nase. Com isso, genes CREB1 permitem a ocorrncia de
uma transcrio aumentada do cido ribonuclico (RNA,
de ribonucleic acid) e sntese de novas protenas especficas
6
com o intuito de aumentar os contatos sinpticos. Esse
um lento e frgil processo, j que a plasticidade neural
exige verdadeiras mudanas estruturais e funcionais nas
sinapses para a consolidao da memria.
Como resultado de alteraes na transmisso sinpti-
ca ocorridas na sensibilizao, os traos de memria so
desenvolvidos com o intuito de estabelecerem-se novas
vias capazes de serem ativadas pela mente pensante, no
1
sentido de reproduzir as memrias. Esses traos com-
provam que a memria de longo prazo resultado de ver-
dadeiras modificaes estruturais nas sinapses a partir de
mecanismos que amplificam ou suprimem a memria,
obedecendo a especificidade em que houve a sua aquisi-
16,17
o. Ou seja, por exemplo, um sinal extracelular como
o gosto (da gustao) pode ativar cascatas especficas de
segundos mensageiros e enzimas como a 1,2-quinase-si-
nal-regulada (ERK1-2) no crtex insular, culminando na
modulao da expresso gnica para a codificao de uma
memria de longo prazo de um novo determinado sabor,
assim como o sistema de audio o protagonista no es-
tabelecimento de traos de memria corticais em msicos
18,19,20
para o molde de melodias.
A POTENCIALIZAO EM LONGO PRAZO:
UM MODELO DE ESTMULO PERSISTENTE
Uma forma mediada por aumento da eficcia sinpti-
ca, a potencializao em longo prazo (LTP, de long-term
potentiation), envolve mudanas tanto pr quanto ps-si-
10
npticas, podendo durar horas ou semanas. Essa poten-
cializao engloba todos os mecanismos at agora citados
no texto, constituindo um importante dispositivo para a
fixao da memria. Na LTP, neurotransmissores ami-
nocidos excitatrios atuam em receptores no-NMDA
(no-N-metil-D-aspartato), promovendo o aumento da
amplitude de ao dos potenciais propagantes ou a fosfo-
rilao de substratos proticos necessrios para alteraes
21,22,23
duradouras na eficcia sinptica. H hipteses de
que, entre as modificaes ps-sinpticas, o aumento do
24
nmero de receptores no-NMDA auxilie na LTP.
A importncia desses receptores no mecanismo da
LTP na formao da memria de longo prazo foi observa-
da com mais profundidade a partir do desenvolvimento
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de frmacos atuantes em receptores NMDA. Num estudo
realizado na Universidade de Gttingen (Alemanha), ho-
mens sadios foram tratados com o 1-amino-3,5-dimetila-
dantan-hidroclorido, um frmaco de natureza antagonis-
ta no-competitivo em receptores NMDA. Esse frmaco
produziu considerveis decadas no desempenho para o
reconhecimento de objetos, demonstrando que existe uma
relao funcional entre a atividade dos receptores NMDA
25
e o desempenho para o reconhecimento de objetos.
A CONSTRUO DA MEMRIA DE LONGO PRAZO:
A SUA FORMAO
Unindo todas as formas que aumentam a eficcia da
transmisso sinptica, possvel compreender como ocor-
re a construo da memria de longo prazo (MLP), que
depende da ligao de neurotransmissores a receptores es-
pecficos para dar incio a uma cascata de reaes bioqu-
micas. Como esses neurotransmissores so a chave para
produzir efeitos favorveis na formao da MLP, o gluta-
mato, quando ligado aos receptores do tipo metabotrpi-
cos, AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-
propionic acid) e NMDA, ativam a guanilil-ciclase, uma
enzima celular. Essa enzima induz o aumento do segundo
mensageiro guanidina-monofosfato-CCLICO (GMPc),
que ativa a protena quinase G, promotora da formao
20
de xido ntrico e monxido de carbono. Estes, por sua
vez, amplificam a resposta potencializando a ao do glu-
19,20
tamato tanto pr como ps-sinptico.
O glutamato unido a seu receptor de membrana tam-
bm capaz de ativar a protena quinase C, que favorece
a transmisso glutamatrgica mantendo-a por pelo menos
mais meia hora. Outras interaes como a ligao gluta-
mato-receptor NMDA e glutamato-receptor AMPA so
capazes de prolongar a transmisso sinptica em mais trs
13
horas. E para que esse estmulo recebido na membrana
ps-sinptica firme a constituio de uma MLP, a prote-
na quinase A promove a ativao de protenas nucleares
do tipo CREB, dando incio transcrio de protenas
de adeso celular capazes de fortalecer as sinapses recm-
26
estimuladas. Terminando a aquisio de cada memria,
os eventos subseqentes ao processo de ativao da CREB
13,15
se estendem por at seis horas. interessante entender
que o processo de consolidao da memria no um
evento de nico momento, portanto, repetido com a
27
ativao subseqente das memrias.
Todo esse processo de formao da MLP ocorre no hi-
pocampo, em uma subrea hipocampal denominada CA1
e constituinte de um circuito integrado ao neocrtex vizi-
nho (crtex entorrinal) e a duas subreas hipocampais: o
28
gyrus dentatus e a subrea CA3. A subrea hipocampal
CA1 projeta-se ao crtex entorrinal, formando um circui-
29
to reverberante funcionalmente ativo. O crtex entorri-
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nal emite e recebe fibras de vrios ncleos da amgdala e
do septum (ambos registram a cor emocional das mem-
rias regulando a funo hipocampal); do crtex pr-fron-
tal ntero-lateral (essencial para a memria de trabalho
manter-se sempre online durante o processamento da in-
formao); do crtex parietal associativo; da maior parte
do crtex sensorial. Dessa forma, CA1 est interligado a
todas as regies do crebro e suas diversas regies rela-
13,29
cionadas, inclusive, com funes emocionais. As inte-
raes funcionais entre o hipocampo e as reas corticais
relacionadas so de tal importncia que quando modifi-
cadas pela deteriorizao ou deficincia de transmissores,
como ocorre na senilidade, esto associadas ao declnio
30
das habilidades da memria. O hipocampo, a amgdala
e o crtex entorrinal, pr-frontal e parietal recebem tam-
bm terminaes de vias nervosas vinculadas s emoes,
ao estado de conscincia (alerta) e ao registro de estmulos
13
que produzem ansiedade ou causam estresse. Essas so
as vias dopaminrgicas, noradrenrgicas, serotoninrgica
e colinrgicas: todas derivadas de seus respectivos neu-
rotransmissores, que so a dopamina, noradrenalina,
31
serotonina (5-HT) e acetilcolina. Os receptores 5-HT
da via serotoninrgica, por exemplo, quando estimulados
pela serotonina, acentuaram a sintonia desses neurnios
32
diante a memorizao. J a acetilcolina est relacionada
com o aumento da sntese de FNC (fator neural de cresci-
14
mento) e este com a consolidao de informaes. Essas
vias moduladoras, quando ativadas por diversas experin-
cias, dependendo do nvel de emoo ou ansiedade, agem
sobre suas estruturas-alvo por meio de seus receptores es-
13
pecficos, com efeito regulador da memria.
A seqncia de processos bioqumicos na subrea hi-
pocampal CA1 necessria para tornar as memrias mais
slidas contm etapas parecidas com as da potencializa-
o de longo prazo, visto anteriormente como um modelo
31,33
sinptico de memria. Tal a importncia do hipo-
campo que, se removido bilateralmente dos lobos tem-
porais, novas memrias no podero ser armazenadas.10
Porm, os neurofisiologistas acreditam que existem mlti-
plas formas de memria, cada uma mediada por distintas
vias cerebrais. Mesmo que muitos complexos mecanismos
j estejam entendidos, no h um consenso tanto para as
diversas diferenas entre os tipos de memria como para
as contribuies de alteraes anatmicas especficas para
28
cada tipo de memria. O que se pode afirmar que na
subrea CA1 hipocampal ocorre tudo de acordo com as
alteraes perdurveis da funo sinptica (plasticidade)
na mesma estrutura, induzindo o remodelamento das si-
napses, modificando a estrutura sinptica e adicionando
novas sinapses com o intuito de aumentar a eficincia e
5,33
o nmero de conexes estabilizadas. A partir da com-
plexidade dos mecanismos da memria de longo prazo e
seu tempo gradual de formao, os estudos de imagem
funcional em crebro demonstraram que as alteraes
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internas visam a atingir uma estabilidade funcional que
depende do transcorrer do tempo.34 Na formao da me-
mria de longo prazo, ento, h diversos mecanismos
envolvidos com a funo moduladora e outros capazes
de potencializar os estmulos e gerar condies para que,
quando solicitada, a memria seja evocada.
SUMMARY
Starting from an extensive bibliographic study about
the long-term memory formation, the author intend to
do a continuous education presenting the interesting
theme and its progress by a synthetic way. This memory
neurophysiological process of formation is broached in
many favorable mechanisms for the stabilization of sy-
naptic connections that permits memory become more
firms. This way, the article explain about the theme
basing in the most recent specialized publications of
neuroscience in the world, permitting us to understand
how does long-term memory is formed and which fac-
tors contribute for this process.
Key-words: Memory; Hippocampus.
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TRANSPLANTE CELULAR NOVA PERSPECTIVA PARA O TRATAMENTO
DA INSUFICINCIA CARDACA
CELL TRANSPLANTATION A NEW PERSPECTIVE TO HEART FAILURE TREATMENT
CLUDIO LO GELAPE*, CLUDIA ALVES COUTO**
RESUMO
A despeito da expectativa de alguns autores, o tratamento con-
vencional da insuficincia cardaca no proporciona regenerao
miocrdica. Para isso, o transplante celular ou cardiomioplastia
celular poderia representar nova opo de tratamento da insu-
ficincia cardaca e doena coronria. Clulas transplantadas
em rea isqumica, bem como em cicatrizes de infarto prvio,
melhoram a disfuno miocrdica. So necessrios novos tra-
balhos para confirmar esses resultados, entretanto, os resulta-
dos disponveis so promissores. O futuro prximo sinaliza como
teraputica a reconstruo do miocrdio lesado por replicao
de cardiomicitos, transplante ou ativao de clulas-tronco. O
implante local de clulas da medula ssea autloga induz angio-
gnese e melhora reas isqumicas do miocrdio, prevenindo o
remodelamento ventricular e melhorando a funo cardaca.
Palavras-Chave: Insuficincia Cardaca Congestiva; Transplan-
te de Clulas; Transplante de Clulas-Tronco; Cardiomioplastia.
As doenas cardiovasculares esto entre as principais
causas de morte no mundo ocidental e o infarto agudo
do miocrdio (IAM) representa um dos eventos mais
comuns. No Brasil, a insuficincia coronria (ICo) sin-
tomtica pode atingir 50% dos indivduos acima de 80
anos. De acordo com os dados do Sistema nico de Sa-
de (SUS) do Ministrio da Sade, existem dois milhes
de pacientes com insuficincia cardaca (IC) secundria
doena isqumica, com incidncia de 240.000 novos ca-
sos por ano. A mortalidade anual dos pacientes com diag-
nstico de IC e classe funcional IV da New York Heart
1 Endereo para correspondncia
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Nos Estados Unidos da Amrica, a IC congestiva se-
cundria ICo afeta mais de cinco milhes de pessoas,
acomete aproximadamente 400.000 pacientes por ano,
que apresentam mortalidade de aproximadamente 50%
em cinco anos aps o diagnstico. Estima-se a mortali-
dade de aproximadamente 250.000 pacientes por ano e
gastos em torno de 20 a 40 bilhes de dlares, incluindo
servios mdico-hospitalares e medicamentos, sem con-
tar o alto custo social. Logo, a importncia desse tema
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indiscutvel.
Aps a obstruo de uma artria coronria, ocorre
morte celular, principalmente de cardiomicitos que no
se regeneram. O evento agudo resulta no processo de ci-
catrizao miocrdica, tambm denominado remodela-
mento ventricular, caracterizado por alteraes do tama-
nho, forma e funo do corao, com reas de discinesia
3
ou acinesia miocrdica.
Classicamente, o conceito de IC refere-se a um estado
fisiopatolgico em que o corao incapaz de bombear
sangue de maneira suficiente para suprir as necessidades
metablicas dos tecidos ou s pode faz-lo se as presses
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de enchimento ventriculares forem muito elevadas. En-
*Cirurgio Cardiovascular do Servio de Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular do Hospital das
Clnicas da Universidade Federal de Minas Gerais.
Aluno do curso de ps-graduao em cirurgia da Faculdade de Medicina da UFMG.
**Professora adjunta do Departamento de Clnica Mdica da UFMG. Doutora em
Gastroenterologia pela FMUSP. Hepatologista do Instituto Alfa de Gastroenterologia do
Hospital das Clnicas da UFMG.
Avenida Francisco Salles 1463, sala 805, CEP: 30150221, Funcionrios, Belo Horizonte,mg,
e-mail: clgelape@uai.com.br
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