UNIVERSIDAD DE CUENCA SEDE AZOGUES

UNIDAD ACADMICA DE SALUD Y BIENESTAR

FACULTAD DE MEDICINA

HEMATOLOGA

DOCENTE

DR. OSCAR RODAS

TEMA

ANEMIAS HEMOLTICAS POR ALTERACINES DE

ENZIMAS ERITROCITARIAS

AUTORES

GABRIELA REYES PINEDA

JAIR QUIONEZ PALACIOS

CRISTIAN SOLORZANO

7mo CICLO

Marzo Agosto
 Anemias hemolticas por alteracines
de enzimas eritrocitarias
Las anemias hemolticas debidas a enzimopatias deben sospecharse cuando
en un paciente con hemolisis crnica; 1) no hay datos morfolgicos que
sugieran alteracin de la membrana eritrocitica; 2) no existe evidencia
sugestiva de trastorno en la sntesis de hemoglobina; 3) la reaccin de Coombs
directa es negativa, descartando la presencia de algn fenmeno inmunolgico.

Los glbulos rojos maduros no tienen mitocondrias por lo tanto su dotacin

enzimtica es fija y no puede reponer lo que va utilizando. La glucosa es el
sustrato ms importante de los glbulos rojos y se metaboliza por 2 caminos:

Ciclo de Embden Meyerhof

La va de las pentosas

Hemolisis asociada a deficiencia de enzimas

glucolticas
Ciclo de Embden Meyerhof
Es la nica fuente de energa del glbulo rojo por la cual la glucosa se convierte
en lactato, y esta es suficiente para que los eritrocitos circulantes vivan de 100
a 120 das. La disminucin de ATP parece ser responsable de la muerte de
hemates normales y desaparicin prematura en los casos de anemia
hemoltica. Otro aspecto importante es la concentracin relativamente alta de
2,3 difosfoglicerato (2,3 DPG) que modula la afinidad de la hemoglobina por
el oxgeno. Cuando hay dficit de esta la afinidad por el oxgeno es elevada lo
que dificulta su liberacin hacia los tejidos perifricos. Y ocurre lo contrario si
sus concentraciones se elevan.

FISIOPATOLOGA DE LA HEMLISIS
Se debe a anormalidades de la membrana eritrocitica, que cuando esta se
pone rgida impide que el eritrocito se transporte normalmente en la
microcirculacin y este muere. Esto ocurre cuando el ATP intracelular es
insuficiente para cubrir las necesidades de la membrana celular, para esto hay
varias explicaciones; 1) las clulas ms deficientes son destruidas y no
circulan; 2) el contenido de ATP de los Reticulocitos y su porcentaje durante los
proceso hemolticos son altos.

CARACTERSTICAS GENERALES DE LA HEMOLISIS

Frecuencia
Son muy poco frecuentes. Las enzimas que producen anemia son:

Piruvatocinasa PC
Hexocinasa HC
Isomerasa del fosfato de glucosa GPI
Fosfofructocinasa PFC
Aldolasa A
Isomerasa del fosfato de triosa TPI
Fosfogliceratocinasa PGC

Esto tambien afecta a otras clulas como leucocitos y plaquetas, y aun tejidos
no hematolgicos como muscular y neurolgico.

Herencia
Existe un patrn autosmico recesivo y solo los sujetos homocigotos de ambos
sexos estn afectados. A excepcin de la deficiencia de PGC que est ligada al
cromosoma X que tambien es recesiva, y casi siempre afecta al sexo
masculino.

Manifestaciones clnicas
Los sujetos afectados tienen anemia hemoltica crnica no esferocitica
(AHCNE) desde la niez generalmente normocitica normocromica con
reticulocitosis, y con grados variables de hiperbilirrubinemia no conjugada. La
magnitud de la anemia puede aumentar cuando hay infeccin viral
concomitante. Lo que ocurre por uno de dos mecanismos; 1) incremento de la
hemolisis lo cual eleva la reticulocitosis e ictericia; 2) disminucin en la
produccin de eritrocitos caracterizada por reduccin de la proporcin de
Reticulocitos sin cambio en la ictericia.
Diagnostico
Esta es una posibilidad diagnostica en pacientes con AHCNE no relacionada
con ingestin de frmacos o infecciones o reaccin de coombs negativo. El
diagnstico definitivo se basa en la medicin espectrofotomtrica de la enzima
deficiente.

Tratamiento
Las transfusiones de sangre se utilizan en pacientes con compromiso
cardiovascular significativo. Los individuos con altas concentraciones de 2,3
DPG toleran mejor la anemia. La administracin de Fe est contraindicada, se
les administra 1g de cido flico para compensar los requerimientos excesivos
de esta sustancia durante la eritropoyesis activa. La esplenectoma es til en
algunos casos.

DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINASA
Es la ms comn del ciclo de Embden Meyerhof. Esta enzima cataliza el
paso de fosfoenolpiruvato a piruvato, generando en el proceso una molcula de
ATP. Los niveles de 2,3 DPG y otros metabolitos se encuentran altos. En la
deficiencia clsica de PC la enzima parece tener una cintica normal excepto
por su baja actividad residual. La mayora de las PC deficientes son protenas
estructuralmente anormales que difieren entre s en cuanto a movilidad
electrofortica, actividad residual, afinidad por sustratos, inhibicin por ATP,
estabilidad al calor, y otras caractersticas bioqumicas. Dado lo poco frecuente
del padecimiento se piensa que en ausencia de consanguinidad casi todos los
enfermos probablemente son doblemente heterocigotos para dos mutantes
diferentes, ms que homocigotos para una de ellas. Esto podra explicar la gran
variabilidad clnica que presentan algunos pacientes desde la ictericia neonatal
acentuada con necesidad de exosanguineotransfusion hasta un cuadro
hemoltico compensado que se identifica de manera incidental en algn adulto.
La regla sin embargo es que el cuadro clnico se reconoce desde la infancia. La
frecuencia de litiasis biliar es alta y se puede encontrar medula sea
hiperplasica. La Hb esta entre 6 y 12 g/dL. Las cifras de Reticulocitos antes de
la esplenectoma se hallan entre 2.5 y 15%. Y despus de ella pueden subir
hasta el 70%. Hay anisocitosis, poiquilocitosis, y policromasia, y aparecen
algunos glbulos rojos nucleados. Se requiere medicin cuantitativa de la
enzima aun cuando existen algunas pruebas de tamizado bastante sensibles.
El tratamiento consiste en mantener la Hb entre 8 y 10g/dL mediante
transfusiones. Se recomienda esplenectoma despus de los 5 aos de edad,
lo que disminuye el requerimiento de las transfusiones pero no cura al enfermo.

DEFICIENCIA DE HEXOCINASA (HC)

Es la primera enzima de la va glucolitica e interviene en la regulacin del

consumo de glucosa, su actividad disminuye con rapidez conforme envejecen
los eritrocitos y los niveles de 2,3 DPG son normales o bajos, la deficiencia de
HC puede ser resultado de la merma en la produccin de la enzima
estructuralmente normal o de una mutacin.

En el 25% de los casos se ha observado ictericia neonatal, en todos los

pacientes la anemia se identifica despues de los 10 aos, los ms gravemente
afectados presentan esplenomegalia y requieren transfusiones peridicas.

La morfologa eritroctica no tiene nada de especial y la prueba de la

autohemlisis es de tipo I, el diagnostico se basa en la medicin de la actividad
enzimtica y su concentracin depende mucho de la edad eritroctica, ya que si
existe una gran cantidad de reticulocitos, su actividad puede ser normal, la
esplenectoma tiene efectos benficos pero no es curativa.

DEFICIENCIA DE ISOMERASAS DEL FOSFATO DE GLUCOSA (GPI)

Ocupa el tercer lugar de las deficiencias enzimticas que causan anemia

hemoltica, se han descrito mutaciones de punto del gen estructural y
posiblemente supresiones gnicas como causa del trastorno.

Los leucocitos y las plaquetas manifiestan la deficiencia pero sin traduccin

clnica, la gravedad del cuadro clnico es variable ya que hay algunos pacientes
que requieren transfusiones repetidas, el curso clnico puede complicarse con
crisis hiperhemoliticas y aplsticas.

Existe anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia y clulas rojas nucleadas, la

reticulocitosis puede ser muy acentuada, la prueba de autohemlisis es de tipo
I, la esplenectoma da resultados favorables en la mayora de los enfermos.
DEFICIENCIENCIA DE FOSFOFRUCTOCINASA (PFG)

Existe como una isoenzima tetramerica compuesta de combinaciones variables

de subunidades de musculo (M), hgado (L) y plaquetas (P), los eritrocitos
tienen cantidades iguales de subunidades M y L hibridizadas al azar para
formar cinco isoenzimas: M4, M3L, M2L2, ML3, y L4, la estructura varia en
diferentes tejidos lo que explicara la diversidad de sndromes que se asocian
con la deficiencia de esta enzima e incluyen Anemia hemoltica crnica no
esferocitica (AHCNE) sola, relacionada con miopata.

Los primeros sntomas musculares se asocian con anemia hemoltica son

fatiga y calambres inducidos por el ejercicio, histolgicamente hay aumento del
glucgeno de los msculos.

La anemia hemoltica es compensada y tanto la enfermedad hematolgica

como la miopata resultan de la falta completa de expresin de la subunidad M.

DEFICIENCIA DE ALDOLASA

Sugiere herencia autosmica recesiva, el enfermo tenia anemia hemoltica,

hepatomegalia con depsito de glucgeno y retraso psicomotor, se desconoce
el mecanismo de la hemolisis.

DEFICIENCIA DE LA ISOMERASA DEL FOSFATO DE TRIOSA (TPI)

Su deficiencia se expresa en muchos tejidos por lo que la enfermedad

hemoltica es una de las manifestaciones de este padecimiento multisistemico,
es una enfermedad progresiva fatal, la anemia e ictericia son de aparicin
temprana seguidas de dao neurolgico que da lugar a paraparesis e
hipotona, las infecciones intercurrentes son comunes y la muerte suele ocurrir
alrededor de los cinco aos de edad debido a trastornos del ritmo cardiaco.

La morfologa celular tiene una proporcin baja de acantocitos, se desconoce la

fisiopatologa de la hemolisis.

La deficiencia de fosfogliceratocinasa (PGC) esta enzima cataliza la conversin

de 1,3 difosfoglicerato a 3-fosfoglicerato el cual es un proceso donde se gana
una molcula de ATP.
El gen estructural est en el brazo largo del cromosoma X, los varones
afectados tienen AHCNE que puede requerir tratamiento a base de
transfusiones, hay crisis de hemolisis intravascular desatadas por procesos
infecciosos tambin existe dao neurolgico progresivo que suele empezar a
los cuatro aos e incluye afasia, labilidad emocional, convulsiones y
enfermedad Extrapiramidal.

HEMOLISIS ASOCIADA A DEFICIENCIA DE ENZIMAS DE LA VIA DE LAS

PENTOSAS

VIA DE LAS PENTOSAS

Se inicia con la conversin de glucosa-6-fosfato a 6-fosfogluconato y es

catalizada por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) es de vital
importancia para la integridad de los glbulos rojos ya que constituye la nica
fuente de nicotinamida reducida (NADPH), esta sustancia junto con la glutatin
reductasa, convierte el glutatin oxidado (GSSG) a la forma reducida (GSH).

El GSH es un tripeptido (glutamilcisteinilglicina) que protege a los eritrocitos de

agentes oxidantes que se producen durante algunas infecciones o por contacto
con ciertas sustancias qumicas.

Estos oxidantes (O2 y H2O2) son inactivados rpidamente por el GSH pero si
este se deja acumular, daa las protenas eritrocticas y el glbulo rojo se
destruye.

FISIOPATOLOGIA DE LA HEMOLISIS

Cuando hay un defecto en la va metablica de las personas o del metabolismo

del glutatin, la exposicin a un agente oxidante lesiona al eritrocito. La
hemoglobina se oxida primero a metahemoglobina y despues a
sulfahemoglobina, la cual se precipita intracelularmente dando lugar a los
llamados cuerpos de Heinz que se pegan a la membrana celular.

La formacin de los cuerpos de Heinz acorta la vida de los eritrocitos, son

rgidos y se destruyen en la microcirculacin del bazo, en algunos casos la
hemolisis inducida por oxidantes est relacionada con la deficiencia de G-6-PD
eritroctica.
DEFICIENCIA DE G-6-PD ERITROCITICA

Es la ms comn de las deficiencias enzimticas del eritrocito asociada con

cuadros de anemia hemoltica, se calcula que hay ms de 400 millones de
personas con la enfermedad distribuida en pases de la cuenca del
Mediterrneo, frica y China.

Historia. Las primeras descripciones de anemia hemoltica consecutiva a

deficiencia de G-6-PD aparecieron en el siglo XIX por ejemplo, Pitgoras haya
muerto durante una crisis hemoltica a lado de un sembrado de habas.

La identificacin bioqumica de la deficiencia se hizo en el decenio de 1950 al

estudiarse pacientes estadounidenses de origen africano con cuadros de
anemia hemoltica aguda desencadenados por ingestin de Primaquina.

VARIANTES BIOQUIMICAS

Se dividen en cinco grandes grupos, segn el grado de deficiencia enzimtica y

la presencia o no de anemia hemoltica congnita no esferocitica. Los criterios
usados hasta hace poco para definir una variante como distinta a las dems,
eran sustancias bioqumicas, como utilizacin de sustratos, para diferentes
sustancias, estabilidad al calor, curva de pH y otras ms.

Desde 1988 se cuenta la secuencia completa de nucletidos del gen, que

codifica para la G-6-PD, al aplicar la nueva tcnica se ha averiguado que
muchas que se haban descrito como distintas, en realidad son la misma y que
algunas que se crean homogneas no lo son en verdad.

La primera variante descrita en Mxico fue la G-6-PD Mxico, que no produce

manifestaciones clnicas y se pensaba hasta hace poco que era diferente a
todas las dems.

1.- G-6-PD B es la enzima normal que se encuentra en la mayora de los

individuos, tiene actividad enzimtica normal y no se asocia con problemas de
hemolisis.

2.- G-G-PD A+ se halla en el 20% de los negros estadounidenses, tiene

actividad casi normal y no se relaciona con la hemolisis, difiere de la B+ en que
posee movilidad electrofortica ms rpida.
3.- G-6-PD A- se encuentra en el 10% de los negros estadounidenses, tiene
solo el 15% de actividad enzimtica normal y se asocia a cuadros de anemia
hemoltica.

NATURALEZA DEL EFECTO ENZIMTICO

Conforme los eritrocitos envejecen, disminuye la actividad de G6P.En sujetos

con la variante A-, hay inestabilidad de la enzima, por lo que las clulas jvenes
tienen actividad relativamente normal mientras que las viejas son deficientes.

La inestabilidad de la enzima en la variante mediterrnea es ms acentuada

aun y los glbulos rojos de todas las edades son deficientes, por lo que la
totalidad de la masa eritroctica es susceptible a los agentes oxidantes y las
crisis hemolticas pueden ser uy intensas.

GENTICA

El gen que codifica para la G6PD est situado en el brazo corto del cromosoma
X, por lo cual los varones son hemicigoticos y tienen un solo tipo de enzima ,
mientras que las mujeres pueden ser heterocigticas, en el caso de que
hereden dos genes diferentes. Cmo se trata de un gen recesivo, la gran
mayora de los individuos son de sexo masculino y solo en ocasiones la mujer
presenta la enfermedad .Ello ocurre cuando la mujer es homocigtica para un
gen anormal, o bien si es heterocigtica, por lo que el fenmeno de
Lyonizacion, cuando por azar, se inactiva de preferencia el cromosoma X con
el gen normal.

MANIFESTACIONES CLNICAS

Casi todos los individuos con deficiencia de G6PD son bsicamente sanos y
sufren crisis agudas de anemia hemoltica al ingerir ciertos alimentos como
habas p entrar en contacto con sustancias qumicas que pueden o ser
medicamentos. Tambin las infecciones virales pueden precipitar una crisis
hemoltica .Cerca de 1 % de los sujetos con G6PD mediterrnea, cursa con
anemia hemoltica congenica no esferocitica similar a la que se observa en
pacientes con enzimopatias de la va glucolitica .La crisis de anemia hemoltica
se generan por destruccin intravascular de eritrocitos, y producen anemia
sbita, reticulocitosis, ictericia por elevacin de bilirrubina no conjugada
Hemoglobinuria y esplenomegalia.

Lista parcial de algunas sustancias que pueden desencadenar crisis de anemia

hemoltica en pacientes con deficiencia de G6PD.

ANALGESICOS ANTIBATERIALES
Acetanilidad furazolidina
Fenacetina furadantina
SULFONAMIDAS notrofurazona
Sulfanilamida MISCELANEAS
Sulfapiridina Naftalina
Sulfacetamida trinitolueno
ANTIPALUDICOS Azul de metileno
Primaquina cido nalidixico
Quinacina fenilhidracina

La citometra hemtica muestra, adems de los datos de anemia hemoltica,

presencia de cuerpos de Heinz en los eritrocitos. En los sujetos con la variante
A-, que es la ms comn en Mxico dada la magnitud de la inmigracin, negra
durante la colonia , las crisis suelen ser autolimitadas , ya que solo de 20 a30
% de los eritrocitos esta deficiente. En cambio, en enfermos con la variante
mediterrnea los cuadros pueden ser mucho ms graves, puesto que todos los
glbulos rojos se hallan afectados. Una complicacin peligrosa, es la
insuficiencia renal aguda por necrosis tubular y el tratamientos debe buscar
evitarla ; adems, ha de administrar sangre segn se requiere. Una vez pasada
la fase aguda, las anormalidades clnicas ceden con rapidez y los pacientes se
recuperan solos .Quizs es necesario administrar Fe ya que esto se pierde
debido a la hemoglobinuria. Es importante que los enfermos eviten el contacto
con sustancias que se conoce que pueden peligrosas para ellos. En todo caso,
esta posibilidad diagnostica debe tomarse en cuenta en sujetos de extraccin
mediterrnea o negra que presenten cuadros agudos de ictericia, anemia y
orina de color oscuro. Segn la experiencia del autor un diagnstico inicial
equivocada de hepatitis aguda se hace en la mayora de los individuo
afectados.
DIAGNOSTICO

El diagnstico de laboratorio de la deficiencia de G6PD es relativamente

sencillo, excepto justo despus de una crisis hemoltica porque:1) Pueden
haberse transferido transfusiones de sangre, y 2) Es posible que se hayan
destruido loe eritrocitos deficientes y persistan los que tengan cantidades
normales de la enzima .Hay que dejar pasar un tiempo razonable para llevar a
cabo las pruebas de laboratorio .Existen tcnicas de tamizado fcil de realizar y
con suficiente sensibilidad para emplearse en estudios de poblacin, pero
anivele de enfermos individuales, es recomendable utilizar una tcnica
cuantitativa basada en la medicin de la velocidad de reduccin de NADP en
presencia de glucosa 6Fosfato.

DEFICIENCIA DE GLUTAMIL-CISTEIN-SINTETASA Y DE GLUTATIN

SINTETIZA.

El GSH se sintetiza en dos pasos. En el primero se forma el depeptido glutamil-

cisteina de cido glutmico y cistena, reaccin catalizada por la glutamil-
cistein-sintetasa. En el segundo paso aade glicina para completar el
tripeptido- lo que es catalizado por la sintetasa de glutatin.

La deficiencia de esta enzima es muy poco frecuente y se hereda en forma

autosmica recesiva.

Los eritrocitos tiene niveles muy bajos de GSH y el cuadro clnico es similar a la
de la deficiencia de G6PD.

DEFICIENCIA DE GLUTATIN REDUCTASA

Es tambin muy poco frecuente y se hereda en forma autosmica recesiva. Las

concentraciones de G6PD Y GSH son normales, pero la estabilidad de este
ltimo durante la incubacin con agentes oxidantes (acetil fenil hidralacina) es
muy baja. Clnicamente, el cuadro es muy similar a la deficiencia de G6PD, con
destruccin intravascular de eritrocitos causada por algunas sustancias
qumicas.
HEMOLISIS ASOCIADA A ANORMALIDADES ERITROCITICAS DEL
METABOLISMO DE NUCLETIDOS

El inters por el estudio del metabolismo intraeritrocitico de los nucletidos

surgi por el nacimiento de que algunas de ellos, incluyendo inosina y
adenosina eran capaces de mejorar la viabilidad de la sangre almacenada de
los bancos para transfusiones de sangre.

Posterior se describieron tres cuadros de anemia hemoltica debidos a

deficiencia de alguna enzima en el metabolismo de las purinas y pirimidas.

DEFICIENCIA DE PIRIMIDAS DE 5-NUCLEOTIDAS

El ARN ribosomal es degradado en los reticulocitos normales a nucletidos -

5.Estos catabolitos no son difusibles y se desfosforilan por medio de la Pir5 N,
para que puedan atravesar la membrana celular .Los reticulocitos con
deficiencia de esta enzima acumulan cantidades importantes de Arn ribosomal
parcialmente degradado, que se observa como punteado basfilo grueso en
extendidos de sangre teidos con colorante de Wright. La deficiencia Pir5-N es
la ms frecuente de las enzimopatias en esta va metablica, se han descrito al
menos 30 familias afectadas y en todos en patrn de herencia ha sido
autosmica recesiva.

Los sujetos afectados tienen AHCNE, asociada con esplenomegalia e ictericia

intermitente.

Las concentraciones de Hg estn entre 8 y 10 g-dl con reticulocitos de 10%.Los

requerimientos transfuncionales suelen ser bajos y la esplenectoma es de
poca utilidad. El punteado basfilo de eritrocitos constituye un hallazgo muy
consistente que en ausencia de datos de intoxicacin por plomo, en que ocurre
deficiencia adquirida de Pir5-N debe hacer pensar en esta enfermedad.

EXCESO DE ADENOSINA DESAMINASA (ADA).

La ADA es la enzima que convierte la adenosina a iosina. La deficiencia de

ADA en los linfocitos, produce una forma AR de inmunodeficiencia combinada
grave, que no se acompaa de anemia hemoltica y es de la primera
enfermedades hereditarias gentica que se han tratado con xito mediante
teraputica gentica. Existe una forma de anemia hemoltica muy frecuente en
que la anemia a aumento de la cantidad de ADA en los glbulos rojos .Se han
descrito por los menos dos familias con este trastorno en la cuales se han
encontrado incremento de 45 a 75 unidades de ADA, que se hereda en forma
de autosmica dominante. La magnitud de la anemia es discreta y hay
esplenomegalia ligera e ictericia interminente. El mecanismo por el que la
enzima esta incrementada no se conoce ni tampoco por que produce anemia.

DEFICIENCIA DE ADENILATOCINASA (AC)

La AC cataliza la interconversion de AMP, ADP y ATP .Se han descrito varias

familias con deficiencia de esta enzima, que se hereda en forma autosmica
recesiva. En todos los casos menos uno, se ha asociado con anemia
hemoltica de intensidad moderada. Pero la excepcin basta para poner en
duda la relacin causa efecto entre la deficiencia y la anemia y debern
conocerse ms pacientes antes de estar ciertos de cual es la consecuencia
clnica de la deficiencia de AC.