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ICRO MAREMMANI
MATTEO PACINI
PIER PAOLO PANI
fondamenti di
TOSSICODIPENDENZA
DA OPPIACEI
Un compendio pratico per medici
In memory of Vincent P. Dole, friend and magister
1
ICRO MAREMMANI
MATTEO PACINI
PIER PAOLO PANI
per conto del
GRUPPO
INCONTRI PISANI DI FORMAZIONE
FONDAMENTI DI
TOSSICODIPENDENZA
DA OPPIACEI
UN COMPENDIO PRATICO PER MEDICI
2
The World Federation for the Treatment of Opioid Dependence officially started during
the EUROPAD conference Ljubljana, Slovenia during July 2007. At that time, members
of EUROPAD and AATOD agreed to the founding principles of the organizing charter of
the World Federation and signed the articles at the conclusion of the meeting in Slovenia.
EUROPAD and AATOD have worked together since the AATOD conferences of 1989 in
Newport, Rhode Island. EUROPAD conducted a major panel presentation from a number of
its member nations for the conference participants. EUROPAD and AATOD have exchanged
such collegial presentations at all of the AATOD and EUROPAD meetings since that date,
creating the foundation for the working relationship, which led to the development of the
World Federation for the Treatment of Opioid Dependence. EUROPAD and AATOD also
worked together in filing an application to the NGO branch of DESA during 2010 and we
were informed that our application was accepted on February 18, 2011 during the regular
session of the Committee on Non-Governmental Organizations to the U.N. Department
of Economic and Social Affairs (DESA). In the regular session held on July 25, 2011, the
Economic and Social Council of the United Nations granted Special Consultative Status to
the World Federation for the Treatment of Opioid Dependence (WFTOD).
Officers: President: Icro Maremmani (Pisa, Italy, EU); Vice-President: Mark. W. Parrino (New York,
NY, USA); Treasurer: Michael Rizzi (Cranston, RI, USA); Corporate Secretary: Marc Reisinger
(Brussels, Belgium, EU)
3
Autori
Icro Maremmani
Docente di Medicina delle Farmacotossicodipendenze, Universit di Pisa
Responsabile, Unit di Doppia Diagnosi Vincent P. Dole, Policlinico Santa
Chiara, Dipartimento di Psichiatria, Universit di Pisa
Co-direttore scientifico, Istituto di Scienze del Comportamento G. De Lisio,
Pisa
Presidente, Associazione per LUtilizzo delle Conoscenze Neuroscientifiche a
fini Sociali, AU CNS, Pietrasanta (Lucca)
Presidente, Societ Italiana Tossicodipendenze
Presidente, European Opiate Addiction Treatment Association, EUROPAD
Presidente, World Federation for the Treatment of Opioid Dependence, WF-
TOD, NGO in Special Consultative Status with the Economic and Social
Council since 2011
Editore, Heroin Addiction and Related Clinical Problems
Matteo Pacini
Specialista in Psichiatria
Ricercatore e didatta, Istituto di Scienze del Comportamento G. De Lisio, Pisa
Docente di Medicina delle Farmacotossicodipendenze, Universit di Pisa
Presidente, EUROPAD-Italia
Gli autori e gli appartenenti al gruppo IPdF non hanno specifici conflitti di interesse
da dichiarare per quanto riguarda la partecipazione allelaborazione di questo
compendio.
Questa iniziativa, cos come la diffusione di questo volume, stata resa possibile da
un grant educazionale di Reckitt Benckiser Healthcare (Italia) SpA - Business Unit
Farmaceutica allEuropean Opiate Addiction Treatment Association (EUROPAD) e
allAssociazione per lUtilizzo delle Conoscenze Scientifiche a Fini Sociali (AU-CNS)
Indice
1. INTRODUZIONE 7
2. NEUROBIOLOGIA DELLA DIPENDENZA DA OPPIACEI 9
3. VALUTAZIONE DELLA DIPENDENZA DA OPPIACEI 21
4. FARMACOTERAPIA DELLA DIPENDENZA DA OPPIACEI 31
5. TRATTAMENTO CON METADONE 35
6. TRATTAMENTO CON BUPRENORFINA 39
7. TRATTAMENTO CON BUPRENORFINA-NALOXONE 45
8. CONCLUSIONI 49
9. BIBLIOGRAFIA 51
6
1
Introduzione
7
8 CAPITOLO 1
sario che i medici che vogliono occuparsi della so recidivante. La prima parte del compendio
gestione di persone con dipendenza da oppia- tratter, quindi, la neurobiologia della dipen-
cei abbiano a disposizione compendi basati denza da oppiacei scorrendo i capitoli degli
sullevidenza scientifica per una rapida ed ef- effetti degli oppiacei sullorganismo e sulla
ficace consultazione. Questo compendio inten- cellula ed i meccanismi di adattamento agli
de essere una risorsa utile per medici di ogni oppiacei (tolleranza, astinenza, craving e reci-
tipo che abbiano o vogliano avere a che fare divismo). La seconda parte descriver gli ap-
con la diagnosi e il trattamento di soggetti con procci diagnostici e la valutazione clinica del
uso problematico di oppiacei in particolare, paziente necessari allinstaurazione di un cor-
medici che prescrivono o intendono prescrive- retto intervento terapeutico, sottolineando che
re terapie con agonisti. Il compendio basato linquadramento deve essere completo e ripe-
sul materiale del corso Basics on Addiction tuto durante losservazione clinica per assicu-
sviluppato come iniziativa congiunta di un rare che gli strumenti terapeutici siano adatti
gruppo di esperti italiani nel trattamento delle alla situazione clinica del momento. Lultima
dipendenze, guidato dal Prof. Icro Maremma- parte discuter i principi generali, gli obiettivi
ni (presidente di EUROPAD) e dal Prof. Pier e le strategie alla base dei trattamenti medici
Paolo Pani (Presidente della Societ Italiana per la dipendenza da oppiacei, i profili pecu-
Tossicodipendenze). liari del metadone, della buprenorfina e della
Per trattare le persone dipendenti da op- combinazione buprenorfina-naloxone, e come
piacei , in primo luogo, necessario capire le ciascuno di questi trattamenti possa e debba
basi biologiche dei comportamenti tossicoma- essere impiegato secondo criteri di sicurezza
nici nellottica di una malattia cronica a decor- ed efficacia.
2
Neurobiologia della
dipendenza da oppiacei
9
10 CAPITOLO 2
durre le propriet cliniche desiderabili degli fetto complessivo sulla cellula inibitorio [85].
oppiacei e ridurne gli effetti collaterali (p.e. il Comunque, gli oppiacei aumentano anche lat-
potenziale dabuso, la nausea o il vomito) [23]. tivit di alcuni circuiti neuronali sopprimendo
lattivit di interneuroni inibitori [85].
I recettori per gli oppiacei sono presenti con
Recettori oppiacei alta densit in cinque aree del sistema nervoso
centrale: il cervelletto, il talamo mediale, il mi-
dollo spinale, lipotalamo e il sistema limbico.
Studi farmacologici realizzati negli anni Sono stati identificati recettori su fibre nervose
70 hanno suggerito lesistenza di tre tipi di periferiche e sui loro terminali in contatto con
recettori oppiacei classici, denominati (mu), il tessuto immunitario [35]. Ogni tipo recetto-
(delta) e k (kappa) [67], confermati, succes- riale associato con specifici effetti funzionali
sivamente, da studi di clonazione recettoriale. come mostrato in Tabella 2. Il recettore pi stu-
I recettori oppiacei appartengono allampia diato il mu (altrimenti noto come , MOP o
famiglia di recettori dotati di sette domini OP3), che si trova sia nel midollo spinale che
transmembrana di aminoacidi e sono accop- nelle strutture sopraspinali, che in periferia.
piati a proteine legate al nucleotide guanina, Gioca un ruolo importante su vari apparati:
note come proteine-G [16]. Queste riducono sensibilit dolorosa, respirazione, funzione
ladenosina monofosfato ciclico intracellulare cardiovascolare, transito intestinale, nutrizio-
(cAMP) inibendo ladenilato-ciclasi e hanno ne, apprendimento e memoria, movimento,
anche azione sui canali ionici tramite un ab- termoregolazione, secrezione ormonale, fun-
binamento delle proteine-G agli stessi canali zioni immunitarie [24]. I recettori kappa (altri-
[85]. Gli effetti principali degli oppiacei sulla menti noto come k, KOP o OP2) sono implicati
membrana sono lapertura dei canali al po- nella sensibilit dolorosa, diuresi, nutrizione
tassio e linibizione dellapertura dei canali al e secrezione ormonali. Inoltre, hanno un ruo-
calcio voltaggio-dipendenti [85]. Questi effetti lo nella regolazione dellumore, visto che gli
di membrana riducono leccitabilit neurona- agonisti kappa producono disforia [24]. Il bul-
le, poich laumentata conduttanza al potassio bo olfattivo, il caudato-putamen e il nucleus
induce iperpolarizzazione della membrana e accumbens contengono la pi alta densit di
riduce il rilascio di neurotrasmettitore per lin- recettori delta (, DOP o OP1), mentre densi-
terferenza con lingresso del calcio [85]. Lef- t minori si ritrovano nel talamo, ipotalamo e
NEUROBIOLOGIA DELLA DIPENDENZA DA OPPIACEI 11
cervelletto [24]. Un quarto recettore oppiacei come attivit intrinseca) dellagonista, cio la
stato scoperto pi recentemente, il NOP (altri- sua capacit di indurre, una volta legato al re-
menti indicato come recettore simil-oppiaceo cettore, una catena di cambiamenti che condu-
di tipo 1 [ORL1], LC132 o OP4). Farmacologi- cono agli effetti finali. Gli agonisti totali han-
camente non si tratta di un classico recettore no efficacia elevata e quindi producono effetti
oppiaceo, poich gli antagonisti oppiacei non massimali, mentre gli agonisti parziali hanno
selettivi (p.e. naloxone) non mostrano affinit efficacia intermedia e quindi producono effetti
significativa per questo recettore, e secondo la sub-massimali [87]. La relazione di una sostan-
classificazione recettoriale della International za con il suo recettore spesso paragonata a
Union of Basic and Clinical Pharmacology (IU- quella di una chiave con la sua serratura la
PHAR) il NOP considerato come un sotto- sostanza essendo la chiave e il recettore la ser-
kappa, , KOP o
Effetto mu, , MOP o OP3 delta, , DOP o OP2
OP1
Analgesia
Sopraspinale +++ - -
Spinale ++ ++ +
Periferica ++ - ++
Depressione respira- +++ ++ -
toria
Miosi ++ - +
Ridotta motilit inte- ++ ++ +
stinale
Euforia +++ - -
Disforia - - +++
Sedazione ++ - ++
Tolleranza/Astinenza +++ - +
+: indica associazione -: indica attivit nulla o trascurabile
tipo non-oppiaceo della famiglia dei recettori ratura (Figura 1). Gli ormoni, i neurotrasmet-
oppiacei [26]. titori, le sostanze o i messaggeri intracellulare
possono tutti interagire in questo modo con il
recettore [13]. La classificazione degli oppia-
cei e dei peptidi endogeni in termini di azione
Agonisti e antagonisti agonista completa, agonista parziale o antago-
nista e di selettivit per i tre tipi principali di
recettori oppiacei riportata in Tabella 3.
Leffetto complessivo di un oppiaceo di-
pende dalla sua attivit sui vari tipi di recet-
tori; alcuni oppiacei agiscono come agonisti Oppioidi endogeni
su un tipo e antagonisti o agonisti parziali su
un altro. La potenza degli agonisti dipende da
due parametri: 1) laffinit dellagonista per il La ricerca di sostanze interne allorganismo
recettore, cio la sua tendenza a legarsi al re- (endogene) con le propriet della morfina ha
cettore; 2) lefficacia (comunemente indicata portato negli anni 70 alla scoperta di oppioidi
12 CAPITOLO 2
Depressione
Analgesia Respiratoria
Euforia
Nessuna attivit
Figura 1: Azione degli oppiacei agonisti, antagonisti e agonisti parziali.
A= agonismo totale; B= agonismo parziale: C= antagonismo
endogeni [42]. Sono state descritte quattro clas- algogeni, e si ritiene che gli oppioidi endoge-
si di oppiodi: endorfine, encefaline, dinorfine e ni siano, quindi, i mediatori di una analgesia
endomorfine [55]. Gli oppioidi endogeni fun- spontanea dellorganismo. Le sostanze op-
zionano come neuro-modulatori che influen- piacee, in altre parole, producono i loro effetti
zano lazione di altri neurotrasmettitori come caratteristici mimando lazione degli oppioidi
la dopamina e il glutammato [94]. Il sistema endogeni sui recettori per gli oppioidi [13].
degli oppioidi endogeni sono importanti nella
modulazione del dolore, dellumore, nella re-
golazione della pressione arteriosa e delle fun- Uso cronico di oppiacei: tolleranza,
zioni cardiovascolari, nel controllo della respi- dipendenza (fisica) e addiction
razione, dellappetito, della sete, e dellattivit
sessuale [94]. Ci sono elevate concentrazioni
di recettori per endorfine e encefaline in mol-
te aree del sistema nervoso centrale, partico- Effetti dellesposizione cronica agli oppiacei
larmente nella sostanza grigia periduttale del
mesencefalo, nel sistema limbico e negli inter-
neuroni delle corna dorsali del midollo spina- Nonostante gli oppiacei posseggano anche
le. Queste aree sono coinvolte nella percezione propriet benefiche (come lanalgesia), lespo-
del dolore e nella trasmissione degli stimoli sizione ripetuta e continuata agli oppiacei pro-
NEUROBIOLOGIA DELLA DIPENDENZA DA OPPIACEI 13
Tabella 3: Selettivit dei farmaci oppiacei e dei peptidi oppioidi per i tre principali tipi di
recettori [85]
mu, , MOP o delta, DOP o kappa, , KOP o
OP3 OP2 OP1
Peptidi endogeni
Beta-endorfina +++ +++ +++
Leu-encefalina + +++ -
Met-encefalina ++ +++ -
Dinorfina ++ + +++
Farmaci oppiacei
Agonisti puri
Morfina, codeina, ossimorfone,
destropropossifene +++ + +
Metadone +++ - -
Petidina ++ + +
Etorfina, bremazocina +++ +++ +++
Fentanil, sufentanil +++ +
Agonisti parziali/misti
Pentazocina, chetociclazocina x + ++
Nalbufina x + (++)
Nalorfina xx - (++)
Buprenorfina (+++) - xx
Antagonisti
Naloxone xxx x xx
Naltrexone, diprenorfina xxx x xxx
+: azione agonista; (): azione agonista parziale; x: azione antagonista; -: azione nulla o trascurabile
Intossicazione Astinenza
Torpore, stupore, coma Ansia, agitazione
Pupille a spillo, reagenti, simmetriche Insonnia
Ipotermia Brividi, vampate di calore
Bradicardia Mialgie, artralgie
Ipotensione Nausea, anoressia
Ridotta peristalsi intestinale Crampi addominali
Traspirazione fredda (pelle umida e fredda) Vomito, diarrea
Ipoventilazione (bradipnea, respiro irregolare, Sbadiglio
apnea) Midriasi
Edema polmonare Tachicardia, ipertensione (lieve)
Convulsioni Ipertermia (lieve), sudorazione, lacrimazione,
Reversibilit con il naloxone rinorrea
Piloerezione o pelle doca
Eiaculazione spontanea
Livello di dipendenza
Sintomi dastinenza
Figura 2: Sensazione del paziente assuefatto/tollerante gli oppiacei sulla base della concen-
trazione di oppiacei nellorganismo
Corteccia prefrontale
Nucleus accumbens
Locus ceruleus
Figura 3. Il sistema mesolimbico della gratificazione e del rinforzo. Per gentile concessione
di Kosten and George, 2002 [57]
to ipotizzato che una rete di quattro circuiti nel (p.e. circuiti dellattenzione e dellemotivit)
sistema mesolimbico sia coinvolta nellabuso e sono probabilmente coinvolti a vario titolo
dipendenza da sostanze: il nucleus accumbens nella tossicodipendenza [101]. Nel caso della
e il pallido ventrale, che sono associati con la dipendenza da oppiacei linterazione degli
gratificazione; la corteccia orbitrofrontale e oppiacei con i recettori mesocorticolimbici
subcallosale, che sono associate con la spinta/ che prevalentemente media le propriet rin-
motivazione; lamigdala e lippocampo che forzanti delle sostanze oppiacee [34].
sono associati con la memoria e lapprendi-
mento; la corteccia prefrontale e il giro cingo- Uso non controllato e craving
lato anteriore, che sono associati con la capaci-
t di controllare i propri comportamenti [101]. Luso ripetuto di oppiacei pu provocare
Questi quattro circuiti ricevono afferenze di- tolleranza agli oppiacei stessi. Questa tolleran-
rette da neuroni dopaminergici che sono anche za pu essere tale da annullare completamente
interconnesse tra di loro con proiezioni dirette gli effetti euforizzanti un tempo ottenuti con
e indirette (per lo pi glutammatergiche), a luso di oppiacei. Questo fenomeno pu av-
conferma delle osservazioni di studi preclinici venire anche utilizzando dosi crescenti di op-
secondo cui le modificazioni nelle proiezioni piacei [30]. Le persone dipendenti da oppiacei
glutammatergiche mediano molti dei cambia- tipicamente continueranno, nonostante ci, a
menti indotti dalle sostanze che si osservano mostrare una forte spinta a ricercare la sostan-
nella tossicodipendenza [101]. Come ci si pu za e a consumarla. E stato quindi ipotizzato
aspettare da un sistema cos complesso, altre un meccanismo secondo cui la ripetuta esposi-
regioni cerebrali possono essere coinvolte in zione alla sostanza tossicomanigena squilibra
questi circuiti (p.e. talamo e insula), una re- le comunicazioni del circuito striato-talamo-
gione pu partecipare a pi di un circuito (p.e. orbitofrontale. Questa disfunzione consiste in
il giro cingolato sia nel circuito del controllo una risposta condizionata in cui 1) la persona
che in quello della spinta/motivazione), e al- tossicodipendente esposta alla sostanza e
tre regioni cerebrali (p.e. cervelletto) o circuiti eventualmente a stimoli ad essa associati, 2) la
NEUROBIOLOGIA DELLA DIPENDENZA DA OPPIACEI 17
sostanza e gli stimoli associati attivano il cir- periodi protratti di astensione volontaria, o
cuito con il risultato di 3) sviluppare un desi- indotta dalle terapie, sono: una dose anche
derio intenso di procurarsi ancora la sostanza, piccola della sostanza, che fa ripartire il
coscientemente percepito come smania (cra- programma della dipendenza; richiami as-
ving) e un comportamento irrefrenabile di ri- sociati, in passato, alluso della sostanza
cerca e consumo della sostanza (coscientemen- (p.e. persone, luoghi, oggetti, stati danimo);
te descritto come perdita di controllo). Questo eventi stressanti o sentimenti di rabbia, an-
modello di tossicodipendenza presume che sia o depressione [114]. La ricaduta, dopo
la percezione del piacere sia particolarmente una disintossicazione completata con suc-
importante nella fase iniziale del consumo di cesso, la regola nella tossicodipendenza,
droga, ma che con la somministrazione ripe- e, quindi, la disintossicazione di per s non
tuta il piacere da solo non giustifichi luso irre- rappresenta un intervento adeguato. Di fat-
frenabile. Piuttosto, la disfunzione del circuito to, la disintossicazione pu rappresentare il
striato-talamo-orbitofrontale, che notoriamen- primo passo per diverse forme di interven-
te implicato nella perseverazione comporta- to a breve o lungo termine che si basano sul
mentale, pu collegarsi ad un comportamento mantenimento del non-uso della sostanza,
irrefrenabile [100]. Durante il non uso di so- ma la disintossicazione di per s non preser-
stanza e senza la sua stimolazione il circuito va il paziente dalla ricaduta. In altri termini
striato-talamo-frontale diviene ipofunzionan- non un trattamento anti-recidiva. Gli indi-
te, con una spinta minore verso comportamen- vidui con dipendenza da oppiacei ricadono
ti motivati [100]. Per revisioni esaustive sulla invariabilmente dopo periodi di non-uso.
neurobiologia della tossicodipendenza, riferir- La terapia a lungo termine (di mantenimen-
si a Feltenstein e collaboratori e Volkow e col- to) , quindi, lopzione pi efficace per con-
laboratori [34, 101]. sentire a queste persone di riprendere una
vita normale e di raggiungere obiettivi ria-
bilitativi stabili o crescenti. Questi obbietti-
Ricaduta vi non possono essere raggiunti attraverso
la sola disintossicazione del paziente [78].
Ciononostante, la disintossicazione seguita
Un ulteriore elemento caratterizzante la da interventi orientati al mantenimento del
dipendenza la ricaduta nei comportamen- non-uso della sostanza, ed il trattamento a
ti tossicomanici di ricerca e di consumo della lungo termine (di mantenimento) con ago-
sostanza, dopo periodi di sospensione delluso nisti sono considerate, entrambe, terapie
di mesi o anche di anni [116]. proponibili per la dipendenza da oppiacei
E stato stimato che nelle dipendenze da so- [113]. Superare la dipendenza da oppiacei
stanze, in generale, come in altre malattie cro- nel senso di una guarigione completa non
niche, la ripresa dei sintomi si verifica gi per facile: a livello cellulare, i cambiamenti che
il 40-60% degli individui entro un anno dalla si verificano per lesposizione alle sostan-
eventuale remissione temporanea o indotta ze possono persistere anche dopo anni che
da trattamenti (p.e. disintossicazione) [72]. Il luso si interrotto [44, 50] e la probabilit di
decorso recidivante rende ragione della croni- ricaduta di fatto aumenta nel corso di un pe-
cit biologica della dipendenza da oppiacei e riodo di sospensione (secondo un processo
impone limpiego di trattamenti preventivi a definibile come incubazione) per il risul-
lungo termine. Un punto centrale della ricerca tato dei cambiamenti stabili alla base della
sulla dipendenza stato lidentificazione dei dipendenza [39, 93]. Le farmacoterapie do-
meccanismi comportamentali, di interazione vrebbero, idealmente, essere associate a te-
con lambiente e neuronali che accompagnano rapie motivazionali, a supporto sociale, e a
il fenomeno della ricaduta. I tre tipi di inne- strategie di coping atte a favorire il raggiun-
sco che sono stati identificati alla base della gimento della riabilitazione psicosociale del
ricomparsa del craving e della ricaduta dopo paziente [60].
18 CAPITOLO 2
ed incapaci di controllare i propri istinti. Per dipendenza da oppiacei e della ricaduta per-
questo non meritano attenzione medica. Nella mette di riconoscere che si tratta di una malat-
comunit scientifica, tuttavia, la miglior com- tia cronica che richiede un trattamento medico
prensione della neurobiologia della dipen- piuttosto che un problema morale o sociale,
denza, della farmacologia degli oppiacei e la che possa essere risolto con soluzioni ambien-
scoperta di individui particolarmente suscetti- tali o peggio solo carcerarie. Infine, la mag-
bili alla dipendenza hanno portano ad una pi giore comprensione della neurobiologia della
giusta considerazione di questa condizione dipendenza consente di ottimizzare lapproc-
comportamentale. Da un punto di vista scien- cio al trattamento dei singoli individui con le
tifico la tossicodipendenza viene, attualmente, opzioni attualmente a disposizione, e anche di
considerata una condizione cronica, a decorso orientare lo sviluppo di nuovi trattamenti.
recidivante, sottesa da una disfunzione cere-
brale acquisita. Le modificazioni sostanziali
della struttura e della funzione cerebrale, che Nozioni di base
sono state documentate nella dipendenza,
persistono oltre la sospensione delluso della
sostanza e continuano a realizzarsi durante * Gli oppiacei sono sostanze che condivi-
tale sospensione. La dipendenza finisce, cos, dono alcuni effetti farmacologici dellop-
per somigliare pi ad un processo patologico pio (morfina)
indipendente che non ad una scelta o situa- * I recettori oppiacei sono ampiamente di-
zione morale. La concezione della dipendenza stribuiti nel sistema nervoso centrale
come una malattia cronica simile al diabete o * Lattivazione dei recettori mu produce ef-
allipertensione pu cambiare il modo in cui fetti diretti, tra cui leuforia
si concepisce un trattamento. Nel caso del dia- * Gli oppiacei promuovono il rilascio di
bete, ad esempio, la guarigione completa non dopamina nel circuito della gratificazio-
un obiettivo realistico e la riduzione della ne (area ventrale tegmentale, nucleus ac-
glicemia invece un indice di un trattamen- cumbens, corteccia prefrontale)
to che funziona. Considerando nello stesso * Gli oppiacei sono classificati in agonisti
modo una dipendenza, il successo del tratta- (completi, parziali) o antagonisti a secon-
mento pu essere definito come una riduzione da dellattivit intrinseca sui diversi re-
nelluso della sostanza, con ricadute assenti o cettori oppiacei
isolate piuttosto che con una astensione com- * I neuroadattamenti che si verificano dopo
pleta, che inizia da subito, e che soprattutto esposizione ripetuta agli oppiacei com-
si mantiene in assenza di terapia. La gestione prendono:
ottimale della tossicodipendenza richiede, tut- * tolleranza: riduzione o neutralizzazio-
tavia, sempre un approccio multimodale per ne degli effetti della sostanza con ne-
rispondere alle caratteristiche neurobiologi- cessit di utilizzare dosi maggiori per
che, sociali, comportamenti e psicologiche di riprodurli
questa malattia [61]. * astinenza: sintomi transitori, opposti
allintossicazione, emergenti in caso
di sospensione brusca o riduzione
Riassumendo delluso della sostanza
* desiderio irrefrenabile e predisposizio-
ne automatica alla ricaduta
La comprensione dei meccanismi respon- * La dipendenza da oppiacei una malat-
sabili della dipendenza da oppiacei cruciale tia cerebrale acquisita a decorso cronico-
per limpostazione di un trattamento efficace recidivante
per quella che pu essere definita una malattia * La ricaduta un sintomo patognomonico della
cronica del cervello. Una migliore compren- malattia e non un parametro per valutare il falli-
sione dei processi cellulari responsabili della mento di un tentativo di distacco dalla sostanza
20 CAPITOLO 2
3
Valutazione della
dipendenza da oppiacei
Una gestione efficace della dipendenza da in aree collaterali alla tossicodipendenza [108].
oppiacei deve prevedere una valutazione, la Un piano integrato e a lungo termine dovreb-
pi completa possibile, del paziente. Gli obiet- be essere sviluppato, nel tempo, in base ad
tivi della valutazione clinica sono la definizio- una valutazione multifattoriale e nel rispetto
ne o conferma della diagnosi di dipendenza da dellevidenza scientifica, considerando solo gli
oppiacei, la scelta del trattamento pi appro- elementi clinicamente rilevati. Ogni decisione
priato, la verifica del decorso del trattamen- dovrebbe essere presa sulla base di principi
to (risposta, outcome), lidentificazione delle generali di etica medica (in primis la conside-
comorbidit somatiche e ambientali, che pos- razione dellefficacia del trattamento propo-
sono influenzare la fattibilit e la riuscita del sto) e quindi nel rispetto delle preferenze del
trattamento [108, 111]. paziente, a parit di efficacia dei trattamenti
Data la consistente variet di situazioni e proposti [111].
contesti in cui possibile eseguire una terapia
per la dipendenza da oppiacei, il trattamento
deve essere adeguato, il pi possibile, ai bi- Elementi essenziali nellinquadramento dei
sogni dei singoli casi [111]. Inoltre, leteroge- pazienti con abuso di oppiacei
neit dei pazienti dipendenti da oppiacei non
facilita la standardizzazione del trattamento
farmacologico in considerazione degli obiet- Un inquadramento dettagliato del paziente
tivi comportamentali che si intende raggiun- deve includere elementi somatici, psicologi-
gere. Di conseguenza, consentita unampia ci e sociali della condizione clinica presente
variabilit riguardo alle modalit di accesso, e passata, tenendo in speciale considerazione
alladesione al trattamento, alle esigenze ria- la storia delluso di sostanze. In questo modo
bilitative del paziente e ad interventi specifici sar possibile delineare la situazione clinica
21
22 CAPITOLO 3
del paziente e decidere a quale trattamento mostrato che I fattori psichici, inclusi quelli ri-
indirizzarlo (Tabella 5). La valutazione delle feribili a diagnosi di autentici disturbi mentali
condizioni psichiche dei pazienti un elemen- indipendenti dalluso di sostanze, cos come le
to di primaria importanza, poich stato di- condizioni cognitive del paziente, potrebbe-
Dipendenza da sostanze
DSM-IV-TR ICD-10
* Una modalit scompensata di uso di so- * Un insieme di fenomeni somatici, compor-
stanze che conduce a una compromissione tamentali e cognitivi in cui luso di sostanze
o sofferenza clinicamente significativa. Tre o di una classe di sostanze avviene da parte
o pi dei seguenti criteri devono essere di un individuo con una priorit che preva-
soddisfatti in un qualsiasi momento entro le su quelle che prima invece avevano un
lo stesso periodo di 12 mesi: valore maggiore per la persona. Tre o pi
* Tolleranza dei seguenti criteri devono essere presenti
* Astinenza contemporaneamente in un qualsiasi mo-
* Assunzione della sostanza in quantit mento nellanno precedente:
maggiori di quelle intese o per periodi pi * Desiderio forte o irrefrenabile di usare la
lunghi di quelli intesi sostanza
* Desiderio persistente, o sforzi fallimentari * Difficolt nel controllare luso della so-
per ridurre o contenere luso della sostanza stanza (inizio, durata del consumo, dose o
* Dispendio di energie e risorse in iniziative e quantit consumata)
pratiche necessarie a ottenere, consumare la * Sindrome di astinenza quando luso della
sostanza o riprendersi dai suoi effetti sostanza sospeso o ridotto
* Rinuncia o ridimensionamento di impor- * Tolleranza (dosi maggiori utilizzare per ot-
tanti attivit sociali, lavorative o ricreative a tenere leffetto in origine prodotto con dosi
causa delluso di sostanze minori)
* Uso persistente nonostante la consapevo- * Disinteresse progressivo o rinuncia a fonti
lezza di avere disturbi somatici ricorrenti o di gratificazione diverse a causa del tempo
persistenti o problemi psicologici o psichici impiegato nel procurarsi, consumare la
che sono stati causati o aggravati dalluso sostanza o riprendersi dai suoi effetti
di sostanze * Prosecuzione delluso nonostante una chia-
ra evidenza di conseguenze pericolose
DSM-IV-TR, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision; ICD,
International Classification of Diseases
ranza e lastinenza sono inclusi tra i possibili per la diagnosi di dipendenza. Nel caso non
criteri per la dipendenza da sostanze sia nel vi sia n dipendenza, n abuso, i pazienti con-
DSM-IV-TR che nellICD-10, ma, da notare, in sumatori di sostanze ricadono nella categoria
nessuno dei casi sono criteri necessari n per delluso non patologico, che comprende luso
la diagnosi di abuso, n di dipendenza [2, 109]. irregolare o abituale, con possibili caratteristi-
La sola presenza di tolleranza e astinenza, in che di tolleranza e astinenza.
assenza di altri criteri, definisce semplicemen- Il DSM-IV TR richiede al medico di speci-
te una condizione non patologica, talvolta ficare se nella diagnosi di dipendenza pre-
una condizione terapeutica che corrisponde sente o meno la cosiddetta dipendenza fisica
allesposizione abituale e controllata a sostan- (sintomi e segni di tolleranza e astinenza) [2].
ze voluttuarie che inducono tolleranza (p.e. Tipicamente, la dipendenza da oppiacei lo
nicotina o alcol) o medicinali (p.e. metadone o stadio finale di un abuso che era a sua volta
buprenorfina). Una diagnosi di abuso subor- iniziato con un consumo occasionale, sociale o
dinata a quella di dipendenza: in altre parole, ricreativo, o come prescrizione medica, come
tutti i pazienti dipendenti sono anche abusato- nel caso del trattamento del dolore [1]. Labuso
ri, mentre gli abusatori possono essere definiti spesso uno stadio temporaneo, e pu anche
tali dopo aver escluso che vi siano gli estremi evolvere con il distacco dalluso, o persistere, o
VALUTAZIONE DELLA DIPENDENZA DA OPPIACEI 25
riconosciuta, a patto che i criteri di uso cre- valutazione, poich possono esservi elementi
scente o abuso si siano manifestati nellanno riferibili ad intossicazione o astinenza da alcol,
precedente la diagnosi. Inoltre, anche se luso benzodiazepine, marijuana, cocaina, nicotina,
attuale pu non essere problematico, il ricor- o semplicemente effetti sinergici [1]. Pertanto
rere di determinati problemi nellanno prece- si raccomanda cautela nel non omettere la ve-
dente consente di porre diagnosi ugualmente. rifica di assunzione di altre sostanze quando si
Concettualmente, una diagnosi di dipendenza inquadra un caso di dipendenza da oppiacei.
da sostanze pu anche essere fatta in riferi- Inoltre, bene considerare che alcune condi-
mento ad un periodo passato, in presenza di zioni mediche come il disturbo di panico, la
un paziente che al momento della valutazio- gastroenterite, lulcera peptica e la pancreatite
ne non presenta sintomi attivi della malattia. possono essere confuse con lastinenza da op-
Pertanto, la prognosi di remissione a lungo piacei [108].
termine in presenza di criteri per la diagno- I siti di iniezione sono indici utili a valu-
si di dipendenza retrospettivamente definiti tare se luso recente o meno [111]. I siti pi
scarsamente probabile. comuni sono la fossa cubitale (parte flessoria
del gomito) e la piega inguinale, seguiti dalle
estremit degli arti e dal collo [27, 111]. I segni
di iniezione recente sono tipicamente piccoli e
arrossati, talvolta infiammati marcatamente o
circondati da lieve aree di abrasione o escoria-
26 CAPITOLO 3
zione. I siti meno recenti solitamente non sono te. La morfina, con o senza piccole quantit di
infiammati, ma discromici (sia depigmentati codeina, pu indicare esposizione a eroina o
che imbruniti), e la pelle pu essere ispessita morfina in un periodo di pochi giorni prece-
o atrofica, cos come i vasi sottostanti. La com- denti. Invece, piccole quantit di morfina in
binazione di siti vecchi e nuovi comune in presenza di elevate quantit di codeina sug-
un paziente attivo in eroina. I siti visibili do- geriscono lesposizione a dosi significative
vrebbero naturalmente trovare corrisponden- di codeina, che a sua volta metabolizzata a
za nella storia riferita dal paziente [111]. morfina [111]. Un test positivo per gli oppiacei
ha un significato limitato rispetto alla diagnosi
e alle condizioni cliniche del momento: anche
Inquadramento delle condizioni cliniche se solitamente si richiede che un paziente for-
concomitanti nisca un campione di urine positivo per la ri-
cerca dei metaboliti degli oppiacei per iniziare
un trattamento, la presenza di oppiacei indica
Lesame fisico e dei campioni biologici solamente uso recente, non necessariamente
del paziente non solo fornisce elementi uti- abuso o dipendenza, e soprattutto non impli-
li a confermare la dipendenza, ma fonte di ca che il paziente sia tollerante agli oppiacei
informazioni importanti sullo stato globale di al momento del prelievo [111]. Daltro canto,
salute e sulle funzioni dorgano del paziente. lassenza di oppiacei nelle urine non esclude
Pu, inoltre, influenzare favorevolmente la n labuso n la dipendenza, ma semplice-
volont del paziente a intraprendere un trat- mente indica lassenza duso nella settimana
tamento. Una relazione di fiducia tra medico precedente, con riferimento agli oppiacei che
e paziente essenziale perch le informazioni lesame riesce a identificare (ad esempio non
siano attendibili e spontanee sui problemi non compreso il metadone o la buprenorfina even-
direttamente inerenti i comportamenti di abu- tualmente assunti) [111]. La positivit che non
so. Un approccio non-morale e incoraggiante dipende dallassunzione di sostanze dabuso
pu aiutare il paziente ad allontanare il senso oppiacee possibile dopo ingestione di grandi
di vergogna o alleviare la bassa autostima, che quantit di semi di papavero [111] o in caso di
spesso spingono alla reticenza o allomissione esposizione terapeutica a oppiacei per ragioni
su elementi di primaria importanza, come i ri- non legate alla tossicodipendenza, ad esempio
schi infettivologici o i comportamenti sessuali la presenza di uno stato doloroso o di tosse.
[37, 111]. Gli esami urinari dovrebbero quindi essere
Luso di sostanze riferito dal paziente im- sempre letti nel contesto della conoscenza del
portante, ma non rappresenta sempre unin- caso e non utilizzati isolatamente come criteri
formazione affidabile [111]. Gli esami tossico- diagnostici per la dipendenza. Ulteriori esami
logici con tecniche immunologiche (le comuni ematici sono indicati per accertare la presenza
analisi urinarie per le sostanze dabuso), quin- di altre sostanze dabuso (p.e. alcol), o indaga-
di, sono indicati prima di procedere a decisioni re infezioni da HIV, HBV, HCV o altro. La pos-
terapeutiche. Gli esami cromatografici (GLC e sibilit di eseguire test infettivologici volontari
GC-MS) sono molto sensibili e specifici, ma dovrebbe essere offerta durante linquadra-
sono impegnativi e costosi [98, 108]. Gli esami mento del caso, e sia prima che dopo questo
urinari comuni sono poco costosi, ma hanno tipo di esami raccomandabile informare il
un limite di sensibilit. La loro interpretazio- paziente circa la sua interpretazione, gli ap-
ne richiede la conoscenza dei reagenti utiliz- profondimenti da fare e le cure eventualmente
zati e della farmacocinetica delle sostanze disponibili.
ricercate [98, 111]. Leroina metabolizzata a In particolare, il test HIV dovrebbe essere
monoacetil-morfina (6-MAM), questa a morfi- sollecitato per pazienti che hanno compor-
na e la morfina infine a codeina. La presenza tamenti a rischio multipli per questa infezio-
di 6-MAM specifica dellesposizione a eroina ne. La ricerca indica che i pazienti tossicodi-
rispetto ad altri oppiacei, indicando uso recen- pendenti HIV-positivi tendono a usufruire di
VALUTAZIONE DELLA DIPENDENZA DA OPPIACEI 27
meno di terapie e interventi sanitari di vario pressione maggiore come sequela della dipen-
tipo, e hanno maggior rischio di non effettuare denza da oppiacei per il suo carico stressante
regolarmente il trattamento [111]. La sierologia e di traumatismo psichico [27, 82]. I disturbi
e la vaccinazione per lepatite B raccoman- acuti dellumore (ansioso-depressivi) sono
data per tutti i pazienti, e pu essere iniziata anchessi comunemente osservabili durante la
anche prima di conoscere i risultati dei test sie- sindrome dastinenza da oppiacei non trattata
rologici. Sono disponibili anche schemi di vac- [45]. E dunque importante sapere individua-
cinazione accelerata, che in questi pazienti re, nellanamnesi del paziente, le eventuali
hanno il vantaggio di poter essere completati condizioni di stress e di disagio psicologico, i
e quindi diventare efficaci anche per pazien- sintomi psichici correlati alluso acuto e croni-
ti che abbandoneranno il trattamento. Que- co di oppiacei dabuso, ed alla loro interruzio-
sto consentir di evitare di dover rimandare ne, e il trauma da dipendenza, poich tutti
lintero procedimento a quando il paziente si questi tipi di sintomi possono essere equivo-
ripresenter per un eventuale nuovo tratta- cati per disturbi mentali indipendenti [82].
mento [111]. Si dovrebbero anche prendere in Allopposto, sintomi e segni meno comuni in
considerazione i test per la tubercolosi e per le rapporto con luso di oppiacei, come psicosi o
malattie sessualmente trasmesse [37, 111]. Un mania, dovrebbero invece orientare verso una
test di gravidanza dovrebbe essere proposto doppia diagnosi e motivare un trattamento
alle donne potenzialmente fertili, il prima pos- specifico associato. La presenza di condizioni
sibile nel corso del trattamento [108, 111]. psichiatriche importante nella scelta dei trat-
tamenti e nella gestione dei farmaci. Metadone
e buprenorfina hanno effetti benefici su alcuni
Comorbidit psichiatrica disturbi mentali, cos come sulla tossicodipen-
denza [82].
Tabella 8. Esempi di questionari standardizzati per la valutazione del paziente [6, 47]
Farmacoterapia a lungo
termine della dipendenza
da oppiacei. Principi di
trattamento e applicazioni
cliniche
Principi, scopi e strategie del trattamento collegata allabuso di oppiacei, alle infezioni
della dipendenza da oppiacei trasmesse con la pratica tossicomanica, o di-
rettamente prodotta dalleffetto delle sostan-
ze; c) migliorare la salute fisica e psichica del
paziente; d) ridurre i comportamenti crimi-
Generalit nali; e) facilitare la reintegrazione nel sistema
scolastico o lavorativo e migliorare la capaci-
t di funzionamento sociale [113]. Proprio per
La dipendenza da oppiacei una malattia questi obiettivi, lOMS ha incluso gli agonisti
cronica a decorso recidivante [61] con riper- oppiacei (metadone e buprenorfina) nella lista
cussioni sul paziente, immediate, sulla sfera dei presidi medici essenziali che dovrebbe-
individuale, che tendono a estendesi, poi, sul ro essere disponibili in ogni paese, in ragione
piano sociale. I danni sociali associati alla di- della solidit dellevidenza scientifica alla base
pendenza da oppiacei includono il coinvol- del loro impiego [112]. I presidi medici essen-
gimento in attivit, criminali e non, che com- ziali consentono, nella popolazione, di curare
portano rischi per la salute e la sopravvivenza i problemi sanitari prioritari che sono selezio-
stessa dellindividuo, la trasmissione di agenti nati in base allimportanza della malattia esa-
infettivi come lHIV e lHCV, e i costi associati minata nel contesto sociosanitario. I presidi
ai problemi correlati ai comportamenti tossico- medici essenziali sono selezionati in base al li-
manici sul piano psicosociale [111]. vello scientifico di evidenza della loro efficacia
Gli obiettivi del trattamento della dipen- e tollerabilit e in base alla preferibilit, in ter-
denza da oppiacei sono: a) contrastare la di- mini di rapporti costi/benefici, rispetto a pre-
pendenza a livello di tutte le sostanze uti- sidi sanitari equivalenti [112]. La disponibilit
lizzate, b) ridurre la mortalit e la morbilit e laccessibilit dei presidi medici essenziali
31
32 CAPITOLO 4
parte integrante del concetto di diritto umano Panoramica dei trattamenti disponibili
alla salute secondo la legislazione internazio-
nale [41].
Lapproccio farmacologico di prima scelta
per il trattamento della dipendenza da oppia-
Elementi per il trattamento della dipendenza cei un programma a lungo termine (mante-
da sostanze nimento) con agonisti altrimenti detto pro-
gramma di riabilitazione farmacologicamente
assistita, o, impropriamente, terapia sostitu-
Il trattamento della dipendenza da oppia- tiva. La terapia a lungo termine (di manteni-
cei deve produrre effetti sulle diverse aree di mento) con agonisti oppiacei (AOT) definita
criticit che il tossicodipendente presenta. I come la somministrazione di dosi di agonisti
trattamenti farmacologici rappresentano la oppiacei, prescritti da professionisti abilita-
componente irrinunciabile del processo tera- ti allesercizio della professione medica e nel
peutico, ma gli interventi comportamentali contesto di pratiche mediche scientificamente
(o il counselling) sono anchessi cruciali per supportate, a persone diagnosticate come di-
lindividuazione ed il trattamento di eventua- pendenti da oppiacei, al fine di ottenere scopi
li problemi psicopatologici aggiuntivi e per terapeutici [110]. Gli scopi primari dellAOT
gestire aree di disadattamento psicosociale sono la riduzione/abolizione del craving e
[77]. I programmi integrati, che comprendono delluso di oppiacei dabuso (non terapeutici),
laccesso ai servizi psicosociali (counselling, trattando, eventualmente, nella fase iniziale i
assistenza finanziaria, abitativa, di mediazio- sintomi astinenziali. Riducendo/abolendo la
ne familiare) possono contribuire a contrasta- spinta ai comportamenti di ricerca ed assun-
re in modo migliore lampia gamma di danni zione di oppiacei dabuso, lAOT pu creare le
prodotti dalla tossicodipendenza. La combi- condizioni ottimali per una serie di interventi
nazione del trattamento farmacologico con il riabilitativi o curativi (area psicosociale o me-
counselling, promuovendo ladesione al trat- dica), pu ridurre/abolire i rischi associati alla
tamento stesso e cambiamenti nello stile di dipendenza (p.e. overdose, malattie infettive
vita del paziente, pu incrementare limpatto come contagio e trasmissione), pu minimiz-
del trattamento sulla qualit di vita e sul re- zare i costi socioeconomici per la societ (p.e.
cupero psicosociale del paziente stesso [92]. criminalit, ridotta o assente produttivit, spe-
Il trattamento farmacologico a lungo termi- se di assistenza sanitaria). I farmaci pi spesso
ne (di mantenimento) consente ai pazienti di utilizzati per lAOT sono gli agonisti oppiacei
prendersi cura di altre malattie che possono metadone (tipicamente somministrato in for-
essere presenti, e di aderire alle cure indicate, ma di sciroppo) e buprenorfina (come tavolet-
consentendo cos anche ad altri servizi medici te sublinguali). La buprenorfina disponibile
di essere utilizzati in maniera efficace. Data la in due formulazioni, semplice e combinata con
complessit fenomenologica della dipendenza il naloxone in rapporto 4:1. Altri farmaci meno
da oppiacei, non c una modalit di eroga- frequentemente utilizzati sono la morfina ora-
zione del trattamento da poter proporre come le a lento rilascio e le preparazioni iniettabili
standard. Tuttavia il modo migliore adattare intramuscolari di metadone e diamorfina. Le
la modalit e il contesto di erogazione del trat- fasi del trattamento con agonisti oppiacei sono
tamento (aspetti di per s altamente standar- schematizzate nella Figura 4. Dopo linduzio-
dizzabili) alle caratteristiche del caso, senza ne e la stabilizzazione, i pazienti tipicamente
alterare i connotati essenziali di efficacia del sono avviati ad una fase di mantenimento per
trattamento. Infine, il programma di tratta- almeno 12 mesi al fine di verificare il raggiun-
mento deve essere periodicamente verificato gimento dei primi obiettivi riabilitativi e la
e modificato per assicurarsi che sia costante- minimizzazione o scomparsa dei sintomi tos-
mente adatto alle esigenze del paziente al mo- sicomanici [40]. Il mantenimento con agonisti
mento della valutazione [77]. oppiacei associato ad una significativa ridu-
farmacoterapia DELLA DIPENDENZA DA OPPIACEI 33
Induzione Stabilizzazione
Disimpegno farmacologico
sotto controllo medico Mantenimento
Riduzione lenta e graduale del dosaggio fino Il paziente rimane a dosi stabili di agonista
alla condizione drug free e concomitante oppiaceo che gli consentano il miglior
appropriato supporto psicosociale adattamento psicosociale possibile
Anche se lAOT considerata la terapia ot- nelluso tossicomanico di oppiacei [111]. Sia il
timale, un approccio popolare al problema naltrexone che il suo metabolita attivo 6--nal-
quello di limitare lassistenza alle persone di- trexolo sono antagonisti competitivi sui recet-
pendenti da eroina al trattamento dei sintomi tori mu e kappa, e bloccano reversibilmente o
dastinenza, presumendo che in questo modo attenuano gli effetti degli oppioidi [91]. Come
il paziente possa interrompere luso della so- risultato, una persona trattata a lungo termine
stanza e distaccarsi definitivamente da essa con naltrexone non sentir gli effetti delleroi-
(questa pratica comunemente indicata come na eventualmente utilizzata. Il mantenimento
disintossicazione, Figura 4). Sia il metadone con naltrexone pu essere efficace per pazien-
che la buprenorfina possono essere utilizzate, ti con malattia di gravit minima e alto gra-
in un protocollo a dosi scalari, per far regredire do di motivazione allingresso in trattamento
la sindrome dastinenza da oppiacei e facilita- [90]. La disintossicazione, al contrario, non
re la sospensione brusca delluso di oppiacei un approccio ragionevole al trattamento del-
dabuso. Il meccanismo consiste nellaccom- la dipendenza da oppiacei, e pi che il primo
pagnare il processo di riadattamento neuro- passo per il passaggio a trattamenti a lungo
nale allassenza di oppiacei esogeni mediante termine di prevenzione delle ricadute, uno
dosi compensatorie degli stessi, gradualmen- dei modi per riprodurre il meccanismo della
te minori, fino alla sospensione. Gli agonisti porta girevole proprio della tossicodipen-
34 CAPITOLO 4
35
36 CAPITOLO 5
non usano sostanze da molto tempo. scono sintomi transitori di astinenza nelle ore
precedenti lassunzione della dose quotidiana
[33]. Linstabilit della copertura oppiacea
Effetti collaterali e rischi medici legata alla variabilit del metabolismo del
metadone da individuo a individuo, cosicch
la caduta delle concentrazioni plasmatiche di
Molti effetti collaterali del metadone sono metadone nellintervallo tra due somministra-
comuni ad altri agonisti oppioidi. In generale zioni pu essere significativo per alcuni [31].
vi la tendenza a sviluppare tolleranza a qual- I sintomi astinenziali possono anche indicare
cuno degli effetti, ma altri (p.e. stipsi, sudora- che la dose inadeguata, sia allinizio del trat-
zione) possono persistere e creare fastidio ai tamento che dopo, quando si sovrappongano
pazienti per tutta la durata del trattamento [3]. fattori che ne modificano lassorbimento o il
Il rischio principale di un trattamento metado- metabolismo.
nico loverdose durante la fase di induzio-
ne, oppure nellassociazione con altre sostan-
ze sedative o che ne riducano leliminazione. Interazioni con altri farmaci
Linizio ritardato dellazione e la lunga emivita
del metadone corrispondono ad una overdose
subdola, che pu verificarsi nellarco di molte Le interazioni farmacocinetiche e farmaco-
ore dopo lassunzione. La maggior parte delle dinamiche possono alterare lefficacia e la si-
morti da overdose di metadone si sono verifi- curezza del mantenimento metadonico. Il me-
cate nel terzo e quarto giorno dopo linizio del tadone metabolizzato nel fegato dal sistema
trattamento [40]. CYP450 IIIA4, IIB6 e IID6. Le sostanze che in-
La sicurezza cardiologica un elemento im- ducono lattivit del CYP450 riducono i livel-
portante del trattamento metadonico, data la li plasmatici di metadone e possono indurre
propriet documentata del metadone di allun- sintomi dastinenza; questi farmaci dovrebbe-
gare lintervallo QTc. E bene quindi informare ro essere evitati, se possibile. Gli inibitori del
i pazienti del rischio di aritmia, e raccogliere le CYP450 IIIA4 riducono la metabolizzazione
informazioni sui fattori di rischio cardiologico, del metadone, e quindi pongono un rischio di
eseguire lelettrocardiogramma allinizio del overdose [40, 71]. Alcuni farmaci psichiatri-
trattamento e durante lo stesso, specialmente ci possono aumentare lazione del metadone
durante la fase di incremento del dosaggio, e in maniera sinergica (p.e. benzodiazepine o
assicurarsi che i medici responsabili conosca- alcol, che aumentano gli effetti sulla respira-
no bene i fattori aritmogeni e le interazioni tra zione) [40]. Allo stesso modo, data la propriet
metadone e altri farmaci in grado di prolunga- del metadone di prolungare lintervallo QTc, si
re il QTc [58]. raccomanda cautela nellassociare altri farmaci
In aggiunta agli effetti collaterali diretta- che hanno la stessa propriet. Per completezza
mente indotti dal metadone, alcuni studi han- fare riferimento a Pacini e collaboratori [81].
no evidenziato che un terzo dei pazienti riferi-
6
Trattamento con
buprenorfina
39
40 CAPITOLO 6
leffetto soffitto limita anche la depressione varia anche in base al tempo dalla sommini-
respiratoria indotta dalla buprenorfina: dosi strazione. Studi di binding recettoriale condot-
elevate non aumentano ulteriormente la de- ti utilizzando la PET scanning dopo 4, 28, 56
pressione respiratoria [104], il che si traduce e 72 ore dalla somministrazione di 16 mg di
in un minor rischio di overdose fatale rispetto buprenorfina a eroinomani volontari, hanno
a quanto pu verificarsi nelloverdose da me- valutato la durata dazione a livello recettoria-
tadone (Figura 5). Comunque, nonostante lef- le: il 70% dei recettori mu erano occupati alla
fetto soffitto, anche a dosi non ulteriormente fine della 4 ora, il 46% alla 28esima, il 33% alla
attive in termini di agonismo, lefficacia della 52esima e il 18% alla 72 esima [38].
buprenorfina aumenta in termini di ritenzione La buprenorfina un farmaco a lunga du-
in trattamento e riduzione/abolizione delluso rata dazione con una emivita di eliminazione
di eroina [25, 52, 62] rispetto a dosi equipotenti di 24-36 ore. Linizio degli effetti apprezza-
di agonisti completi. La percentuale di recetto- bile in 30-60 dallassunzione e il picco degli
ri oppioidi occupati correlata alla concentra- effetti clinicamente osservabili compreso tra
zione plasmatica della buprenorfina e ai sinto- 1 e 4 ore. Gli effetti sono sperimentati fino a
mi astinenziali, con un 50-60% di occupazione 12 ore con dosi di 2 mg, e fino a 48-72 ore per
recettoriale sufficiente a coprire mediamente dosi maggiori (16-32 mg). La durata prolunga-
i sintomi astinenziali [38] e con un 80-90% di ta delleffetto ad alte dosi consente una som-
occupazione recettoriale sufficiente a ridurre ministrazione ogni due giorni o tre volte alla
significativamente gli effetti delleroina [18]. settimana [9, 83].
Comer e collaboratori, usando la combinazio-
ne buprenorfina-naloxone, hanno dimostra-
to che 2, 8 e 32 mg di buprenorfina riducono
in maniera dose-dipendente la disponibilit
di recettori mu-oppioidi del 74, 83 e 91 % ri-
spettivamente [18]. Il bloccaggio dei recettori
% delleffetto massimale
Buprenorfina
Naloxone, naltrexone
Figura 5: Rischio di depressone respiratoria con agonisti oppiodi, agonisti parziali e antago-
nisti. Adattata da Walsh et al., 1994 [104]
trattamento con buprenorfina 41
zione con metadone, ovvero iniziare con dosi anticraving nel caso specifico. I pazienti che
basse e procedere lentamente con gli incre- assumono stabilmente basse dosi di metadone
menti, linduzione con buprenorfina dovrebbe (< 40 mg/die) generalmente tollerano bene il
procedere rapidamente per raggiungere dosi passaggio, con sintomi astinenziali eventual-
di 12-24 mg/die entro la fine della prima set- mente sfumati. I pazienti con dosi maggiori di
timana [15, 22, 64]. E stato dimostrato che la metadone possono invece sperimentare sinto-
42 CAPITOLO 6
Trattamento con
buprenorfina-naloxone
45
46 CAPITOLO 7
Un bel p
Abbastanza
Un poco
Per niente
Placebo Naloxone Eroina BupNal BupNal Bup Bup
basse dosi alte dosi basse dosi alte dosi
Figura 7. Espressione media del sintomo desiderio di assumere ancora una dose nel con-
fronto tra diverse dosi di un mantenimento con buprenorfina o buprenorfina-naloxone (by
Comer et al., 2005 [18]). BupNal=buprenorfina-naloxone; Bup=buprenorfina
trattamento con buprenorfina-naloxone 47
ha meno probabilit di essere iniettata rispetto sere somministrata a giorni alterni o tre volte
al metadone e alla buprenorfina [21]. alla settimana [89]. In uno studio controllato
di 17 settimane su 268 pazienti, due regimi
di dosaggio giornaliero della combinazione
farmacologica (8mg/2mg e 16mg/4mg) sono
Trattamento - induzione stati comparati con due regimi farmacologici
di metadone (45mg e 90mg). I risultati urinari
non differivano nel tempo n per i diversi far-
Il razionale dellinduzione con la combina- maci n per il diverso dosaggio. La percentuali
zione buprenorfina-naloxone lo stesso della di pazienti che avevano urine pulite per un pe-
buprenorfina. Per evitare lastinenza da oppia- riodo 12 settimane non era diversa nei gruppi
cei, la prima dose della combinazione deve es- farmacologici, ma pi consistente nei pazienti
sere somministrata a distanza di 12-24 dallul- che assumevano un dosaggio maggiore. Il nu-
tima dose di oppiaceo dabuso, in presenza di mero dei pazienti che terminavano linduzio-
sintomi dastinenza. Linduzione con la com- ne, la compliance al trattamento, luso di altre
binazione risultata efficace e ben tollerata in sostanze dabuso, la ritenzione in trattamento
uno studio del NIDA su 234 tossicodipendenti ed i punteggi dellASI (Addiction Severity In-
da oppiacei. Lo studio ha concluso che il 90% dex) non mostravano differenze significative
dei soggetti ha completato i 3 giorni di indu- fra i vari gruppi [52].
zione, raggiungendo la dose target di 16 mg
di buprenorfina/4 mg di naloxone, e il 68% ha
completato la fase di graduale disimpegno di Buprenorfina-naloxone e affidamento
13 giorni [5]. domiciliare del farmaco
Conclusioni
49
50 CAPITOLO 8
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BIBLIOGRAFIA 55
possibile grazie a:
Una iniziativa resa
Dep. AIFA 7/11/2011 da RB Pharmaceuticals Ltd - Stampato nel mese di Ottobre 2011 - Cod. PUBBLSBX00
Materiale distribuito con RCP in allegato