ENFERMEDADES DE LOS TELMEROS

Elizabeth Blackburn, Jack Szostak, y Carol Greider recientemente galardonada con el Premio Nobel de Fisiologa o Medicina por su descubrimiento de la estructura y el mantenimiento de los
telmeros (los extremos de los cromosomas). Estos investigadores descubrieron que los telmeros son secuencias de ADN con una estructura que protege los cromosomas de la erosin y que
una enzima especfica, la telomerasa, est involucrado en su reparacin despus de la mitosis. En esta revisin, se discuten las implicaciones clnicas de estos descubrimientos. Los telmeros
son una conexin causal con las enfermedades humanas cuando las mutaciones en el gen DKC1 se detect en una forma hereditaria rara de la insuficiencia de la mdula sea. DKC1 codifica
una protena del complejo de la telomerasa. Los telmeros son ms cortos en muchos pacientes con heredados o adquiridos al parecer la anemia aplsica, y las mutaciones que afectan a la
telomerasa se han identificado en estas formas de anemia aplstica; mutaciones telomerasa tambin se han asociado con la fibrosis de los pulmones y el hgado. Adems, el gen de la telomerasa
es un locus de susceptibilidad para el cncer, y los telmeros cortos pueden ser factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. As pues, un mecanismo molecular comn parece subyacer en
una amplia gama de entidades clnicas. La comprensin del papel de los telmeros en la enfermedad tiene importantes implicaciones para el diagnstico, el asesoramiento gentico, manejo
clnico y tratamiento.

TELMEROS Y TELOMERASA los telmeros crtica o un fenotipo. Anormalidades en el tejido generalmente

Los telmeros y la telomerasa proporcionar proteccin contra las amenazas a la
del genoma que surgen de una dificultad inherente a la replicacin del ADN
asimtrica. Sin telmeros, el material gentico se pierde cada vez que una clula
se divide. La ADN polimerasa requiere de un cebador de RNA con un grupo de
3 'hidroxilo de donantes para iniciar la replicacin del ADN, durante el cual el
"fin de problemas de replicacin" surge. El primer disocia a medida que la ADN
polimerasa a lo largo de la cadena molde, dejando un vaco en los extremos de
los cromosomas. Como resultado, la cadena de ADN de nueva sntesis es ms
corta que la plantilla original. Los telmeros y la telomerasa mejorar este
problema proporcionando un repetitivo plantilla para la reparacin enzimtica de
los extremos de los cromosomas, evitando as la prdida de informacin
codificada genticamente durante la mitosis. Los telmeros consisten en
secuencias repetitivas de ADN recubiertas por nivelacin protenas (shelterin) en
los extremos de los cromosomas lineales (Fig. 1). En las clulas humanas, los
telmeros consisten de cientos de miles de TTAGGG repeticiones en tndem en
la cadena lder. Una sola cadena 3'-hidroxilo voladizo es generado por la adicin
cataltica de repeticiones de los telmeros en el extremo 3 'y de la transformacin
de posreplicativo de la cadena retrasada. Las protenas de Shelterin, que abrigo la
secuencia de ADN telomrica, sirven como una seal molecular para prevenir la
maquinaria celular de reparacin del ADN de los telmeros confundiendo las
roturas en el ADN de doble cadena. Cuando son demasiado cortos, los telmeros
de la seal de la detencin de la proliferacin celular, la senescencia y la
apoptosis. Este proceso explica la interrupcin de la proliferacin en cultivos de
clulas humanas - el "lmite de Hayflick" (Fig. 2). Si los mecanismos de
proteccin, tales como el tumor TP53-gen supresor, son inactivos, lo que permite
la proliferacin continua, los telmeros resulta extremadamente corto y
disfuncionales, de extremo a extremo en ltima instancia, la fusin de causar
inestabilidad cromosmica. Por el contrario, las clulas transfectadas con el gen
de la telomerasa pueden proliferar de forma indefinida. Para evitar el desgaste de
los telmeros, las clulas de la lnea germinal y algunas clulas somticas
producen telomerasa, una enzima que cataliza la sntesis de ADN para mantener
la longitud de los telmeros. De la transcriptasa reversa telomerasa (TERT)
utiliza el componente de ARN de telomerasa (TERC) como plantilla para
sintetizar ADN de los telmeros (Fig. 3). La unidad cataltica de la telomerasa
contiene dos copias de cada uno de TERT, TERC, y disquerina (codificada por el
gen DKC1), y las protenas que estabilizan el complejo. La telomerasa tiene
otras funciones que la elongacin de los telmeros. Por ejemplo, la
sobreexpresin de la telomerasa en ratones adultos moviliza las clulas madre y
favorece la proliferacin Stemcell en la ausencia de la elongacin de los
telmeros por la modulacin de las alas en la Drosophila (Wnt)-
cateninsignaling va. Ratones en los que los genes de la telomerasa se han
eliminado han sido utilizados para modelar el papel de estos genes en
organismos superiores. Sin embargo, las diferencias en la biologa de los
telmeros entre ratones y seres humanos se oponen a modelos ideales de la
biologa humana en el sistema de ratn. Por otra parte, a diferencia de los ratones
en el salvaje, las cepas de laboratorio tienen los telmeros muy largos, y la
primera generacin de ratones telomeraseknockout no muestra acortamiento de
aparecen despus de la quinta generacin; funcin de progenitor de la sexta
generacin, los ratones son estriles y hematopoytico es defectuoso.
ENFERMEDADES DE LOS TELMEROS
Insuficiencia de la mdula sea
Disfuncin hematopoytica causada por la estructura de telo defectuosos simple
y reparacin tiene un espectro clnico amplio. Las manifestaciones pueden
aparecer desde el nacimiento hasta la edad adulta avanzada, pueden variar en
gravedad, de ninguna anomala o leve anomalas hematolgicas a pancitopenia
extrema, y pueden estar asociados con anomalas, como en la disqueratosis
congnita. Telmero mutaciones son heredadas, pero la penetrancia puede variar,
incluso dentro de las genealogas.
Disqueratosis congnita
Una forma de displasia ectodrmica, disqueratosis congnita, se caracteriza por
una trada de signos: las uas distrficas, hiperpigmentacin de la piel en
parches, y la leucoplasia oral (Fig. 4). Muco-cutnea hallazgos estn presentes en
la infancia, y la insuficiencia de la mdula sea sigue en la primera o segunda
dcada, la anemia aplsica suele ser mortal. Existe una variacin en la
presentacin clnica, los sistemas de otros rganos pueden estar involucrados, y
la enfermedad pulmonar puede ser letal. Una variante particularmente grave de
disqueratosis congnita es la Hoyeraal sndrome de Hreidarsson de pancitopenia
progresiva, las manifestaciones neurolgicas de la microcefalia, ataxia y retraso
del crecimiento en nios pequeos. Disqueratosis congnita en ocasiones puede
ser diagnosticada por primera vez en la mediana edad, con slo mnimamente los
recuentos sanguneos anormales. Los estudios familiares han llevado al
reconocimiento de las mutaciones que afectan al mantenimiento de los
telmeros. La mayora de los casos de disqueratosis ocurren en los nios. El
anlisis gentico de genealogas mltiplex vinculado el fenotipo de la regin
Xq28, y el gen fue nombrado DKC1. La protena codificada, disquerina, es una
protena nucleolar pequeo que se une al ARN (incluido el ARN ribosomal y
TERC) y afecta a muchas funciones celulares.
Tras el descubrimiento de mutaciones DKC1, los telmeros muy cortos fueron
detectados en todos los pacientes con disqueratosis congnita. Las mutaciones
fueron buscarse en la plantilla de ARN del gen autosmico en linajes
dominantes. El cribado gentico revel mutaciones heterocigotas en TERC, las
mutaciones homocigticas en NOP1018 y NHP219 (genes que codifican las
protenas que, como disquerina, asociado con el complejo), y, en TERT.
Recientemente, TINF2 mutado fue detectado en disqueratosis congnita
autosmica dominante, la prdida de esta protena en el complejo de shelterin
causas telmeros muy cortos. No hay ninguna relacin clara entre las mutaciones
especficas y el fenotipo, pero los pacientes con los telmeros ms cortos (como
en el sndrome de Hoyeraal Hreidarsson) tienden a tener la enfermedad ms
grave. Estos datos indican que la disqueratosis congnita es el resultado de la
reparacin defectuosa o la proteccin de los telmeros. Una indicacin de la
Figura 1. Estructura de los telmeros
Como se muestra en la parte A, los telmeros se encuentran en los extremos de los cromosomas lineales, sino que se componen de cientos de miles de secuencias repetidas de ADN
en tndem: TTAGGG hexamrica en la cadena lder y CCCTAA en la cadena retrasada en los humanos. Protenas protectoras asociadas con el ADN de los telmeros se
denominan en conjunto (shelterin TRF1, TRF2, TIN2, POT1, TPP1, y RAP1). El extremo 3 'de la cadena lder en telomrica termina como un voladizo de una sola cadena, que se
pliega hacia atrs y que invade la doble hlice hlice telomrica, que forman el bucle T. Como se muestra en el panel B, los telmeros se pueden visualizar directamente bajo el
microscopio en los extremos de los cromosomas en metafase (cuatro seales de los telmeros por cromosoma) por hibridacin in situ fluorescente (FISH). (Imagen cedida por
Pedro Lansdorp, MD, Ph.D.) Promedio de longitud de los telmeros se pueden medir por varios mtodos: una tcnica que combina la citometra de flujo y el pescado (flujo-
FISH), Southern blot, y una polimerasa cuantitativa de reaccin en cadena ( qPCR) ensayo. Flow-FISH puede medir la longitud de los telmeros en los subgrupos de clulas
diferentes, tales como granulocitos o linfocitos T CD4 +; Southern revela la longitud y la heterogeneidad de longitud, y qPCR es un ensayo rpido, que requiere cantidades muy
pequeas de ADN. Como se muestra en el panel C, la duracin media de los telmeros en los leucocitos humanos vara desde alrededor de 11 kb de nacimiento (en la sangre del
cordn umbilical) a 6 kb a 90 aos de edad. Prdida de los telmeros es ms rpido temprano en la vida, y durante un perodo de vida no es lineal sino que sigue un polinomio de
tercer orden. Los datos son de Yamaguchi et al.

complejidad de las vas involucradas en la enfermedad es el hecho de que un
defecto gentico an no ha sido identificado en la mayora de los pacientes con
este sndrome. No hay acuerdo sobre la definicin de caso de la disqueratosis
congnita. Como resultado, puede haber incertidumbre en cuanto a las
caractersticas de un paciente con una mutacin. Se recomienda reservar el
diagnstico de la disqueratosis congnita de parentelas bien definida con
anormalidades del tegumento y un inicio temprano de la afectacin visceral
rgano. Las pruebas de laboratorio para detectar la disqueratosis congnita es
tambin problemtica. La presencia de los telmeros muy cortos en los
linfocitos, detectada mediante citometra de flujo y de hibridacin fluorescente in
situ en los laboratorios comerciales, parece distinguir disqueratosis congnita de
otros sndromes constitucional que implique una ruptura de la mdula sea. La
disfuncin del telmero tiene varias consecuencias clnicas peculiares e
importantes. Algunos muestran que las familias "anticipacin" o empeoramiento
de las manifestaciones de la enfermedad en las generaciones venideras, como
consecuencia de una reparacin inadecuada de los telmeros en las clulas
germinales. Con la excepcin de la deficiencia de DKC1, que es completo
porque de X-vinculacin del gen, el dominio de los defectos en la reparacin del
telmero como resultado de TERC heterocigtica y mutaciones TERT es debido
a haploinsuficiencia. El gen normal restantes podran ser inducidos a compensar
(por ejemplo, por medio de la terapia de hormonas sexuales). Ambas hormonas
sexuales masculinas y femeninas up-regulan la expresin de TERT y la funcin
de la telomerasa en cultivos de clulas hematopoyticas. En las familias, los
miembros pueden heredar genticamente normales telmeros cortos de uno de
los padres con la mutacin, pero no est claro si, con su capacidad normal de
reparacin de los telmeros, que estn en riesgo de enfermedad. Pedigree
interpretacin en ocasiones puede ser complicado por mosaicismo, y las nias y
las mujeres pueden tener un fenotipo leve con una X una sola mutacin ligada
DKC1. El tratamiento de la disqueratosis congnita no se ha estudiado
sistemticamente. Los andrgenos mejorar los recuentos de sangre en un 60% de
los pacientes. La experiencia con trasplante de mdula sea en la disqueratosis
congnita es limitada: los nios han sido curados, pero a menudo se producen
complicaciones multiorgnica. Independientemente de la gravedad de las
manifestaciones de la mdula sea o la terapia, la vigilancia permanente para el
cncer es imprescindible.
Figura 2. Consecuencias de la erosin de los telmeros en la clula de
Inexorablemente los telmeros se acortan con cada divisin celular, y el desgaste de los telmeros es una consecuencia inevitable del envejecimiento fisiolgico. Acortamiento de
los telmeros tambin puede ser iatrognica, por ejemplo, el acortamiento de los telmeros se produce despus de un trasplante de mdula sea, en la que de proliferacin de
clulas madre hematopoyticas y las clulas progenitoras de la hematopoyesis reconstituir. Los factores ambientales tambin pueden acelerar la prdida de los telmeros.
Adems, el desgaste de los telmeros puede ser gentica, puede haber heredado una incapacidad para alargar los telmeros como resultado de mutaciones en los componentes del
complejo telomerasa. Cuando los telmeros de los cromosomas se crticamente corta, cubiertas o inadecuadamente los telmeros-extremos libres emergen, que conducen a la
senescencia celular o apoptosis. Si anula la senescencia celular y contina proliferando (por ejemplo, porque la expresin de p53 inactivo), los telmeros no nivelada puede
provocar extremo a la fusin final de los cromosomas, breakagefusion ciclos de puente, la aneuploida, y las translocaciones cromosmicas.

Anemia aplsica adquirida
Las mediciones de longitud de los telmeros en las clulas hematopoyticas
anterior al descubrimiento de las mutaciones en disqueratosis. Los estudios de
muestras clnicas fueron estimuladas por el posible papel de los telmeros como
"relojes de mitosis," o sustitutos de la historia de proliferacin de las clulas. Por
ejemplo, los telmeros de los leucocitos son ms cortos en los receptores de
trasplante que en los donantes, al menos transitoriamente. En los estudios que
mostraron que la longitud de los telmeros se corta en algunos pacientes con
anemia aplsica adquirida, se supone que es debido a la tensin de proliferacin
en un nmero limitado de clulas madre hematopoyticas. Despus de la causa
de la disqueratosis congnita fue revelado, esta explicacin se convirti en
sospechoso. Control sistemtico de los pacientes con insuficiencia adquiridos al
parecer de la mdula sea mostr algunos pacientes con mutaciones TERC, eran
adultos con un diagnstico de la enfermedad adquirida y sin signos fsicos de
disqueratosis congnita. Las anomalas hematolgicas, en su caso, de miembros
de la familia con mutaciones TERC a menudo leve y no progresiva, pero la
mdula sea era muy poco celulares, progenitores hematopoyticos fueron
disminuidos, y haba niveles elevados de circulacin de los factores de
crecimiento hematopoytico. El trasplante de mdula sea de un hermano
histocompatible con una mutacin TERC reconocido culmin con la muerte
prematura de fracaso del injerto en un paciente, lo que condujo a la seleccin de
un donante no relacionado en lugar de un donante hermano en un segundo
paciente. Las mutaciones en TERC fueron descubiertos en los pacientes con
anemia aplsica. Al igual que con TERC, la mayora de los pacientes eran
adultos con un inicio reciente de la insuficiencia de la mdula sea, en algunos
pacientes, no hubo progresin de la pancitopenia moderada a severa, y en otros,
los recuentos sanguneos se mantuvo estable. Historias familiares no eran
evidentes para la enfermedad de la sangre, pero fenotipificacin de genealogas
mostr una serie de recuentos de sangre en los portadores de mutaciones TERT.
El fracaso de otros rganos de la mdula sea, incluyendo el hgado y el pulmn,
tambin se asoci con mutaciones TERT.
En general, las mutaciones en los genes de la telomerasa (pero no en DKC1)
parecen explicar la telmeros cortos detectado en aproximadamente el 10% de
los pacientes con anemia aplsica. Las mutaciones se asocian con la longitud de
los telmeros cortos (ajustada por la edad del paciente) de los leucocitos en la
sangre. La actividad enzimtica de la telomerasa mutante se reduce. Al igual que
en la disqueratosis congnita, causa la enfermedad de heterocigosidad por medio
de un mecanismo dominante de haploinsuficiencia.
Fibrosis Pulmonar
Las caractersticas de la fibrosis pulmonar idioptica son tos, disnea, alteracin
del intercambio de gases, y el volumen pulmonar reducida. Patolgicamente la
fibrosis, no hay parches de los pulmones y la inflamacin intersticial pulmonar
normal, alternando con la fibrosis, la inflamacin y el depsito de colgeno (Fig.
4F y 4G). En alrededor del 20% de los pacientes con disqueratosis congnita, las
complicaciones pulmonares en ltima instancia, como la fibrosis pulmonar
diagnosticada desarrollar; a menudo hay una historia familiar de neumona
intersticial. La insuficiencia respiratoria es tambin una complicacin comn
despus de mortales madre hematopoyticas trasplante de clulas en los
pacientes con disqueratosis. Estas asociaciones condujeron al descubrimiento de
Figura 3. La telomerasa complejidad y sus componentes
La enzima transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT), su componente de ARN (TERC), se muestran los disquerina protenas, y otras protenas asociadas (NHP2, NOP10,
y gar1). Telomerasa nucletidos hexamrica catalticamente aade TTAGGG repite el extremo 3'-hidroxilo de la cadena lder en los telmeros, usando una secuencia especfica
en el componente de RNA como la plantilla. TERT contiene tres mbitos principales: la regin N-terminal, los motivos de la transcriptasa inversa, y la regin C-terminal, todos
con motivos conservados evolutivamente. TERC contiene 451 nucletidos en siete regiones conservadas (CR1 a travs de CR7), incluida la plantilla (CR1), y una caja / H ACA,
una horquilla caracterstica secuencia de nucletidos de una clase de pequeos ARN nucleolar que participan en el procesamiento del ARN.

mutaciones de la telomerasa en el 15% de los pacientes con fibrosis pulmonar
idioptica familiar. En estas familias, tambin hubo insuficiencia de la mdula
sea o la cirrosis heptica. Fumar es comn entre los pacientes afectados, lo que
sugiere un papel de los factores ambientales en el desarrollo de la enfermedad.
Mutaciones telomerasa a veces tambin se presentan en pacientes con fibrosis
pulmonar idioptica espordica. Muchos ms pacientes con fibrosis pulmonar
idioptica tienen telmeros cortos que las mutaciones identificadas, lo que
sugiere que an no tiene anomalas genticas identificadas en una proporcin
mayor de pacientes.
Figura 4 (pgina de enfrente). Patolgicas consecuencias de la erosin de los telmeros en rganos y de tejidos
La infancia disqueratosis congnita sndrome se caracteriza clnicamente por la trada mucocutneas de la distrofia ungueal (Grupo A), hiperpigmentacin de la piel reticular
o hipopigmentacin (Grupo B) y leucoplasia (Grupo C) (reimpreso de Alter, con la autorizacin de la editorial). En la mdula sea, acortamiento de los telmeros confiere una
predisposicin a la anemia aplstica (Grupo D, Giemsa) y la progresin a la mielodisplasia o leucemia mieloide aguda (Grupo E, Giemsa). Leucmicas de la mdula sea se
caracteriza por un mayor nmero de explosiones mieloide (puntas de flecha) y la displasia o diseritropoyesis (asterisco). En los pulmones, el desgaste de los telmeros puede ser
clnicamente se manifiesta como la fibrosis pulmonar y radiolgicamente se caracteriza por fibrosis difusa predominantemente en la regin subpleural (Grupo F).
Histolgicamente, se alternan con zonas de fibrosis menos afectados parnquima (Grupo G, hematoxilina y eosina). El acortamiento de los telmeros en el hgado tiene diversas
apariciones en histolgico, como la cirrosis con la inflamacin (Grupo H, hematoxilina y eosina) y la hiperplasia nodular regenerativa (Grupo I, tincin de reticulina).

Enfermedades del Hgado
Algunos pacientes con disqueratosis congnita tienen anormalidades hepticas o
las complicaciones hepticas mortales despus de trasplante de mdula sea. Los
pacientes con fibrosis pulmonar y los telmeros cortos tambin puede tener
cirrosis heptica criptognica, lo que implica la prdida de los telmeros en
ambos procesos de fibrosis. Hemos observado que muchos familiares de
pacientes con anemia aplsica y una mutacin de la telomerasa tiene una
enfermedad heptica. Las enfermedades hepticas asociadas con mutaciones
TERT y TERC son principalmente la inflamacin y la fibrosis con hiperplasia
nodular regenerativa, una de las principales causas de la hipertensin portal no
cirrticos (Fig. 4H y 4I). La base gentica de la asociacin familiar peculiar de la
mdula sea, el hgado y la enfermedad pulmonar es la erosin de los telmeros
y la telomerasa mutaciones. En resumen, las enfermedades de los telmeros
puede ser visto como un espectro, desde los genes que actan como
determinantes de la estereotipada sndrome disqueratosis congnita a factores de
riesgo genticos en determinados tipos de insuficiencia orgnica y la fibrosis
(fig. 5A).
DESGASTE LOS TELMEROS Y EL CNCER
Modelos animales de Telmero de mantenimiento y la inestabilidad
cromosmica
Inestabilidad cromosmica fue postulado por Boveri en 1914 como un hito
fundamental en el origen de los tumores. Esta deduccin de los estudios de los
erizos de mar se aplica a la alteracin grave en el nmero y la estructura de los
cromosomas
en la mayora de los cnceres. Los experimentos con clulas y modelos animales
condujeron a la propuesta de que el desgaste del telmero es un mecanismo para
la prdida o ganancia de cromosomas. Al mantenimiento de los telmeros se
interrumpe en la levadura, las pocas clulas que escapar de la senescencia
mostrar anomalas cromosmicas, en ausencia de telomerasa, aumento de las
tasas de mutacin como consecuencia de la supresin del cromosoma terminal y
ciclos repetidos de ruptura-fusin-puente reordenamientos. A fines de la
generacin de ratones knock-out Terc, los telmeros cortos causar inestabilidad
cromosmica travs de extremo a extremo fusiones. La apoptosis elimina la
mayor parte de estas clulas, pero pueden ser rescatados si el dao del ADN no
es la adecuada supervisin. As, en Terc-/ - que son tambin los ratones
deficientes en p53, una variedad de cnceres se desarrollan en asociacin con
translocaciones no recprocas, imitando las condiciones de los malignos.
Telmero acelerado desgaste, la inflamacin y la transformacin maligna
Los estudios en humanos son a menudo limitadas por la necesidad de medir los
telmeros de los leucocitos, el significado incierto de la longitud de los
telmeros en las clulas tumorales (en el que hasta reguladas telomerasa o la va
alternativa de la reparacin de los telmeros puede permitir la evasin de la
senescencia celular), y la dificultad de la realizacin de evaluaciones
longitudinales. Sin embargo, la longitud del telmero se ha vinculado a varios
tipos de cncer. El hallazgo de los telmeros cortos en el cncer colorrectal
sugerido que la prdida de los telmeros contribuye a la gnesis de los tumores y
la inestabilidad gentica de las clulas malignas. La deficiencia de telomerasa se
ha detectado en la mucosa histolgicamente normal de los pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal (clulas de cncer expresa actividad de la
telomerasa alta). Las prdidas de los cromosomas en el tejido nondysplastic en
pacientes con colitis ulcerosa se asocia con un acortamiento de los telmeros y la
aparicin de puentes anafase, especialmente en pacientes en quienes el cncer
desarrollados. El principal factor de riesgo para el cncer de esfago es la
inflamacin crnica del esfago de Barrett. En un estudio, la longitud de los
telmeros de los leucocitos en la primera presentacin fue inversamente
proporcional al riesgo de cncer despus del esfago; posibles explicaciones eran
una predisposicin gentica a la reparacin defectuosa del ADN en la mucosa o
la exposicin prolongada al estrs oxidativo que provoca la proliferacin celular.
Telmeros cortos, visualizar directamente por medio de la fluorescencia de la
tincin de muestras de biopsia de esfago de Barrett, y la inestabilidad
cromosmica asociada con cambios displsicos sugieren que ambos son los
primeros eventos en el desarrollo de cncer de esfago. Los telmeros de los
leucocitos que son cortos en relacin a la edad de la paciente han sido implicados
como un factor de riesgo o de biomarcadores para varios tumores slidos, pero
no para todos ellos, el cncer de mama es una excepcin. Hematolgicos y otros
tipos de cncer se desarrollan en pacientes con insuficiencia de la mdula sea.
En una revisin del National Cancer Institute de los casos de disqueratosis
congnita clsica, los autores descubrieron riesgos muy elevados de los tumores
(en general, acerca de veces mayor que en la poblacin general), especialmente
en la cabeza y el cuello carcinomas de clulas escamosas, la piel y cncer
Figura 5. La erosin del telmero y
enfermedades humanas
Grupo A se muestra un diagrama de
Venn de las mutaciones de la
telomerasa enfermedades humanas
complejas y los telmeros.
Disqueratosis congnita es la
manifestacin ms evidente y grave de
las lesiones genticas causantes de
enfermedades de los telmeros, con
alta penetrancia gentica y congnita
manifestaciones clnicas. Sin embargo,
las mutaciones de la telomerasa puede
ser menos penetrante e inducir un solo
dao en los rganos en los adultos sin
antecedentes familiares sugerentes y
los clsicos signos fsicos de
disqueratosis congnita. Por lo tanto,
las mutaciones de la telomerasa
representan factores de riesgo en lugar
de los determinantes genticos en la
anemia aplsica, la fibrosis pulmonar
y la cirrosis heptica. Medio ambiente,
epigentica, y otros factores genticos
probablemente contribuyan al
desarrollo de la enfermedad en estos
pacientes. El panel B muestra la
relacin entre el acortamiento de los
telmeros y el riesgo de cncer. En
disqueratosis congnita, en la que la
penetrancia gentica es alta, el riesgo
de que el desarrollo del cncer - en
particular, de cabeza y cuello,
carcinoma de clulas escamosas y la
leucemia mieloide aguda, tambin es
elevado. Adems, los pacientes con
anemia aplsica estn en riesgo para el
desarrollo de enfermedades malignas
clonales, pero el riesgo es menor que
entre los pacientes con disqueratosis
congnita. Del mismo modo, los
telmeros cortos parecen predecir la
progresin de la crnica de los estados
inflamatorios gastrointestinales al
adenocarcinoma. En mltiples
estudios de asociacin del genoma, el
lugar TERT ha aparecido como un
locus de susceptibilidad importante
para una variedad de cnceres, pero en
proporciones relativamente bajas
probabilidades. Las reas sombreadas
representan las enfermedades y
estados de la enfermedad no estn
dibujados a escala.
anorrectal, y La leucemia mieloide aguda. En nuestro estudio de la anemia
aplsica adquirida, la longitud de los telmeros de los leucocitos, fue el principal
predictor de la evolucin clonal: casi todos los pacientes en los que el sndrome
de monosoma mielodisplsicos y la leucemia mieloide aguda adelantados se
encuentran en el cuartil ms bajo de la longitud de los telmeros cuando se
present por primera vez con insuficiencia de la mdula sea . Dado que la
leucemia est vinculada a mutaciones TERT y TERC en algunos linajes, se
analizaron varias cohortes de pacientes con leucemia mieloide aguda.
Constitucional mutaciones TERT se detect en aproximadamente el 9% de estos
pacientes y se asocia fuertemente con el riesgo de anomalas citogenticas. En
estudios pequeos, longitud de los telmeros se ha asociado con el riesgo de
transformacin leucmica de la mielodisplasia despus de la quimioterapia y
trasplante autlogo de clulas hematopoyticas, y telmeros cortos de blastocitos
se han relacionado con anomalas cromosmicas.
TERT y el riesgo de cncer
Estudios de asociacin del genoma han demostrado polimorfismos en el gen
TERT con una mayor frecuencia de lo normal en pacientes con cncer. Sin
embargo, el nivel de riesgo es mucho menor que en las distintas enfermedades o
en poblaciones de pacientes que se evalan en serie, para las condiciones
malignas que se desarrollan en el marco de la inflamacin. Por ejemplo, el
genoma escaneo masivo de ms de 30.000 pacientes europeos con cncer y
45.000 muestras de ADN de control demostr una asociacin entre el lugar
TERT y 5 de 16 tipos de cncer, incluyendo el cncer de clulas basales de la
piel y cncer de pulmn, vejiga, prstata , y cuello uterino (todos los tumores que
son causados en parte por factores ambientales), los riesgos generales eran
relativamente pequeos (riesgo relativo: 1,12 a 1,21), pero consistente a travs
de diversas poblaciones tnicas. Similares asociaciones estadsticas han sido
reproducible para el cncer de pulmn en los estudios de asociacin del genoma
con grandes poblaciones europeas y en los pacientes chinos, en los que el riesgo
tambin est vinculado a los telmeros cortos. TER-polimorfismos lugar se han
asociado con la susceptibilidad a los gliomas y el carcinoma de clulas renales,
sino que tambin se han asociado con la resistencia en relacin con el melanoma
y cncer de mama. En resumen, el acortamiento de los telmeros puede estar
relacionado con el riesgo de cncer, que van desde las altas tasas de cnceres
especficos en la disqueratosis congnita a modestas contribuciones a la
oncognesis en general. En algunas enfermedades especficas inflamatoria e
inmune, el desgaste de los telmeros puede ser el factor decisivo en la
promocin del desarrollo del cncer (Fig. 5B).
LOS TELMEROS, AFECCIONES DEGENERATIVAS, Y EL
ENVEJECIMIENTO
Los telmeros y la enfermedad cardaca
Telmeros ha sido relacionado con complicaciones cardiovasculares, pero las
asociaciones que han variado entre los estudios, de tipo exploratorio estudios
epidemiolgicos a menudo no correcta para mltiples variables, y que no existan
vnculo fisiopatolgico. En un estudio, progenitoras endoteliales, clulas
telmeros eran ms cortos en pacientes con enfermedad arterial coronaria que en
personas sanas e intensivo tratamiento hipolipemiante tanto, redujo el dao
oxidativo del ADN y prevenir ms desgaste de los telmeros. En uno de los
muchos estudios epidemiolgicos, las personas con telmeros cortos de
leucocitos estaban en riesgo de enfermedad coronaria, que pareca ser atenuada
por el tratamiento con estatinas. En el Cardiovascular Health Study, los
telmeros acortados corresponda con el riesgo de infarto de miocardio entre los
pacientes ms jvenes que fue tres veces mayor que el riesgo entre los pacientes
de mayor edad, y en el alma y corazn de estudios ms cortos, de lo normal de
los telmeros eran un biomarcador para la de riesgo de muerte en pacientes con
enfermedad coronaria estable. Longitud de los telmeros se corta en un estudio
con pacientes britnicos con infarto de miocardio prematuro. En el Estudio
Framingham del Corazn, la longitud de los telmeros acortados correlacin con
la arteria cartida y el engrosamiento de la ntima.
Los telmeros y el envejecimiento
Tiene la biologa de los telmeros explicar fisiolgicas del envejecimiento en
los seres humanos? Desgaste Telmero conduce a la senescencia celular y el
fenmeno de Hayflick. La telomerasa defectos afectan a la viabilidad de la
levadura y la replicacin y la cuenta de la menor expectativa de vida de los
ratones knock-out. Adems, en determinadas condiciones, la longitud de los
telmeros es un "reloj mittico" de la historia de proliferacin de la clula, y la
prdida de los telmeros est relacionada con dao en el ADN de especies
reactivas del oxgeno, que se acumula con el tiempo. Las protenas que se liberan
de las clulas disfuncionales debido al acortamiento de los telmeros se han
propuesto como marcadores biolgicos de envejecimiento y dependientes de la
edad las enfermedades degenerativas. Disqueratosis congnita es a veces mal
clasificados con sndromes de envejecimiento como la progeria de Hutchinson-
Gilford y el sndrome de Werner, pero los pacientes tpicos con esta afeccin no
parecen viejos, ni tienen aterosclerosis prematura, la enfermedad de Alzheimer u
otras caractersticas clsicas de envejecimiento, tales como osteopenia o tipo 2
diabetes. Muchas personas con mutaciones TERT y TERC tienen una esperanza
de vida normal. Acortamiento de los telmeros no es uniforme entre los tejidos
(por ejemplo, el cerebro y corazn muestran acortamiento de poco) o entre las
distintas clulas de un tejido. No se sabe si el descenso de la edad en la
celularidad de la mdula sea y la distensibilidad pulmonar, as como la
regeneracin nodular en las autopsias de las personas mayores, se debe al
desgaste de los telmeros fisiolgica. Ratones consanguneas, a pesar de sus
telmeros largos, no de edad. La disminucin de la longitud de los telmeros
durante un perodo de la vida humana no establecen acortamiento de los
telmeros como la causa del envejecimiento.
La modulacin de la actividad de la telomerasa
Debido a que la telomerasa se activa en la leucemia y los tumores slidos, el
complejo de reparacin haya sido dirigida en la terapia de drogas para
enfermedades malignas. Desde el acortamiento de los telmeros es un factor de
riesgo de cncer en pacientes con disqueratosis congnita y aquellos con
enfermedades inmunes o inflamatorias, como la anemia aplsica, colitis ulcerosa,
y el esfago de Barrett, y puesto que el desgaste del telmero puede ser la base
de muchos cnceres y enfermedades degenerativas del envejecimiento, las
estrategias para mantener o retrasar el desgaste del telmero puede ser til.
Prevencin de desgaste acelerado de los telmeros tambin puede ser necesaria
para detener eficaces terapias celulares. Mantenimiento de los telmeros y la
activacin de la telomerasa son altamente reguladas. Aunque los estudios de
gemelos muestran la longitud del telmero en gran parte determinada
genticamente, algunos de modulacin es el medio ambiente. En el cultivo de
tejidos, la exposicin a especies reactivas de oxgeno parece acelerar
acortamiento de los telmeros. In vitro, las hormonas y factores de crecimiento
afectan la actividad de la telomerasa, incluidos los factores de crecimiento
hematopoyticos. TERT pueden ser directamente activados por la protena
supresora de tumor-c-myc y otros componentes del complejo de reparacin estn
influidas por la ubiquitina ligasas especficos y las protenas quinasas. Hbito de
fumar, la dieta, el nivel socioeconmico, nivel de estrs y el estilo de vida
pueden influir en la dinmica de los telmeros. Las hormonas sexuales aumentan
directamente la transcripcin TERT y actividad de la telomerasa en las clulas
humanas. Naturales y sintticas andrgenos puede restaurar la actividad de la
telomerasa a niveles normales en clulas en pacientes con mutaciones TERT y
TERC, lo que probablemente explica el beneficio de estos agentes en los
sndromes de insuficiencia hematopoytica participacin. Las hormonas sexuales
pueden ser utilizados en el tratamiento de otras enfermedades de los telmeros,
como la fibrosis pulmonar y la cirrosis heptica, por lo que tenemos ahora no hay
terapias eficaces.