Falla de clulas B en la Diabetes de Tipo 2: Mecanismos postulados y las

perspectivas para la Prevencin y el Tratamiento

Este artculo examina la base de la falla de clulas B en la diabetes tipo 2 (DM-2), y sugiere reas para futuras
investigaciones sobre los mecanismos subyacentes que pueden llevar a una mejora de la prevencin y el
tratamiento. La secuencia temporal de los acontecimientos, y de los mecanismos subyacentes varan
considerablemente en las diferentes poblaciones y pacientes individuales.

En octubre de 2013, la Asociacin Mundial para acelerar la Investigacin de la Diabetes, patrocinada por la
Sociedad Endocrinolgica y la Asociacin Americana de la Diabetes, reuni a expertos internacionales para
informar de la investigacin mundial de la salud mediante la revisin del estado de la ciencia y la
identificacin necesidades de investigacin relativos a disfuncin de la clula B en DM-2.

GENTICA Y EPIGENTICA

Genes descubiertos mediante enfoques basados en la familia, son importantes reguladores de la secrecin
de insulina y desarrollo de clulas B. Estudios de asociacin genmica (GWAS) usando alta densidad en el
genotipado han transformado el entendimiento sobre la estructura gentica de DM-2. Ms de 60 loci han
sido convincentemente asociados a DM-2 y la gran mayora en alguna manera participar en la biloga de la
clula B, subrayando la importancia de la patognesis de la disfuncin de la clula B de DM-2. Los datos de
GWAS deben interpretarse con gran cautela hasta que los genes precisos en los loci vinculados con DM-2
sean identificados correctamente y el impacto de determinadas variantes en la funcin de las clulas B est
ms esclarecido. Estas variantes explican slo una pequea proporcin del total del riesgo gentico.

Otros factores que inuyen en la expresin gentica y que contribuyen a la complejidad de la DM-2, son
especficamente mecanismos epigenticos y microRNAs (miRNAs).

La epigentica se refiere a los cambios funcionales en el genoma que no suponen ninguna alteracin en
secuencia de nucletidos, tales mecanismos como la metilacin del ADN y las modificaciones de histonas,
que pueden estar activos durante la vida fetal, la post-natal o la vida adulta. Mientras que el epigenoma
puede ser dinmico y cambiar debido a la exposicin ambiental, tambin puede ser estable y hereditaria,
haciendo de la epigentica un importante mecanismo patognico. La posibilidad de que el medio ambiente
pueda alterar el epigenoma y los islotes pancreticos para la disfuncin de la clula B y la patogenia de
diabetes est especficamente reejada en los estudios realizados con humanos y animales mostrando que
una deficiencia a nivel intrauterino (como medio ambiente fetal), resulta en bajo peso al nacer y deriva en
descenso de proliferacin de las clulas B.

La metilacin del ADN se produce principalmente en citosinas en CpG dinucletidos y aproximadamente el

50% de polimorfismos de un solo nucletido (SNPs) asociado con DM-2 introduce o remueve una CpG. Estos
CpG-SNPs estn asociados con la diferenciacin de la metilacin del ADN, con la expresin del gen y secrecin
de la hormona en los islotes pancreticos, sugiriendo fuertes interacciones genticas-epigenticas.

Los miRNAs son una clase de pequeas molculas de ARN no codificadas que modulan la expresin del gen
para enlazarse al ARN mensajero especfico y evitar su traduccin y/o a promover la degradacin. Se ha
sugerido que la alteracin de la expresin de miRNA puede contribuir a la falla de clulas B de DM-2 y que
estas molculas pueden servir como biomarcadores de la enfermedad. Los factores genticos y ambientales
pueden modular la expresin de miRNA, alterando los fenotipos celulares. Especficamente la miRNAs son
crticas para el desarrollo de las clulas B, funcin y mecanismo adaptativo. Los miRNAs estn altamente
presentes en las clulas B. Hay un creciente inters en la modulacin de la expresin de miRNA.

Los estudios sobre la epigentica y miRNAs tienen la particularidad de ir ms all de las asociaciones
estadsticas para integrar mltiples maneras de identificar las funciones, pero estn poco estudiados. El
entendimiento de los factores que alteran la expresin de miRNAs y el epigenoma en islotes pancreticos y
clulas B de pacientes con prediabetes y DM-2, a futuro, desarrollara selectivamente pequeas molculas
que tengan como objetivo las enzimas epigenticas para mejorar la funcin de la clula B y/o tratar la
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diabetes.
LAS BASES DEL FALLO DE LA CLULA B:
DISFUNCIN, DESDIFERENCIACIN O MUERTE

La prdida clulas B en respuesta a estrs y al exceso de nutrientes tradicionalmente se considera que se

produce nicamente a travs de la muerte de la clula B. Aunque la muerte celular puede ser una va comn
en la historia natural de DM2, los ms recientes datos indican una situacin ms compleja en la que las
clulas B pueden iniciar varias respuestas alternativas para evitar su prdida irreversible, lo que sugiere la
posibilidad de una intervencin anterior.

Este resultado sugiere que la desdiferenciacin de clulas B se desarrolla durante la enfermedad, aunque la
experimentacin adicional es necesaria para determinar si las clulas pierden su funcionalidad
temporalmente, vuelven a una inmadurez fetal o neonatal o vuelven a un estado de progenitoras
indiferenciadas.

El estrs oxidativo puede inactivar los factores de transcripcin, produciendo una parlisis temporal de las
clulas B, que dejan de responder a la glucosa y almacenan cantidades anormales de insulina. Las nuevas
pruebas en ratones tambin muestran una gran plasticidad de los islotes, permitiendo conversiones dentro
de los islotes, pero slo en el lado de la destruccin celular.

Mucho del impacto fisiolgico en la funcin de la clula B en el ambiente es la sobrecarga metablica y la

insulinorresistencia, y ambos se encuentran comnmente relacionados a la obesidad. Mientras que las
clulas B inicialmente responden activando vas compensatorias para mejorar la respuesta secretora de
insulina, eventualmente inician varios programas que sinrgicamente promueven la disfuncin de la clula B
y, por ltimo la muerte. Para comprender e intervenir en cuanto a la progresin de la enfermedad, la
investigacin est explorando cul de las 2 condiciones, patolgicas o los estresantes de la clula B, se inicia
primero y por ello encontrar la ms eficaz intervencin.

El estrs en el retculo endoplsmico aparece cuando hay un marcado aumento en la produccin de insulina
para satisfacer la demanda metablica y exige cada vez ms, incrementado la actividad del RE. Puede
promover la disfuncin secretora de las clulas B y, en caso de que el problema sea crnico, la apoptosis.

Fundamentalmente el excesivo estado nutricional que desarrolla la obesidad, conduce al dao de la clula B
asociado con glucotoxicidad, lipotoxicidad y glucolipotoxicidad. Un concepto emergente es un vnculo entre el
estrs oxidativo y daos observados en el ADN que lleva a la alterada expresin de la transcripcin, pues las
clulas B carecen de ciertas enzimas antioxidantes que puede promover la apoptosis celular e incluso
disfuncin.

Las placas amiloideas, que caracterizan a los islotes en DM-2, consisten principalmente de islotes de
polipptido amiloideo. En hiperglicemia/hiperlipidemia crnica, la sntesis de este material amiloideo
aumenta en las clulas B, y puede llegar a niveles que permiten la apoptosis, e inducen a la interleuquina 1b
para estimular a los macrfagos locales y llevar a la inamacin de los islotes.

La integridad y la organizacin de los islotes es un problema muy comn en la patognesis de la DM-2, y

potencialmente se perturba la comunicacin clula-clula. Esto puede contribuir a la poca regulacin en la
secrecin de insulina y glucagn, quizs contribuir a una hiperglucagonemia que exacerba la hiperglicemia en
DM-2. Adems, la prdida de integridad de los islotes podra disminuir la respuesta de las clulas B a las
incretinas.

En caso de que la disfuncin de la clula B no se mejore con un tratamiento eficaz, con el tiempo se produce
una prdida de clulas B de puesto que se vuelven indiferenciadas y al perder su identidad resulta en su
muerte. Esta secuencia sugiere la necesidad de intervenir tan pronto como sea posible en el curso de la
enfermedad.

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REDUCCIN DE LA MASA DE CLULAS B

La masa de las clulas B aumenta durante la primera dcada de la vida debido a la proliferacin en los
primeros 5 aos, se estabiliza durante la adolescencia con una considerable variacin, no relacionada con la
edad o IMC. La masa de clulas B en DM-2 tambin vara pues los datos actuales sugieren un 20- 60% de
casos de reduccin. Actualmente, las mediciones seguras de la masa de clulas B dependen enteramente de
la evaluacin del pncreas postmortem, pues la evaluacin mediante diferentes tcnicas in vivo no son tan
precisas. La sensibilidad a la insulina puede variar como 10 veces en los seres humanos, puesto que se ha
demostrado que un individuo con baja sensibilidad a la insulina puede tener una masa mayor de clulas B
que los pacientes normales, pero con funcionalidad marcadamente reducida.

Un enfoque prometedor es usar uorescentes exendin-4 derivados, que preferentemente deben enlazar a las
clulas B. Un objetivo deseable es tener la capacidad para medir los cambios en masa de clulas B de tan
solo un 5% porque se acepta que basta este porcentaje para identificar disfuncin celular.

IMPACTO DE LAS INTERVENCIONES TERAPUTICAS

La ciruga de derivacin gstrica ejerce efectos anti-diabetes en parte a travs de las mejoras en la clula B. Es
el nico mtodo quirrgico (considerado como ciruga para perder peso) para la diabetes que produce un
marcado mejoro en el estado metablico, incluyendo remisiones de la enfermedad en al menos un 80% de
pacientes. Los beneficios globales claramente tienen una base en los efectos directos de la prdida de peso,
con la consiguiente reduccin en los niveles de insulinorresistencia. Aunque los estudios realizados hasta la
fecha consideran que esta ciruga puede implicar una hipertrofia celular o neognesis, an no se ha
demostrado lo suficiente pero se establece una gran relacin entre ella y la salud de las clulas B.

CONCLUSIONES

La falla de clulas B es fundamental para el desarrollo y progresin de DM-2. Antecede y predice el inicio de
la diabetes, manifestando que su progresin se debe en parte a una gentica determinada. Adems se acepta
ahora que la disminucin de la masa de clulas B tiene una muy importante relacin con su funcionalidad. La
gentica diabtica se sabe que se expresa en las clulas B y est implicada en el desarrollo, funcionalidad, o la
supervivencia. Sin embargo, muchos de estos genes se expresan tambin en otros tejidos donde su
disfuncin puede alterar la homeostasis de la glucosa y, por lo tanto, indirectamente a la funcin celular. Otra
variacin gentica asociada con diabetes, se identifica como el poder de la epigentica, y el reto ser el de
convertir esta informacin en nuevos conocimientos biolgicos. El estudio de epigentica en los cambios
celulares en DM-2 es probable que proporcione nuevos e importantes datos, pero son muy limitados aun.
Una variedad de actividades que incluyen prdida de peso, insulina, glitazonas, etc., producen una mejora en
la funcin de la clula B temporalmente y con un mejor control de la glucosa, estos resultados son sin duda
de gran valor para los pacientes. Sin embargo, el limitado nmero de estudios clnicos con protocolos
adecuados indica que la terapia existente no detiene la progresin de la disfuncin de las clulas B en DM-2 y
menos revertir, con la posible excepcin de ciruga de derivacin gstrica.
Objetivos de la investigacin futura
1. Disminuir la tasa de deterioro progresivo en la funcin/masa.

2. Identificar y caracterizar otros loci genticos para DM-2 y definir su impacto en la funcin de
las clulas.
3. Objetivos propuestos son metabolismo de la glucosa, los factores de transcripcin y los
miRNAs, cambios epigenticos, inamacin, crecimiento y diferenciacin, y depsito amiloide.
4. Desarrollar fuentes alternativas de clulas B con terapia a base de clulas.
5. Centrarse en medio ambiente, resistencia a la insulina y la obesidad.
6. Mejorar la comprensin y estudiar la intervencin quirrgica como la base de una nueva
terapia para identificar a los pacientes con ms probabilidades de beneficiarse de la ciruga.

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