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ANEMIA HEMOLTICA DEL RECIN NACIDO

DEFINICIN

Enfermedad en la que hay transferencia de eritrocitos del feto a la madre, resultando


en inmunizacin de ella. Luego, la transferencia transplacentaria de anticuerpos
antieritrocitarios de la madre al feto acorta el lapso de vida de los eritrocitos fetales o
del recin nacido.

ETIOLOGA Y PATOGENIA

Los eritrocitos fetales pueden llegar a la circulacin materna durante el ltimo trimestre
de la gestacin , cuando no existe ya cito trofoblasto como barrera o durante el propio
parto. La madre se sensibiliza as a estos antgenos extraos.

GRUPOS SANGUNEOS

La compatibilidad ABO es esencial para el tratamiento de transfusin efectiva. Hay 4


grupos sanguneos ABO principales determinados por la presencia o ausencia de 2
antigenos eritrociticos (A y B ) . Las personas que no tienen ninguno de los antgenos
A y B se clasifican como poseedores de sangre tipo O. Aquellas con antgenos de tipo
A se clasifican como sangre de tipo A, las que tienen antgeno de tipo B, como sangre
de tipo B; y las que tienen antgenos A y B, como sangre tipo AB. Los grupos
sanguneos ABO estn determinados genticamente y al parecer el gen tipo O no
tiene funcin en la produccin de un antgeno eritrocitico. Cada uno de los otros genes
se expresa por la presencia de un antgeno fuerte en la superficie del eritrocito

Las personas con sangre del tipo A: sus glbulos rojos expresan antgenos de
tipo A en su superficie y anticuerpos contra los antgenos B en el plasma.
Las personas con sangre del tipo B: sus glbulos rojos con antgenos de tipo B
en su superficie y anticuerpos contra los antgenos A en el plasma.
Las personas con sangre del tipo O: no tienen dichos antgenos (A o B) en la
superficie de sus glbulos rojos, pero tienen anticuerpos contra ambos tipos.
Las personas con sangre del tipo AB: teniendo ambos antgenos en la
superficie de sus glbulos rojos no fabrican anticuerpo alguno contra el
antgeno A o B.

TIPOS DE Rh

El factor Rh es una protena integral de la membrana de los glbulos rojos. Los Rh


positivos son aquellas personas que presentan dicha protena en sus eritrocitos y Rh
negativa quienes si presenten la protena. Un 85 % de la poblacin tiene en esa
protena una estructura dominante, que corresponde a una determinada secuencia de
aminocidos que en lenguaje comn son denominados habitualmente Rh+. Alrededor
de la sexta semana de gestacin, el antgeno Rh comienza a ser expresado en los
glbulos rojos humanos. El principal antgeno Rh es el D y el anticuerpo presente en
quienes carecen de antgeno D es el anti-D. Si el antgeno D est presente el fenotipo
es Rh positivo y si D est ausente (situacin representada como "d") es Rh negativo.
Se han identificado ms de 45 antgenos del sistema Rh, pero de todos ellos apenas
cinco son frecuentes, estos son: D, C, E, c, e. Los anticuerpos a los distintos antgenos
Rh aparecen despus de exponerse un individuo Rh negativo a eritrocitos de sangre
Rh positivo

HEMOLISIS SECUNDARIA A INCOMPATIBILIDAD DE LOS ANTGENOS Rh

La exposicin inicial al antgeno Rh induce la formacin de anticuerpos IgM que, a


diferencia de los IgG, no atraviesan la placenta. La enfermedad por Rh rara vez se
registra en el primer embarazo. La exposicin durante una gestacin posterior
generalmente da lugar a una respuesta brusca de los anticuerpos IgG, con riesgo de
hidropesa inmunitaria.

De todos los antgenos incluidos en el sistema Rh, solo el antgeno D es una causa
importante de incompatibilidad Rh. El antgeno D est implicado en la mayora de los
casos graves Varios factores condicionan la respuesta inmunitaria frente a los
eritrocitos fetales Rh positivos que llegan a la circulacin materna.

La incompatibilidad ABO simultanea protege a la madre frente a la


inmunizacin Rh, porque los eritrocitos fetales son revestidos y eliminados de
la circulacin materna con rapidez por anticuerpos IgM frente a A o B que no
atraviesan la placenta.
La respuesta de anticuerpos depende de la dosis del antgeno inmunizante;
por lo tanto la enfermedad hemoltica solo se desarrolla cuando la madre ha
sufrido una hemorragia transplacentaria importante (>1ml de eritrocitos fetales
positivos).

Caractersticas Clnicas
En el recin nacido, los principales rasgos de la enfermedad hemoltica
aloinmunitaria son anemia, ictericia y hepato-esplenomegalia. El espectro de
gravedad es amplio. En la aloinmunizacin RhD, la mitad de los recin nacidos
presenta enfermedad leve y no necesita intervencin, una cuarta parte nace a
trmino con anemia moderada e ictericia grave; en la porcin restante de los
fetos se presentaba hidropesa fetal in tero antes de que fuera posible la
intervencin intrauterina.

Con hemolisis grave : frecuente en madres sensibilizadas a RhD, la


anemia grave puede conducir a hidropesa fetal (anasarca causada por
hipoproteinemia, insuficiencia cardiaca) y el feto puede morir in tero. La
hidropesa fetal se asocia con marcada hematopoyesis extramedular en
hgado, bazo, riones y glndulas suprarrenales, adems de hipertensin
en las venas portal y umbilical, hipoproteinemia (disfuncin heptica),
derrames pleurales y ascitis.
En caso de anemia grave, el lactante mostrar palidez, taquipnea y
taquicardia; existe la posibilidad de colapso cardiovascular e hipoxia hstica
si la hemoglobina es menor de 40 g/L. Los lactantes prematuros pueden
tener niveles ms altos de bilirrubina durante ms tiempo debido a la
disminucin de la actividad de la glucuroniltransferasa heptica.
Con elevacin notable del nivel de bilirrubina srica, puede desarrollarse
kerncterus por depsito de bilirrubina no conjugada en los ganglios
basales y en los ncleos del tallo cerebral. La encefalopata aguda por
bilirrubina se caracteriza inicialmente por letargo, deficiencias de
alimentacin e hipotona. Si no se trata, puede progresar a llanto de tono
alto, fiebre, hipertona, opisttonos y respiracin irregular. La afectacin
grave puede ser fatal o conducir a defectos neurolgicos graves de larga
duracin (p. ej., parlisis cerebral coreoatetoi de, prdida sensorio neural
de la audicin, anomalas de la mirada, trastornos cognitivos).
A veces ocurre trombocitopenia o hipoglucemia graves, signos de
pronstico negativo. La IgG anti D atraviesa la placenta y conduce a una
prueba de anti globulina positiva

En los casos leves : la hemolisis persiste hasta que se eliminan los


eritrocitos incompatibles o la IgG agresora (la vida media de la IgG es de 3
semanas). Si la enfermedad es leve, por lo general la bilirrubina muestra
su nivel mximo a los 4 o 5 das del parto y empieza a declinar lentamente
La mayora de los lactantes afectados no presenta ictericia al nacer por el
transporte transplacentario de bilirrubina. La ictericia aparece en el primer
da posparto u horas despus del nacimiento en caso de hemolisis grave.

HEMOLISIS SECUNDARIA A INCOMPATIBILIDAD ABO

Las enfermedades hemolticas RhD y ABO difieren en varios aspectos:

La enfermedad hemoltica ABO puede ocurrir en: a) madres con eritrocitos


O y fetos con eritrocitos de grupo sanguneo A o B; b) madres de tipo B y
fetos de tipo A; c) madres de tipo A y fetos de tipo B.
Se observa incompatibilidad ABO en 15% de los embarazos de grupo O,
pero se presenta enfermedad hemoltica del feto o del recin nacido en
cerca de 2% de los nacimientos.
La baja frecuencia de la enfermedad hemoltica ABO se debe a que la
mayora de los anticuerpos anti-A y anti-B son IgM, que no fcilmente
atraviesan la placenta.
Las pruebas prenatales de anticuerpos anti-A o anti-B no son pronosticas
de enfermedad hemoltica aloinmunitaria porque el tiempo de expresin de
A o B en los eritrocitos fetales es impredecible y por el descenso de
anticuerpos maternos por otros tejidos fetales que expresan antgeno A o B.
La incompatibilidad ABO puede observarse durante el primer embarazo por
anti-A y anti- B preexistentes en la madre, no as en la aloinmunizacin
RhD, a menos que la madre se haya inmunizado previamente mediante
transfusin o, rara vez, por compartir agujas con dependientes de drogas
intravenosas positivos a RhD.

Caractersticas clnicas

La enfermedad hemoltica aloinmunitaria ABO con frecuencia resulta en


ictericia neonatal temprana que requiere fototerapia, pero rara vez es
necesaria una transfusin de intercambio. Tambin suelen ser evidentes
anemia moderada y hepatoesplenomegalia ligera. Es raro que la
incompatibilidad fetomaterna ABO conduzca a enfermedad grave
(hidropesa fetal). En algunos grupos tnicos se observa un grado algo
mayor de ictericia (p. ej., estadounidenses de ascendencias africana, del
sureste asitico o latina), resultado que suele relacionarse con expresiones
diferentes del gen glucuronil transferasa.

DIAGNOSTICO

ANAMNESIS : Los antecedentes obsttricos suelen guiar el enfoque del


laboratorio. El momento y la magnitud de la vigilancia fetal suelen depender del
historial de transfusiones, aloinmunizacin, gravedad de la enfermedad
hemoltica aloinmunitaria previa, hidropesa fetal previa (recurre en 90% de las
madres inmunizadas), muerte neonatal, determinacin de la paternidad en
embarazos subsecuentes debido al riesgo del feto slo si el padre es positivo
para el antgeno en cuestin y factores relacionados.

Tipificacin y titulacin del antgeno eritrocitario materno


Todas las pacientes embarazadas deben contar con tipificacin ABO y RhD,
adems de pruebas para aloanticuerpos eritrocitarios poco frecuentes, desde el
principio del embarazo (semanas 10 a 16) Ya sea positiva o negativa a RhD, la
madre tiene que tipificarse a las 28 semanas de gestacin. Si est
aloinmunizada, los ttulos de la madre se determinan a intervalos de 4 semanas
entre las semanas 20 y la 28, y despus, cada 2 semanas.
Los ttulos de anticuerpos se reportan como recprocos de la dilucin ms alta
a la que se observ aglutinacin. Una diferencia de dos diluciones se considera
significativa. Si el ttulo llega a ser mayor de 16 (vara de 8 a 32 en diferentes
laboratorios), se necesita ultrasonografa y amniocentesis para evaluar el nivel
de bilirrubina, pronstico de la gravedad de la enfermedad.
En Estados Unidos y Reino Unido, el nivel anti-D se compara respecto a un
estndar internacional y se reporta en unidades internacionales por mililitro
(Ul/ml). Los niveles superiores a 4 Ul/ml exigen referir de inmediato al
especialista materno fetal para vigilancia y evaluacin del riesgo. De 4 a 15
Ul/ml indican una probable enfermedad hemoltica aloinmunitara moderada, y
por arriba de 15 apuntan a probable riesgo de enfermedad hemoltica grave.
No se ha determinado el significado de los niveles de titulacin de anticuerpos
si no hay anti- D involucrados (p. ej., anticuerpos anti-Kell).

DNA fetal, bilirrubina en lquido amnitico y mediciones Doppler en arteria


cerebral media .

El DNA fetal se puede obtener del plasma materno en el primer trimestre del
embarazo (incluso desde la semana 5). Mediante mtodos cuantitativos en
tiempo real de la reaccin en cadena de la polimerasa se puede distinguir el
DNA materno del fetal y despus amplificar los exones fetales que incluyan
RhD. La precisin del fenotipo de RhD mediante el DNA fetal es de 95%.

La espectrofotometra del lquido amnitico para bilirrubina es una medicin


indirecta del grado de hemolisis. La bilirrubina se mide a una densidad ptica
(OD) de 450 nm y la elevacin en OD450 refleja la concentracin de bilirrubina
derivada del feto. Para determinar la edad gestacional y cuatro zonas en las
que puede caer la bilirrubina se utiliza un nomograma especial que proporciona
la probabilidad de variacin que va de sin riesgo de hemolisis a anemia
hemoltica grave.

Dado el riesgo de la amniocentesis, para evaluar la anemia fetal este mtodo


ha sido remplazado por mediciones seriadas no agresivas de ultrasonido
Doppler de la arteria cerebral media. La medicin del flujo sanguneo mximo a
intervalos de 1 a 2 semanas despus de la semana 18 y hasta la 35 es una
evaluacin ms precisa de la anemia que los niveles de bilirrubina en el lquido
amnitico, pero despus de la semana 38 de gestacin, la gran proporcin de
falsos positivos con las mediciones Doppler obliga a amniocentesis y medicin
OD450 del lquido amnitico.

Ultrasonografa
La ultrasonografa permite describir el estado del feto sin mtodos agresivos,
estimar la necesidad de stos para el manejo y un perfil biofsico de
determinacin del bienestar del feto.
La ultrasonografa puede ser seriada para detectar signos de hidropesa, como
polihidramnios, crecimiento placentario, hepatomegalia, derrame pericrdico,
ascitis, edema en escpula y derrame pleural ms o menos en esa secuencia
de aparicin.

Toma de muestra de sangre umbilical percutnea


Se puede obtener informacin ms especfica mediante una muestra de sangre
umbilical percutnea (PUBS, percutneos umbilical blood sampling) (mortalidad
menor de \%) o muestras de vellosidad corinica.

Si de acuerdo con los niveles de bilirrubina del lquido amnitico o el flujo


mximo de la arteria cerebral media con Doppler, la anemia fetal es grave, la
muestra de sangre umbilical percutnea, o PUBS (sinnimo cordocentesis),
permite la medicin directa de antgenos de eritrocitos fetales, hemoglobina
sangunea, cifras de reticulocitos, prueba de antiglobulina directa, nivel de
bilirrubina, gases sanguneos y niveles de lactato; se puede realizar a las18
semanas de gestacin.

La toma de dicha muestra se puede efectuar con gua ultrasonogrfica


insertando una aguja espinal de calibre 22 en la vena umbilical, en el punto
donde se une el cordn con la placenta. Si es necesaria, la transfusin de
eritrocitos se puede administrar por dicha va.

Las complicaciones de la PUBS incluyen hemorragia del cordn umbilical,


corioamnionitis, hemorragia fetomaterna y sensibilizacin de eritrocitos
maternos, as como muerte fetal.

Evaluacin neonatal
Despus del parto se debe tomar una muestra de sangre del cordn para
determinar las concentraciones de hemoglobina y bilirrubina, ABO y tipos Rh,
adems de realizar la prueba de antiglobulina directa. En caso de anemia
hemoltica aloinmunitaria, el frotis de sangre puede mostrar eritrocitos
nucleados, microesferocitos y policromatofilia. Si el grupo sanguneo de la
madre es O RhD positivo, esta evaluacin es til para detectar aloinmunizacin
ABO antes de que el recin nacido sea dado de alta. Una hora despus del
parto, se debe obtener sangre de la madre para evaluar el grado de
hemorragia fetomaterna, de manera que se administre la dosis adecuada de
IgG anti-Rh . El recin nacido podra no mostrar hematopoyesis, pero la
recuperacin de la mdula sea suele culminar en 2 meses. Otras
enfermedades pueden causar hidropesa, pero se distinguen de la hemolisis
aloinmunitaria por la ausencia de anticuerpos maternos.

TERAPIA , EVOLUCIN Y PRONOSTICO

1) FETAL
La PUBS puede utilizarse para administrar eritrocitos a un feto muy
afectado, segn nivel de anemia, desarrollo de ascitis o elevacin de la
concentracin de bilirrubina. Este abordaje ha remplazado a la
transfusin de intercambio en algunos centros porque se trata de un
procedimiento ms rpido.
El paquete de eritrocitos se transfunde al feto para lograr un
hematocrito de 40 a 45%. Los eritrocitos se empacan a cerca de 75%,
de modo que se calcula el volumen de eritrocitos necesarios para
alcanzar el hematocrito deseado en el feto.
La transfusin fetal intraperitoneal suele ser necesaria cuando: a) no es
posible el acceso intravascular debido a que los vasos umbilicales son
muy estrechos al principio del embarazo o b) el tamao del feto bloquea
el acceso al cordn ms tarde en el embarazo.
Para una mujer aloinmunizada en un embarazo previo, las
transfusiones fetales se han de iniciar 10 semanas antes de la muerte
fetal previa o de la transfusin ms temprana, pero no antes de la
semana 18 de gestacin, a menos que haya hidropesa. El objetivo de
las transfusiones es mantener el hematocrito del feto en el rango de 20
a 25% y prevenir la hidropesa.
Se emplean paquetes de eritrocitos radiados, negativos a CMV, O
negativos, negativos a antgenos de cualquier otro anticuerpo
identificado, as como con prueba cruzada de compatibilidad contra la
sangre materna.
La decisin de cundo terminar el embarazo es compleja; si es posible,
las transfusiones se administran hasta la semana 34, con el parto a las
36 semanas de gestacin.
Otros tratamientos para desensibilizar a la madre (inmunomodulacin
materna) incluan inmunoglobulina intravenosa con o sin plasmafresis,
glucocorticoides o administracin de anticuerpos D especficos
recombinantes que no destruyen los eritrocitos RhD positivos. Los anti-
D no hemolticos entran a la circulacin fetal y compiten con los anti-D
hemolticos naturales por los sitios de unin en los eritrocitos, de modo
que mejora la hemolisis.

2) NEONATAL
El objetivo del tratamiento es prevenir la neurotoxicidad por bilirrubina.
Indicaciones para transfusin de intercambio inmediata:
Nivel de hemoglobina del cordn significativamente menor del
normal (quiz un umbral <110g/L).
Nivel de bilirrubina mayor de 4.5 mg/dl.
Elevacin rpida de la bilirrubina de la sangre del cordn (>0.5
mg/dl/h).
Si el lactante es prematuro o presenta signos vitales inestables, se
emplean criterios menos estrictos para administrar la transfusin de
intercambio. Despus de la primera, se recurre al ndice de elevacin
de la bilirrubina para guiar las transfusiones subsecuentes.
Probablemente con intercambios de doble volumen se elimina 85% de
los eritrocitos sensibilizados y ms de 50% de la bilirrubina
intravascular, tambin algunos anticuerpos anti-D maternos.
En algunos centros, previo al intercambio se administra albmina
intravenosa para movilizar la bilirrubina intersticial, extravascular. El
enfoque ms eficaz es eliminar los eritrocitos sensibilizados y prevenir
la formacin de bilirrubina.
Se emplea sangre radiada, RhD negativa, con ABO compatible, de
compatibilidad cruzada respecto de la sangre de la madre.
Las posibles complicaciones del recin nacido por la transfusin de
intercambio incluyen hipocalcemia, hipoglucemia, trombocitopenia,
coagulopata dilucional, neutropenia, coagulacin intravascular
diseminada, trombosis venosa, trombosis arterial umbilical, entero colitis
e infeccin. Durante el periodo de observacin de 1981 a 1995 se
inform de secuelas graves permanentes o de muerte neonatal hasta
en 12% de los lactantes enfermos, respecto a <l % en lactantes sanos.
Para acelerar la recuperacin de la concentracin de hemoglobina y
disminuir la necesidad de transfusiones de intercambio posnatal se han
empleado dosis de 200 U/kg de eritropoyetina humana recombinante
por va subcutnea, tres veces por semana, durante 6 semanas.
Tambin resulta til en la enfermedad aloinmunitaria mediada por
antgeno Kell, ya que en este caso, la hipoplasia eritroide es un factor
importante.
Se aplica fototerapia profilctica a pacientes con hemolisis moderada o
grave o a lactantes con niveles de bilirrubina que se elevan a un ritmo
>0.5 mg/dl/h; es la base del tratamiento dela hper bilirrubinemia no
conjugada. El objetivo es prevenir la neurotoxicidad por bilirrubina
Se aplica fototerapia intensiva (>30 microwatts/cnr) en la banda de 430
a 490 nm a la mayor rea posible del lactante.
En los lactantes a trmino (de cuando menos 38 semanas de gestacin)
con enfermedad hemoltica aloinmunitaria, se instituye fototerapia
intensiva si la bilirrubina srica total es >5.0 mg/dl al nacer, y despus
del parto, >10 mg/dl alas24ho>13 mg/dl a las 48 a 72 h.
Para disminuir la necesidad de transfusiones de intercambio, se
recomienda fototerapia para niveles bajos de bilirrubina en lactantes
pretrmino o enfermos, o con prueba de antiglobulina directa positiva, a
menudo con bilirrubina srica menor de 5.0 mg/dl.
Se han aplicado otros tratamientos; por ejemplo, con la administracin
de inmunoglobulina intravenosa en dosis altas tan pronto como sea
posible despus del diagnstico de hemolisis aloinmunitaria disminuye
la necesidad de fototerapia o de transfusin de intercambio porque se
bloquean de manera inespecfica los receptores Fe de los macrfagos
y, por tanto, se logra disminuir la hemolisis.
La sobrevida perinatal es mayor de 90% con transfusiones intrauterinas
en fetos con enfermedad hemoltica aloinmunitaria grave, sin
hidropesa. La sobrevida total para los fetos con hidropesa es de
aproximadamente 85%, a pesar de la transfusin intrauterina.
Con un programa de cribado en el primer trimestre, en los Pases Bajos,
la sobrevida en caso de enfermedad
PREVENCIN

En mujeres pre menopusicas se debe emplear transfusin de eritrocitos compatibles


para RhD, otros antgenos Rh y antgenos Kell.

La inmunoprofilaxis para Rhlg es una prctica estndar para la madre con RhD
negativo .La dosis intramuscular de 100 a 300 (xg de inmunoglobulina Rh para madres
RhD negativas, no sensibilizadas, dentro de las 72 horas posteriores al parto ha
reducido la inmunizacin Rh

Si la madre es RhD negativa y el recin nacido RhD positivo, la administracin de


inmunoglobulina Rh previa al parto, en la semana 28, ha reducido la inmunizacin a
cerca de 0.1%.

Es raro que la sensibilizacin pueda tener lugar antes de la semana 28. Este enfoque
es la prctica estndar en Estados Unidos. La dosis estndar de 300 (j.g de Rhlg (1
500 UI) brinda proteccin para una transfusin fetomaterna de 15 ml de eritrocitos RhD
positivos o para 30 mi de sangre completa RhD positiva.

En ciertas circunstancias puede realizarse una transfusin fetomaterna grande. La


sangre de la mujer RhD negativa se debe evaluar 1 hora despus del parto de un
lactante RhD positivo.

Si se presenta desprendimiento prematuro de la placenta o traumatismo abdominal, la


prueba se hace despus, en la semana 20 de gestacin. Para la evaluacin se emplea
una prueba de roseta que requiere cantidades muy pequeas de sangre materna,
seguida de una prueba de Kleihauer-Betke para los eritrocitos fetales en la sangre
materna. Los mtodos de citometra de flujo son particularmente tiles para la
cuantificacin de los eritrocitos fetales en la sangre materna.

Para pacientes que han recibido transfusiones fetomaternas grandes, mayores de


Rhlg para tratar de prevenir la inmunizacin materna.