La Poliposis

La poliposis adenomatosa familiar 1; FAP1
Ttulos alternativos; smbolos

Poliposis adenomatosa del colon; APC
poliposis del colon; FPC
POLIPOSIS, adenomatosos intestinales
Otras entidades representadas en esta entrada:
GARDNER SNDROME, incluido; GS, INCLUIDO
Tumor cerebral-POLIPOSIS SNDROME 2, incluido; BTPS2, INCLUIDO
poliposis adenomatosa familiar atenuada, incluido; AFAP, INCLUIDO
ADENOMATOSA poliposis atenuada, incluido; AAPC, INCLUIDO
Las relaciones fenotipo-Gene
Fenotipo Fenotipo / Locus del gen
Ubicacin fenotipo MIM La herencia (en curso) de asignacin de claves Gene / Locus MIM
5q22.2 Cerebro sndrome del tumor asociado a poliposis 2 175100 ANUNCIO 3 APC 611731
5q22.2 Poliposis adenomatosa coli 175100 ANUNCIO 3 APC 611731
5q22.2 sndrome de Gardner 175100 ANUNCIO 3 APC 611731
Clnica Sinopsis Serie fenotpica

TEXTO
Un signo de nmero (#) se utiliza con esta entrada debido a poliposis adenomatosa familiar-1 (FAP1) y su variante
sndrome de Gardner son causados por la mutacin heterocigota en el gen APC ( 611731 ) en el cromosoma 5q22. Ver
tambin la enfermedad desmoide hereditaria ( 135.290 ), un trastorno allica considerado por algunos (por
ejemplo,Lynch, 1996 ) para ser una variante de FAP.
Descripcin
Poliposis adenomatosa-1 es un trastorno autosmico dominante caracterizado por la predisposicin al cncer. Las
personas afectadas suelen desarrollar cientos a miles de plipos adenomatosos del colon y el recto, una pequea
proporcin de los que va a progresar a carcinoma colorrectal si no se tratan quirrgicamente. Sndrome de Gardner
es una variante de la FAP en el que los tumores desmoides, osteomas y otras neoplasias ocurren al mismo tiempo con
mltiples adenomas de colon y recto ( Nishisho et al., 1991 ). Rustgi (2007) revis la gentica del cncer de colon
hereditario, incluyendo APC . la heterogeneidad gentica de la poliposis adenomatosa familiar Ver tambin FAP2
autosmica recesiva ( 608.456 ), causada por una mutacin en el gen MUTYH ( 604.933 ) en el cromosoma 1p34, y
autosmica fap3 recesivo ( 616.415 ), causada por una mutacin en el gen NTHL1 ( 602.656 ) en el cromosoma 16p13.
Nomenclatura
Los primeros trminos de este trastorno incluyen mltiples poliposis del colon, poliposis coli hereditario, poliposis
mltiple, y la poliposis familiar del colon (FPC). La designacin de la poliposis adenomatosa familiar (PAF) es la ms
utilizada hoy en da, sobre todo en Gran Bretaa, basado en parte en el reconocimiento de que los plipos no se
limitan a los dos puntos. FAP tambin se ha utilizado como un acrnimo para la polineuropata familiar amiloide
(176300 ) y para la protena de activacin de fibroblastos ( 600403 ).
Caractersticas clnicas
Gardner (1951) report una gran familia de Utah con poliposis intestinal que pareca ser un factor predisponente
para el carcinoma del colon y el recto. La herencia autosmica dominante era. En los aos siguientes, los miembros
de la familia afectados desarrollan otros crecimientos anormales, incluyendo plipos intestinales, osteomas, fibromas
y quistes sebceos. Los tumores desmoides, anormalidades dentales, carcinoma de la ampolla de Vater, y carcinoma
de tiroides Tambin se inform ( Gardner y Plenk de 1952 ; Gardner, 1962 ). En un seguimiento de esta familia de
origen, Naylor y Gardner (1977) llegaron a la conclusin de que el gen mutante muestra una alta penetrancia y
expresividad variable. Daneses y Gardner (1978) ha sealado que algunas ramas de la familia de Utah originales
tenan el sndrome completo, incluyendo tanto lesiones de colon y extracolonic, mientras que otras ramas tenan slo
extrabowel lesiones. Gorlin y Chaudhry (1960 ) ha descrito asociacin familiar de poliposis mltiple intestinal,
osteomas mltiples, fibromas, lipomas, y fibrosarcomas de la piel y el mesenterio, los quistes de inclusin
epidermoide de la piel, y leiomiomas, y sugiri que se trataba de un trastorno hereditario del tejido conectivo. Savage
(1964) inform de una mujer con sndrome de Gardner que tena mltiples adenomas colorrectales y cncer de recto,
tumores desmoides, mltiples quistes sebceos, un osteoma de la frente, y 2 lipomata subcutnea . Aunque los
pacientes FAP con caractersticas extracolonic se han denominado en el pasado como que tiene un fenotipo distinto
marcado "sndrome de Gardner," evaluacin detallada ha mostrado que una mayora de los pacientes con PAF tiene
una o ms caractersticas extracolnicas ( Krush et al., 1988 ). Adems, el sndrome de Gardner y FAP pueden ocurrir
en sibships, y ambos trastornos estn asociados con mutaciones patolgicas en el gen APC. Por lo tanto, el sndrome
de Gardner se describe mejor como una variante de FAP ( Nishisho et al., 1991 ). Pierce et al. (1970) dio seguimiento
de un gran canadiense parentela con FAP reportado originalmente por Kelly y McKinnon (1961) . Pierce et
al. (1970)lleg a la conclusin de que la parentela en realidad tenan el sndrome de Gardner, que se conoce como una
"trada" de la poliposis colnica, alteraciones de los tejidos blandos, tales como dermoides y epidrmicas quistes y
tumores desmoides, y anormalidades de tejidos duros como los osteomas. De los 71 miembros de la familia
afectados, 37 tenan poliposis solamente, 10 tenan anormalidades en el tejido blando solamente, y 1 tena slo
anomalas seas.Diecinueve miembros de la familia se manifiesta 2 componentes, y 4 tenan la trada
completa. Butson (1983) inform de un paciente con poliposis adenomatosa familiar, tena casi toda manifestacin
registrada del sndrome, incluyendo los cambios tumorales en los plipos, osteomas de los huesos faciales y otros, un
carcinoma periampular , el carcinoma de clulas transicionales de vejiga, adenoma suprarrenal y los tumores
desmoides intraabdominales fibrosos con obstruccin intestinal. Bajo gastrointestinales FAP se caracteriza por el
desarrollo de cientos de adenomas colorrectales durante la adolescencia. El cncer colorrectal se desarrollar en casi
todas las personas afectadas por la sexta dcada de la vida si no se realiza una colectoma profilctica ( Giardiello et
al., 2002 ). Asman y Pierce (1970) informaron de un gran linaje de Kentucky con poliposis mltiple del intestino. No
se encontraron caractersticas extraintestinales. Shull y Fitts (1974) informaron de una familia en la que el padre y 2
hijos tenan plipos adenomatosos y tanto linfoides. Venkitachalam et al. (1978) seal que la poliposis linfoide haba
sido reportado varias veces en las familias afectadas. Tracto Gastrointestinal Superior Schnur et
al. (1973) informaron de la asociacin de adenocarcinoma de duodeno y Gardner sndrome. Erbe y Welch (1978) se
presenta un paciente con mltiples plipos del intestino delgado y 2 adenocarcinomas del yeyuno. Denzler et
al. (1979) describieron 3 pacientes con PAF que tambin tenan plipos adenomatosos o hiperplsicos en el estmago
y el duodeno. Los plipos se detectaron solamente por endoscopia o examen radiogrfico con contraste de aire. Los
resultados sugirieron que los plipos gstricos y duodenales son ms comunes en la poliposis familiar que se haba
reconocido y deben considerarse parte integrante del sndrome. Sugihara et al. (1982) informaron de un hombre de
48 aos de edad con sndrome de Gardner y carcinoma de recto que desarroll un adenocarcinoma bien diferenciado
del duodeno. El examen histolgico mostr una gran adenoma con carcinoma focal, 256 adenomas del duodeno, y 91
adenomas del antro gstrico. Una revisin de la literatura mostr 29 casos de carcinoma periampular y 12 casos de
carcinoma de estmago FAP complicar o el sndrome de Gardner. Cncer periampular es una caracterstica bien
conocida de la FAP ( Harned y Williams, 1982 ; Jones y Nance, 1977 ). El agrupamiento de los plipos en los
alrededores de la ampolla de Vater implica bilis en el proceso patolgico ( Pauli et al., 1980 ). Burt et
al. (1984)encontr que 6 de los 11 pacientes de los Utah originales parientes se lo informado por Gardner (1951) tena
numerosos pequeos plipos del fondo gstrico y el cuerpo. Otro paciente tena un adenoma nico antro. Ocho
pacientes presentaron pequeos adenomas duodenales, y 6 tenan adenomas ileal. Los resultados indicaron que los
plipos del tracto gastrointestinal superior son una manifestacin comn de pleiotrpica el defecto gentico
responsable del sndrome de Gardner. En una mujer de 26 aos de edad con sndrome de Gardner, Walsh et
al. (1987)encontr cambio adenomatosa multifocal con displasia severa en la vescula biliar. Se refirieron a las
observaciones de otros en cncer del conducto biliar y carcinoma in situ de la vescula biliar en pacientes con esta
forma de poliposis hereditaria. Iida et al. (1988) revisaron la historia natural de los adenomas gstricos en la
FAP. Trece de los 26 pacientes FAP se encontr que tenan adenomas gstricos; durante una 6,8 aos de seguimiento,
6 de los 13 pacientes desarrollaron adenomas gstricos adicionales. Offerhaus et al. (1992) coment sobre el hecho de
que el cncer gstrico en Japn es ms comn que el cncer duodenal en pacientes con PAF, y que los adenomas
gstricos se desarrollan en el 50% de los pacientes japoneses con FAP. Jagelman et al. (1988) haban observado que el
cncer duodenal fue mucho ms comn que el cncer de estmago en los portadores del gen APC
occidentales. Offerhaus et al. (1992) encontraron que en las familias en el Registro de la poliposis Johns Hopkins,
hubo un gran aumento del riesgo relativo de adenocarcinoma duodenal y adenocarcinoma ampular. Se ha
encontrado ningn incremento significativo del riesgo de cncer intestinal pequea gstrica o nonduodenal. Bapat et
al. (1993) indic que el 24 a 96% de los pacientes con PAF desarrollar adenomas periampulares. Los autores
identificaron 2 mutaciones distintas somticas en el gen APC ( 611731.0019 ; 611731.0020 ) en 2 adenomas
periampulares de un paciente FAP. Los resultados fueron consistentes con los tumores periampulares ser una
extensin del mismo proceso patolgico.Hipertrofia congnita del pigmento retiniano epitelio Blair y Trempe
(1980) observ que la hipertrofia congnita del epitelio pigmentario de la retina (CHRPE) es un hallazgo frecuente en
el sndrome de Gardner y puede ser una pista valiosa a la presencia del gen en las personas que an no han
desarrollado otras manifestaciones. La lesin pigmentada fondo de ojo puede ser confundido con melanoma
maligno. Lewis et al. (1984) describieron mltiples y bilaterales parches de CHRPE en los miembros afectados de 3
familias con sndrome de Gardner. La mayora de las lesiones CHRPE fueron unilaterales, solitario, no familiar, y no
sabe que estn asociados con otros trastornos oculares o sistmicas. Los parches fueron 1 o 2 dimetros de disco de
tamao con una zona circundante de la despigmentacin, y se han denominado como 'cicatrices pigmentadas.' El
centro de la lesin mostr atrofia coriorretiniana y de la hiperpigmentacin perifrica. En otras 4 familias, un total de
8 pacientes no mostr CHRPE.Bull et al. (1985) tambin inform de observaciones sobre CHRPE en el sndrome de
Gardner. Traboulsi et al. (1987)examinaron 134 miembros de 16 familias con el sndrome de Gardner para las lesiones
pigmentadas de fondo de ojo.De los 41 pacientes con sndrome de Gardner documentado, 37 (90,2%) tenan este tipo
de lesiones. Las lesiones fueron bilaterales en 32 de los pacientes y en 2 de 42 controles. Veinte (46,5%) de 43
familiares de primer grado de riesgo del 50% para el sndrome de Gardner tena lesiones pigmentadas del fondo de
ojo bilaterales que indica que probablemente haban heredado el gen anormal. La presencia de lesiones bilaterales,
lesiones mltiples (ms de 4), o ambos pareca ser un especfico (especificidad = 0,952) y sensible (sensibilidad =
0,780) marcador clnico para el sndrome de Gardner. Desde que se observaron las lesiones en un beb 3 meses de
edad en situacin de riesgo, se consideraron congnita. Daz-Llopis y Menezo (1988) sugiri que CHRPE puede ser
un marcador til para detectar pacientes con riesgo de FAP. La combinacin de examen de los ojos para CHRPE con
los datos sobre la edad de inicio y los marcadores de ADN con enlaces pareca ser muy eficaz en el portador de
exclusin. Lyons et al. (1988) llegaron a la conclusin de que el fenotipo CHRPE es un marcador ms potente que
otras caractersticas fenotpicas del sndrome de Gardner. Baker et al. (1988) afirmaron que CHRPE no es tan
especfica para el sndrome de Gardner en comparacin con la presencia de plipos. Cuando se realizaron exmenes
oftalmolgicos en 56 pacientes en situacin de riesgo, se encontr que 8 pacientes que tienen las lesiones en la retina
sin ninguna de las caractersticas del sndrome de Gardner extracolonic. Sin embargo, era posible que la lesin del ojo
puede ser la nica caracterstica extracolnica de Gardner sndrome. Chapman et al. (1989) han buscado CHRPE en
40 pacientes que representan a los 25 genealogas con FAP identificado en la regin norte del Reino Unido Todos
tenan mltiples lesiones, que varan en nmero de 2 a ms de 40. Ninguno de los 35 controles tenido ms de 2
lesiones. Houlston et Alabama. (1992)sugirieron que CHRPE no es exclusivamente una manifestacin de la mutacin
en el locus APC. Ellos describieron 3 pacientes que tenan 4 o ms parches sin otras manifestaciones extracolonic de
FAP y todos los que tienen menos de 5 plipos adenomatosos detectados por colonoscopia. En las familias de los 3
pacientes, uno de los padres y el probando en cada caso tenan cncer colorrectal. En 2 familias, no haba cncer de
otros tipos. Houlston et al. (1992)sugirieron que CHRPE puede ocurrir con sndromes de cncer familiar. Sin
embargo, no bsqueda de mutaciones del gen APC se hizo en estos casos. Los pacientes que expresan CHRPE
tienden a agruparse en familias con poliposis especficos. CHRPE es considerado tradicionalmente como una
condicin estacionaria benigna. Sin embargo, en al menos 5 de los casos, CHRPE ha dado lugar a los tumores slidos
elevadas ( Shields y col., 2000 ). Los escudos et al.(2001) informaron de la histopatologa de un tumor perifrico del
fondo de ojo agrandando progresivamente que surgi a partir de un foco de CHRPE clsico. Despus de la
separacin de la masa por la reseccin local, el examen histopatolgico revel un adenocarcinoma de bajo grado del
epitelio pigmentario de la retina, al parecer derivada de CHRPE. Los autores concluyeron que CHRPE debe observar
peridicamente para el desarrollo de neoplasia.Cutnea y caractersticas del esqueleto Fader et al. (1962) inform
por primera vez las anomalas dentales en el sndrome de Gardner. Estos incluyen dientes retenidos, dientes
supernumerarios, dientes ausencia congnita y races anormalmente largos y puntiagudos en los dientes posteriores
( Carl y Herrera, 1987 ). Jarvinen et al. (1982)encontraron anomalas dentales en el 18% de los pacientes, pero
osteomas de la mandbula eran muy frecuentes.Hoffmann y Brooke (1970) se describe una familia en la que 6
personas en 3 generaciones tenan FAP y una madre y su hijo tena el sarcoma de hueso que conduce a la muerte de
metstasis a los 28 y 13 aos de edad, respectivamente.No se encontr evidencia de la poliposis en cualquiera pero
los estudios especiales, incluyendo las autopsias no se hicieron. Utsunomiya y Nakamura (1975) grabado osteomas
de la mandbula, que aparecen como lesiones radiopacas sin un halo translcido, en el 95% de los pacientes con PAF,
pero la interpretacin de los ortopantomogramas es difcil y limita esto como una investigacin diagnstica. Greer et
al. (1977) informaron de un paciente con sndrome de Gardner y el condrosarcoma del hueso hioides. Calin et
al. (1999) describen 2 pacientes no relacionados con FAP con fenotipos extracolonic inusuales, es decir, varias
anomalas de origen mesodrmico que se asemejan fuertemente el sndrome de Marfan (MFS; 154700 ). Un paciente
era un hombre rumano de 28 aos de edad, que fue inusualmente alto y delgado, siendo 184 cm de alto, en
comparacin con su padre (165 cm de altura), su madre (158 cm de altura), y un hermano y hermana (168 y 161 cm
de altura, respectivamente). El paladar del paciente era estrecha y muy arqueado con el amontonamiento de los
dientes. Hubo moderada cifoescoliosis torcica, hipermovilidad moderada de todas las articulaciones y la piel
hiperextensibilidad. Fue descrito retraso mental moderado. El segundo paciente era un hombre rumano de 38 aos
de edad, que fue de 192 cm de altura con la longitud del brazo mayor que la altura. Se escuch un soplo diastlico
artico. El diagnstico de FAP pareca bien establecido tanto en los pacientes;en el segundo caso la madre pudo haber
muerto a los 34 aos de la FAP y se encontr una hermana de 36 aos de edad para tener poliposis. Citogentica
convencional y FISH anlisis no revelaron reordenamiento cromosmico bruto de 5q. En el segundo caso, la
mutacin FAP que causan en el gen APC se encontr en el sitio de empalme de donantes del exn 4 y se demostr
que dar lugar a un desplazamiento del marco y un codn de terminacin prematura. Calin et al. (1999) propusieron
que las anormalidades del tejido conectivo el resultado de mutaciones de lnea germinal de APC en combinacin con
factores especficos modificadores genticos y / o ambientales. Desmoide Tumores Simpson et al. (1964) informaron
de la asociacin de fibromatosis mesentrica en la PAF y consider que era una variante del sndrome de
Gardner. Fibromatosis mesentrica tenda a desarrollarse despus de la ciruga.Tambin conocido como tumores
desmoides, estas lesiones de crecimiento lento eran localmente invasivos y alcanzaron proporciones
enormes. Fraumeni et al. (1968) se describe una familia en la que el padre y una hija tenan un tumor maligno
mesenquimal, un hijo tena poliposis coli, y otro hijo tena tanto poliposis coli y el tumor maligno mesenquimal. Los
autores tambin sugirieron que era una variante de la FAP. Klemmer et al. (1987) encontraron un aumento de la
frecuencia de los tumores desmoides en pacientes con PAF. La frecuencia crudo fue aproximadamente el 6%, pero el
riesgo era dependiente de la edad y el sexo. El riesgo de por vida se estim en 8% para los varones y 13% para las
mujeres. Clark et al. (1999) examinaron la incidencia de los tumores desmoides en pacientes con PAF determinadas
mediante un registro de poliposis. Identificaron 166 desmoides en 88 pacientes; 83 tumores (50%) estaban dentro del
abdomen, y 80 (48%) estaban en la pared abdominal. Todos menos 16 individuos (18%) ya haban sido sometidos a
ciruga abdominal. Desmoides intraabdominales causadas intestino delgado y la obstruccin ureteral y resultaron en
10 muertes; la supervivencia fue significativamente ms pobres que en los pacientes con desmoide pared abdominal
solo, y 8 de los 22 pacientes que fueron sometidos a reseccin de desmoide intraabdominal muri en el perodo
perioperatorio. Clark et al. (1999) llegaron a la conclusin de que los tumores desmoides de la pared abdominal no
causaron muertes o morbilidad significativa; aunque la recurrencia es comn despus de la escisin, el tratamiento
fue seguro. Llegaron a la conclusin de que los tumores desmoides intraabdominales pueden causar complicaciones
graves, y el tratamiento es a menudo sin xito; en particular, la ciruga de los tumores desmoides en este sitio es
peligroso. hepatoblastoma Heimann et al. (1987) describieron un paciente de sexo masculino que se present a los 25
meses de edad con pubertad precoz y una masa abdominal que se encontr que era un hepatoblastoma
virilizante. Shneider et al. (1992) inform de que el paciente se mantuvo durante 53 meses despus del trasplante de
hgado libre de la enfermedad, pero se encontr que tienen mltiples plipos adenomatosos del colon a la edad de 8
aos. Hubo un fuerte historial familiar de la madre de la poliposis y cncer de colon. El examen oftalmolgico revel
CHRPE. Colectoma total y la reconstruccin ileoanal se realiz cuando tena 10 aos de edad. Varios grupos
sealaron la asociacin de hepatoblastoma, con poliposis coli (por ejemplo, Kingston et al., 1982 ; Li et al.,
1987 ; Krush et al., 1988 ). Li et al. (1987) observaron hepatoblastoma en 4 hijos sin relacin que tenan una historia
familiar de poliposis coli y se encontr esta asociacin en otras 10 tribus en la literatura. Un nio que sobrevivi
hepatoblastoma mostr mltiples adenomas de colon a los 7 aos de edad. Ella y 8 familiares maternos afectadas
tambin tena CHRPE. Krush et al. (1988) informaron de hepatoblastoma en 4 nios de familias no relacionadas. Un
nio, de 19 aos de edad en el momento del informe, sobrevivi despus de una reseccin de un hepatoblastoma en
la infancia y recientemente se ha encontrado que tienen el sndrome de Gardner.l, como muchos otros en estas 4
familias, ambos afectados y en riesgo, tenan lesiones de la mandbula osteomatous y lesiones pigmentadas de fondo
de ojo. En un estudio de colaboracin en todo el mundo, Garber et al. (1988)identificaron 11 nios con
hepatoblastoma y una historia familiar de poliposis adenomatosa; 14 casos adicionales de la asociacin se obtuvieron
de la literatura. Entre los 11 supervivientes de hepatoblastoma en la serie combinada, lesiones adenomatosos del
colon ha sido necesario buscar en 7 y se detect en 6 pacientes en edades de 7 a 25 aos.Cinco de estos pacientes
tambin tenan CHRPE. Giardiello et al. (1991) estudiaron la frecuencia de hepatoblastoma en las familias registradas
en el Registro de la poliposis familiar mantenido en Johns Hopkins desde 1973. Siete miembros de estas familias
haban diagnosticado hepatoblastoma en edades que varan desde 1 mes hasta 4,5 aos.Seis de ellos eran de familias
con sndrome de Gardner y 1 era de una familia poliposis sin manifestaciones extrabowel. Giardiello et
al. (1991) calcul el riesgo relativo de hepatoblastoma en las personas con el gen APC desde el nacimiento hasta los 4
aos de ser 3,3 por 1.000 personas / ao. En una revisin retrospectiva de sus datos de historia familiar, Hughes y
Michels (1992) encontr que 2 de 470 (0,42%) nios nacidos de 241 pacientes con FAP tenan hepatoblastoma. Esta
figura fue significativamente mayor que el 1 en 100.000 incidencia de hepatoblastoma en la poblacin general. Sin
embargo, para fines de asesoramiento gentico, un riesgo emprico de menos del 1% para el hepatoblastoma se
puede citar a las personas con FAP para sus hijos. El tumor asociado a poliposis cerebral Sndrome 2 Crail
(1949) inform que un hombre de 24 aos de edad, con poliposis adenomatosa, adenocarcinoma de colon,
meduloblastoma tronco cerebral, y el adenocarcinoma papilar de la tiroides. Capps et al. (1968) describieron una
familia con 4 generaciones de poliposis y el carcinoma del colon. Un hermano del probando muri de un tumor
cerebral a la edad de 9 aos y tena poliposis colnica. El caso ndice, de ms de 14 aos en la primera presentacin,
tena carcinoma de colon, ampolla de Vater, y la vejiga urinaria. Hamilton et al. (1995) las mutaciones en APC
identificados (vase, por ejemplo, 175100.0014 y 175100.0022 ) en 10 de 12 familias con PAF en el que al menos 1
paciente desarroll un tumor del sistema nervioso central, principalmente meduloblastoma (79%), como una
manifestacin extracolnica de la FAP. Dado que estos pacientes tenan tanto ndice de poliposis colnica y los
tumores del sistema nervioso central, que originalmente haban sido referidos como tener el sndrome de Turcot
(vase 276300 ). Sin embargo, el sndrome de Turcot se considera generalmente como un trastorno autosmico
recesivo que resulta de mutaciones biallicas en reparacin de genes (MMR) genes (vase, por ejemplo,
MLH1,120436 ); mutaciones heterocigotas en los genes MMR resultan en hereditario sin poliposis cncer colorrectal
(HNPCC; vase 120435 ). Hamilton et al. (1995) estima que el riesgo relativo de meduloblastoma en los pacientes FAP
fue 92 veces mayor que la encontrada en la poblacin general. Varios de los pacientes con mutaciones en APC
tambin tenan lesiones pigmentadas oculares del fondo de ojo, quistes de inclusin epidrmica, o lesiones de la
mandbula osteoesclerticas coherentes con el sndrome de Gardner. Paraf et al. (1997) propusieron que el sndrome
de Turcot, que se conoce como el "sndrome del tumor cerebral asociado a poliposis (BTP)," podra ser clasificada en 2
entidades distintas. Los autores que se refiere a los pacientes con mutaciones en genes de reparacin que tiene como
'sndrome de BTP tipo 1' (BTPS1; 276300 ). Los pacientes de los linajes FAP con mutaciones de la lnea germinal de
APC que desarrollan tumores del SNC fueron referidos como tener 'sndrome de BTP tipo 2' (BTPS2). El anlisis de
riesgo mostr una mayor incidencia de meduloblastoma en los pacientes con PAF. Por el contrario, las mutaciones en
APC no se encontraron en el glioma espordica o meduloblastoma. En una revisin de casos FAP reportados con
meduloblastoma, Van Meir (1998) encontraron que los pacientes con meduloblastoma que tambin expresan la
enfermedad fenotipo desarrollado colorrectal despus de la edad de 17 aos, mientras que los miembros de la familia
que no expresaban el fenotipo colorrectal tenan una edad de aparicin del tumor cerebral de menos de 10 aos. Sin
embargo, los autores sealaron que la temprana edad de estos pacientes puede explicar la ausencia del fenotipo del
colon, lo que puede haber ocurrido a una edad posterior. En una discusin de mecanismo de la herencia, Van Meir
(1998) sugiri que la rareza de meduloblastoma en pacientes con FAP sugiere la participacin de un segundo locus
con un gen modificador o de factores ambientales. Endocrine Carcinoma Camiel et al. (1968) describen el carcinoma
de tiroides en 2 hermanas con el sndrome de Gardner, que probablemente estaba presente en al menos 3
generaciones de la familia. Smith (1968) tambin describi los pacientes con la asociacin de los plipos de colon y
carcinoma papilar de tiroides. Herv et al. (1995) informaron de un caso de carcinoma papilar en una nia de 16 aos
de edad con sndrome de Gardner. Se revis la literatura y estima que la incidencia de carcinoma de tiroides en
pacientes con sndrome de Gardner se acerc a 100 veces mayor que la de la poblacin general. Cameselle-Teijeiro y
Chan (1999) y Tomoda et al. (2004) observ que el carcinoma papilar de tiroides ms frecuentemente asociada a FAP
es la variante distintiva cribiforme-morular. Marshall et al. (1967) describe un caso de sndrome de Gardner con
carcinoma adrenal cortical con el sndrome de Cushing. En un miembro de la Utah original de parientes con el
sndrome de Gardner, Naylor y Gardner (1981) observado adenomas suprarrenales bilaterales. Encontraron informes
de 6 casos de adenoma suprarrenal y 1 de carcinoma suprarrenal primaria. Tambin revisaron 15 casos reportados de
tumores tiroideos en Gardner sndrome. Bell y Mazzaferri (1993) inform de lo que se considere representativa del
informe 37 de la asociacin del sndrome de Gardner con carcinoma papilar de tiroides. Indicaron que el 94,3% de los
pacientes han sido mujeres. Chung et al. (2006) describieron una mujer de 19 aos de edad, con la variante
cribiforme-morular del carcinoma papilar de tiroides, que haba sido descubierto 8 meses antes del descubrimiento
de la poliposis del colon, en el que identificaron una mutacin de novo R302X ( 175100.0006 ). Los autores observaron
que un sndrome de colon hereditario puede asociarse inicialmente con un tumor extracolnica. Atenuada
FAPHodgson et al. (1994) sugirieron que la delecin heterocigota de la totalidad del gen APC puede estar asociada
con una forma de FAP se caracteriza por una distribucin ms proximal de los adenomas de lo habitual, de los cuales
algunos son ssiles y algunos pueden ser nonpolypoid o plana. Se postula que en el tipo habitual de FAP donde los
resultados de mutacin en una protena truncada, esta protena puede interferir con la funcin del producto proteico
del alelo normal para causar una enfermedad ms grave que se observa en sus pacientes. Ellos apuntaron a los
grandes linajes reportados por Leppert et al. (1990) y Lynch et al. (1992) como ejemplos posibles de este fenotipo
particular. Samowitz et al. (1995) sealaron que este fenotipo aparentemente diferente fue mencionada por Lynch et
al. (1992) como "sndrome de adenoma plana hereditaria. Ms tarde, cuando se encontr que la familia reportados
por Leppert et al. (1990) y las familias de Lynch et al. (1992) tenan mutaciones caractersticas en el extremo 5 prima
del gen APC, el sndrome se renombr 'atenuado poliposis adenomatosa coli' (AAPC). Atenuado poliposis
adenomatosa coli se caracteriza por la aparicin de menos de 100 adenomas de colon y un inicio ms tardo de cncer
colorrectal (edad superior a 40 aos) ( Soravia et al., 1998 ). Evans et al. (1993) informaron de las familias con una
forma atenuada de FAP. En 1 de la familia, un paciente de 59 aos de edad mostr ninguna anormalidad; aparicin
tarda de los plipos fue descubierto por endoscopia y biopsia en otros miembros de esa familia y en otras 2
familias.No se inform de anlisis de la mutacin en estas familias. Matsumoto et al. (2002) exploraron la posible
asociacin entre los adenomas serrados y FAP. Colonoscopia y biopsia detallada se llev a cabo en 11 individuos de 8
familias con PAF que no haban sido sometidos a una colectoma profilctica. Se detectaron adenomas serrados en 3
individuos. En general los recuentos macroscpicos de plipos eran menos de 100 en estos individuos. Mutaciones
de APC se encontraron en los codones 161, 332, y 1556. Estas observaciones sugirieron que adenomas dentadas
pueden ser una caracterstica importante de la forma atenuada de FAP.
Diagnstico
Petersen et al. (1989) demostraron cmo se puede utilizar la informacin de vinculacin para modificar las
recomendaciones de asesoramiento gentico de la FAP. En la familia de un hombre de 36 aos de edad, afectado con
una historia familiar positiva de la FAP, haba 4 nios asintomticos menores de 10 aos. Antes de anlisis de
ligamiento, todos los nios tenan un riesgo 50%. La vinculacin de informacin permiti que un consejero para
indicar a la familia con la confianza del 98% que 3 de los hijos no heredaron el gen y que 1 nio hizo. Ese nio podra
ser examinados anualmente; los otros podran haber examen cada 3 aos a partir de los 12 13 y continuando hasta
los 35 aos Tops et al. (1989) identificaron 2 marcadores de ADN polimrficos ligados a cada lado del locus FAP. Se
estima que el uso de estos marcadores podra permitir el diagnstico prenatal y presintomtico con ms de 99,9% de
fiabilidad en la mayora de las familias. Dunlop et al. (1990) describen 6 marcadores de ADN que flanquean el gen
APC que fueron tiles para el diagnstico presintomtico. Dunlop et al. (1991) realiz un anlisis presintomtico de
ADN de 41 individuos en riesgo de FAP. De estos, 28 individuos fueron informativos, y 14 cuya sonda derivada de
riesgo fue mayor que 0,93 fueron posteriormente demostraron ser afectados por la deteccin clnica. Los autores
sugieren que un anlisis integral de riesgos, incluyendo genotpica, colon, y la evaluacin oftalmolgica para detectar
la presencia de CHRPE, se debe utilizar en los programas de cribado del FAP. Cachon-Gonzlez et al. (1991) llegaron
a la conclusin sobre la base de los estudios de ligamiento usando 4 sondas de ADN que el diagnstico
presintomtico se podra dar con slo el 90% de probabilidad basado en la tipificacin de ADN solo. Morton et al.
(1992) demostraron que el ADN extrado a partir de tejido conservado de los familiares muertos podra ser utilizado
para extender informativeness en familias con PAF. Petersen et al. (1993) demostraron la viabilidad de la deteccin
directa presintomtico de mutaciones de APC en cada uno de 4 familias. Maher et al. (1993) llegaron a la conclusin
de que los marcadores de ADN estrechamente vinculados intragenic y fueron informativos en la mayora de las
familias en riesgo de FAP y que la reduccin en el cribado de los familiares de bajo riesgo prestados diagnstico
gentico molecular de un procedimiento rentable. En su estudio basado en la poblacin, se estima una prevalencia de
heterocigotos mnimo de 1 / 26.000. De 33 probandos, 8 (24%) representados nuevas mutaciones. La variacin en la
expresin intrafamiliar CHRPE fue evidente, con la evaluacin oftalmolgica que muestra ms de 3 CHRPEs en 27 de
43 (63%) de los pacientes afectados y familiares de alto riesgo, y ninguno de los 18 familiares de bajo riesgo. Powell et
al. (1993) desarrollaron un mtodo basado en el examen de las protenas sintetizadas in vitro de APC y el estudio de
las transcripciones de APC endgenos, ya que la mayora de las mutaciones en los pacientes con resultado FAP en el
truncamiento del producto del gen APC. En 62 pacientes no relacionados de la Hopkins adenomatosa familiar
Registro poliposis Johns, el cribado primario identificado una protena truncada en 51 de los 62 pacientes (82%). En 3
de los 11 pacientes restantes, ensayo de expresin especfica de alelo demostrado un descenso significativamente la
expresin de un alelo del gen APC. El uso de los 2 ensayos en combinacin identific correctamente las mutaciones
de la lnea germinal de APC en el 87% de los 62 pacientes. Una llamada "prueba de truncamiento de protenas,
'basado en la transcripcin y traduccin in vitro de productos de PCR genmicos, se desarroll tambin por van der
Luijt et al. (1994) . Papadopoulos et al. (1995) informaron del desarrollo de una estrategia de diagnstico sensible y
especfico sobre la base de hibridacin de clulas somticas denominado anlisis de mutacin monoallelic
(MAMA).Este mtodo simple e ingenioso implica el uso de hmster / hbridos de clulas somticas humanas, lo que
podra esperarse en muchos casos tener slo 1 de los 2 alelos presentes. Para mostrar que los alelos individuales se
aislaron en los clones, se evaluaron marcadores de microsatlites proximal y distal al gen de inters. Papadopoulos et
al.(1995) demostraron la utilidad de esta estrategia en FAP y en el cncer hereditario sin poliposis. Thakker et
al. (1995)present un sistema de puntuacin ponderada de los cambios en las radiografas panormicas dentales,
denominado grado dentales radiografas panormicas (DSPR), como una herramienta de diagnstico para la FAP. La
puntuacin tiene en cuenta la naturaleza, el alcance y la vista de los cambios seos y dentales, as como la incidencia
de la anomala en la poblacin general. Usando el umbral ms alto, se obtuvieron una especificidad del 100% y una
sensibilidad de aproximadamente 68%. Si todos los resultados positivos se consideraron como significativos, la
sensibilidad se aument a aproximadamente 82%, pero la especificidad se redujo a aproximadamente 88%. En
general, aproximadamente el 68% de los sujetos afectados tenido cambios significativos, y aproximadamente el 18%
tienen aspecto normal en la RPD, y el resto tiene cambios clasificadas como mnimo o equvoca. El uso de las pruebas
disponibles comercialmente para genes relacionados con el cncer familiar es una fuente de preocupacin por el
posible impacto adverso en los pacientes. Giardiello et al. (1997) evaluaron las indicaciones para las pruebas gen
APC, a travs de entrevistas telefnicas con mdicos y asesores genticos en una muestra nacional de 177 pacientes
procedentes de 125 familias que se sometieron a la prueba durante el ao 1995. De los 177 pacientes analizados, el
83% tenan caractersticas clnicas de la FAP o estaban en riesgo para la enfermedad. Slo el 18,6% (33 de 177) recibi
asesoramiento gentico antes de las pruebas, y slo el 16,9% (28 de 166) dieron su consentimiento informado por
escrito. En el 31,6% de los casos, los mdicos mal interpretados los resultados de las pruebas. Entre los pacientes con
indicaciones no convencionales para las pruebas, la tasa de resultados positivos fue slo 2,3% (1 de 44). Giardiello et
al. (1997) llegaron a la conclusin de que los mdicos deben estar preparados para ofrecer asesoramiento gentico si
ordenan pruebas genticas. Deuter y Muller (1998) describen un mtodo heterodplex-PCR de alta sensibilidad y no
radioactiva (HD-PCR) para la deteccin de mutaciones en APC en el ADN de las heces. Traverso et
Alabama. (2002)del ADN purificado a partir de muestras de heces recogidas de manera rutinaria y pruebas de
mutaciones APC mediante un nuevo enfoque llamado fraccionamiento digital de protena. Se estudiaron muestras de
heces de 28 pacientes con cncer colorrectal no metastsicos, 18 pacientes con adenomas que eran al menos 1 cm de
dimetro, y 28 pacientes de control sin enfermedad neoplsica. APC mutaciones se identificaron en 26 de los 46
pacientes con neoplasia y en ninguno de los 28 pacientes del grupo control. Los autores destacaron, sin embargo, que
su estudio no se haba establecido que la prueba de truncamiento de protenas digital es un procedimiento de
deteccin clnicamente til.
Gestin clnica
Waddell y Loughry (1983) fueron los primeros en hacer una conexin entre los antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) y cncer de colon. Los autores observaron la desaparicin de plipos rectales en un paciente con sndrome de
Gardner y correctamente atribuyeron esta desaparicin al tratamiento con sulindac, un AINE que se le dio por
razones no relacionadas. En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de 22 FAP pacientes,
incluyendo 18 que no haban sido sometidos a una colectoma, Giardiello et al. (1993) encontraron que sulindac oral,
reduce el nmero y tamao de los adenomas colorrectales. El efecto fue incompleta, sin embargo, lo que lleva a los
autores a concluir que es poco probable que reemplace la colectoma como terapia primaria. Giovannucci et
al. (1994)informaron que los pacientes que toman aspirina u otros AINE de forma regular tienen un riesgo relativo de
40 a 50% menor de cncer colorrectal en comparacin con personas que no toman estos medicamentos
regularmente. Este efecto ha sido confirmado en numerosos ensayos clnicos ( Marcus, 1995 ), y la interpretacin de
que los AINE promover la regresin de los plipos de colon mediante la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas
ha sido apoyada por estudios genticos en ratones ( Oshima et al., 1996 ). Schnitzler et al. (1996) demostraron que el
sulindac inhiba el crecimiento de clulas de carcinoma in vitro y provoc un aumento de APC mRNA. Sugirieron
que el efecto de estos agentes sobre la carcinognesis de colon no estaba mediada por completo a travs de la
inhibicin de la biosntesis de prostaglandinas. Herrmann et al. (1998) encontraron que el sulfuro de sulindac, el
metabolito de sulindac, la transformacin maligna fuertemente inducida por Ras inhibidos. Sulfuro de sulindac
disminuy la activacin inducida por Ras de su efector principal, el c-Raf-1 quinasa. Maule (1994) encontr que las
enfermeras podran llevar a cabo el cribado mediante la sigmoidoscopia flexible con la mayor precisin y seguridad
que los gastroenterlogos con experiencia. Sin embargo, Kassirer (1994) , si bien acepta la utilidad de muchos ms
profesionales de enfermera en los acuerdos de colaboracin en la prctica, dudaba de que su funcin como
profesionales independientes por completo de la atencin primaria podra ser rentable o seguro. Steinbach et al.
(2000) estudiaron el efecto de celecoxib, un inhibidor de la COX2 selectivos, en plipos colorrectales en pacientes con
FAP. En un estudio doble ciego, controlado con placebo de 77 pacientes, se encontr que 6 meses de tratamiento dos
veces al da con 400 mg del agente redujo significativamente el nmero de plipos colorrectales. El uso de
inmunohistoqumica con anticuerpos de activacin especfica, Hardwick et al. (2001) demostraron la expresin de
COX2 y NFKB ( 164011 ) en los macrfagos del estroma en los adenomas de colon humano. Adems, JNK activo
(601,158 ) se expres en los linfocitos del estroma y intraepitelial T y clulas periendoteliales de nuevos vasos
sanguneos. La p38 activa (MAPK14; 600289 ) fue ms altamente expresado en los macrfagos del estroma. Hardwick
et al. (2001) concluyeron que activa la transduccin de seales inflamatorias se produce predominantemente en el
estroma de los plipos de colon. Sugirieron que los AINE pueden ejercer sus efectos quimiopreventivos en la
reduccin de tamao de los plipos del colon a travs de efectos en estromal en lugar de las clulas
epiteliales.Giardiello et al. (2002) reportaron que las dosis estndar de sulindac no impidieron el desarrollo de
adenomas en pacientes con PAF. Durante 4 aos de tratamiento, los adenomas desarrollaron en 9 de los 21 sujetos
(43%) en el grupo de sulindac y en 11 de los 20 sujetos en el grupo placebo (55%). No hubo diferencia significativa en
el nmero medio o tamao de los plipos entre los grupos. Colectoma profilctica sigue siendo el tratamiento de
eleccin para prevenir el cncer colorrectal en pacientes con este trastorno. A pesar de los resultados relativamente
decepcionantes con respecto a la capacidad de inhibicin de la ciclooxigenasa para evitar que los plipos
adenomatosos en pacientes con FAP, Chau y Cunningham (2002) sugirieron que los inhibidores de AINE y de la
ciclooxigenasa-2 pueden ser demostrado tener un papel en la prevencin o el tratamiento primario de establecido el
cncer colorrectal. Martnez et al. (2003) estudiaron el efecto de un polimorfismo intrnica en el gen de la ornitina
descarboxilasa (ODC1;165640.0001 ) sobre el riesgo de recurrencia de adenoma colorrectal. Llegaron a la conclusin
que el polimorfismo ODC y actuar independientemente aspirina para reducir el riesgo de recurrencia de adenoma
mediante la supresin de la sntesis y activacin de catabolismo, respectivamente, de las poliaminas de la mucosa del
colon. Los individuos homocigotos para el alelo A TOC menor que reportaron el uso de la aspirina eran slo una
dcima parte de probabilidades de tener una recurrencia del adenoma ya que los usuarios que no contengan aspirina
homocigotos para el alelo mayor G.
citogentica
Herrera et al. (1986) encontr una delecin intersticial constitucional de 5q15-q22 en un hombre con un posible
sndrome de Gardner; el intestino grueso fue 'alfombrado' con ms de 100 plipos adenomatosos y contena un
carcinoma bien diferenciado del recto, un carcinoma similar del colon ascendente, y melanosis coli. Tambin se
encontr una pequea neurofibroma mesentrica. Adems, el paciente tena retraso mental grave, rin en
herradura, la ausencia del lbulo izquierdo del hgado, y agenesia de la vescula biliar. Este hallazgo de una delecin
impuls la bsqueda de ligamiento con marcadores de RFLP en 5q; resultados positivos indican que la mutacin
determinar el sndrome de Gardner se encuentra en 5q, probablemente cerca de bandas 5q21-q22. Kobayashi et al.
(1991) describieron una delecin intersticial del cromosoma 5q en un nio con sndrome de Gardner que tena retraso
mental y mltiples anomalas menores. La supresin involucrado q22.1-q31.1. La prdida de heterocigosidad
constitucional (LOH) para los marcadores en el cromosoma 5 es un hallazgo frecuente en los cnceres de
colon.Solomon et al. (1987) demostraron que al menos 20% de los adenocarcinomas colorrectales espordicos perder
uno de los alelos en el cromosoma 5q que est presente en el tejido normal del husped. Ashton-Rickardt et
al. (1989)encontraron que ms de 50% de una gran serie de carcinomas colorrectales haba perdido un alelo cerca de
APC, lo que sugiere que la prdida del locus APC contribuye al proceso maligno. Hockey et al. (1989) describieron
una delecin intersticial 5q15-q22 de en 2 hermanos con discapacidad intelectual con poliposis adenomatosa
familiar. Su madre retardado muri de un carcinoma inoperable del colon con amplia poliposis. El uso de sondas
ligadas a APC o el cromosoma 5, Okamoto et al. (1990) encontr una alta incidencia de deleciones allicas entre los 51
tumores colorrectales y 7 tumores desmoides de 19 casos de FPC y 5 casos de sndrome de Gardner, as como 15
cnceres de colon espordicos. Prdida de APC se debi principalmente a delecin intersticial o recombinacin
mittica. Tumor combinada y el anlisis de pedigr en una familia sndrome de Gardner mostraron prdida de alelos
5q normales en 3 tumores, incluyendo un tumor desmoide, lo que sugiere la participacin de hemizygosity o
homocigosis del gen APC defectuoso en la carcinognesis de colon y posiblemente en neoplasias extracolonic. Cross
et al . (1992)informaron de un paciente de sexo masculino y su ta materna con el sndrome de Gardner y deficiencia
mental que tena una delecin intersticial de 5q22-q23.2, eliminando el gen APC. Otros dos miembros de la familia
normales tuvieron la insercin directa del subyacente del cromosoma 5 (dir ins (5) (q31.3q22q23.2)). Cross et
al. (1992)sugirieron que las inserciones directos familiares deben ser considerados como una de las causas de los
sndromes de microdelecin recurrentes. Hodgson et al. (1993) reportaron 2 casos de supresin de 5q asociado con
FAP.Observaron que previamente se haba informado de 5 de estos casos. En sus 2 casos, as como en uno de los
reportados previamente, poliposis macroscpica fue confinada al colon proximal en pacientes en sus treinta, aunque
adenomatosis microscpico se demostr en los dos puntos ms distal con plipos individuales ocasionales. Ambos
de sus sujetos tenan quistes dermoides, y CHRPE fue visto en uno. Este ltimo paciente, que tena la ms extensa
eliminacin, tambin mostr enfermedad de Caroli (dilatacin de los conductos biliares intrahepticos distales con la
formacin de clculos intraheptica); ver 263,200 . Barber et al. (1994) describieron una mujer adulta
institucionalizada que fue remitido para estudios cromosmicos, debido a un comportamiento autista. Un alto riesgo
de cncer colorrectal se predijo cuando se encontr una delecin intersticial de 5q en linfocitos y supresin de la
MCC ( 159,350 ) y los genes APC confirm por anlisis molecular. Poliposis adenomatosa coli y carcinoma del recto
se diagnosticaron posteriormente en el paciente. La expresin del (5) (q15q22.3) surgi como resultado de la
recombinacin dentro del pequeo lazo de insercin formado en la meiosis por la insercin directa que se encuentra
en la madre del paciente. En una familia holandesa FAP, van der Luijt et al. (1995) detectaron un reordenamiento de
la lnea germinal en la forma de una translocacin recproca t constitucional (5; 10) (q22; q25), que resulta en la
interrupcin del gen APC y un alelo aparentemente nula. Los pacientes exhibieron caractersticas clnicas atpicas, es
decir, una edad ligero retraso de la aparicin de cncer colorrectal y un reducido nmero de plipos colorrectales que
eran principalmente ssiles y encuentra predominantemente en el colon proximal. Esto se cree que es la primera
descripcin de una translocacin recproca interrumpir el gen APC. De Chadarevian et al. (2002) identificaron una
inversin constitucional, inv (5) (q22-Q31.3), asociado con FAP en 3 generaciones de una familia mexicana. El caso
ndice era un varn de 16 meses de edad, con una historia de 8 meses de masas hepticas, biopsias de los cuales
haban sido diagnosticados como adenomas mltiples. Se llev a cabo el trasplante de hgado. Su hermano haba
muerto en casi 2 aos despus de la reseccin de un tumor diagnosticado como hepatoblastoma. La historia familiar
incluy un abuelo paterno que muri de cncer de colon. Se encontraron al nio, su padre y un to paterno para
realizar la misma inversin constitucional. La colonoscopia en el padre demostr extensa poliposis colnica. El
anlisis molecular no pudo demostrar una protena APC truncada o una mutacin de APC, lo que sugiere que el
fenotipo de esta familia puede ser el resultado de un efecto de posicin.
Cartografa
Mediante el anlisis de familias con PAF, Bodmer et al. (1987) vinculacin encontrado en Marker C11p11 en el
cromosoma 5q (mxima puntuacin LOD de 3,26). La mayora de las familias estudiadas eran casos de sndrome de
Gardner, con lesiones extracolonic tales como quistes epidermoides, osteomas mandbula, y los tumores desmoides
fibrosos. Los resultados de Bodmer et al. (1987) sugirieron que el sndrome de Gardner y el cncer colorrectal familiar
son trastornos allicas. En un documento de acompaamiento, Solomon et al. (1987) demostraron que al menos 20%
de los adenocarcinomas colorrectales espordicos perder uno de los alelos en el cromosoma 5q que est presente en
el tejido normal del husped. Los resultados sugirieron que un locus en el cromosoma 5q es crtica para la progresin
del cncer colorrectal. Simultnea e independientemente, Leppert et al. (1987) demostraron la vinculacin de la FAP
en 5 familias a un marcador en la regin de 5q22 (mxima puntuacin LOD de 5,0). En 2 de las familias, los
individuos afectados tenan lesiones tpicas del sndrome de Gardner; en 3 familias, que era tpico de la poliposis
familiar. Aunque la mayor parte de la informacin de vinculacin fue proporcionada por las familias con el fenotipo
FAP, los resultados indicaron que el sndrome de Gardner y FAP son trastornos allicas. A travs de estudios en 6
familias, Nakamura et al. (1988) refinaron la localizacin gentica del locus poliposis a una posicin de
aproximadamente 17 cm distal a la sonda de ADN C11p11 en 5q21-q22. Tres de las familias tenan el fenotipo PAF y
3 tenan el sndrome de Gardner. En los linajes FAP holandeses, Meera Khan et al. (1988) encontraron que el RFLP
utilizado por Bodmer et al. (1987) y Leppert et al. (1987) era mnimamente informativo debido a su baja
heterocigosidad. Por otro lado, otro RFLP relacionada con D5S37 y anteriormente localizado en 5q21 mostr estrecha
vinculacin con FPC (lod = 7,85 a theta = 0,048, con un 95% de probabilidad lmites 0.005-0.145). Los resultados se
interpretaron como que indica que la ubicacin ms probable del gen APC est en la banda 5q22 muy cerca de 5q21 o
en la zona de transicin entre estas 2 bandas. Mediante la construccin de lneas celulares de ser humano / hmster
hbridos utilizando clulas de pacientes de APC con deleciones en la regin 5q15-q21, Varesco et
al. (1989)identificaron 3 marcadores derivados de islas CpG ricas que asignan dentro de las deleciones y eran por lo
tanto cerca del gen APC. Lasser et al. (1994) estudiaron a 2 generacin, de 12 miembros de la familia en la que 3
personas, un padre y una hija y un hijo por diferentes madres, tena FAP y 2 hijos por la segunda esposa tenan
plipos colnicos y meduloblastomas. Lasser et al. (1994) declar que los hermanos tenan 'sndrome de Turcot;' Sin
embargo, el anlisis sugiere la vinculacin con el locus APC (lod score de 1,92 a D5S346 marcador), lo que indica que
tenan FAP y desarrollaron tumores cerebrales, en consonancia con el cerebro sndrome del tumor asociado a
poliposis 2.
Gentica molecular
En 4 pacientes no relacionados con poliposis adenomatosa coli, Groden et al. (1991) identificaron 4 mutaciones
heterocigotos inactivar diferentes en el gen APC ( 611731,0001 - 611.731,0004 ). En la lnea germinal de 5 pacientes con
FAP o sndrome de Gardner, Nishisho et al. (1991) identificado 4 mutaciones puntuales en el gen APC ( 611731.0005 -
{611731.00008}) utilizando tanto la ribonucleasa (RNasa) ensayo de proteccin en el ADN amplificado por PCR y la
secuenciacin directa de productos de PCR clonados. Una mutacin ( 611731,0006 ) se encontr en 2 pacientes no
relacionados: 1 tenan poliposis adenomatosa y la otra tena un tumor desmoide. Miyoshi et al. (1992) identificaron
mutaciones en la lnea germinal en el gen APC en 53 (67%) de 79 pacientes con PAF no relacionados. Veintiocho
mutaciones eran pequeas deleciones y 2 eran inserciones de 1 o 2 pb; 19 eran mutaciones puntuales que resultan en
codones de parada, y 4 eran mutaciones puntuales de sentido errneo. Por lo tanto, 92% de las mutaciones se prev
que resultar en el truncamiento de la protena APC. Ms de dos tercios (68%) de las mutaciones se agruparon en la
mitad 5 prima del ltimo exn, y casi dos quintas partes de total de mutaciones ocurrieron en 1 de 5 posiciones. Los
resultados sugirieron que se requiere la parte terminal C de la protena para la funcin apropiada. El uso de
desnaturalizacin electroforesis en gel de gradiente (DGGE), Fodde et al. (1992) identificaron 8 germinal mutaciones
diferentes en el gen APC (vase, por ejemplo, {} 611.731,00012 - 611731.0018 ) en pacientes holandeses con FAP. Todas
las mutaciones producen protenas truncadas. Genes modificadores Humar et al. (2000) realiz un anlisis de
mutacin en 130 miembros de una familia FAP presentan variacin fenotpica fuerte. Ninguno de los 3 polimorfismos
comunes detectados en el (COX2 600262 ) regin codificante y el promotor segregados con un fenotipo particular, y
ni el tamao ni la cantidad de COX2 transcripcin mostr ninguna correlacin con la expresin de la enfermedad en
los familiares. Los autores concluyeron que las alteraciones de la lnea germinal en el gen COX2 es poco probable que
tener en cuenta el desarrollo de la enfermedad en pacientes con PAF extracolnica. Plasilova et al. (2004) genotipo 50
miembros pertenecientes a una gran FAP suiza parentela con manifestaciones extracolonic para 28 marcadores
polimrficos que abarcan 58,7 cm de la regin 1p36-p32. Utilizando el anlisis de ligamiento de 2 puntos, no
encontraron ninguna evidencia de la existencia de un locus modificador de la enfermedad dominante para FAP
extracolnica. Anlisis de la mutacin del gen MYH modificador candidato ( 604,933 ) en todos los miembros de la
familia identificado slo un polimorfismo V22M previamente descrito en 1 no afectada y 2 los miembros
afectados.Plasilova et al. (2004) excluidos de esta manera la regin 1p36-p33 como un locus modificador y MYH como
un gen modificador de la enfermedad extracolnica en este linaje.
Patogenesia
Hsu et al. (1983) encontraron que los plipos del sndrome de Gardner son multiclonal de origen, al igual que los
tumores en neurofibromatosis (NF1; 162,200 ) y trichoepithelioma (CTLD1; 132,700 ). Rasheed et
al. (1983)demostraron que los fibroblastos de piel de pacientes con sndrome de Gardner y poliposis coli familiar
mostraron un aumento de la susceptibilidad a la transformacin y cromosmico aneuploida retrovirus
inducida. Chen et al.(1989) concluyeron que el tiempo de vida in vitro de fibroblastos de piel cultivados de
individuos con FPC se extiende notablemente en comparacin con la de individuos normales. Boland et
al. (1995) realizaron microallelotyping de muchas regiones de los tumores colorrectales individuales para determinar
la secuencia y el ritmo de prdida allica en 5q, 17p y 18q durante la progresin neoplsica. No hay prdidas allicas
se encuentran en los tejidos normales circundantes neoplasias colorrectales, pero las prdidas se produjeron
bruscamente en 5q en la transicin del epitelio del colon normal a adenoma benigno, y en 17p en la transicin de
adenoma a carcinoma, lo que indica un papel esencial para estas prdidas en la progresin del tumor . Las prdidas
allicas fueron uniformes a lo largo de adenomas y carcinomas benignos ampliamente microdissected. Sin embargo,
la heterogeneidad allica sustancial fue encontrado en la displasia de alto grado, la lesin de transicin entre
adenoma y carcinoma. Boland et al. (1995) concluyeron que 5q (presumiblemente APC) y 17p (presumiblemente p53)
estn asociados con las ondas bruscos de expansin neoplsica clonal. Es ampliamente aceptado que los tumores son
monoclonales en su origen, que surge de una mutacin o una serie de mutaciones en una sola clula y sus
descendientes ( Fialkow, 1979 ). Los hallazgos contradictorios fueron reportados por Novelli et al. (1996) , que utiliza
directa de hibridacin in situ con sondas de cromosoma Y para examinar el origen clonal de adenomas de colon y la
mucosa intestinal de un individuo no afectado mosaico XO / XY con FAP. En este paciente, las criptas del intestino
delgado y grueso eran clonal, pero por lo menos el 76% de los microadenomas eran policlonal de origen. Aunque se
consideraron otras interpretaciones, como colisin de tumores separados, Novelli et al. (1996) piensan que las
resultados favorecieron una mayor fuerza verdadera naturaleza policlonal de los plipos. Mediante el examen de los
errores de replicacin de ADN en tumores especficos, Homfray et al. (1998) no encontraron ninguna evidencia de
defectos de reparacin de genes que ocurren antes de que las mutaciones en APC en la patognesis de los tumores
colorrectales espordicos. Los autores concluyeron que las mutaciones de APC, en lugar de la inestabilidad
genmica, son los sucesos iniciadores en la tumorignesis espordica. Lynch y Smyrk (1998) indicaron que mltiples
plipos de glndulas fndicas haban precedido el hallazgo de patologa en el colon en un nmero relativamente
grande de sus pacientes con PAF atenuada. La naturaleza de los tumores desmoides en la PAF es controvertida, con
argumentos a favor y en contra de un origen neoplsico. Proliferaciones neoplsicas son por definicin monoclonal,
mientras que los procesos reactivos se originan de un fondo policlonal. Middleton et al. (2000) examin la clonalidad
de las 25 muestras de tejido desmoide procedentes de 11 pacientes con PAF femeninos mediante la evaluacin de los
patrones de inactivacin del cromosoma X para calcular una relacin de clonalidad. ; Amplificacin por PCR de una
secuencia polimrfica CAG repeticiones cortas en tndem (STR) adyacente a un sitio de enzima de restriccin
sensible a la metilacin en el gen del receptor de andrgenos humano (AR 313700 se utiliz). Veintin muestras de 9
pacientes fueron informativas para el ensayo. Las muestras de todos los casos informativos comprenden una
mediana de clulas clonales 66%.Middleton et al. (2000) llegaron a la conclusin de que los tumores desmoides
asociados a PAF son verdaderas neoplasias. Shih et al. (2001) encontraron que las clulas displsicas en la parte
superior de las criptas de pequeos adenomas colorrectales contenan alteraciones de APC. Por el contrario, las
clulas en la base de estos mismos criptas no contiene alteraciones de APC y no se clonalmente relacionada con las
clulas transformadas anteriormente. Estos hallazgos implican que el desarrollo de plipos adenomatosos procede a
travs de un mecanismo de "arriba a abajo".Clulas genticamente alteradas en las porciones superficiales de la
mucosa se extienden lateralmente y hacia abajo para formar nuevas criptas que se conectan a primera preexistentes
criptas normales y eventualmente sustituirlos. En una revisin de los informes de patologa de 44 individuos con
PAF, Crabtree et al. (2001) encontraron una correlacin entre el adenoma: relacin cripta y recuentos macroscpicos
adenoma (r = 0,82, p menor que 0,001) dentro de los individuos. No hubo variacin en la densidad aparente de
plipos de colon dentro de un solo a nivel microscpico. Tambin hubo un aumento detectable relacionada con la
edad en el recuento de adenoma macroscpica entre hermanos sobre el rango de edad en que se haban realizado
una colectoma. Los autores llegaron a la conclusin de que la variacin en la gravedad de la enfermedad fue
probablemente el resultado de diferentes tasas de iniciacin del tumor y no de diferencias en la progresin de los
adenomas a microadenomas macroscpicos.La aparente falta de asociacin entre el nmero de adenoma y la edad
sugiere que la mayora de los tumores pueden iniciarse relativamente temprano en la vida de un paciente. Houlston
et al. (2001) Los mecanismos subyacentes revisados exhaustivamente la variabilidad fenotpica en individuos con
PAF. Ver tambin "Funcin gen APC en la enfermedad 'en 611731 .
La gentica de poblaciones
En el colon Johns Hopkins Hospital poliposis Registro, establecida en 1973 y que abarca 6 estados y el Distrito de
Columbia, 98 Gardner linajes sndrome y 47 linajes de APC se registraron en abril de 1988. (El sndrome de Peutz-
Jeghers ( 175200 ) se registr en 19 linajes .) Burn et al. (1991) estimaron la prevalencia de APC como 2.29 x 10 (-5) en
la regin del norte de Inglaterra. Bisgaard et al. (1994) informaron de resultados basado en un registro de poliposis
danesa a nivel nacional que incluy a todos los casos conocidos danesas del FAP y sus familiares. Mediante la
identificacin de todos los pacientes con PAF nacidos entre 1920 y 1949, se encontraron con la frecuencia de la
enfermedad en 1 de cada 13.528. Penetrancia de la enfermedad para los casos heredados fue cercana al 100% en la
edad de 40 aos. La tasa de mutacin encontrada por el mtodo directo fue de 9 mutaciones por cada milln de
gametos por generacin, y la proporcin de nuevos mutantes se estim en 25%. Se encontr aptitud para pacientes
entre 15 y 29 aos para estar cerca de 1, mientras que para los pacientes mayores de 30 aos se redujo el
gimnasio.Aptitud aument durante las 3 dcadas desde la fecha de nacimiento (de 0,44 a 0,71), probablemente
debido a que el tratamiento se hizo ms amplia y efectiva. Cuando Bisgaard et al. (1994) utilizaron el estado fsico
general en el perodo, 0,87, para estimar la tasa de mutacin por el mtodo indirecto, se encontraron con un valor
ms bajo que por el mtodo directo, es decir, 5 mutaciones por cada milln de gametos por generacin. Charames et
al. (2008)identificaron una gran delecin heterocigota en la regin promotora de APC en los miembros afectados de
una gran menonita canadiense afines con poliposis adenomatosa coli y el cncer de colon. La mutacin fue
demostrado que el resultado en el silenciamiento transcripcional del alelo APC. Los resultados fueron consistentes
con un efecto fundador en esta poblacin aislada genticamente.
Historia
Gardner (1972) cont el descubrimiento del sndrome de Gardner. Fue presentado a la gran familia de Utah con
poliposis colnica por un estudiante de pre-medicina que estaba en su curso de la gentica en 1947. Esta familia es la
base de la evolucin de la poliposis por Gardner (1951) . Tambin estudi mltiples osteomas y describe el patrn de
herencia autosmica dominante y declar que "como una hiptesis de trabajo del mismo gen se postula para influir
en las alteraciones tanto, 'poliposis y osteomas ( Gardner y Plenk de 1952 ). En el perodo comprendido entre 1950
1953, se observaron 4 tipos de crecimientos anormales (poliposis intestinal mltiple, osteomas, fibromas y quistes
sebceos) en los mismos miembros de la familia. Los tumores desmoides, anormalidades dentales, carcinoma de la
ampolla de Vater, y carcinoma de tiroides se describen ms adelante. Smith (1958) observaron tumores desmoides y
cicatrices postoperatorias en pacientes con poliposis e iniciaron la denominacin sndrome de Gardner. ' Gardner et
al. (1982) observ una prdida excesiva al azar y la ganancia de los cromosomas individuales en los linfocitos y
fibroblastos cultivados de pacientes con sndrome de Gardner y la poliposis familiar y de los nios en riesgo de
mltiples adenomas en el colon y recto. Se observ una heteromorfismo coherente del cromosoma 2, tentativamente
identificado como una delecin, en 17 pacientes con mltiples plipos en el colon y en 2 personas, a la edad de 6 y 13
aos, en situacin de riesgo para el sndrome de Gardner pero hasta ahora sin plipos colorrectales. El
heteromorfismo no se encontr en 2 pacientes con adenomas colorrectales ocasional discreta o en 18 controles sin
sndrome de Gardner o la poliposis familiar. La porcin del cromosoma 2 afectada fue 2q14.3-q21.3. Fineman et al.
(1984) hicieron de alta resolucin estudios citogenticos de los cromosomas mitticos en la sangre perifrica de 2
pacientes con el sndrome de Gardner y 2 con poliposis familiar; no delecin se encuentra en el cromosoma
2.Kasukawa et al. (1983) tambin podra encontrar ninguna anormalidad del cromosoma 2. Luk y Baylin
(1984)concluyeron que la actividad de ornitina descarboxilasa ( 165,640 ) puede ser un marcador til para el genotipo
de la poliposis familiar. Esta enzima limitante de la velocidad en la ruta biosinttica de poliaminas es esencial para la
proliferacin de la mucosa intestinal. Los altos niveles de actividad fueron encontrados en la mucosa del colon de
aspecto normal a partir de 11 de 13 pacientes con poliposis familiar y en todos los plipos biopsiados de estos
mismos pacientes. Mucosa a partir de plipos displsicos mostr que la actividad de la ornitina descarboxilasa media
ms alta que la mucosa a partir de plipos que no eran displsicos. Entre familiares de primer grado clnicamente no
afectados de los pacientes con poliposis familiar, se observ una distribucin bimodal de la actividad de la ornitina
descarboxilasa; un pico a la media de los controles normales y el otro en la media de mucosa de apariencia normal de
los pacientes afectados. En 40 pacientes daneses con poliposis familiar, Pandey et al. (1986) encontraron una mayor
frecuencia de Gm3; 5; 13. Las 2 condiciones no podan ser distinguidos por este enfoque. Tops et al. (1993) describen
una familia con apariencia tpica autosmica dominante poliposis colnica, que no estaba vinculada con el locus
APC. Stella et al. (1993) informaron de estudios en 2 linajes con una variante de la FAP: el nmero de plipos de
colon era baja y variable (5-100) y la enfermedad mostr una evolucin ms lenta que en los casos habituales de FAP,
con cncer de colon se producen en una edad ms avanzada, a pesar de la aparicin temprana de las manifestaciones
intestinales. El gen APC fue excluido como el sitio de la mutacin mediante estudios de ligamiento utilizando
marcadores intragenic y estrechamente vinculados.
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