Los New Engl y el diario de medicina

Cl inic al Impl ic en iones de Ba s ic R e se arco

Elizabeth G. Phimister, Ph.D., Editor

Un guardin de la Heartbeat

Nadia Rosenthal, Ph.D.

De todas las funciones corporales realizadas sin problemas y sin
intervencin consciente, el ritmo constante de nuestro corazn es
uno de los ms crticos. El corazn en desarrollo es el primer rgano macrfagos que funcionen correctamente tenan latidos lentos e
para funcionar en el embrin, generando contracciones rtmicas
mientras se est formando, antes de que haya sangre a la bomba. El cuidado en grupos de estas clulas en todo el ndulo
corazn humano adulto sano rara vez se pierda el ritmo, de
contraccin y relajacin de unos 3 mil millones de veces durante un
perodo de vida normal. Un latido ms fiable es la base de la vida - si declarado a los cardiomiocitos. Se confirm in vitro que los
se detiene, todo se paraliza.
Aunque el corazn se compone de mltiples tipos de clulas
adems de las clulas musculares, 1 mantener un constante latido del
corazn es el trabajo de los cardiomiocitos especializados que
garantizan la coordinacin de las seales elctricas en todo el rgano.
El marcapasos del corazn, el nodo sinusal, genera impulsos elctricos
rtmicos que coordinan la contraccin auricular y luego se propagan a
travs del nodo auriculoventricular para desencadenar la contraccin
ventricular. Las mutaciones que comprometer la funcin de los
cardiomiocitos afectan invariablemente conduccin. Este punto de vista
clsico de la conduccin cardaca ha sido refinada por la revelacin de
que todas las clulas en el corazn estn acopladas elctricamente,
incluyendo fibroblastos que forman el puerto SUP- estromal para el
corazn y las clulas de la red vascular que alimentan el msculo del
corazn, presum - hbilmente para coordinar mejor la accin de
exprimir complejo de la pared cardaca.
Un estudio reciente realizado por Hulsmans y sus colegas 2
implica a una poblacin especfica de clulas cardiacas puerto SUP- -
abundantes macrfagos que residen en el tejido del corazn - como
actores clave en mantener un constante latido del corazn. Aunque los
cambios en el tipo y nmero de macrfagos se haban documentado
en varias formas de enfermedades del corazn, 3 se supona que los
macrfagos cardacos jugaron un papel cannica en la vigilancia
inmune, protegiendo contra la pato-
gens y el mantenimiento de la integridad del tejido. La historia
actual comienza con una observacin casual: los ratones sin
irregulares, lo que llev Huls- Mans et al. para mirar con ms
auriculoventricular. Encontraron que - al igual que otras clulas no
musculares en el corazn - macrfagos son elctricamente aco-
macrfagos cardacos cambian las propiedades Trical elec- de
cardiomiocitos acoplados y determinaron que la protena con-
superficie celular nexina 43 (que permite el intercambio de iones
entre las clulas) es crtico para esta modulacin.
Los macrfagos que residen en el corazn di-
rectamente modulan las propiedades elctricas de los
miocitos cardio- in vivo? S. Hulsmans et al. pas a
encontrar que en el ratn, la ablacin netic ge- especfico
de macrfagos de conexina 43 de conduccin retardada
a travs del nodo atrioventricular, mientras que cuerpo-
amplia reduccin de la poblacin de macrfagos
bloqueado conduccin y caus arritmia. Los
investigadores entonces por ingeniera un ratn con
macrfagos que expresa una versin modificada de un
canal catinico, lo que podra ser activada a travs de
la exposicin a la luz y que in- permeabilidad inica
celular pliegue. Cuando estimularse en corazones
aislados, los macrfagos de ingeniera se hicieron
despolariza, resultando en una mejora de la conduccin
en el ndulo auriculoventricular. Tomados en conjunto,
El papel cardioprotector de los macrfagos cardacos como
guardianes del corazn puede extenderse ms all de la
modulacin de las pro- piedades electrofisiolgicas de
cardiomiocitos acoplada (Fig. 1). La localizacin perivascular de
macrfagos cardacos

84 med j N Engl 377; 1 nejm.org 06 de julio 2017

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 Implicaciones clnicas de la investigacin bsica

UN Wild Type-ratn, la conduccin normal de los cardiomiocitos en el nodo AV Ratn Ratn

Vaso

sanguneo

cardiomiocitos

AV AV
fibroblastos

VENTRCULO

IZQUIERDO

conexina 43 macrfagos
LEFTATRI

a los cardiomiocitos por conexina 43

UM UM

segundo La falta ratn diseado para conexina 43 en macrfagos cardacos Corazn del corazn

macrfagos cardiomiocitos est conectado

Vaso
sanguneo LEFTATRI
cardiomiocitos

nodo nodo

fibroblastos
Macrfagos no est conectado a

VENTRCULO

IZQUIERDO
conduccin AV
macrfagos
retardada y
bloqueo AV
progresiva

Figura 1. El papel de los macrfagos en ayudar a que el corazn siga el ritmo.

Hulsmans et al. 2 inform recientemente una serie de experimentos en ratones que implican la modulacin de la despolarizacin de los cardiomiocitos por los macrfagos. Ellos mostraron
que conexina 43, una molcula que forma uniones gap, conecta los macrfagos a miocitos (Panel A) y que la ablacin especfico de macrfagos de conexina 43 resultados en
atrioventricular retardada (AV) de conduccin y el bloque AV progresiva (Panel B). Es plausible que las conexiones de los macrfagos para otros tipos de clulas, tales como fibroblastos
y las clulas epiteliales de los vasos sanguneos, sirven para vincular la conduccin cardiaca a otras funciones esenciales del corazn.

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los hace una posicin nica para interpretar las seales sistmicas poblaciones pueden hacer que el corazn geritrica ms susceptibles a
en el torrente sanguneo. 4 Por lo tanto, parecera una buena posicin las arritmias u otras enfermedades cardiovasculares. Si defectos en la
para facilitar una respuesta rpida a las lesiones cardacas. En otros funcin de los macrfagos estn vinculados a estas condiciones clnicas,
tejidos, la interaccin de los macrfagos con blastos fibro- activados la reprogramacin de los macrfagos in situ con anticuerpos podra ser
y la matriz que producen es indispensable para la promocin de una una forma viable de inmunoterapia que podra ser AP- doblados para
respuesta remodelacin constructiva despus de la lesin. Su cin asegurar un constante latido del corazn en pacientes con arritmia.
modula- de la conduccin en explosiones fibro- cardiacas
especializadas 5 a los que estn acoplados elctricamente pueden
servir para enlazar el ritmo cardaco de cambiar a requisitos formas descripcin proporcionada por el autor estn disponibles en NEJM.org.
estructurales.

Desde el Laboratorio Jackson, Bar Harbor, ME, y el Imperial College de Londres,

Se Temping a la hiptesis de que la orientacin de modulacin de
los macrfagos de la conduccin cardiaca puede ser un medio ms
eficaz mediante el cual se abordan las arritmias que la orientacin de
los propios cardiomiocitos. En lo alto de la lista de los prximos pasos elctrica en el corazn. Cell 2017; 169 (3): 510-522.e20.
es determinar si la disfuncin macrfagos re- sultados en el bloqueo
auriculoventricular en los seres humanos, la causa de que a menudo
es desconocido. Otro escenario po- sible es aquella en la que los
macrfagos contribuyen a las complicaciones arrtmicas de diabetes y
de las enfermedades infecciosas, los contextos en los que sus
respuestas lammatory inf podran interferir con su papel en la
modulacin de la conduccin de la car- diomyocyte. los cambios
relacionados con la edad en los macrfagos
Londres.
1. Pinto AR, Ilinykh A, Ivey MJ, et al. Revisando composicin celular cardiaca. Circ
Res 2016; 118: 400-9.
2. Hulsmans M, Clauss S, Xiao L, et al. Los macrfagos facilitan la conduccin
3. Sager HB, Hulsmans M, Lavine KJ, et al. Proliferacin y el reclutamiento contribuyen a la
expansin de los macrfagos de miocardio en la insuficiencia cardaca crnica. Circ Res
2016; 119: 853-64.
4. Pinto AR, Paolicelli R, Salimova E, et al. Una poblacin de macrfagos de tejidos
abundante en el corazn murino adulto con un perfil de macrfagos activados
alternativamente-distinta. PLoS One 2012; 7 (5): e36814.
5. Furtado MB, Costa MW, Pranoto EA, et al. cardiognico genes expresados en
fibroblastos cardacos contribuyen al corazn rrollo y la reparacin desa-. Circ Res
2014; 114: 1422-1434.

DOI: 10.1056 / NEJMcibr1705327

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