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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE FARMCIA
Andra Baldasso Zanon
ASPECTOS TERICOS E PRTICOS SOBRE A AVALIAO DA

ESTABILIDADE DE EMULSES MANIPULADAS EM FARMCIA
Porto Alegre
2010
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE FARMCIA
Andra Baldasso Zanon
ASPECTOS TERICOS E PRTICOS SOBRE A AVALIAO DA

ESTABILIDADE DE EMULSES MANIPULADAS EM FARMCIA
Trabalho de Concluso de Curso apresentado

Faculdade de Farmcia da Universidade Federal do
Rio Grande do Sul, como requisito parcial para a
obteno do grau de Bacharel em Farmcia.
Orientao: Prof. Letcia Scherer Koester
Co-orientao: Farm. Eduardo A. de Abreu
Porto Alegre
2010
RESUMO
O presente trabalho teve como principais objetivos apresentar uma reviso de

literatura acerca das emulses, com nfase nos fatores que afetam sua estabilidade
e, considerando que a legislao no fornece instrues mais detalhadas de como
avaliar a estabilidade para fins de determinar o prazo de validade das preparaes
manipuladas, propor um protocolo para avaliao da estabilidade de emulses
manipuladas em uma Farmcia. Para a elaborao do trabalho, foram consultados,
alm de livros cientficos e guias, artigos, monografias e teses disponveis na
biblioteca virtual (Medline, PubMed, Lilacs, Scielo). Este protocolo levou em
considerao a utilizao de tcnicas passveis de realizao no local e de ensaios
que so terceirizados pela empresa.
Palavraschave: Emulses. Estabilidade. Controle de qualidade. Protocolo.

ABSTRACT
This work had as main objectives to provide a review of literature about emulsions,
with emphasis on factors affecting its stability and, considering that the legal
guidelines do not provide more detailed instructions on how to evaluate the stability
in order to determine the shelf life of preparations compounded, as well as to
propose a protocol for assessing the stability emulsions compounded in a Pharmacy.
For the development of the protocol, were consulted, beyond scientific books and
guides, articles, monographs and theses available in the virtual library (Medline,
PubMed, Lilacs, SciELO). This protocol took into account the use of techniques
available to the Pharmacy and of tests that are outsourced by the company.
Keywords: Emulsion. Stability. Quality control. Protocol.

LISTA DE TABELAS
TABELA 1. Descrio dos tensoativos sintticos ou semi-sintticos.................... 13

TABELA 2. Parmetros de controle de qualidade microbiolgico para os
produtos de higiene pessoal, cosmticos e perfumes ........................................... 24
TABELA 3. Fatores que podem afetar a estabilidade........................................... 27
TABELA 4. Tipos de estabilidade ......................................................................... 27
TABELA 5. Quadro-resumo. Principais tipos, objetivos, durao e condies
de armazenamento dos testes de estabilidade ..................................................... 29
TABELA 6. Definies sobre temperatura de armazenamento e
conservao .......................................................................................................... 30
TABELA 7. Definies sobre recipientes .............................................................. 30
TABELA 8. Parmetros dos ensaios organolpticos a serem avaliados nos
testes de estabilidade............................................................................................ 31
TABELA 9. Parmetros das avaliaes fsico-qumicas a serem avaliadas nos
testes de estabilidade............................................................................................ 32
TABELA 10. Condies as quais as amostras so submetidas no Teste
Preliminar .............................................................................................................. 34
TABELA 11. Condies as quais as amostras so submetidas no Teste de
Estabilidade Acelerado.......................................................................................... 35
TABELA 12. Sugesto de uma poltica de prazo de validade para

preparaes magistrais ......................................................................................... 38
SUMRIO
1 INTRODUO .................................................................................................... 06
2 REVISO TERICA ........................................................................................... 08
2.1 Bases Galnicas Emulses ........................................................................ 08
2.2 Componentes de uma emulso .................................................................... 11
2.2.1 Componentes do Ncleo Oleoso ................................................................... 11
2.2.2 Agentes Emulsionantes ................................................................................. 12
2.2.3 Conservantes ................................................................................................ 14
2.2.4 Antioxidantes ................................................................................................. 16
2.2.5 Outros Componentes .................................................................................... 18
2.2.6 Materiais de Embalagens .............................................................................. 19
3 FATORES QUE AFETAM A ESTABILIDADE DAS EMULSES ...................... 21
3.1 Causas da Instabilidade Fsica ..................................................................... 21
3.2 Causas da Instabilidade Qumica ................................................................. 23
4 ESTABILIDADE .................................................................................................. 26
4.1 Avaliao da Estabilidade ............................................................................. 28
4.1.1 Teste de Centrifugao ................................................................................. 33
4.1.2 Teste de Estabilidade Preliminar ................................................................... 33
4.1.3 Teste de Estabilidade Acelerada ................................................................... 34
4.1.4 Teste de Estabilidade a Longo Prazo ............................................................ 35
5 PRAZO DE VALIDADE ...................................................................................... 37
6 POP SUGERIDO................................................................................................. 39
CONSIDERAES FINAIS ................................................................................... 47
REFERNCIAS ...................................................................................................... 48
6
1 INTRODUO
A expanso das preparaes farmacuticas manipuladas nos ltimos anos

tem sido possvel, em parte, devido disponibilidade de novos equipamentos,
materiais de acondicionamento e rotulagem, excipientes e frmacos, alm da
disponibilidade de informaes sobre a compatibilidade e a estabilidade das
mesmas.
No dia a dia de uma farmcia magistral, as emulses tpicas so as mais
comumente preparadas, sendo que os cremes (cosmticos de uso externo) so
muito utilizados como bases para a incorporao dos mais diversos frmacos e com
as mais variadas aplicabilidades. Porm, para a preparao desse tipo de base,
preciso considerar a estabilidade e o prazo de validade, fazendo com que o
farmacutico venha a se defrontar com uma situao difcil, visto que a potncia e a
estabilidade destas formulaes so um assunto delicado.
As preparaes magistrais manipuladas diferem, em vrios aspectos, das
especialidades farmacuticas (industrializadas). por essa razo que os prazos de
validade dessas preparaes podem ser estabelecidos, utilizando-se critrios um
pouco diferentes daqueles aplicados aos produtos industrializados, uma vez que
estas so produzidas para a administrao imediata ou aps curto perodo de
armazenagem.
Com o objetivo de padronizar as preparaes farmacuticas, no ano de 2005
a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) publicou o Formulrio Nacional,
o qual constitui um compndio onde so descritas as frmulas, as aplicaes e
propriedades, o tipo de embalagem e de armazenamento, alm de orientaes para
o preparo de um grande nmero de formulaes utilizadas como veculos para
prescries mdicas produzidas em farmcias magistrais. Cabe ressaltar que a
legislao que norteia o segmento magistral atualmente a RDC n. 67, de 08 de
outubro de 2007, que estabelece o Regulamento Tcnico sobre as Boas Prticas de
Manipulao de Preparaes Magistrais e Oficiais para Uso Humano em Farmcias.
Pelo fato das emulses serem muito utilizadas como bases em farmcias
magistrais, este trabalho ir descrever os componentes das mesmas, assim como os
fatores que podem vir a interferir na estabilidade e conseqentemente na aceitao
7
do produto pelo consumidor. Alm disso, com o intuito de demonstrar a importncia

dos testes de estabilidade, ser proposto um protocolo que poder ser utilizado para
a avaliao da estabilidade fsico-qumica das emulses produzidas em farmcias
magistrais, tendo como exemplo a Farmcia de manipulao Fitonfarma.
8
2 REVISO TERICA
Este captulo tem por objetivo apresentar a literatura que embasou o

desenvolvimento do presente trabalho. Por meio deste referencial terico ser
possvel conhecer e entender a resoluo vigente, bem como, os principais pontos
que norteiam a relao da manipulao das bases galnicas, em especial as
emulses, com sua esperada estabilidade.
Em um primeiro momento, ser abordado o conceito de bases galnicas,
dando nfase s emulses e aos componentes apresentados na formulao das
mesmas. Aps isso, ser apresentado o que a literatura discrimina como sendo os
principais fatores que podem vir a interferir na estabilidade das emulses, citando os
problemas que as emulses podem vir a sofrer quando no manipuladas ou estocas
corretamente e, por fim, se abordar a avaliao da estabilidade e a determinao
do prazo de validade de produtos manipulados, alm de se propor um protocolo para
a anlise da estabilidade das emulses em farmcias magistrais, tendo como
exemplo a Farmcia de manipulao Fitonfarma.
2.1 Bases Galnicas - Emulses
De acordo com o item 4 presente na Resoluo RDC n 67 de 08 de outubro

de 2007 (BRASIL, 2007), base galnica a preparao composta de uma ou mais
matrias-primas, com frmula definida, destinada a ser utilizada como
veculo/excipiente de preparaes farmacuticas. Muitas so as bases encontradas
em farmcias magistrais, porm, neste trabalho, ser dada nfase s emulses, as
quais so muito utilizadas para aplicao externa.
Estas, por sua vez, so sistemas heterogneos, termodinamicamente
instveis, constitudos por pelo menos duas fases lquidas imiscveis, ou seja, a fase
que est presente na forma de gotas, finamente divididas, cujo dimetro de partcula
em geral varia entre aproximadamente 0,1 a 10m, embora no seja incomum
encontrar preparaes com dimetros de partcula to pequenos quanto 0,01m e
to grandes quanto 100m (SINKO, 2008), denomina-se de fase dispersa ou interna
9
e a que forma a matriz em que se dispersam essas gotas, de fase contnua, externa
ou dispersante. Essas duas fases so estabilizadas pela presena de agentes
emulsionantes, atravs do processo denominado emulsificao (ALLEN, 1998; SINKO,
2008).
A viscosidade das emulses pode variar bastante dependendo de seus
constituintes, podendo ser preparaes mais fluidas, denominadas loes (via oral,
tpica ou parenteral), ou semi-slidas, denominadas cremes e ungentos (uso
tpico) (ALLEN Jr. et. al., 2007; SINKO, 2008).
De acordo com a hidrofilia ou lipofilia da fase dispersante, do volume das
fases ou ainda do tipo do agente emulsionante empregado, as emulses classificam-
se em leo em gua (O/A) ou gua em leo (A/O), uma vez que, normalmente, uma
fase lquida da emulso essencialmente polar (gua), enquanto que a outra
relativamente apolar (leo) (NERTZ et. al., 2002). Ambos os tipos podem ser
aplicados na pele, porm o uso depender de certos fatores, como, por exemplo, a
natureza dos agentes teraputicos, a necessidade de um efeito emoliente, entre
outros.
A emulso leo/em/gua (O/A) o tipo mais comum. Nela as gotculas de
leo esto dispersas na fase aquosa. Essas preparaes so usadas para aplicao
tpica de frmacos hidroflicos, alm de serem absorvidas de maneira mais rpida
(baixo contedo de leos) so facilmente removidas da superfcie da pele Elas so
mais agradveis ao uso por no possurem um sensorial gorduroso sendo, dessa
forma, mais aceitas pelo consumidor (AULTON, 2005; THOMSON, 2006; SINKO,
2008). Devido sua versatilidade, elegncia cosmtica, baixo custo, e por serem
sensorialmente mais agradveis ao usurio, estes tipos de emulses, tanto na forma
de cremes quanto de loes, so formas cosmticas adequadas para veicular filtros
solares (PROENA et. al., 2009).
Por outro lado, as emulses gua/em/leo (A/O) so sistemas nos quais a
gua est dispersa como gotculas em leo, sendo este a fase contnua/dispersante.
Elas so utilizadas para a hidratao da pele seca (xerose senil), uma vez que
podem atenuar as modificaes decorrentes do envelhecimento cutneo e, dessa
forma, melhorar a auto-imagem e a qualidade de vida da populao idosa (MILAN
et. al., 2007). Isso se deve ao fato de possurem um efeito oclusivo, com hidratao
das camadas superficiais do estrato crneo. Alm disso, so utilizadas quando se
10
deseja propriedades de emolincia, lubrificao e proteo (LACHMAN et. al., 2001;

FLORENCE, 2003; AULTON, 2005; THOMSON, 2006).
Existem vrios mtodos utilizados para distinguir os tipos de uma emulso.
Um deles por meio da colorao, a qual pode ser avaliada atravs do exame
macroscpico e microscpico. Para determinar se a emulso do tipo O/A, deve-se
utilizar um corante solvel em gua como, por exemplo, o azul de metileno ou o azul
brilhante, o qual ir se dissolver e se dispersar uniformemente na mesma, indicando
que a fase externa gua (esse teste pode falhar se existir a presena de
emulsionantes inicos). Caso a emulso for do tipo A/O, as partculas do corante
permanecero agrupadas sobre a superfcie da emulso. Da mesma maneira, pode-
se determinar se a emulso do tipo A/O, utilizando-se um corante solvel em leo.
Um segundo mtodo o de diluio, no qual se adiciona uma pequena quantidade
da emulso a ser testada com a mesma quantidade de gua. Se a mistura se
manter inalterada (sem a separao de fases), a emulso ser O/A, caso ocorrer
imiscibilidade, a emulso ser A/O (LACHMAN et. al., 2001; AULTON, 2005; SINKO,
2008).
Tambm possvel formar emulses mltiplas, como por exemplo, uma
emulso gua-leo-gua (A/O/A), na qual pequenas gotculas de gua podem ser
englobadas dentro de partculas oleosas maiores, as quais, por sua vez, esto
dispersas em gua. Da mesma forma, possvel formar emulses do tipo O/A/O
(AULTON, 2005). Assim como as emulses O/A, este tipo de emulso tambm pode
ser utilizado como base para o desenvolvimento de fotoprotetores. Isso se deve ao
fato desse tipo de emulso ter a capacidade de encapsular ativos cosmticos/
frmacos, ou seja, tem a capacidade de proteger a substncia encapsulada quanto
ao processo de oxidao, alm de veicular componentes incompatveis e instveis, e
ainda liberar substncias ativas com perfil modificado (CHORILLI et.al., 2009).
Levando em considerao que normalmente as prescries mdicas
magistrais apresentam mais de um ativo presente, faz-se necessrio, alm do
conhecimento dos diferentes tipos de emulses utilizados como veculos em
farmcias magistrais, ter uma noo a respeito da estabilidade intrnseca do frmaco
que ser incorporado mesma. Isso preciso para que seja possvel fazer
consideraes a respeito da seleo dos adjuvantes necessrios e outros
componentes que atuaro favoravelmente na manuteno das especificaes do
produto (NICOLETTI et. al., 2009). Os vrios fatores intrnsecos que afetam a
11
estabilidade de matrias-primas e do produto acabado sero citados posteriormente

neste trabalho.
2.2 Componentes de uma Emulso
Conforme j foi citado anteriormente, geralmente, as emulses farmacuticas

consistem na mistura de uma fase aquosa, a qual, normalmente, gua purificada
(o clcio e o magnsio podem desestabilizar a emulso) com uma fase oleosa, a
qual pode ser constituda por uma grande variedade de lipdios de origem natural e
sinttica (leos e/ou ceras) ou pela prpria substncia ativa, ambas estabilizadas por
agentes emulsionantes (fase interfacial) (LACHMAN et. al., 2001; ZANIN et. al.,
2001; FERREIRA, 2002; AULTON, 2005).
Diversos adjuvantes farmacuticos podem ser utilizados na manipulao de
uma forma farmacutica, porm, para a escolha dos mesmos importante
considerar os vrios tipos de estabilidade e os fatores genricos que afetam a
mesma. Alguns destes podem ser utilizados para melhorar determinadas
caractersticas, como o aspecto, o odor ou o sabor, outros podem ser utilizados para
melhorar a estabilidade, ou seja, solubilizam, suspendem, aumentam a viscosidade,
diluem, emulsificam, estabilizam, conservam e, ainda, transformam agentes
teraputicos em formas farmacuticas eficazes e interessantes (ALLEN Jr. et. al.,
2007).
Dessa forma, a escolha final dos componentes depender muito das
propriedades e do uso pretendido para o produto final, bem como das outras
substncias presentes na formulao.
2.2.1 Componentes do Ncleo Oleoso
Os componentes oleosos tambm chamados emolientes so responsveis

por caractersticas importantes da emulso como espalhabilidade, absoro,
sensao lubrificante, alm da proteo pele (THOMSON, 2006). Na fase oleosa
12
so acrescentados os componentes solveis, tais como certos conservantes e

antioxidantes e, conforme citado anteriormente, em muitos casos, a prpria
substncia ativa constitui a fase oleosa da emulso (FERREIRA, 2002; AULTON,
2005).
Atravs de estudos realizados e de suas propriedades fsico-qumicas (lquido
incolor, de odor neutro, altamente resistente oxidao, estvel em meio cido ou
bsico, baixa viscosidade a baixas temperaturas, baixa tenso superficial e no
comedognico), o octonoato de etila se apresenta como uma nova opo de ster
para aplicaes cosmticas. Quando comparado com os demais emolientes, ele
demonstrou ser muito eficiente possibilitando novas opes de formulaes
cosmticas diferenciando, assim, a qualidade e benefcios do produto cosmtico
final, uma vez que promove fcil e rpida absoro de gorduras (OETTERE, 1996).
A incorporao de emolientes de origem vegetal como componentes de uso
tpico proporciona efeitos de reposio e proteo da matriz lipdica da pele. Estes
tambm so capazes de auxiliar no tratamento tpico de algumas dermatoses tais
como psorase e dermatite atpica ocasionadas pelo funcionamento anormal da
barreira cutnea (BOOCK, 2007).
Os emolientes so os principais ingredientes dos produtos cosmticos, pois
so os grandes responsveis pelo sensorial do produto. Sendo assim, uma correta
seleo dos mesmos ir proporcionar uma maior aceitao pelo consumidor.
2.2.2 Agentes Emulsionantes
A escolha do sistema emulsionante mais adequado para um determinado

produto requer certa experincia, dada a ampla variedade de agentes emulsionantes
atualmente disponveis. Estes, por sua vez, so compostos que se localizam na
interface das duas fases imiscveis da emulso, usualmente leo e gua. Embora
devam conter uma poro hidroflica e outra lipoflica, nenhuma poro pode ser
fortemente dominante (THOMSON, 2006). Cabe ressaltar, ainda, que a maioria dos
agentes emulsionantes de natureza preponderante mais hidroflica favorece a
formao de emulses O/A enquanto que, aqueles de natureza mais lipoflica
favorecem a formao de emulses A/O (LACHMAN et. al., 2001).
13
Eles devem ter a capacidade de promover a emulsificao e manter a

estabilidade da emulso durante o prazo de validade previsto para o produto. Um
fator comum a todos a capacidade de formar um filme adsorvido ao redor das
gotculas dispersas entre as duas fases (barreira mecnica), reduzindo a tenso
superficial entre o leo e a gua e, diminuindo, assim, a tendncia a agregar-se ou
coalescer (LACHMAN et. al., 2001; FERREIRA, 2002; FLORENCE, 2003; AULTON,
2005). Alm disso, um bom emulsificante deve ser estvel degradao qumica,
razoavelmente inerte, no deve interagir quimicamente com nenhum dos outros
ingredientes da formulao, no deve ser txico nem irritante para a pele ou para as
mucosas e, dependendo da sua utilizao, deve ser relativamente inodoro, inspido
e incolor, alm de ter um preo razovel (THOMSON, 2006; ALLEN Jr. et. al., 2007).
Muitos so os tipos de agentes emulsionantes disponveis, os quais so divididos
em: tensoativos sintticos ou semi-sintticos, os quais so classificados de acordo
com seu grau de ionizao em soluo aquosa (Tabela 1) e substncias de origem
natural e seus derivados (FLORENCE, 2003; AULTON, 2005; ALLEN Jr. et. al.,
2007). A mistura de emulsionantes bastante utilizada, uma vez que considerada
mais eficiente, pois ambos se empacotam melhor, contribuindo para a resistncia
do filme e, assim, para a estabilidade da emulso. Da mesma forma, a adio de
um estabilizador como agente emulsionante secundrio ou auxiliar facilitar a
emulsificao durante o processo da produo (LACHMAN et. al., 2001;
AULTON, 2005).
TABELA 1. Descrio dos tensoativos sintticos ou semi-sintticos.

TIPO MECANISMO VANTAGEM E EXEMPLOS
DESVANTAGENS
O/A= Sabes de metais alcalinos e
Em soluo aquosa, se - Muito utilizados; de amnio (sais de sdio, potssio
dissociam formando ons - Baixo custo; ou amnia de cidos graxos de
Aninicos carregados negativamente - Uso externo (toxicidade). cadeia longa estearato de sdio);
responsveis pela sua sabes aminados (trietanolamina);
capacidade emulsionante. compostos sulfatados e sulfonados
(laurilsulfato de sdio).
A/O= Sabes de metais divalentes e
trivalentes (sais de clcio).
Em soluo aquosa, estas - Compostos de amnio Cetrimida (brometo de
substncias dissociam-se quaternrio = grupo mais cetiltrimetilamnio).
Catinicos formando ons positivos, importante;
responsveis pelas - Formulao de cremes
propriedades emulsionantes. anti-spticos (toxicidade).
*Substncias lipossolveis = - Baixa toxicidade; steres poligliclicos de cidos
estabilizam emulses A/O; - Baixa irritabilidade; graxos (estearato de polixietileno
*Substncias hidrossolveis - Baixa sensibilidade aos 40), lcoois graxos de cadeia longa
= estabilizam emulses O/A. aditivos (eletrlitos); (cetlico,estearlico e cetoestearlico);
14
No- *Natureza anfiflica = balano - Maior grau de steres de glicerina e gliclicos

inicos entre as pores compatibilidade com (monoestearato de glicerila), steres
hidrofbicas e hidroflicas da diversas substncias; de sorbitano (monoestearato de
molcula - Menos sensveis s sorbitano),polissorbatos (polissorbato
alteraes de pH; 80).
- Mais caros.
Grupamentos carregados Lecitina, N-alquilaminocidos
- So catinicos em pH
Anfteros positiva e negativamente, baixo e aninicos em pH
dependendo do pH do elevado.
sistema.
FONTE: LACHMAN et. al., 2001; FLORENCE, 2003; AULTON, 2005 e ALLEN Jr. et. al., 2007.
As emulses contendo emulsionante no-inico so amplamente empregadas

em formulaes cosmticas devido s suas caractersticas e propriedades, como,
por exemplo, compatibilidade com o pH cutneo, estabilidade frente a diferentes
valores de pH e a possibilidade de incorporao de diferentes substncias ativas
(MILAN et. al., 2007).
Muitos so os estudos realizados a fim de obter emulses estveis atravs do
emprego de agentes emulsionantes. Um exemplo a ser citado foi o desenvolvimento
de uma emulso do tipo A/O, vivel comercialmente, com leo de babau (produto
natural que devido sua composio graxa apresenta propriedades emolientes,
compatibilidade com a pele e propriedades hidratantes) que foi possvel atravs da
adio de 0,4% (p/p) de Span 80 (monooleato de sorbitano), o qual, por sua vez,
promoveu a estabilidade ao sistema (LIMA et. al., 2008).
Da mesma maneira, emulses estveis com leo de pequi (presena da
vitamina A e de diversos cidos graxos como o palmtico, olico, mirstico,
palmitolico, esterico, linolico e linolnico), foram obtidas com baixa concentrao
de tensoativos polimricos (0,3% p/p = de Acrylates/C10-30 Alkyl Acrilate
Crosspolymer) quando comparado aos tensoativos clssicos (alcois graxos
etoxilados), os quais requerem uma concentrao em torno de 5% para evitar a
coalescncia. Assim, o uso desse tipo de tensoativo apresenta a vantagem de
promover estabilidade em baixas concentraes, alm de boa compatibilidade com a
pele (PIANOVSKI et. al., 2008).
2.2.3 Conservantes
15
A incluso de um conservante na formulao um fator essencial para

garantir a estabilidade das preparaes, uma vez que a simples mistura dos lipdios
com a gua j permite o desenvolvimento de uma variedade de microorganismos
(LACHMAN et. al., 2001). Eles interferem no crescimento microbiano, assim como
na multiplicao e no metabolismo atravs de vrios mecanismos (modificao da
permeabilidade da membrana celular, liberao dos constituintes celulares, inibio
do metabolismo celular, etc.) (ALLEN Jr. et. al., 2007).
Um conservante no deve ser adicionado a um produto para mascarar
qualquer deficincia nos processos de fabricao, ele deve ser uma parte integrante
da formulao, escolhido para propiciar proteo em um ambiente particular
(AULTON, 2005). De preferncia, eles devem ser adicionados na fase aquosa, uma
vez que esta mais susceptvel a contaminao, sendo assim no necessrio
utilizar conservante quando no h presena de gua, assim quando se tem
ausncia de nutrientes, ou quando o pH do meio < 3 ou > 9 ou ainda quando j
existe um componente com propriedades antimicrobianas presente na formulao
(FERREIRA, 2002; AULTON, 2005; THOMSON, 2006).
Um conservante ideal deve ser efetivo em uma concentrao baixa e no-
txica; deve apresentar um amplo espectro de atividade; ter atividade bactericida ao
invs de bacteriosttica; ser livre de atividade txica, irritante ou sensibilizante; ter
elevada solubilidade em gua; ter compatibilidade com os demais componentes da
formulao e com a embalagem; ter estabilidade e efetividade dentro de uma ampla
faixa de pH e temperatura; ser isento de sabor, cor ou odor desagradveis, alm de
ter custo razovel (LACHMAN et. al., 2001; AULTON, 2005; THOMSON, 2006;
ALLEN Jr. et. al., 2007).
Muitos so os conservantes que podem ser utilizados, porm no caso das
formas farmacuticas de uso tpico (exceto para uso oftlmico) pode-se citar os
alcois e glicis (lcool etlico, lcool isoproplico, propilenoglicol, glicerina e lcool
benzlico); os cidos orgnicos (cido benzico e o cido srbico) e os parabenos
(THOMSON, 2006). Ateno crescente tem sido focada na utilizao de misturas de
conservantes e na adio de vrios potencializadores, para alcanar melhores
resultados (aumento do espectro de atividade ou ao sinrgica), uma vez que a
utilizao de um nico conservante para proteger uma preparao farmacutica
pode ser impraticvel (BRASIL, 2004).
16
Os steres do cido -hidrxibenzico so utilizados em combinao uns com

os outros devido sua ao sinrgica, uma vez que o metlico solvel em gua,
enquanto que o proplico e os steres de cadeia maior so praticamente insolveis.
Os parabenos tambm so muito utilizados por no possurem cheiro, no serem
irritantes a pele e por possurem baixa toxicidade, porm eles possuem baixa
solubilidade em gua e so menos eficazes contra bactrias gram negativas. Sendo
assim, para melhorar essa atividade, combina-se os mesmos com imidazolidiniluria,
por exemplo (LACHMAN et. al., 2001). Ainda, conforme estudo publicado em janeiro
de 2004 no Journal of Applied Toxicology, os parabenos apresentam propriedades
estrognicas (se comportam como se fossem o hormnio feminino, estrognio).
Alm disso, esse mesmo jornal publicou que o uso de parabenos em produtos
cosmticos destinados aplicao na rea axilar (como desodorantes, por exemplo)
deve ser reavaliado, pois estudos recentes levantaram a hiptese de que o uso dele
nessa regio pode estar associado ao aumento da incidncia de cncer de mama, o
que foi confirmado em teste realizado recentemente (DARBRE et. al., 2004).
2.2.4 Antioxidantes
Alm da estabilizao das preparaes farmacuticas contra a contaminao

microbiana, pela adio de conservantes, determinadas formulaes devem ser
conservadas contra a degradao qumica e fsica, decorrentes das alteraes
ambientais na formulao.
Assim como muitos frmacos incorporados nas emulses, os lipdios
emulsificados, quando expostos ao ar, esto sujeitos a auto-oxidao e do origem
ao rano, o qual se traduz num aroma e aspecto desagradveis. Com o intuito de
prevenir esse tipo de reao e ainda proteger os componentes da formulao
susceptveis degradao qumica por oxidao, costuma-se utilizar antioxidantes
(0,001-0,1%). Estes, por sua vez, podem atuar atravs de diversos mecanismos,
como por exemplo, podem inibir a auto-oxidao pela ausncia de oxignio; podem
se oxidar mais facilmente que os frmacos; podem inibir a formao de radicais
livres ou, podem reduzir o frmaco ou o componente que pode ser oxidado
(LACHMAN et. al., 2001; FERREIRA, 2002; THOMSON, 2006).
17
A escolha dos mesmos depende de sua segurana, adequao para um

determinado uso e da sua eficcia. Alm disso, um agente antioxidante ideal deve
ser efetivo em uma concentrao baixa e no-txica; ser estvel e efetivo em um
intervalo amplo de temperatura e pH; ser compatvel com uma grande variedade de
frmacos, excipientes e com a embalagem; ser isento de sabor e odor desagradvel;
ser incolor tanto na forma original como na forma oxidada; ser no-txico e no-
sensibilizante na concentrao requerida alm de ter custo razovel (AULTON,
2005; THOMSON, 2006).
Existem antioxidantes para sistemas aquosos, tais como, cido ascrbico;
bissulfito e metabissulfito de sdio; tiossulfato de sdio, assim como antioxidantes
para sistemas oleosos, como o palmitato de ascorbila, butil-hidroxianisol (BHA) e
butil-hidroxitolueno (BHT), estes dois ltimos por sua vez apresentam um cheiro
caracterstico devendo ser usados em concentraes baixas (LACHMAN et. al.,
2001; THOMSON, 2006).
A busca da indstria farmacutica e cosmtica pelo emprego de produtos de
origem natural tem sido cada vez maior. Visto isso, um estudo foi realizado para
avaliar o perfil de estabilidade e atividade antioxidante do resveratrol (composto
fenlico encontrado em uvas e em vinhos tintos) em comparao ao BHT, ambos
adicionados em uma emulso base no-inica. A emulso contendo BHT mostrou-
se superior emulso contendo resveratrol em relao espalhabilidade e
estabilidade a altas temperaturas (45C), porm o r esveratrol tanto na sua forma de
extrato seco, como quando incorporado na emulso, demonstrou significativa
superioridade em relao ao BHT quando analisada a atividade antioxidante
(LANGE et. al., 2009).
Por outro lado, a vitamina C (cido ascrbico) um ativo muito utilizado em
produtos cosmticos e dermatolgicos por apresentar importantes efeitos fisiolgicos
na pele (combate pele foto-envelhecida), em decorrncia de sua caracterstica
antioxidante. Porm, devido elevada instabilidade da mesma em formulaes
semi-slidas, vrios estudos tm sido desenvolvidos, sendo que a sntese de
derivados (hidroflicos e lipoflicos) constitui uma das alternativas. Outra estratgia
seria a incorporao da vitamina C em emulses mltiplas, como do tipo P/O/A
(poliol/leo/gua) ou A/S/A (gua/silicone/gua), as quais podem estar atuando
como cpsulas, protegendo, assim, a vitamina C de oxidaes (DALCIN et. al.,
2003).
18
2.2.5 Outros Componentes
Uma vez selecionados os agentes emulsificantes, deve-se conferir emulso

uma consistncia que conduza estabilidade pretendida, a qual deve fazer com que
o produto seja facilmente aplicvel, permanea em contato com a rea afetada e
produza uma sensao agradvel ao paciente. Essa viscosidade, por sua vez, pode
ser alterada pela composio de lipdios (lcool cetlico, parafina, lcool estearlico,
cera branca e amarela), pela proporo entre a fase aquosa e oleosa, assim como
pela concentrao dos emulsionantes (LACHMAN et. al., 2001; FERREIRA, 2002;
THOMSON, 2006). Alguns estudos sugerem a utilizao de pectina (extrada da
casca do maracuj azedo) como agente espessante em formulaes
despigmentantes empregadas no tratamento de discromias (alteraes na cor da
pele) (CAO et. al., 2009).
Na prtica diria, necessrio acertar o pH de formulaes de acordo com
suas necessidades. Dessa forma, agentes acidificantes (cido ctrico, cido actico,
etc.) e alcalinizantes (trietanolamia, hidrxido de sdio, etc.) podem ser adicionados
s emulses a fim de manter um pH em torno de 4,0 a 7,0, uma vez que o pH
cutneo , aproximadamente, 4,5 - 5,5 (BEZERRA et. al., 2001; FERREIRA, 2002).
Alm dos agentes citados anteriormente, pode-se utilizar ainda sistemas
tamponantes (cido actico; cido brico; cido ctrico; cido ltico; acetato de
sdio; bicarbonato de sdio; citrato de potssio ou sdio; hidrxido de sdio ou
potssio), os quais so usados para fornecer s formulaes, resistncia contra
variaes de pH em casos de adio de substncias cidas ou bsicas. Isso
aumenta a estabilidade qumica das preparaes farmacuticas alm de melhorar a
absoro e, portanto, a eficcia teraputica de certos frmacos (FERREIRA, 2002;
THOMSON, 2006).
A glicerina, o polietilenoglicol e o propilenoglicol so freqentemente includos
na formulao de emulses como agentes umectantes, os quais tm como objetivo
reduzir a evaporao de gua, tanto aps a abertura do produto acondicionado
quanto aps sua aplicao sobre a superfcie cutnea (AULTON, 2005). Tem-se
observado poucos relatos na literatura sobre a influncia do umectante no
comportamento reolgico de preparaes de uso tpico, porm, um estudo mostrou
que a adio do umectante Propilenoglicol ou Glucam E-10 5% em emulses
19
preparadas com base autoemulsionante base de alcois graxos indicada para

obteno de uma formulao mais estvel (SILVA, 2009). Ainda, os resultados de
um outro estudo sugerem que a formulao com uria dispersada previamente em
propilenoglicol e aps incorporada no veculo manteve-se mais estvel a longo prazo
(seis meses) (PRESTES et. al., 2009).
Os corantes devem ser selecionados com base nas suas propriedades
qumicas e fsicas, e no apenas pelo apelo esttico ou certificao. Estes, por sua
vez, so usados em preparaes farmacuticas com finalidade esttica (ALLEN Jr.
et. al., 2007). Por outro lado, as essncias devem ser adicionadas com a finalidade
de mascarar odores pouco agradveis de certas matrias-primas naturais e no
para encobrir odores de matrias-primas de m qualidade (BEZERRA et. al., 2001).
Tanto os corantes como as essncias podem alterar as caractersticas fsicas das
emulses e so adicionados preferencialmente temperatura mais baixa (45 a
50C) a fim de evitar a perda dos mesmos (LACHMAN et. al., 2001; AULTON, 2005).
2.2.6 Materiais de Embalagens
Um recipiente aquele que contm o artigo e est ou pode estar em contato

direto com ele. Dessa forma, ele no deve interagir fsica ou quimicamente com o
produto, de modo a alterar sua concentrao, qualidade ou pureza para alm das
especificaes legais (ALLEN Jr. et. al., 2007). Alm disso, os materiais utilizados
para o acondicionamento dos produtos cosmticos, como vidro, papel, metal e
plstico podem influenciar na estabilidade, por isso devem ser efetuados testes de
compatibilidade entre o material de acondicionamento e a formulao, a fim de
determinar a melhor relao entre eles (BRASIL, 2004).
O metal geralmente forte, opaco, impermevel a lquidos, umidade, vapores,
gases, odores e bactrias, bem como resistente a altas e baixas temperaturas,
porm requer algum tipo de revestimento para minimizar a reatividade com os
frmacos. O vidro, por sua vez, possui qualidades protetoras superiores, estando
disponvel em vrios tamanhos e formatos, alm disso quimicamente inerte,
impermevel, forte, rgido, no deteriora com o tempo e aprovado pelo FDA. Os
plsticos, por sua vez, tm se transformado no material de embalagem farmacutica
20
mais popular, devido sua vantagem sobre o vidro no que diz respeito a peso e
resistncia ao impacto (material forte, leve, razoavelmente inerte e quimicamente
resistente), a versatilidade do desenho do recipiente alm da aceitao pelo
consumidor (FERREIRA, 2002; ALLEN Jr. et. al., 2007).
21
3 FATORES QUE AFETAM A ESTABILIDADE DAS EMULSES
Em termos gerais, uma emulso considerada fisicamente instvel se a fase

interna ou dispersa tender a formar agregados de gotculas, os quais podem vir a
formar uma camada concentrada de fase interna, ou ainda quando todo ou parte do
lquido da fase interna se separar e formar uma camada distinta na superfcie ou no
fundo do recipiente (ALLEN Jr. et. al., 2007). Em geral, importante saber
reconhecer qual mecanismo responsvel pela degradao da emulso, uma vez
que os mtodos utilizados para combater cada um dos mecanismos de instabilidade
so muito diferentes.
As alteraes podem estar relacionadas a fatores externos aos quais o
produto est exposto (temperatura, luz e oxignio, umidade, material de
acondicionamento e microorganismos) e a fatores intrnsecos, os quais esto
relacionadas natureza das formulaes, tais como, incompatibilidade fsica
(inverso de fases, cremagem, floculao e coalescncia) e incompatibilidade
qumica (pH, reaes de xido-reduo e interao entre ingredientes da formulao
e o material de acondicionamento) (ISAAC et. al., 2008). Os fatores intrnsecos
sero melhor abordados posteriormente.
3.1 Causas da Instabilidade Fsica
Conforme mencionado anteriormente, a inverso de fases uma

incompatibilidade fsica que ocorre em emulses e envolve a mudana do tipo de
emulso, de O/A para A/O e vice-versa. Este por sua vez, considerado um
fenmeno importante na preparao e estabilizao de emulses, pois se vier a
ocorrer aps a preparao da emulso, deve ser considerada, logicamente, como
um caso de instabilidade (SINKO, 2008).
A floculao envolve a agregao das gotculas dispersas em aglomerados
frouxos, dentro da emulso, os quais podem ser redispersados atravs da agitao.
Ela, por sua vez, pode aumentar a velocidade de cremagem, alm de preceder a
22
coalescncia. Sendo assim, qualquer fator que previna ou retarde a floculao pode,
conseqentemente, manter a estabilidade da emulso (AULTON, 2005).
Outro efeito a ser considerado, a cremagem (creaming) a qual a
separao da emulso em duas fases, ou seja, pode ocorrer a formao da nata da
emulso ou a migrao das gotculas da fase interna para a fase inferior da
emulso. Isso, por sua vez, causado pela diferena de densidade entre as duas
fases, sendo que a direo do movimento depende da fase interna ser mais ou
menos densa do que a fase externa/contnua. Esse efeito nem sempre
considerado um indcio de instabilidade, uma vez que um processo reversvel,
onde a uniformidade da disperso pode ser restabelecida mediante simples agitao
da emulso (as gotculas ainda esto circundadas por uma camada protetora de
agente emulsionante) (LACHMAN et. al., 2001; THOMSON, 2006; ALLEN Jr. et. al,
2007; SINKO, 2008).
Uma emulso com tal efeito, alm de pouco atraente pode acarretar num erro
da dose a ser utilizada pelo paciente, uma vez que no h uniformidade na mesma.
Dessa forma, alguns mtodos podem ser utilizados para evitar que a mesma ocorra,
aumentando, assim a estabilidade de uma emulso. Dentre eles, pode-se citar a
produo de emulses com tamanho pequeno de gotculas atravs da
homogeneizao ou do uso de agentes emulsionantes, os quais alm de promoverem
a estabilizao, facilitam o processo de emulsificao, gerando produtos com
gotculas de tamanho menor. Outro mtodo seria aumentar a viscosidade da fase
contnua/externa, mediante a adio de um agente espessante (metilcelulose, goma
adragante ou alginato de sdio) (ALLEN, 1998; LACHMAN et. al., 2001; AULTON,
2005; ALLEN Jr. et. al., 2007; SINKO, 2008).
A emulso um sistema dinmico, contudo a floculao e, conseqente
cremagem representam passos importantes em direo coalescncia, a qual
constitui a fuso das gotculas em gotas maiores at a separao total e definitiva
das fases. Ao contrrio da cremagem, a coalescncia um processo irreversvel,
no podendo ser desfeita pela simples agitao do produto uma vez que o filme
formado ao redor das gotculas quebrado ou destrudo (quebra da emulso)
(ALLEN, 1998; THOMSON, 2006; SINKO, 2008). Sendo assim, a adio de uma
substncia incompatvel com o agente emulsificante, o crescimento bacteriano e at
mesmo a mudana de temperatura, so alguns dos fatores que podem vir a causar a
quebra (AULTON, 2005).
23
Para reduzir a coalescncia, ou pelo menos reduzir sua velocidade a

propores insignificantes, necessrio introduzir um agente emulsionante que
formar um filme ao redor das gotculas dispersas, reduzindo, assim, a possibilidade
de coalises que conduzem coalescncia das gotculas (FLORENCE, 2003;
ALLEN Jr. et. al., 2007; SINKO, 2008).
Por essa razo, necessrio garantir que qualquer sistema emulsionante
usado seja fsica e quimicamente compatvel com a substncia ativa e com os
demais componentes da emulso. Alm disso, deve-se proteger as emulses contra
os extremos de frio e de calor.
3.2 Causas da Instabilidade Qumica
Conforme j citado, a maioria dos leos e substncias lipoflicas usadas na

formulao de emulses de origem animal ou vegetal e podem ser susceptveis
oxidao pela ao do oxignio atmosfrico ou de microorganismos (AULTON,
2005). Alm disso, a presena de luz, a temperatura, o pH assim como a presena
de outros frmacos ou excipientes podem vir a causar a oxidao de uma
substncia qumica em uma preparao. Isso freqentemente acompanhado por
alteraes nas caractersticas organolpticas (cor e odor) e fsico-qumicas (pH e
condutividade eltrica) (THOMSON, 2006; BOOCK, 2007). Dessa forma, deve-se
adicionar antioxidantes em emulses susceptveis degradao devido ao O 2 e,
conservantes antimicrobianos quelas susceptveis oxidao de origem
microbiolgica (AULTON, 2005).
A degradao da hidroquinona (ativo quimicamente muito instvel e que
normalmente est associado a outros ativos para que apresentem efeito sinrgico no
clareamento da pele), devido oxidao, observada atravs da alterao da
colorao e as principais maneiras de minimizar/evitar a mesma atravs da
seleo do estabilizante (antioxidante e/ou quelante) adequado, alm do controle de
provveis catalizadores como a presena de luz, temperatura e pH da preparao.
Os resultados de um estudo indicaram que dentre os estabilizantes testados (EDTA,
metabissulfito de sdio e cido ctrico), o metabissulfito de sdio apresentou o
24
melhor comportamento na manuteno da colorao inicial da preparao de

hidroquinona (NICOLETTI et. al., 2009).
Outro ponto a ser considerado a contaminao microbiana, a qual est
associada perda da eficcia do produto, seja por degradao dos componentes da
formulao, seja por alterao de parmetros fsico-qumicos fundamentais para a
estabilidade do produto. Alterao do valor de pH ocasionando alterao na cor e/ou
precipitaes no produto; produo de gases, provocando odor desagradvel; ao
enzimtica promovendo a degradao de tensoativos (lipases) ou de
macromolculas (celulases), promovendo a quebra de emulses, so algumas das
conseqncias tpicas de contaminao microbiana em um produto cosmtico
(AULTON, 2005; BOOCK, 2007).
Como forma de padronizar os limites de aceitabilidades referentes aos
parmetros de controle de qualidade microbiolgicos, o Anexo I do Guia de
estabilidade de produtos cosmticos (BRASIL, 2004), mostra que os mesmos devem
atender Resoluo 481/99 (Tabela 2). Alm disso, todos os processos devem ser
realizados de forma segura, uma vez que a contaminao pode ocorrer, desde a
seleo das matrias-primas at o empacotamento do produto final (AULTON,
2005).
TABELA 2. Parmetros de controle de qualidade microbiolgico para os produtos de higiene pessoal,

cosmticos e perfumes.
REA DE APLICAO E FAIXA LIMITES DE ACEITABILIDADE
ETRIA
PRODUTOS PARA USO a) Contagem de microorganismos mesfilos totais
2
INFANTIL aerbios, no mais que 10 UFC/g ou ml
2
TIPO I Limite Mx.: 5x10 UFC/g ou ml
PRODUTOS PARA REA DOS b) Ausncia de Pseudomonas aeruginosa em 1g ou 1ml;
OLHOS c) Ausncia de Staphylococcus aureus em 1g ou 1ml;
d) Ausncia de Coliformes totais e fecais em 1g ou 1ml;
PRODUTOS QUE ENTRAM EM e) Ausncia de Clostrdios sulfito redutores em 1g
CONTATO COM MUCOSAS (exclusivamente para talcos).
a) Contagem de microorganismos mesfilos totais
3
aerbios, no mais que 10 UFC/g ou ml;
3
DEMAIS PRODUTOS Limite Mx.: 5x10 UFC/g ou ml
COSMTICOS SUSCEPTVEIS A b) Ausncia de Pseudomonas aeruginosa em 1g ou 1ml;
TIPO III CONTAMINAO c) Ausncia de Staphylococcus aureus em 1g ou 1ml;
MICROBIOLGICA d) Ausncia de Coliformes totais e fecais em 1g ou 1ml;
e) Ausncia de Clostrdios sulfito redutores em 1g
(exclusivamente para talcos).
FONTE: Resoluo n 481 (BRASIL, 1999).
No item 11.2.4, do Anexo I Boas prticas de manipulao em farmcias, da

Resoluo RDC N 87, de 21 de novembro de 2008 (BRASIL, 2008) (d novas
25
alteraes RDC 67/2007), encontra-se No caso das bases galnicas, a avaliao

da pureza microbiolgica (letra j do item 11.2) poder ser realizada por meio de
monitoramento. Este monitoramento consiste na realizao de anlise mensal de
pelo menos uma base ou produto acabado que fora feito a partir de base galnica,
devendo ser adotado sistema de rodzio considerando o tipo de base, produto e
manipulador.
Alm da oxidao e da contaminao microbiana, deve-se levar em
considerao o material de acondicionamento ao qual a emulso ser dispensada.
Neste caso, ser dada nfase ao material de acondicionamento plstico, uma vez
que o mais comum a ser utilizado.
Os problemas mais comuns com embalagens plsticas so: i) permeabilidade
do recipiente ao oxignio atmosfrico e umidade; ii) lixiviao de ingredientes da
embalagem para o produto envasado; iii) soro (absoro ou adsoro) da
substncia ativa pelo plstico da embalagem. Alm disso, podem ocorrer alteraes
do recipiente durante a estocagem, ou seja, deformaes, amolecimento,
endurecimento e outras alteraes fsicas nos recipientes plsticos podem ser
causadas pela ao de seu contedo ou por fatores externos, incluindo alteraes
na temperatura e estresse fsico resultantes do manuseio e transporte (FERREIRA,
2002; ALLEN Jr. et. al., 2007).
Por esta razo, a avaliao final do produto tem que ser realizada no
recipiente em que o produto ser comercializado (LACHMAN et. al., 2001).
26
4 ESTABILIDADE
Segundo a Farmacopia Americana a estabilidade definida como a

amplitude na qual um produto mantm dentro de limites especificados, as mesmas
propriedades e caractersticas que possua no momento da sua fabricao, durante
o seu perodo de armazenamento e uso (USP, 2007). Isso se difere do conceito de
prazo de validade, o qual determinado a partir da data de preparao do produto e
refere-se data aps a qual a preparao farmacutica manipulada no dever ser
usada (BRASIL, 1988).
As emulses devem apresentar um perodo definido e pr-determinado de
estabilidade fsico-qumica, sendo esse dependente das aplicaes pretendidas
(BOOCK, 2007). Sendo assim, o estudo da estabilidade de produtos cosmticos
contribui para orientar no desenvolvimento da formulao e na escolha do material
de acondicionamento adequado; estimar o prazo de validade e fornecer informaes
para a sua confirmao, alm de auxiliar no monitoramento da estabilidade
organolptica, fsico-qumica e microbiolgica, produzindo informaes sobre a
confiabilidade e segurana dos produtos (BRASIL, 2004).
De acordo com o anexo III Legislao Brasileira do Guia de estabilidade
de produtos cosmticos (BRASIL, 2004), o estudo da estabilidade deve ser visto
como um requisito necessrio para a garantia da qualidade do produto e no
somente como uma exigncia do rgo Regulamentador. No Brasil, de
responsabilidade da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa),
regulamentar, fiscalizar e controlar a produo e a comercializao de produtos
cosmticos, para propiciar produtos seguros e com qualidade no mercado;
contribuindo, assim, para a proteo da sade da populao.
A Resoluo RE n 1, de 29 de julho de 2005 (BRASIL, 2005), relata que a
estabilidade de produtos farmacuticos depende de fatores ambientais como
temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao prprio produto como
propriedades fsicas e qumicas de substncias ativas e excipientes farmacuticos,
forma farmacutica e sua composio, processo de fabricao, tipo e propriedades
dos materiais de embalagem (Tabela 3).
27
TABELA 3. Fatores que podem afetar a estabilidade.

FATOR CONSIDERAES
O valor de pH um dos fatores que mais influenciam na estabilidade de
um produto. Dessa forma, uma vez determinada a faixa de pH de
Ph estabilidade, pode-se preparar tampes, mantendo-se esse valor de pH
durante todo o prazo de validade do produto.
A temperatura afeta a estabilidade de um frmaco por meio do aumento
da velocidade da reao, ocasionando alteraes na atividade de
componentes, viscosidade, aspecto, cor e odor do produto; por outro
TEMPERATURA lado, baixas temperaturas aceleram possveis alteraes fsicas como
turvao, precipitao e cristalizao. A influncia da mesma pode ser
reduzida pela correta seleo da forma de armazenamento, seja
temperatura ambiente, sob refrigerao ou sob congelamento.
Pode prover a energia de ativao necessria para a ocorrncia de uma
LUZ reao de degradao. Esse efeito pode ser minimizado pelo
acondicionamento em recipientes resistentes luz (opacos ou escuros).
Pode induzir degradao por oxidao. Este fenmeno pode ser
reduzido pela remoo do ar no interior do recipiente de
acondicionamento, seja pelo preenchimento total com o produto ou pela
AR (O2 ATMOSFRICO) substituio do oxignio por nitrognio, alm da adio de substncias
antioxidantes na formulao, a fim de retardar o processo oxidativo.
Pode levar a reaes de hidrlise e conseqente degradao do
produto. Podem ocorrer alteraes no aspecto fsico do produto,
UMIDADE tornando-o amolecido, pegajoso, ou modificando peso/volume, alm
disso, pode ocorrer contaminao microbiolgica. Isso pode ser
reduzido trabalhando-se em um ambiente seco.
FONTE: Guia de estabilidade de produtos cosmticos (BRASIL, 2004); THOMSON, 2006.
Existem 5 tipos gerais de estabilidade (Tabela 4), os quais foram definidos pela
Farmacopia dos Estados Unidos XXIII/Formulrio Nacional XVIII (USP 23/NF 18) (ALLEN,
1998).
TABELA 4. Tipos de estabilidade.

TIPO DE ESTABILIDADE CONSIDERAES
Cada ingrediente ativo deve reter a sua integridade qumica e
QUMICA potncia, indicadas na embalagem, dentro de certos limites
especificados. importante para selecionar as condies de
armazenagem (temperatura, luz, umidade), escolha do recipiente
adequado (vidro, plstico claro, mbar ou opaco), tipo de tampa e para
prever as interaes ao misturar frmacos e excipientes. Alm disso, a
estabilidade qumica dos componentes pode limitar o prazo de
validade.
a propriedade que os produtos apresentam de manter de forma
FSICA inalterada as caractersticas fsicas (aparncia, sabor, uniformidade,
cor, odor, textura, consistncia, sensao de tato, comportamento
reolgico) que apresentam aps a sua fabricao. Dentre as
caractersticas fsicas, a no separao das fases fundamental, pois
se isto ocorrer todas as demais especificaes de uma emulso sero
afetadas.
A estabilidade microbiolgica ou resistncia ao crescimento microbiano
mantida de acordo com os requerimentos especificados e aplicao
do produto. A USP23 afirma que todas as emulses requerem um
MICROBIOLGICA agente antimicrobiano porque a fase aquosa favorvel ao
desenvolvimento de microorganismos. Se um antimicrobiano est
presente na formulao, no necessria a adio de conservantes
complementares. Alm disso, o cumprimento das Boas Prticas de
28
Fabricao e os sistemas conservantes utilizados na formulao

podem garantir estas caractersticas.
TERAPUTICA O efeito teraputico (farmacodinmico) deve permanecer inalterado.
TOXICOLGICA No deve ocorrer nenhum aumento significante na toxicidade.
FONTE: ALLEN, 1998; ZANIN et. al., 2001; FERREIRA, 2002; BRASIL, 2004; ALLEN Jr. et. al., 2007
e THOMSON, 2006.
Dessa forma, na manipulao magistral, deve-se tomar cuidado para reduzir

ou prevenir a deteriorao do produto, por meio de tcnicas que sero discutidas
posteriormente.
4.1 Avaliao da Estabilidade
Em alguns casos, conforme j dito, possvel detectar a instabilidade de

formulaes farmacuticas por meio de alteraes fsicas, porm, por outro lado, as
alteraes qumicas no so to evidentes e s podem ser confirmadas por meio de
anlises qumicas (FERREIRA, 2001; ALLEN Jr. et. al., 2007; SINKO, 2008).
Como o aumento da viscosidade de uma emulso s ocorre aps algum
tempo desde a preparao, os parmetros a serem testados (propriedades
reolgicas) devem ser determinados aps 24-48h (LACHMAN et. al., 2001).
O estudo de estabilidade deve expor o produto a condies que acelerem
mudanas passveis de ocorrer durante o prazo de validade, fornecendo
informaes sobre a estabilidade do produto no menor tempo possvel. Contudo,
essas condies no devem ser to extremas que, ao invs de acelerarem o
envelhecimento, provoquem alteraes que no ocorreriam normalmente
(BEZERRA et. al., 2001; BRASIL, 2004; ISAAC et. al., 2008; BONTORIM, 2009).
Os parmetros a serem avaliados durante o estudo de estabilidade devem ser
capazes de garantir a qualidade do produto e so divididos em parmetros
organolpticos (aspecto, cor e odor) e parmetros fsico-qumicos (pH, viscosidade,
densidade e monitoramento de ingredientes da formulao). Alm disso, muitas
vezes, faz-se necessrio avaliar os parmetros microbiolgicos (contagem
microbiana) (BRASIL, 2004).
A seqncia sugerida de estudos (preliminares, acelerados e de prateleira)
(Tabela 5) tem por objetivo avaliar a formulao em etapas, buscando indcios que
29
levem a concluses sobre sua estabilidade. Por fim, a aprovao dada, aps um
perodo determinado (depende do teste a ser realizado) quando no se verificar
nenhuma alterao nas propriedades j mencionadas (BRASIL, 2004).
De acordo com o Guidelines on Stability Testing of Cosmetic Products
(CTFA e COLIPA, 2004), os parmetros que sero analisados, assim como a
freqncia de anlise do produto (quantidade de amostras separadas dever ser
suficiente para este fim) devem ser adequados ao tipo do produto, sua formulao e
embalagem.
Tabela 5. Quadro-resumo. Principais tipos, objetivos, durao e condies de armazenamento dos

testes de estabilidade.
TIPO OBJETIVO DURAO CONDIES DE
ARMAZENAMENTO
Teste de Realizado antes dos Testes de 3000rpm por
Centrifugao estabilidade. 30min
Teste Preliminar ou Auxiliar e orientar na escolha das Durao Condies extremas
Teste de Triagem ou formulaes; auxiliar na triagem das ~ 15 dias de Temperatura
Teste de curto Prazo formulaes. (fase inicial do
desenvolvimento)
Teste de Estabilidade Fornecer dados para prever a Durao Condies menos
Exploratria, Normal estabilidade do produto, tempo de ~ 90 dias extremas
ou vida til e compatibilidade da (fase de
Teste de Estabilidade formulao com o material de desenvolvimento)
Acelerada acondicionamento. um estudo
preditivo que pode ser empregado
para estimar o prazo de validade.
Teste de Prateleira ou Comprovar o prazo de validade Avaliaes Condies normais
Teste de Longa estimado no Teste de Estabilidade peridicas at de armazenamento,
Durao ou Acelerada. que se expire o temperatura
Shelf Life prazo de ambiente.
validade
FONTE: Guia de estabilidade de produtos cosmticos (BRASIL, 2004).
Atualmente, as metodologias utilizadas para os estudos de estabilidade

devem ser planejadas de maneira que permitam fornecer informaes adequadas
para a tomada de deciso mais conveniente para o produto, no menor tempo
possvel e com o mnimo de investimentos.
Para os testes de estabilidade, as condies de armazenamento mais
comuns so: temperatura (elevada, ambiente e baixa), exposio luz e ciclos de
congelamento e de descongelamento (ISAAC et. al., 2008). No caso das emulses,
devem-se evitar temperaturas extremas e os ciclos devem ser executados entre 4 e
45C (LACHMAN et. al., 2001). Algumas definies de temperatura de
armazenamento e conservao, assim como de embalagens (recipientes) so
apresentadas nas Tabelas 6 e 7.
30
Tabela 6. Definies sobre temperatura de armazenamento e conservao.

ARMAZENAMENTO CONSIDERAES
Mantido na geladeira em temperatura no excedente a 8C (o
REFRIGERADO refrigerador um local frio no qual a temperatura mantida entre 2-
8C).
Temperatura prevalente na rea de trabalho. Uma temperatura
AMBIENTE ambiente controlada abrange a faixa de 20-25C, mas permite
variaes entre 15-30C, que podem ser encontradas em
almoxarifados, por exemplo.
Ambiente com temperatura compreendida entre 8-15C. Um
LOCAL FRESCO produto cujo armazenamento aconselhado um local fresco, pode
alternativamente ser colocado em um refrigerador, a menos que
sua monografia indique o contrrio.
FREEZER Um congelador um local frio no qual a temperatura mantida
termostaticamente entre -25C e -10C.
Fonte: Ferreira, 2002 e ALLEN Jr. et. al., 2007.
Tabela 7. Definies sobre recipientes.

RECIPIENTE CONSIDERAES
FOTORESISTENTE Protege o contedo dos efeitos da luz
Protege o contedo da contaminao por slidos estranhos (ex:
BEM FECHADO poeiras) e previne a perda do contedo quando em situaes
normais de manipulao, armazenamento e transporte.
HERMETICAMENTE Impenetrvel ao ar ou a outros gases, em situaes normais ou
FECHADO habituais de manuseio, armazenamento e transporte.
Fonte: Ferreira, 2002.
De acordo com o Guia de estabilidade de produtos cosmticos (BRASIL,

2004), recomenda-se que as amostras para a avaliao da estabilidade sejam
acondicionadas em frascos de vidro neutro, transparente e com tampa que garanta
uma boa vedao, sendo que o emprego de outros materiais fica a critrio do
formulador. Deve-se cuidar para que no ocorra a incorporao de ar no produto,
durante o envase no recipiente de teste, alm disso, importante no completar o
volume total da embalagem permitindo um espao vazio (head space) de
aproximadamente um tero da capacidade do frasco para possveis trocas gasosas.
De acordo com o item 9.1.1, do Anexo I Boas prticas de manipulao em
farmcias, da Resoluo RDC N 87, de 21 de novembro de 2008 (ANVISA, 2008)
(d novas alteraes RDC 67/2007), Devem ser realizados, no mnimo, os
seguintes ensaios, de acordo com a Farmacopia Brasileira ou outro Compndio
Oficial reconhecido pela ANVISA, em preparaes magistrais semi-slidas:
Descrio, aspecto, caracteres organolpticos, pH (quando aplicvel), peso.
Os ensaios organolpticos fornecem parmetros que permitem avaliar, de
imediato (por meio de anlises comparativas) o estado em que se encontra a
amostra em estudo. Estes ensaios tm como objetivo verificar alteraes (separao
de fases, precipitao, turvao...) permitindo o reconhecimento primrio do produto.
31
Para isso, deve-se utilizar uma amostra de referncia, recentemente elaborada, ou

uma amostra do produto, armazenada a temperatura adequada, para evitar
modificaes nas propriedades organolpticas. A Tabela 8 apresenta alguns dos
parmetros destes ensaios a serem avaliados nos testes de estabilidade (BRASIL,
2004).
Tabela 8. Parmetros dos ensaios organolpticos a serem avaliados nos testes de estabilidade.
PARMETRO CONSIDERAES CLASSIFICAO
- Observam-se visualmente as A amostra pode ser classificada
caractersticas da amostra, verificando segundo os seguintes critrios:
se ocorreram modificaes
macroscpicas em relao ao padro normal, sem alterao;
estabelecido; levemente separado, levemente
- O aspecto pode ser descrito como: precipitado ou levemente turvo;
ASPECTO granulado, p seco, p mido, separado, precipitado ou turvo.
cristalino, pasta, gel, fludo, viscoso,
voltil, homogneo, heterogneo,
transparente, opaco, leitoso, etc;
- O produto deve manter-se ntegro
durante todo o teste, mantendo seu
aspecto inicial em todas as condies,
exceto em temperaturas elevadas,
freezer ou ciclos em que pequenas
alteraes so aceitveis.
- Compara-se a cor da amostra com o A amostra pode ser classificada
padro estabelecido, em um frasco de segundo os seguintes critrios:
mesma especificao;
Mtodo Visual - As fontes de luz empregadas podem normal, sem alterao;
ser luz branca, natural ou, ainda, em levemente modificada;
cmaras especiais com diversos tipos modificada;
de fontes de luz; intensamente modificada.
- Devem permanecer estveis por, no
COR mnimo, 15 dias luz solar (pequenas
alteraes so aceitveis em
temperaturas elevadas).
Submete-se a amostra, pura ou Variaes na intensidade da
diluda, anlise de varredura por banda (efeitos hipercrmico e
espectrofotometria na regio do visvel hipocrmico) ou no comprimento
Mt. Espectrofotomtrico e compara-se ao espectro de de onda relativo absoro
referncia mxima - mx. (efeitos
batocrmico ou hipsocrmico)
indicam alteraes na intensidade
da cor ou mesmo modificao de
colorao.
Compara-se o odor da amostra com o A amostra pode ser classificada
padro estabelecido, diretamente segundo os seguintes critrios:
ODOR atravs do olfato;
- Devem permanecer estveis por, no normal, sem alterao;
mnimo, 15 dias luz solar (pequenas levemente modificada;
alteraes so aceitveis em modificada;
temperaturas elevadas). intensamente modificada.
Compara-se o sabor da amostra com A amostra pode ser classificada
o padro estabelecido, diretamente segundo os seguintes critrios:
atravs do paladar.
SABOR normal, sem alterao;
32
levemente modificada;
modificada;
intensamente modificada.
Fonte: Guia de estabilidade de produtos cosmticos (BRASIL, 2004).
As avaliaes fsico-qumicas, por sua vez, permitem ao formulador detectar

futuros problemas que podem afetar a estabilidade e a qualidade do produto. Dessa
forma, a Tabela 9 apresenta alguns dos parmetros das avaliaes fsico-qumicas a
serem avaliadas nos testes de estabilidade.
Tabela 9. Parmetros das avaliaes fsico-qumicas a serem avaliadas nos testes de estabilidade.
PARMETRO CONSIDERAES CLASSIFICAO
- uma varivel que caracteriza - Os mtodos mais freqentes
reologicamente um sistema; na determinao da
- Sua avaliao ajuda a determinar viscosidade de um fluido
se um produto apresenta a utilizam os viscosmetros
VISCOSIDADE consistncia ou fluidez apropriada e capilares, de orifcios e
pode indicar se a estabilidade rotacionais.
adequada, ou seja, fornece - Tais mtodos fornecem
indicao do comportamento do resultados numricos,
produto ao longo do tempo. facilmente interpretados.
- Por meio de indicadores
universais, escalas preparadas com
solues tampes e indicadores;
Det. Colorimtrica - Apresenta baixa sensibilidade;
- Pequenas variaes de acidez ou Tanto o mtodo colorimtrico
basicidade nas formulaes so como o potenciomtrico
pH dificilmente observadas. conduzem a resultados
(Potencial numricos facilmente
Hidrogeninico) - Utiliza-se o peagmetro; interpretados.
- A determinao medida pela
diferena de potencial entre dois
Det. Potenciomtrica eletrodos imersos (medida e
referncia) na amostra em estudo;
- importante utilizar o eletrodo
adequado ao tipo de formulao a
ser analisada.
Cabe ressaltar que o pH dos cosmticos varia em funo de sua

aplicabilidade. Dessa forma, produtos de permanncia prolongada sobre a pele
devem ter um pH de 4,0 a 7,0, isto , o pH deve se aproximar o mximo possvel do
pH cutneo (4,5 a 5,5). Para os de permanncia curta sobre a pele, higienizantes,
por exemplo, o pH pode ser ligeiramente alcalino (at 8,0), pois as matrias-primas
utilizadas (detergentes) atuam bem dentro dessa faixa. Extremos de pH (abaixo de
3,0 ou acima de 8,0) podem ocasionar desestruturao da queratina ou remoo
excessiva do sebo, causando ressecamento da pele (BEZERRA et. al., 2001).
33
4.1.1 Teste de Centrifugao

2004), antes de iniciar os Estudos de Estabilidade, recomenda-se submeter o
produto ao Teste de Centrifugao, a 3.000 rpm, durante 30 minutos.
O teste de centrifugao considerado pela ANVISA como teste de triagem e
no deve necessariamente indicar a estabilidade fsica real das preparaes
cosmticas, porm eficiente para pr selecionar as emulses que devem ser
submetidas aos testes de estabilidade acelerada e de prateleira (BRASIL, 2004).
Este teste produz estresse na amostra, simulando um aumento na fora da
gravidade, aumentando a mobilidade das partculas e antecipando possveis
instabilidades. Essas podero ser observadas na forma de precipitao, separao
de fases, coalescncia entre outras (BONTORIM, 2009).
A ocorrncia de instabilidade indicativa da necessidade de reformulao. J
as amostras consideradas, por este ensaio, inicialmente estveis, podem ser
submetidas ao Teste de Estabilidade Preliminar (BRASIL, 2004).
4.1.2 Teste de Estabilidade Preliminar

2004), o Teste de Estabilidade Preliminar ou Teste de Triagem ou ainda Teste de
curto Prazo, tem como objetivo auxiliar e orientar na escolha das formulaes (fase
inicial do desenvolvimento), alm disso, devido s condies em que conduzido,
este estudo no tem a finalidade de estimar a vida til do produto, mas sim de
auxiliar na triagem das formulaes. Esse teste realizado atravs da utilizao de
condies extremas de temperatura a fim de acelerar possveis reaes entre seus
componentes, as quais podem resultar no surgimento de alteraes nas
caractersticas organolpticas e/ou fsico-qumicas.
A durao deste estudo de aproximadamente quinze dias e a periodicidade
de avaliao das amostras pode variar, porm o mais usual que sejam avaliadas,
34
inicialmente, no tempo zero e durante todos os dias em que estiverem submetidas

s condies do estudo.
Geralmente as amostras so submetidas a aquecimento em estufas,
resfriamento em refrigeradores e a ciclos alternados de resfriamento e aquecimento.
Neste ltimo caso, as amostras so armazenadas em condies distintas de
temperatura, alternadas em intervalos regulares de tempo, sendo que o nmero de
ciclos varivel (Tabela 10).
Tabela 10. Condies as quais as amostras so submetidas no Teste Preliminar.

CONDIES
ELEVADA Estufa: T= 37 2C
Estufa: T= 40 2C
Estufa: T= 45 2C
Estufa: T= 50 2C
BAIXAS Geladeira: T= 5 2C
Freezer: T= -5 2C ou T= -10 2C
CICLOS Ciclos de 24h a 40 2C, e 24 horas a 4 2C.
Ciclos de 24h a 45 2C, e 24 horas a -5 2C.
Ciclos de 24h a 50 2C, e 24 horas a -5 2C.
Devido submisso da amostra a condies extremas, os parmetros a

serem avaliados devem ser definidos pelo formulador e dependem das
caractersticas do produto em estudo e dos ingredientes utilizados na formulao,
porm de modo geral, avaliam-se os parmetros organolpticos e fsico-qumicos.
4.1.3 Teste de Estabilidade Acelerada

2004), os Testes de Estabilidade Exploratria, Normal ou Teste de Estabilidade
Acelerada, tm como objetivo fornecer dados para prever a estabilidade do produto,
alm do tempo de vida til e compatibilidade da formulao com o material de
acondicionamento (fase de desenvolvimento). um estudo preditivo que pode ser
empregado para estimar o prazo de validade do produto e que tem durao
aproximada de noventa dias. Neste teste, as formulaes so submetidas a
condies menos extremas que no teste citado anteriormente, tais como,
35
aquecimento em estufas, resfriamento em refrigeradores, exposio radiao

luminosa e a temperatura ambiente, sendo que a temperatura e o tempo a serem
utilizados dependero do tipo de produto (CTFA e COLIPA, 2004; SINKO, 2008)
(Tabela 11).
Tabela 11. Condies as quais as amostras so submetidas no Teste de Estabilidade Acelerado.

CONDIES
ELEVADA Estufa: T= 37 2C
Estufa: T= 40 2C
Estufa: T= 45 2C
Estufa: T= 50 2C
BAIXAS Geladeira: T= 5 2C
Freezer: T= -5 2C ou T= -10 2C
EXPOSIO A fonte de iluminao pode ser a luz solar captada atravs de
RADIAO vitrines especiais para esse fim ou lmpadas que apresentem
LUMINOSA espectro de emisso semelhante ao Sol, como as lmpadas
de xennio. Tambm so utilizadas fontes de luz ultravioleta.
AMBIENTE Amostras armazenadas temperatura ambiente monitorada.
Fonte: Guia de estabilidade de produtos cosmticos (BRASIL, 2004); CTFA e COLIPA, 2004.
Os produtos em anlise devem ser armazenados em mais de uma condio

de temperatura para que se possa avaliar seu comportamento nos diversos
ambientes a que possa ser submetido.
O teste de estabilidade acelerada tem durao de 90 dias, embora possa ser
estendido para seis meses ou um ano, em funo das caractersticas do produto a
ser analisado. A periodicidade da avaliao das amostras pode variar, porm o mais
usual neste estudo acelerado que sejam avaliadas inicialmente no tempo zero, 24
horas e aos 7, 15, 30, 60 e 90 dias. Caso o es tudo se prolongue por mais
tempo, recomendam-se avaliaes mensais at seu trmino (ANVISA, 2004).
Os parmetros a serem avaliados devem ser definidos pelo formulador e
dependem das caractersticas do produto em estudo e dos ingredientes utilizados na
formulao porm, de modo geral, avaliam-se os parmetros organolpticos, fsico-
qumicos e microbiolgicos (ANVISA, 2004).
4.1.4 Teste de Estabilidade a Longo Prazo

2004), alm desses testes, recomenda-se ainda realizar o Teste de Prateleira,
36
tambm conhecido como Teste de Longa Durao ou Shelf Life, o qual tem como
objetivo comprovar o prazo de validade estimado no Teste de Estabilidade
Acelerada. utilizado para avaliar o comportamento do produto em condies
normais de armazenamento, temperatura ambiente, onde as amostras so
avaliadas periodicamente at que se expire o prazo de validade (perodo de tempo
equivalente ao prazo de validade estimado durante os estudos de estabilidade
relacionados anteriormente). Devem ser feitos os mesmos ensaios sugeridos nos
procedimentos citados anteriormente, e outros definidos pelo formulador de acordo
com as caractersticas da formulao.
Esses estudos, em conjunto com os estudos de estabilidade previamente
realizados, levam determinao mais precisa da estabilidade, do prazo de validade
e da possvel extenso da data de expirao do produto.
37
5 PRAZO DE VALIDADE
De acordo com a Farmacopia Brasileira 4 edio (BRASIL, 1988) o prazo

de validade limita o tempo durante o qual o produto poder ser usado. Esta data
identifica o tempo durante o qual o frmaco estar de acordo com as exigncias da
monografia farmacopica, quando mantido sob as condies de conservao
indicadas.
Portanto, o produto dever ter a capacidade de manter suas propriedades e
seu desempenho durante um tempo definido, de acordo com as condies
previamente estabelecidas (NICOLETTI et. al., 2009). Sendo assim, antes de ser um
requisito legal, , sobretudo, um requisito tcnico de qualidade, pois um produto
instvel do ponto de vista fsico-qumico, microbiolgico ou toxicolgico, alm da
perda de eficcia poder tambm causar algum dano e comprometer a
confiabilidade frente ao consumidor (BRASIL, 2004).
Pelo fato das emulses serem, pela prpria natureza, fisicamente instveis, o
prazo de validade dessas preparaes deve ser criterioso. Sendo assim, para
assegurar que o produto farmacutico apresente as especificaes de identidade,
potncia, qualidade e pureza no momento do uso, ele deve ter um prazo de validade
determinado por meio dos testes de estabilidade apropriados, e sua confirmao
deve ser realizada por meio do teste de prateleira, conforme citado anteriormente
(BRASIL, 2004; THOMSON, 2006).
As prescries que requerem a manipulao extempornea pelo farmacutico
no apresentam prazo de validade to prolongado quanto aquele dos produtos
industrializados, porm, o mesmo dever manter, dentro dos limites previamente
estabelecidos, as caractersticas e propriedades que tinha aps a sua finalizao.
Dessa forma, o farmacutico da rea de manipulao deve empregar componentes
e tcnicas que resultem em um produto estvel (ALLEN Jr. et. al., 2007).
A determinao do prazo de validade de preparaes de uso externo deve ser
baseada na avaliao fsico-qumica dos frmacos e consideraes sobre a sua
estabilidade, sendo que as fontes de informao sobre essa estabilidade fsico-
qumica devem incluir referncias de compndios oficiais, recomendaes dos
produtores das mesmas e publicaes em revistas indexadas (BRASIL, 2007). Alm
38
disso, para a interpretao das informaes sobre estabilidade dos frmacos devem
ser consideradas todas as condies de armazenamento e conservao.
Levando em considerao as caractersticas fsico-qumicas dos frmacos, da
forma farmacutica e conseqente susceptibilidade aos principais processos de
degradao qumica, a Tabela 12 sugere um critrio de prazo de validade para
formulaes magistrais. Essas sugestes levam em considerao que a preparao
magistral est corretamente manipulada, acondicionada em recipientes adequados e
compatveis, armazenados em condies recomendadas (FERREIRA, 2002).
Tabela 12. Sugesto de uma poltica de prazo de validade para preparaes magistrais.
Caracterstica da forma farmacutica Prazo de validade presumido
(a partir da data de manipulao)
- Formulaes slidas, semi-slidas e lquidas no contendo gua. 6 meses
- Formulaes slidas, semi-slidas e lquidas, no contendo gua,
com drogas reconhecidamente susceptveis a processos de 3 meses
degradao qumica.
- Formulaes slidas, semi-slidas e lquidas, no contendo gua, 25% do tempo remanescente para
preparadas a partir do produto manufaturado (industrializado). a expirao da validade do
produto original, ou 6 meses, o
que for menor.
- Formulaes semi-slidas e lquidas, contendo gua sem adio 14 dias (refrigerado)
de estabilizantes e conservantes.
- Formulaes semi-slidas e lquidas, contendo gua com adio 3 meses
de estabilizantes e conservantes.
- Formulaes semi-slidas e lquidas, contendo gua com drogas
reconhecidamente susceptveis a processos de degradao 2 meses
qumica e com adio de estabilizantes e conservantes.
- Formulaes semi-slidas e lquidas, contendo bioativos 2 meses
(derivados de protenas animais e vegetais, aminocidos, etc).
- Bases galnicas semi-slidas e lquidas com adio de 6 meses
conservantes e estabilizantes e sem a adio de ativos.
Fonte: FERREIRA, 2002
Sendo assim, a determinao do prazo de validade para preparaes

magistrais se diferem grandemente das especialidades farmacuticas
(industrializadas), uma vez que o mesmo deve ser veiculado ao perodo de
tratamento (diferentemente das especialidades farmacuticas nas quais so
conduzidos estudos acelerados de estabilidade e estudos de estabilidade de longa
durao) (FERREIRA, 2001). Dessa forma, de acordo com a letra j, do item 3.1.1
do Anexo I (Boas Prticas de Manipulao em Farmcias), presente na Resoluo
RDC n 67 de 08 de outubro de 2007 (BRASIL, 2007), cabe ao farmacutico
determinar o prazo de validade para cada produto manipulado.
39
6 POP SUGERIDO
A metodologia a ser aplicada na avaliao dos aspectos fsicos, fsico-

qumicos e microbiolgicos das amostras dos produtos, segue a monografia oficial
de formas farmacuticas alm das metodologias gerais inscritas na Farmacopia
Brasileira. No caso da ausncia desta, adota-se a ltima edio dos compndios
internacionais, tais como, Farmacopia Americana e seu Formulrio Nacional;
Farmacopia Britnica; Farmacopia Francesa ou Farmacopia Internacional
(BRANDO, 2001).
O monitoramento do ingrediente ativo, quando utilizado para avaliao da
estabilidade, visa monitorar um componente com potencial para degradao que
seja capaz de representar e indicar a ocorrncia de processos qumicos de
desestabilizao do produto (NICOLETTI et. al., 2009).
Na rea cosmtica no existe nenhum protocolo oficial padronizando os
testes de estabilidade, pois estes devem ser adequados aos objetivos do formulador,
da forma cosmtica e dos constituintes da formulao. No entanto, com o intuito de
direcionar as indstrias cosmticas e/ou os formuladores, a Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria (ANVISA), publicou um Guia de estabilidade sugerindo
parmetros de avaliao e os testes de estabilidade (DIAVO et. al., 2009).
Segundo este Guia, conforme j mencionado, os testes podem ser classificados de
acordo com as seguintes etapas: centrifugao, se aprovado segue para os testes
seguintes denominados preliminares, de triagem, ou ainda de curto prazo, tendo
durao de aproximadamente 15 dias (PIANOVSKI et. al., 2008).
Com o intuito de garantir a qualidade das emulses, objetivando a excelncia
no atendimento das necessidades dos consumidores, um POP sugerido abaixo.
Este por sua vez, foi elaborado a partir das informaes apresentadas anteriormente
neste trabalho e visa utilizao na Farmcia de manipulao Fitonfarma, localizada
em Porto Alegre/RS. Sendo assim, de forma resumida, os ensaios realizados nas
emulses, nesta Farmcia, visam observar o aspecto, cor, odor e determinao do
pH.
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Farmcia PROCEDIMENTO OPERACIONAL PADRO POP Pgina 1 de 7

Fitonfarma
Data Emisso Data de vigncia Prxima reviso Verso n
POP n 8473/001 Junho/2010 01/07/2010 Julho/2012 01
Emulso: Lote: Fabricao: Validade:
REA EMINENTE: GERNCIA DA QUALIDADE

ASSUNTO: Procedimento operacional padro para a avaliao da estabilidade de
emulses manipuladas.
OBJETIVO:
Efetuar a avaliao da estabilidade de emulses (bases galnicas e emulses com
ativos) na Farmcia de manipulao Fitonfarma.
SETOR DE APLICAO:
Este POP aplica-se ao Setor de Dermatologia, da Farmcia Magistral Fitonfarma.
MATERIAIS NECESSRIOS:
Para preparao das amostras de referncia:
Os materiais necessrios para a preparao das amostras de referncia esto descritos
no Formulrio Nacional/ANVISA (BRASIL, 2005).
Para determinao do tipo da emulso
- Diluio: gua destilada.
Para avaliao fsico-qumica:
Aspecto: Vidro de relgio (Transparente).
pH: Determinao Colorimtrica: Fita pH 0-14.
Contagem microbiolgica: facultado farmcia terceirizar o controle de
qualidade de preparaes manipuladas, em laboratrios tecnicamente capacitados,
para a realizao da pureza microbiolgica (BRASIL, 2007).
Observaes: Todos os procedimentos de avaliao de emulses devem ser feitos por
funcionrios treinados. obrigatrio o uso de EPIs.
Elaborado por: Revisado por: Aprovado por:
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Fitonfarma
POP n 8473/001 Junho/2010 01/07/2010 Julho/2012 01

MATERIAIS NECESSRIOS:
Espalhabilidade: Uma placa molde circular de vidro com dimetro de 20cm e 0,2mm
de espessura, uma placa suporte de vidro (20cm x 20cm), uma folha de papel
milimetrado, uma esptula e 18 placas de acrlico ou vidro de peso pr-determinado.
O teste de espalhabilidade baseia-se na resistncia ao movimento forado (ZANIN et.
al., 2001).

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Fitonfarma
POP n 8473/001 Junho/2010 01/07/2010 Julho/2012 01

PROCEDIMENTO
Para preparao das amostras de referncia:
As amostras que sero utilizadas como referncia sero preparadas de acordo com as
especificaes contidas no Formulrio Nacional/ANVISA (BRASIL, 2005).
Para determinao do tipo da emulso
- Diluio: Consiste em adicionar um pequeno volume da emulso com algum volume de
gua purificada.
Aspecto: Observar visualmente as caractersticas da amostra, verificando se ocorreram
modificaes macroscpicas em relao ao padro estabelecido. A no ocorrncia de
separao de fases, de precipitao, de turvao, deve ser indicativa de estabilidade da
amostra ensaiada. O aspecto pode ser descrito como pasta, gel, fluido, viscoso,
homogneo, heterogneo, transparente, opaco e leitoso. A amostra pode ser descrita
como normal, sem alterao; levemente separada, precipitada, turva; separada,
precipitada, turva. Pode-se ainda, realizar uma avaliao pelo teste de placa, no qual
uma quantidade padronizada de amostra retirada do frasco e esticada em um vidro de
relgio, atravs da qual pode-se observar possveis alteraes de aspecto da amostra.
(BONTORIM, 2009)

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Fitonfarma
POP n 8473/001 Junho/2010 01/07/2010 Julho/2012 01

PROCEDIMENTO
Cor: Mtodo visual: Comparar a cor da amostra com a do padro estabelecido, em
um frasco de mesma especificao. As fontes de luz empregadas podem ser luz
branca ou natural. A amostra pode ser classificada, aps 15 minutos em exposio,
em relao cor em: normal, sem alterao; levemente modificada; modificada;
intensamente modificada.
Odor: Comparar o odor da amostra com a do padro estabelecido, diretamente
atravs do olfato. A amostra pode ser classificada, aps 15 minutos em exposio,
em relao ao odor em: normal, sem alterao; levemente modificado; modificado;
intensamente modificado.
pH: Determinao Colorimtrica: O pH deve ser verificado atravs da colorimetria,
utilizando fitas indicadoras. Valores mantidos entre 4,0 e 7,0, compatveis com o pH
cutneo (4,5 a 5,5), devem ser usados como critrio de estabilidade. Dependendo do
produto o pH ideal no este, apesar do pH cutneo (BEZERRA et. al., 2001).
Contagem microbiolgica: Cada produto tem uma especificao diferente (gel,
creme, loo, soluo, etc.), sendo que isso consta na Farmacopia Brasileira,
porm, na falta dela utiliza-se outra aprovada pela Anvisa (USP, etc.) (BRASIL,
1988).
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PROCEDIMENTO
Espalhabilidade: Sob duas placas - uma placa molde circular de vidro, colocada
sobre uma placa suporte de vidro - posiciona-se uma folha de papel milimetrado. A
amostra deve ser introduzida no orifcio da placa e a superfcie deve ser nivelada
com esptula. A placa molde deve ser cuidadosamente retirada. Sobre a amostra
coloca-se uma placa de acrlico/vidro de peso pr-determinado. Aps um minuto
calcula-se a superfcie abrangida, atravs da medio do dimetro em duas posies
opostas, com posterior clculo do dimetro mdio. Este procedimento deve ser
repetido acrescentando-se novas placas em intervalos de um minuto, registrando-se
a cada determinao a superfcie abrangida e o peso da placa adicionada at a
obteno de valores constantes. A espalhabilidade (Ei), determinada a 25 C deve
ser calculada atravs da equao: Ei = d2 x / 4 (Ei= espalhabilidade da amostra
para o peso i (mm2) e d= dimetro mdio (mm)). Os resultados de espalhabilidade
correspondem relao entre a rea de espalhamento conseguido com a aplicao
de esforo sobre o produto e o esforo limite (peso em gramas das placas a partir do
qual o produto no mais espalha mesmo quando se aplica mais esforo. Por rea
(mm2) toma-se o clculo pelo valor mdio do dimetro da rea de espalhamento),
relao esta que corresponde ao Fator de Espalhabilidade em mm 2/g.
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Fitonfarma
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Resultados:
RESULTADOS ENCONTRADOS
TESTE REFERNCIA OBS
24h 15d 30d 60d 90d
- O/A= mistura se mantm

Tipo de Emulso inalterada (sem separao de
Mtodo: Diluio fases);
- A/O= imiscibilidade.
normal, sem alterao (N);

levemente separada (LS);
precipitada, turva (P/T);
separada, precipitada, turva
Aspecto (S/P/T).
Pasta (P), gel (G), fluido (F),
viscoso (V), homogneo (Ho),
heterogneo (He), transparente
(T), opaco (O) e leitoso (L).
Cor levemente modificada (LM);
modificada (M);
intensamente modificada (IM).

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Fitonfarma
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Resultados:
RESULTADOS ENCONTRADOS
TESTE REFERNCIA OBS
24h 15d 30d 60d 90d

levemente modificada (LM);
Odor
modificada (M);
intensamente modificada (IM).
cido: pH 0,00 a 7,00
ph Alcalino: pH 7,00 a 14,00
Neutro: pH = 7,00
- Microorganismos mesfilos
totais aerbios= Limite Mx.:
3
5x10 UFC/g ou ml;
Contagem
- Ausncia de Pseudomonas
microbiolgica aeruginosa em 1g ou 1ml;
(terceirizado)
- Ausncia de Staphylococcus
aureus em 1g ou 1ml;
* RE n 481
(BRASIL, 1999). - Ausncia de Coliformes totais e
fecais em 1g ou 1ml.
*Depender do tipo de emulso a
Espalhabilidade ser testada, do valor comparativo
entre diferentes tempos, etc. No
dever variar significativamente.

47
CONSIDERAES FINAIS
Devido grande variedade de produtos cosmticos e sua complexidade, os

testes de estabilidade devem ser conduzidos, de acordo com o produto a ser
testado. Para isso, necessrio, por parte dos manipuladores, um bom
conhecimento sobre os seus produtos (estabilidade qumica) para que assim,
possam definir as condies de armazenamento, selecionar o material de
acondicionamento apropriado e prever interaes entre associaes de frmacos e
as formas farmacuticas.
Alm disso, os conhecimentos citados acima so necessrios para que o
farmacutico possa modificar os protocolos de teste, quando necessrio e, construir,
assim, uma base cientfica para avaliar a estabilidade do produto, prevendo
possveis modificaes do mesmo de acordo com as condies a que for submetido.
O protocolo de avaliao da estabilidade de emulses, proposto na forma de
procedimento operacional padro, dever ser uma ferramenta til na implementao
de estudos de estabilidade de preparaes manipuladas em Farmcia.
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL

Andra Baldasso Zanon

ASPECTOS TERICOS E PRTICOS SOBRE A AVALIAO DA

Andra Baldasso Zanon

ASPECTOS TERICOS E PRTICOS SOBRE A AVALIAO DA

Trabalho de Concluso de Curso apresentado

Orientao: Prof. Letcia Scherer Koester

Co-orientao: Farm. Eduardo A. de Abreu

O presente trabalho teve como principais objetivos apresentar uma reviso de

Palavraschave: Emulses. Estabilidade. Controle de qualidade. Protocolo.

Keywords: Emulsion. Stability. Quality control. Protocol.

TABELA 1. Descrio dos tensoativos sintticos ou semi-sintticos.................... 13

TABELA 12. Sugesto de uma poltica de prazo de validade para

A expanso das preparaes farmacuticas manipuladas nos ltimos anos

do produto pelo consumidor. Alm disso, com o intuito de demonstrar a importncia

Este captulo tem por objetivo apresentar a literatura que embasou o

2.1 Bases Galnicas - Emulses

De acordo com o item 4 presente na Resoluo RDC n 67 de 08 de outubro

deseja propriedades de emolincia, lubrificao e proteo (LACHMAN et. al., 2001;

estabilidade de matrias-primas e do produto acabado sero citados posteriormente

2.2 Componentes de uma Emulso

Conforme j foi citado anteriormente, geralmente, as emulses farmacuticas

2.2.1 Componentes do Ncleo Oleoso

Os componentes oleosos tambm chamados emolientes so responsveis

so acrescentados os componentes solveis, tais como certos conservantes e

2.2.2 Agentes Emulsionantes

A escolha do sistema emulsionante mais adequado para um determinado

Eles devem ter a capacidade de promover a emulsificao e manter a

TABELA 1. Descrio dos tensoativos sintticos ou semi-sintticos.

No- *Natureza anfiflica = balano - Maior grau de steres de glicerina e gliclicos

As emulses contendo emulsionante no-inico so amplamente empregadas

A incluso de um conservante na formulao um fator essencial para

Os steres do cido -hidrxibenzico so utilizados em combinao uns com

Alm da estabilizao das preparaes farmacuticas contra a contaminao

A escolha dos mesmos depende de sua segurana, adequao para um

2.2.5 Outros Componentes

Uma vez selecionados os agentes emulsificantes, deve-se conferir emulso

preparadas com base autoemulsionante base de alcois graxos indicada para

2.2.6 Materiais de Embalagens

Um recipiente aquele que contm o artigo e est ou pode estar em contato

3 FATORES QUE AFETAM A ESTABILIDADE DAS EMULSES

Em termos gerais, uma emulso considerada fisicamente instvel se a fase

3.1 Causas da Instabilidade Fsica

Conforme mencionado anteriormente, a inverso de fases uma

Para reduzir a coalescncia, ou pelo menos reduzir sua velocidade a

3.2 Causas da Instabilidade Qumica

Conforme j citado, a maioria dos leos e substncias lipoflicas usadas na

melhor comportamento na manuteno da colorao inicial da preparao de

TABELA 2. Parmetros de controle de qualidade microbiolgico para os produtos de higiene pessoal,

No item 11.2.4, do Anexo I Boas prticas de manipulao em farmcias, da

alteraes RDC 67/2007), encontra-se No caso das bases galnicas, a avaliao

Segundo a Farmacopia Americana a estabilidade definida como a

TABELA 3. Fatores que podem afetar a estabilidade.

TABELA 4. Tipos de estabilidade.

Fabricao e os sistemas conservantes utilizados na formulao

Dessa forma, na manipulao magistral, deve-se tomar cuidado para reduzir

4.1 Avaliao da Estabilidade

Em alguns casos, conforme j dito, possvel detectar a instabilidade de

Tabela 5. Quadro-resumo. Principais tipos, objetivos, durao e condies de armazenamento dos

Atualmente, as metodologias utilizadas para os estudos de estabilidade

Tabela 6. Definies sobre temperatura de armazenamento e conservao.

Tabela 7. Definies sobre recipientes.