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CITOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

MITOCNDRIAS

As mitocndrias so organelas existentes em todas as

clulas eucariticas e pode apresentar formatos e dimenses
diversas, tem grande mobilidade, e esto presentes em stios
intracelulares onde existe uma maior preciso de energia, uma
vez que seu papel fundamental produzir ATP.
Esta ainda formada por duas camadas de membrana: a
externa, que muito permevel e tm protenas formadoras de
poros, as porinas, que consentem a passagem livre de molculas;
e a interna, muito particularizada e mais fina que se inclina para
formar pregas denominadas cristas. Alm disso, na membrana
interna h um contedo amrfico onde se encontram os
ribossomos, o DNA mitocondrial e as enzimas, responsveis
pelos diversos papeis da mitocndria. E em meio s membranas
h o stio intermembrana, que apresenta diferentes enzimas e
onde aglomera prtons levados da matriz.

ORIGEM
As mitocndrias se reproduzem por fisso, parecido ao mecanismo de reproduo bacteriana. A presena de
DNA, e os ribossomos so similares ao da bactria, e indicam que as mitocndrias vieram de bactrias endocitadas h
mais de um bilho de anos, aonde clulas eucariontes anaerbicas constituram afinidade simbitica com bactrias
aerbicas, usando seu princpio de fosforilao oxidativa. Essas bactrias teriam adentrado por fagocitose, esquivando-
se dos mecanismos intracelulares de aniquilamento para organismos estranhos. Ento, a membrana do fagossomo teria
se transformado na membrana externa da mitocndria e a membrana da bactria transformou-se na membrana interna.
Com a maior quantidade do concentrado de oxignio no ambiente causados pelas clulas fotossintticas, a
clula hospedeira e sua forma de produzir energia ficou mais hbil, apresentando ainda mecanismos de liberar este
oxignio. Aconteceu ainda a passagem de parte do DNA da organela para o DNA nuclear durante o desenvolvimento
eucaritico, passando a ser condicionado s protenas codificadas pelo ncleo celular.

ESTRUTURA
As mitocndrias exibem formas alongadas, como ocorrem em Malpighi, glndulas salivares de insetos e
pncreas mamfero, e forma esfricas encontradas no intestino e no fgado.
A distribuio de mitocndrias no interior da maioria das clulas ocorre ao acaso, mas existem casos em que se
concentram em regies a demanda energtica maior, como por exemplo, em clulas musculares na qual as
mitocndrias esto associadas aos filamentos contrteis que requerem ATP. Muitas vezes as mitocndrias por estarem
em contato com os lipdios aproveitam melhor os cidos graxos resultantes da ao das lipases.
A anlise de imagens obtidas ao microscpio eletrnico de grande valor para se conhecer a estrutura
mitocondrial. Uma das tcnicas da microscopia eletrnica a contrastao positiva, que consiste em embeber o
material j fixado em uma soluo de metal pesado que se acumula em algumas partes da organela, tornando-as
eletrodensas, e a contrastao negativa consiste em deixar o material embebido em uma soluo aquosa de um sal
eletrodenso.

ULTRAESTRUTURA
Estas organelas so constitudas de duas membranas, que definem dois compartimentos da mitocndria, o
espao intermembranoso, o qual separa a membrana interna e externa, e a matriz mitocondrial. Na matriz, podem ser
observados ribossomos e alguns glbulos eltron-densos de fosfato de clcio.
A membrana interna se invagina para o interior da mitocndria constituindo as cristas mitocondriais, estas
projees para o interior da organela o local onde esto os componentes da cadeia respiratria. Nesta membrana
interna encontramos 20% de lipdeos e 80% de protenas. Entre essas protenas esto os citocromos, que fazem
parte da cadeia respiratria, a ATP sintetase que participa da sntese do ATP, NADH desidrogenase que libera um
par de eltrons para a cadeia respiratria, a succinato desidrogenase que catalisa uma das reaes do ciclo de Krebs
entre outras protenas (complexos I, II, III e IV).
A membrana externa apresenta uma maior fluidez e tambm apresenta uma protena conhecida como porina,
que permite a passagem livre de ons e molculas. Apresenta 50% em lipdeos e 50% em protenas.
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IMPORTAO DE PROTENAS PARA AS MITOCNDRIAS

Embora as mitocndrias possuam DNA, RNAm, RNAt e
ribossomos prprios, a sntese de protenas muito limitada
nessa organela. Assim, a maioria das protenas que promovem
seu crescimento de origem citoslica produzidas a partir dos
ribossomos livres tais como: (1) Complexo enzimtico piruvato
desidrogenase, (2) enzima responsvel pelo ciclo de Krebs, (3)
protena da fosforilao oxidativa, (4) DNA polimerase e RNA
polimerase, (5) protenas transmembrana. Devido a estrutura da
membrana dupla, a importao ocorre de uma maneira mais
complexa.
A protena que ser importada para a mitocndria possui
uma pr-sequncia formada por 25 a 30 aminocidos de carter
anfiptico carregados positivamente ligados ao grupo amino-
terminal, que ser reconhecida pela membrana mitocondrial
externa. Alm disso, ela liga-se a uma chaperona Hsp 70
citoslica, que desdobra parcialmente a protena para seu
transporte. As cadeias polipeptdicas desdobradas so
translocadas atravs do complexo Tom na membrana externa,
sendo ento transferidas em direo para o complexo Tim na
membrana interna.
Nesse estgio, para que o transporte continue,
necessrio um potencial eletroqumico. Esse potencial
proporcionado pelo fluxo de ons H+ para o espao
intermembranoso, fluxo este gerado pelo transporte de eltrons
pelas bombas de prtons da cadeia respiratria (Complexo I, III e
IV). Como os prtons H+ so positivos, a membrana interna
torna-se positiva, e a matriz, negativa, surgindo assim, um
potencial eltrico. O que determina a direo que a protena
importada deve tomar.
Na medida em que atravessam a membrana interna, a
protena desdobrada associa-se com outra chaperona da famlia
Hsp 70 (mitocondrial), atuando como uma protena motora.
Depois disso, a protena importada para uma chaperonina Hsp 60 mitocondrial, que vai dobrar essa protena
liberando-a na matriz mitocondrial.
OBS: Aps a ligao com a Hsp 70 motora, a sequencia sinal de aminocidos clivada por uma protease da matriz.

Alm disso, as protenas provenientes do citosol podem ser enviadas para compor a membrana externa, interna
ou o prprio espao intermembranoso. Nessas protenas, h sequncias hidrofbicas de parada de transferncia, que
param a transferncia atravs dos complexo Tom ou Tim, levando a sua insero respectivamente na membrana
externa e interna. As protenas tambm podem ser orientadas para o espao intermembranoso e pode ser feito de tais
formas:
(1) Transpe o complexo Tom sendo transferido para o espao intermembranoso.
(2) Transpe o complexo Tom, fazem uso do complexo Tim, contudo possuem sequencias hidrbicas que
interrompem a ao do Complexo Tim. Com isso, essas protenas so encaminhadas para o espao
intermembranoso.
(3) Ocorre todo o transporte at a matriz. A remoo da pr-sequencia expe uma outra sequencia sinal
hidrofbica, fazendo com que haja o retorno da protena para o espao intermembranoso.

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CICLO DE KREBS
Devido o seu carter metablico, catablico e anablico, considerado como rota anfiblica, de degradao e
construo de substncias com finalidade de produzir energia suficiente para as atividades desenvolvidas pela clula.
Esse ciclo composto por oito reaes controladas enzimaticamente, tem seu incio a partir da degradao por
oxidao, uma reao do cido oxalactico com a acetil-coenzima-A, substncia originada na gliclise em consequncia
da ao catablica da enzima desidrogenase sobre o piruvato (molcula altamente energtica), produzindo 2 molculas
de CO2.
O produto dessa oxidao origina uma molcula de citrato, mediador de um composto com cinco carbonos
(cetoglutarato), que durante o percurso desse ciclo quebrado liberando prtons receptados pelo NAD (aceptor
intermedirio de hidrognios).
A degradao contnua e o cetoglutarato formam o alfa-cetoglutarato, molcula menos energtica contendo
quatro carbonos. No entanto, ainda quebrada, libera mais H+, recolhidos nesse momento pela molcula de FAD,
finalizando o processo com a restituio do cido oxalactico, enzima iniciadora do ciclo. Alm do dixido de carbono
so produzidos ons H+, conforme mencionado so absorvidos pelo NAD e FAD (NADH e FADH2), destinados s cristas
mitocndriais, onde ocorre a cadeia respiratria e produo de ATP.

OBS: A Acetil-coA se liga ao acetato para atravessar a membrana da mitocndria. ela que vai para dentro da
mitocndria, ou seja, em sua matriz o combustvel do ciclo de Krebs.

ETAPAS DO CICLO DE KREBS

o conjunto de reaes que ocorre na matriz mitocondrial com a finalidade de fornecer substratos que sero
desidrogenados e descaboxilados.
Quando ocorre desidrogenao, tem-se a ativao da cadeia respiratria (onde temos a sntese de H2O e ATP
que armazena a energia liberada pela reao ate um momento adequado para sua utilizao).
Quando ocorre descarboxilao, tem-se a liberao de CO2, principal metablito do Ciclo de Krebs.

O incio do Ciclo de Krebs comea com a entrada de acetil-coA para dentro da mitocndria, o acetil-coA se
combina com um acido chamado de oxaloacetato atravs de uma enzima chamada de citrato sintetase, aps este
evento tem-se a sada da coenzima (Hs-coA) e a entrada de H2O, dando origem ao citrato que atravs da enzima
aconitase transformar o mesmo em isocitrato. Por sua vez o isocitrato sofrera ao da enzima isocitrato desidrogenase
que far a retirada de CO2 e H2 do isocitrato formando o -cetoglutarato, o H2 que saiu aciona a cadeia respiratria a
nvel de NADH2 que por sua vez produz 3 ATPs.
O -cetoglutarato ser desidrogenado pela enzima -cetoglutarato desidrogenase, formando mais 3 ATPs a nvel
de NADH2, e atravs da enzima succinato sintetase (tiolase) o Hs-coA volta a se ligar ao -cetoglutarato formando
o succinil-coA aps este evento tem-se novamente a sada do Hs-coA e a entrada de H2O formando o succinato o
que propicia a formao e um GTP (muito semelhante ao ATP).Aps estes eventos ocorre ento a desidrogenao do
succinato atravs da enzima succinato desidrogenase tendo-se ento a formao do fumarato, com isto tem-se a
formao de mais dois ATPs ao nvel de FADH2, ento ocorrera entrada de H 2O pela enzima hidratase e a
transformao do fumarato em malato, e este atravs da enzima malato desidrogenase libera H 2 o que ira ativar a cadeia
respiratria ao nvel de NADH2 propiciando a formao de mais trs ATPs e a transformao de malato em oxaloacetato
o que fecha o Ciclo de Krebs.
o A velocidade do Ciclo de Krebs e controlado
pela quantidade de ATPs formados, ou seja,
quanto mais ATPs formados menor a
velocidade do ciclo e quanto menor a
quantidade de ATPs formados maior a
velocidade do ciclo.
o Para cada volta no Ciclo de Krebs utiliza-se
uma molcula de acetil-coA.
o Em uma volta so acionadas quatro cadeias
respiratrias, tendo-se a formao de 12
ATPs sendo que destes um ao nvel de
GTP.
o Dois CO2 produzidos
o Dois O2 consumidos.

OBS: Enzimas marca-passo do ciclo de Krebs:

-cetoglutarato desidrogenase
isocitrato desidrogenase (principal).
citrato sintetase.

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FOSFORILAO OXIDATIVA
A fosforilao oxidativa a maior fonte de ATP em organismos aerbicos, e nada mais do que a formao de
ATP atravs da transferncia de eltrons do NADH ou do FADH2 para o oxignio por uma srie de transportadores de
eltrons. A sntese de ATP ocorre nas mitocndrias com a entrada de prtons em sua membrana mitocondrial interna.
As mitocndrias so estruturas responsveis pela:
Oxidao dos metablicos energticos: produo de nucleotdeos reduzidos
Transporte de eltrons:
Os eltrons de nucleotdeos reduzidos so transferidos atravs de uma sequncia de reaes para o
oxignio formando a gua.
A energia disponvel da oxidao das coenzimas reduzidas utilizada para bombear os tomos para o
exterior da mitocndria.
O gradiente de prtons descarregado atravs de uma enzima que utiliza a energia livre do gradiente de
prtons para sintetizar ATP a partir de ADP+Pi.

Primeiramente, h um bombeamento de prtons para fora da matriz mitocondrial gerando uma fora prton-
motriz constituda de um potencial eltrico transmembrana. O ATP, como j foi citado anteriormente, produzido com a
volta desses prtons membrana, atravs de um complexo enzimtico chamado Complexo ATP Sintase.
Todo o processo de fosforilao oxidativa depende de dois fatores; a energia obtida do transporte de eltrons e
armazenada na forma de ons de hidrognio e uma enzima transportadora denominada ATP sintase. Durante o fluxo de
eletros h liberao de energia livre suficiente para sntese de ATP em 3 locais da cadeia respiratria: Complexos I, III e
IV. Estes locais so denominados Stios de Fosforilao Oxidativa. Nesses locais a liberao de energia em
quantidade equivalente necessria para sntese de ATP.
A enzima ATPsintase ou ATPase, ou ainda, F1FoATPase, uma enzima de estrutura muito complexa, formada
por 16 sub-unidades polipeptdicas distribudas em 2 fraes funcionais: as fraes Fo e F1.
A frao F1 semelhante a uma maaneta cujo cabo seria a frao Fo. Est ligada na membrana mitocondrial
interna (nas cristas), sempre voltada para o lado da matriz mitocondrial. Possui 9 unidades polipeptdicas de 5 tipos
diferentes- 3, 3, 1, 1d e 1e e vrios stios de ligao com ATP, ADP e fosfato. Tem atividade de sntese do ATP,
mas para isso precisa estar associada a frao Fo; quando dissociada de Fo, s capaz de hidrolisar o ATP.
A Frao Fo atua como um canal de prtons atravs da membrana mitocondrial interna. formada por um
conjunto de 9 a 12 polipeptdios localizados atravs dessa membrana, e est ligada a F1 sempre do lado da matriz
mitocondrial. O o subscrito significa oligomicina, um potente inibidor dessa enzima e, por consequncia, da
fosforilao oxidativa.

OBS: Hiptese Quimiosmtica para transferncia de eltrons. Segundo Mitchell, a condio para que ocorra a
fosforilao oxidativa um bombeamento de prtons pela cadeia respiratria, criando um fluxo da matriz para o espao
intermembrana e uma membrana mitocondrial interna impermevel a prtons e ntegra. A partir desta situao, Mitchell
prev os seguintes eventos na membrana mitocondrial interna: a Cadeia Respiratria, ao transportar os eltrons,
bombeia prtons da matriz para o espao intermembrana; a membrana mitocondrial interna, por ser impermevel a
prtons, impede o retorno destes matriz; cria-se um gradiente duplo - de pH e eletrosttico - atravs da membrana
mitocondrial interna, que gera uma situao de alta instabilidade e, por consequncia, uma fora que atrai os prtons
de volta. Esta fora, chamada fora prton-motriz, dirige o refluxo de prtons matriz mitocondrial atravs dos canais
de prtons da enzima ATP sintetase; a passagem dos prtons pela ATP sintetase determina a sntese do ATP.

CADEIA RESPIRATRIA
Cadeia Respiratria uma etapa da respirao celular que ocorre nas cristas mitocondriais, onde se encontram
transportadores proteicos com diferentes graus de afinidade para os eltrons.
A cadeia respiratria composta de quatro complexos enzimticos multipolipeptdicos: Complexo I (NADH-
ubiquinona oxidorredutase), Complexo II (succinato-ubiquinona oxidorredutase), Complexo III (ubiquinol-citocromo c
redutase) e Complexo IV (citocromo c oxidase), e dois carreadores de eltrons (ubiquinona e citocromo c).
Ela oxida eltrons do NADH ou FADH2 e utiliza a energia para bombear prtons para fora da matriz mitocondrial.
A cadeia respiratria mitocondrial normalmente libera pequenas quantidades de superxidos e perxido de
hidrognio (H2O2) atravs da auto-oxidao de uma ou mais espcies de flavina reduzidas, complexo ferro-enxofre e
ubiquinona gerados por succinato, NADH e outras ubiquinonas que reduzem desidrogenases.
Estes compostos so os citocromos que esto dispostos na bicamada lipdica da membrana interna da
mitocndria. Os componentes dessa cadeia se diferem pela tendncia de perder eltrons que estabelecido pelo
potencial padro de xido-reduo, que medido no meio extracelular. Quanto maior o potencial padro de xido-
reduo maior ser a tendncia de um determinado composo de perder eltrons. As molculas de NADH e de FADH2,
anteriormente formadas no Ciclo de Krebs, transferem os eltrons que transportam para as proteinas da cadeia
tranportadora de eltrons. Essa transferncia promove a ejeo de prtons H+ para o exterior da mitocndria formando
um gradiente protoinico, e este promove a formao de um potencial de membrana entre as faces externa e interna da

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membrana mitocondrial. Com isso, ocorre a fosforilao oxidativa do ADP em ATP, na qual o transporte de prtons
atravs da membrana interna da mitocndria feita pelos complexos I, III, IV.
A variao de energia livre associada a transferncia de eltrons atravs dos complexos, corresponde a uma
fora prton-matriz capaz de fazer a sntese de ATP. Cada molcula de NADH permite a sintese de trs molculas de
ATP, enquanto que cada molcula de FADH2 permite a sntese de duas molculas de ATP.
Para cada piruvato forma-se 30 molculas de ATP. Fora da mitocndria tambm ocorre sntese de ATP e a clula tem
um rendimento final de 36 molculas de ATP com a degradao completa de uma molcula de glicose.

DOENAS MITOCONDRIAIS
Doena de Lhon
A neuropatia ptica hereditria de Leber (LHON) uma disfuno do nervo ptico por mutaes no DNA
mitocondrial (mtDNA), com um modo de transmisso no mendeliano ou materno. As formas espordicas e casos
isolados de LHON so numerosos.
A prevalncia est estimada em 1:50.000. A LHON afeta geralmente adultos jovens, com uma idade de incio
mdia situada entre os 18 e 35 anos. A perda de viso ocorre geralmente num dos olhos, de forma sbita levando a
uma acuidade inferior a 20/400 em menos de uma semana ou de forma progressiva ao longo de 2-3 meses. O outro
olho pode ser afetado quase em simultneo em cerca de 50% dos doentes, ou posteriormente, por vezes com um
intervalo que pode atingir os 9 meses.
O exame do fundo ocular revela pseudo-edema do disco ptico e hiperemia, dilatao arteriolar, tortuosidade
vascular e telangiectasias peripapilares. Embora a perda de viso seja em geral a nica manifestao, est descrita a
associao de LHON com anomalias cardacas, neurolgicas e esquelticas. A atrofia ptica est aparentemente ligada
disfuno da cadeia respiratria mitocondrial provocada por mutaes no mtDNA. Esto descritas mais de 18
mutaes do mtDNA em doentes com LHON, sendo que quatro delas correspondem a mutaes primrias,
suficientes para causar a doena.
As principais mutaes primrias envolvem genes que codificam para as diferentes subunidades dos
complexos I e III da cadeia respiratria mitocondrial. Outras mutaes, designadas como secundrias, surgem
geralmente associadas s primrias. Podem tambm existir outros fatores epigenticos ou txicos envolvidos na
patognese. No existe atualmente um tratamento eficaz para a LHON.

Sndrome de Leigh
A sndrome de Leigh ou doena de Leigh uma enfermidade que ataca o sistema nervoso central. uma
desordem hereditria que afeta crianas e em casos raros pode afetar adolescentes e adultos. Mutaes no DNA das
mitocndrias ou no DNA nuclear (gene SURF1) causam degradao das habilidades motoras e eventualmente morte.
A sndrome de Leigh tambm conhecida como encefalomielopatia necrosante subaguda, encefalopatia
necrosante de Leigh e encefalomielopatia necrosante de Leigh. uma doena rara, que foi descrita por Denis Leigh em
1951 (departamento de neuropatologia do Instituto de Psiquiatria, Maudsley Hospital em Londres). uma enfermidade
neurometablica congnita, que faz parte do grupo das encefalopatias mitocondriais. Sabe-se que a alterao ocorre no
metabolismo energtico, sendo a principal causa de defeito na fosforilao oxidativa e gerao de ATP celular. Existem
trs tipos de transmisso gentica associada a esta sndrome: herana recessiva ligada ao X, mitocondrial e
autossmica recessiva.
A idade de incio desta doena variada e ocorre em geral nos primeiros dois anos de vida, podendo ocorrer
manifestaes no adulto jovem. A evoluo em geral insidiosa e progressiva. O incio dos sinais e sintomas ocorre de
forma subaguda ou abrupta, podendo em alguns casos ser precipitado por episdios febris e por procedimentos
cirrgicos.
O quadro clnico caracteriza-se em crianas menores de um ano de idade com perda do controle da cabea,
hipotonia, deficincia de sugar, anorexia, vmitos, irritabilidade e convulses. Aps o primeiro ano de vida, ocorre
dificuldade na marcha, ataxia, disartria, regresso intelectual, distrbios da respirao (risco de hiperventilao ou
apneia), alteraes oftalmolgicas como: oftalmoplegia, nistagmo, atrofia ptica e estrabismo.
A durao da doena nos casos infantis , em mdia, de um ano e nos casos tardios ou juvenis pode prolongar-
se por anos.
As alteraes histopatolgicas consistem em focos bilaterais simtricos de necrose espongiforme com
degenerao de mielina, proliferao vascular e gliose. A localizao se d nos ncleos da base, tlamo, tronco cerebral
e medula espinhal. A tomografia computadorizada (TC) de crnio permite confirmar o diagnstico quando se evidenciam
imagens hipodensas nos ncleo da base e a ressonncia nuclear magntica (RNM) quando mostra leses menores,
inclusive no tronco cerebral.
Exames laboratoriais que contenham os seguintes parmetros: hiperproteinorraquia, nveis elevados de lactato e
piruvato no sangue, razo lactato/piruvato no sangue e lquor elevada e a hiperlactacidemia provocada por sobrecarga
glicdica, so sugestivos desta sndrome.
Ainda no h tratamento especfico para esta patologia.

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Doena de Alzheimer
A Doena de Alzheimer, tambm conhecida como demncia senil tipo Alzheimer, a mais comum patologia que
cursa com demncia. E o que vem a ser demncia? Popularmente, conhecida como esclerose ou caduquice, a
demncia apresenta como caractersticas principais: problemas de memria, perdas de habilidades motoras (vestir-se,
cozinhar, dirigir carro, lidar com dinheiro, etc.), problemas de comportamento e confuso mental.
Quando falamos que as demncias esto constituindo um srio problema de sade pblica em todo o mundo,
temos que mostrar em nmeros o que isto representa. Hoje temos, no mundo, 18 milhes de idosos com demncia,
sendo 61% deles em pases do terceiro mundo. Daqui a 25 anos tero 34 milhes de idosos nesta situao e a grande
maioria (71%), nos pases mais pobres! No Brasil, temos atualmente 1,2 milhes de idosos, aproximadamente, com
algum grau de demncia.
Existem vrias teorias que procuram explicar a causa da doena de Alzheimer, mas nenhuma delas est
provada. Destacamos:
Idade: quanto mais avanada a idade, maior a porcentagem de idosos com demncia. Aos 65 anos, a cifra de
2-3% dos idosos, chegando 40%, quando se chega acima de 85-90 anos.
Idade materna: filhos que nasceram de mes com mais de 40 anos, podem ter mais tendncia problemas
demenciais na terceira idade.
Herana gentica: j se aceita, mais concretamente, que seja uma doena geneticamente determinada, no
necessariamente hereditria (transmisso entre familiares).
Traumatismo craniano: nota-se que idosos que sofreram traumatismos cranianos mais srios, podem
futuramente desenvolver demncia. No est provado.
Escolaridade: talvez, uma das razes do grande crescimento das demncias, nos pases mais pobres. O nvel
de escolaridade pode influir na tendncia a ter Alzheimer.
Teoria txica: principalmente pela contaminao pelo alumnio. Nada provado.