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FARMACOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.
ANTIPARKINSONIANOS
Descrita pela primeira vez por James Parkinson em 1817, a doena de Parkinson ou mal de Parkinson
caracterizada por uma desordem progressiva do movimento devido disfuno dos neurnios secretores de dopamina
nos ncleos da base, que controlam e ajustam a transmisso dos comandos conscientes vindos do crtex cerebral para
os msculos do corpo humano. James Parkinson descreveu os seguintes sinais da doena:
Tremor em repouso: primeiro sintoma que se manifesta (justamente por uma
falta de regulao do comando do movimento em nvel dos ncleos da
base), um tipo de tremor que se manifesta quando o indivduo no realiza
nenhuma ao com o membro. Porm, quando o paciente move o membro,
o tremor tende a parar, retornando quando o indivduo o membro entra em
repouso novamente. caracterizado ainda por ser um sinal precoce da
doena, e que aumenta com o estresse.
Rigidez: manifesta-se na forma de hipotonia.
Bradicinesia/Hipocinesia: movimentos mais lentificados devido ao tnus
aumentado da musculatura. H uma dificuldade para iniciar os movimentos
alm de uma perda dos movimentos automticos. Reduz-se, tambm, a
amplitude dos movimentos.
Postura em Flexo: tambm associado rigidez. Inicia-se nos braos e vai
progredindo para o tronco e membros inferiores.
Perda de Reflexos Posturais
Fenmeno de Congelamento: h um bloqueio motor, incapacidade
transitria de executar movimentos ativos, apraxia da abertura das
plpebras. Os ps parecem grudados no cho.
CLASSIFICAO
O parkinsonismo entendido como uma sndrome hipocintica de diversas etiologias, sendo um dos mais
frequentes distrbios motores decorrentes de leso do sistema nervoso central. vlido salientar que parkinsonismo no
sinonmia para doena de Parkinson. Na realidade, a doena de Parkinson considerada um parkinsonismo idioptico
(ou primrio), isto , sem causa conhecida. Quando a causa da sndrome parkinsoniana identificvel, temos um quadro
de parkinsonismo secundrio (e pode ser causado por drogas, intoxicaes exgenas, formaes expansivas
intracranianas, etc.).
A doena de Parkinson, propriamente dita, idioptica, ou seja uma doena primria de causa obscura. A
degenerao que ocorre na doena de Parkinson por muitas vezes atribuda a neurotoxinas ambientais, fatores
oxidativos, fatores genticos ou envelhecimento cerebral. O que ocorre uma degenerao e morte celular dos
neurnios produtores de dopamina da via nigro-estriatal, ou seja, ocorre morte dos neurnios que secretam dopamina
entre a substncia negra do mesencfalo e o corpo estriado (ncleo caudado e putmen), sendo estes neurnios
indispensveis para a regulao da motricidade.
EPIDEMIOLOGIA
Nos Estados Unidos, a prevalncia da Doena de Parkinson de 160 por 100.000 pessoas, embora haja uma
tendncia de aumento desta prevalncia. H mais de um milho de pacientes s nesse pas. Em outros pases
desenvolvidos a incidncia semelhante.
Cerca de 80% dos casos de Parkinsonismo acontecem na idade mdia de 55 anos (20 aos 80 anos). Quando a
doena se desenvolve em indivduos menores de 20 anos, diz-se Parkinsonismo juvenil. Acomete 3 homens para cada 2
mulheres, com uma prevalncia de 160 casos/100.000 hab. Aos 70 anos, a prevalncia sobe para 550casos/100.000
hab.
ETIOLOGIA E PATOGENIA
A doena de Parkinson idioptica. Admite-se que h uma perda progressivas de 60% dos neurnios secretores
de dopamina da via nigro-estriatal. Quando o diagnstico feito atravs da manifestao dos sintomas, diz-se que j
ouve cerca de 80% dessa degenerao, ou seja, j existe um grande comprometimento. O problema que a teraputica
que existe para minimizar os sintomas causados por esta degenerao no suficiente para evitar a perda de outras
fibras dopaminrgicas.
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O parkinsonismo induzido por drogas (Parkinsonismo secundrio farmacolgico) se d por bloqueio dos
receptores para dopamina, como os que fazem as drogas antipsicticas (neurolpticos tpicos, principalmente), que
bloqueiam os receptores de dopamina da via mesolmbica e, de maneira indireta, bloqueiam os receptores de dopamina
da via nigro-estriatal. Geralmente, este tipo de parkinsonismo encerrado quando se retira a administrao da droga,
sem que seja necessria a utilizao de drogas antiparkinsonianas.
Na doena de Parkinson, de forma resumida, ocorre uma diminuio da ativao dos receptores D1 e uma
ativao dos receptores D2 (note que um padro contrrio ao normal, justamente devido falta de dopamina na via
nigro-estriatal). Este detalhe desregula todo o circuito dos ncleos da base e, com isso, toda a programao motora:
fibras comandadas pelos receptores D1 deixam de inibir adequadamente o globo plido medial, enquanto que fibras
colinrgicas comandadas por receptores D2, de uma forma indireta (via ncleo subtalmico), acabam excitando demais
este globo plido. Como resultado disso, o globo plido medial, por ter uma natureza inibitria, passa a exercer uma
ao inibitria exagerada sobre o tlamo, o qual excita pouco o crtex motor e este, via tracto crtico-espinhal, estimula
pouco os neurnios motores da medula, promovendo a bradicinesia caracterstica do parkinsonismo.
Vale salientar ainda que os receptores D2 do striatum so responsveis por fibras colinrgicas que estimulam a
secreo de GABA (neurotransmissor inibitrio) pelas fibras que, quando ativadas, inibem o globo plido lateral, o qual
seria responsvel por modular o efeito excitatrio do ncleo subtalmico sobre o globo plido medial. Portanto, em
condies normais, a dopamina inibe a produo de acetilcolina no striatum; em condies patolgicas, com a carncia
de dopamina, ocorre aumento da acetilcolina, o que corrobora com a inibio excessiva do tlamo.
Portanto, o que acontece na doena de Parkinson
um quadro inverso ao que acontece na psicose: nesta, a
dopamina encontra-se em elevadas concentraes,
principalmente, na via mesolmbica, acompanhado de queda
nos nveis centrais de acetilcolina. J no Parkinsonismo, a
dopamina encontra-se em baixas concentraes (no esquema
da balana, encontra-se mais leve), quando comparada aos
nveis de acetilcolina. O objetivo teraputico, no intuito principal
de tratar os sintomas, ento equilibrar a balana DOPAMINA
x ACETILCOLINA com o uso de agonistas dopaminrgicos,
que tenham ao principal na via nigro-estriatal (o que nem
sempre possvel), aumentando a secreo de dopamina
nesta via no intuito de frear a secreo de acetilcolina.
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FRMACOS ANTIPARKINSONIANOS
O tratamento que ser abordado agora o medicamentoso, embora haja novos tratamentos cirrgicos e
psicoterpicos que se mostraram efetivos na reduo e preveno dos sintomas. Como vimos anteriormente, do ponto
de vista bioqumica, a dopamina encontra-se em baixas concentraes com relao acetilcolina. O objetivo teraputico
, ento, equilibrar a balana entre os dois neurotransmissores, elevando a dopamina, e reduzindo os nveis de
acetilcolina.
A teraputica ainda no tem a capacidade de restaurar as fibras dopaminrgicas degeneradas. Por esta razo,
os efeitos dos medicamentos nem sempre so imediatos: j que, ao se diagnosticar a doena, j h uma perda
considervel de fibras colinrgicas, uma vez que a doena progressiva.
Quanto aos principais frmacos utilizados para tratamento da doena de Parkinson e suas respectivas
classificaes quanto ao seu stio de ao, temos:
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INIBIDORES DA MAO-B
A monoamino-oxidase (MAO) a enzima que degrada as catecolaminas (como a dopamina) e a sua inibio tem
fundamental importncia no tratamento do Parkinson. Em especial, o objetivo inibir a MAO-B, uma vez que esta tem
uma ao especfica para degradar a dopamina (enquanto que a MAO-A tem uma ao de oxidao sobre a
noradrenalina e 5-OH-triptamina).
A Selegina a droga de escolha para a inibio da MAO-B. Quando a doena j esta cronicamente instalada,
no interessante o uso deste tipo de medicamento, pois no apresenta resultados efetivos.
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OBS : Indivduos que fazem uso de inibidores de MAO devem fazer uma dieta rgida e exclusa em alimentos que
contenham tiramina (monoamina originada da tirosina), como cervejas, vinhos, fgado de galinha, queijos amarelos.
Esta tiramina, junto aos iMAO, realizam a chamada reao do tipo queijo, em que h um pice da ao
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catecolinrgica no SNP devido a elevao dos ndices de catecolaminas (caracterizada por graves crises hipertensivas),
uma vez que a MAO est bloqueada, e no capaz de quebrar essas catecolaminas como ocorre no indivduo normal.
INIBIDORES DA COMT
A Tolcapona e a Entacapona so inibidores da COMT (catecol-O-meteil transferase), enzima responsvel por
degradar as catecolaminas, e sua inibio culmina em um aumento da concentrao de dopamina. prudente a
utilizao de utilizar bloqueadores muscarnicos para aliviar o efeito excitatrio da acetilcolina, produzindo intensas
reaes adversas. Por isso, a utilizao dessas drogas s considerada em ltima instncia.
O acompanhamento do paciente deve ser feito de dois em dois meses, para que os efeitos adversos sejam bem
avaliados e, se necessrio, realizar as substituies necessrias. Se necessrio, pode-se utilizar, junto L-Dopa, outros
bloqueadores de degradao da dopamina, como o Tolcapone (Tasmar) ou Entacapone (Comtan) para diminuir a
dosagem da L-Dopa e controlar os efeitos adversos.
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associaes, como vimos, so necessrias para evitar o metabolismo sistmico da levodopa, diminuindo a necessidade
de doses deste medicamento e os seus efeitos adversos. Por vezes, a levodopa pode ser associada a agonistas da
dopamina, como o pramipexol (Sifrol).
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OBS : Existe uma nova formulao que consiste em Levodopa + Carbidopa + Entacapona (Stalevo). Esta ltima uma
inibidora da enzima catecol-metiltransferase (COMT). Apesar de ser uma formulao bastante eficaz, apresenta um
preo elevado e no est disponvel na rede pblica. A formulao apresenta os seguintes efeitos adversos:
Eventos Adversos Comuns Desvantagens
Insnia, alucinao, confuso e pesadelo Doses fixas das drogas
Discinesias, agravamento do parkinsonismo, Paciente necessita estar com as doses estveis
vertigem, distonias e hipercinesia Tratamento da DP, preferencialmente nas fases
Mudana da cor da urina tardias
Fadiga, aumento da transpirao e queda Preo