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CARDIOCITOPROTECCION

Chapter February 2007

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Miguel Urina
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 Cardiocitoproteccin
MIGUEL URINA TRIANA, MD, FACC
JENNIFER E. VERGARA JIMNEZ
Introduccin
E
l fenmeno de la isquemia miocrdica deriva en un desorden metab-
lico que conduce a la acidosis y esta, a su vez, lleva a una disminucin
de la sensibilidad de las protenas contrctiles al calcio, entre otros
mecanismos. La isquemia miocrdica se caracteriza por la obstruccin del
flujo sanguneo, que lleva a la falta de oxgeno. La consecuencia directa
de esto es un dficit en los componentes de fosfatos con alta energa y un
cambio en la gliclisis y el pH interno. Esto explica por qu la isquemia
miocrdica es esencialmente un evento metablico1.
El mayor substrato del miocardio bien oxigenado son los cidos grasos
libres en el estado de ayuno y la glucosa en el estado pospandrial. En ge-
neral, el miocardio normal utiliza cualquier combustible que se encuentre
disponible2.
Durante la isquemia, existe una oscilacin hacia el metabolismo de la
glucosa y se propone que la gliclisis provee ATP glicoltico benfico, lo
cual tiene muchas acciones protectoras, incluyendo la preservacin de la
actividad de la bomba de sodio. Hipotticamente, cuando la actividad de la
bomba de sodio se detiene, el calcio citoslico aumenta y ocurre la contrac-
cin cardaca, a veces como evento irreversible3.
Cortas interrupciones del flujo sanguneo coronario, paradjicamente,
protegen al corazn de la subsiguiente isquemia prolongada. Las bases
de tal cardioproteccin endgena, conocida como preacondicionamiento
isqumico, an son inciertas. No todas las isquemias son iguales; se
diferencian por su duracin e intensidad, por la presencia de vasos co-
laterales y por el fenmeno de preacondicionamiento isqumico precoz
y tardo 4.
La evidencia farmacolgica ha implicado los canales de potasio depen-
dientes de ATP (K ATP) en el mecanismo de preacondicionamiento; sin em-
bargo, los efectos de los canales (K ATP) sarcolmicos en la excitabilidad no
pueden contarse para proteccin5.
Cuando la isquemia se presenta conlleva su propio riesgo de arritmia,
infarto de miocardio, muerte sbita y reduccin de la esperanza de vida del
paciente coronario. Los citoprotectores son nuevas herramientas al alcance
de la humanidad que intervienen en el deterioro de la funcin sistlica y en
las alteraciones mitocondriales que se producen en el miocardio sometido
a isquemia-reperfusin6.
Metabolismo del corazn normal
En el hombre, los mayores substratos del metabolismo cardaco normal
son los carbohidratos y los lpidos. En ayunas, los niveles sanguneos de los
cidos grasos libres son altos. Las tasas de captacin de los cidos grasos
tambin son elevadas durante la ingesta e inhiben la oxidacin de la glucosa
por el corazn; luego, los cidos grasos se convierten en la mayor fuente de
energa. Cuando los cidos grasos son la energa predominante, cualquier
ingesta de glucosa es incrementada y se convierte a glicgeno por el efecto
de economa de glucosa propia de la oxidacin de los cidos grasos7.
El efecto de la ingesta en el metabolismo del corazn est en cambiar
dicho proceso desde la dependencia en los cidos grasos hacia la depen-
dencia en los carbohidratos7.
Durante el ejercicio, los niveles sanguneos del lactato son altos y este es
tomado por el miocardio bien oxigenado. Los triglicridos (combustible no
tan importante) pueden elevarse despus de una ingesta alta en grasa de
crema y queso y pueden contribuir al metabolismo oxidativo del miocardio.
Los cuerpos cetnicos y aminocidos no son normalmente componentes
mayores del metabolismo oxidativo miocrdico7.
 Urina, Vergara
Metabolismo del corazn isqumico
En la isquemia miocrdica, las clulas sufren la falta de oxgeno, causada
por un inadecuado flujo sanguneo coronario. La isquemia puede ser tem-
poral y reversible, o permanente e irreversible, que conduce al infarto de
miocardio. Por otro lado, la isquemia puede conducir al atontamiento, a la
hibernacin y al preacondicionamiento posisqumicos. Estas tres entidades
pueden denominarse nuevos sndromes isqumicos. La enfermedad arte-
rial coronaria, generalmente obstructiva, es la causa comn de isquemia.
Otras causas adicionales incluyen:
1. Espasmo arterial coronario u obstruccin dinmica funcional, sumado a
obstruccin orgnica.
2. Incremento de la demanda miocrdica de oxgeno resultante de la hipertrofia
miocrdica.
Como se ha mencionado, la isquemia es la falta de un adecuado suple-
mento de oxgeno a la mitocondria (anaerobiosis), con la consecuente cada
de la energa disponible en el citoplasma. La ruptura de los componentes
de fosfatos con alta energa acelera la gliclisis y glicogenlisis, de modo
que el flujo glicoltico es estimulado hasta el punto que sus productos fina-
les, piruvato y NADH2, puedan entrar a la mitocondria para la oxidacin. La
conversin adicional del piruvato y NADH2 a lactato explica la produccin
de ste por parte del miocardio isqumico. Puede alcanzarse el monitoreo
directo de la gliclisis elevada en el miocardio isqumico humano. La ex-
traccin incrementada de la glucosa clasificada ([18F] fluorodeoxiglucosa)
puede ser visualizada de manera no invasiva por tomografa de emisin de
positrones (TEP)8.
El efecto clsico de una pobre limpieza de metabolitos causados por is-
quemia severa es la acumulacin de protones. Estos no son derivados de
la gliclisis por s misma, pero s desde la ruptura de ATP asociada con la
gliclisis anaerobia y tambin desde una variedad de ciclos metablicos,
los cuales son productores de protones8.
Adems, la acumulacin de lactato (producto final de la gliclisis anae-
robia) y de CO2 (producto de la respiracin aerobia residual) puede ejercer
Frmacos en la enfermedad cardiovascular
efectos perjudiciales. Por esto, el dao metablico inducido por la pobre
limpieza de metabolitos necesita balancearse contra los beneficios de la
produccin incrementada de ATP anaerbico8.
Como el flujo coronario disminuye, existe un efecto bimodal en la capta-
cin de glucosa. Una cada modesta en el flujo coronario (isquemia leve)
incrementa la captacin de glucosa y una cada mayor (isquemia severa)
causa efecto contrario al disminuir esta captacin (FIGURA 109.1). Este
cambio no se debe a la inhibicin de productos acumulados de la gliclisis
sino por la baja tasa de distribucin de la glucosa. Esto se confirma con el
hallazgo que la extraccin incrementada de glucosa por el tejido isqumico
refleja isquemia reversible en hombres, mostrado mediante la tomografa de
emisin de positrones con [18F] fluorodeoxiglucosa9.
CAPTULO XIII
Cardiocitoproteccin: disminucin de la
oxidacin de cidos grasos e incremento del
metabolismo de la glucosa en el corazn
En la actualidad, varios agentes farmacolgicos se encuentran disponibles y
1110 otros en desarrollo para intervenir directamente en el metabolismo de la clula
miocrdica. Estos incluyen el dicloroacetato, la ranolazina, la trimetazidina,
los inhibidores de la carnitin-palmitoiltransferasa 1, la Lcarnitina, entre otros.
En general, actan impidiendo o disminuyendo la oxidacin de los cidos
grasos a nivel mitocondrial y estimulando la oxidacin de la glucosa para
mantener una adecuada produccin de energa, es decir, ATP.
Isquemia
Leve a moderada Severa
Efecto Pasteur Acumulacin de H+,
Otros
Lactato y NADH
mecanismos
Captacin de glucosa
Proteccin Prdida de control del
Ca 2+celular
Muerte
celular
FIGURA 109.1 Efectos de la isquemia segn su magnitud.
Dicloroacetato
Una estrategia para estimular el metabolismo de la glucosa en el mio-
cardio est en promover la enzima limitante de la tasa de oxidacin de la
glucosa denominada complejo deshidrogenasa piruvato. Un agente que
efectivamente hace esto es el dicloroacetato, el cual, por incremento de
la cantidad de piruvato deshidrogenasa en su forma activa, incrementar
de manera marcada la oxidacin de la glucosa. El dicloroacetato tambin
ocasiona disminucin concomitante en la oxidacin de cidos grasos car-
dacos. Esto se considera que ocurre primariamente por incremento de la
oxidacin de la glucosa al competir de forma efectiva con la oxidacin de
los cidos grasos como una fuente de Acetil-Co-A mitocondrial (ciclo de
Randle) y secundariamente por un mecanismo adicional que involucra un
vehculo de grupos Acetil-Co-A fuera de la mitocondria que eventualmente
puede conducir a la inhibicin de la captacin de cidos grasos mitocon-
driales10. En estudios experimentales, el dicloroacetato ha mostrado mejo-
ramiento de la recuperacin de funciones mecnicas despus de una is-
quemia11. La eficacia clnica del dicloroacetato como agente antiisqumico
tambin ha sido mostrado. En pacientes con enfermedad arterial coronaria
se ha visto que el dicloroacetato incrementa el volumen-latido ventricular
derecho. Desafortunadamente, mientras que el dicloroacetato es muy eficaz
como estimulante de la oxidacin de la glucosa, este no es particularmen-
te una droga potente y los niveles sanguneos de dicloroacetato necesitan
acercarse a niveles milimolares con el fin de incrementar la oxidacin de la
glucosa miocrdica. Otra limitante de este agente es la corta vida media,
tanto por va oral como intravenosa12. Ambos problemas y el hecho de que
el dicloroacetato no est bajo proteccin de patente sugiere que este agente
tiene poca probabilidad de lograr amplio uso clnico. De cualquier forma, es
una herramienta de investigacin muy efectiva para delinear el mecanismo
por el cual el metabolismo de la glucosa puede beneficiar el miocardio is-
qumico con o sin reperfusin.

Ranolazina
Este es un agente antiisqumico nuevo que ha demostrado efectos be-
nficos en el corazn isqumico sin alteraciones hemodinmicas o de los
parmetros contrctiles basales. Se trata de una molcula basada en pi-
perazina que no acta como betabloqueador, calcioantagonista o vasodila-
tador. Ha sido demostrado, tanto en estudios experimentales in vivo como
in vitro, que tiene acciones cardioprotectoras en el corazn isqumico y en
el corazn isqumico reperfundido. Ensayos clnicos han confirmado los
hallazgos de los estudios experimentales y se ha visto que este compues-
to es una molcula bien tolerada que tiene propiedades antiisqumicas
significativas. En pacientes con angina estable, la ranolazina disminuye la
frecuencia de ataques anginosos y disminuye el consumo de nitrogliceri-
na. La ranolazina tambin incrementa de forma significativa el tiempo de
aparicin de angina en la prueba de esfuerzo y aumenta la depresin del
segmento ST en 1 mm. Esta mejora en los parmetros de la prueba de
esfuerzo se compara en magnitud con los producidos por los betabloquea-
dores y calcioantagonistas, y estos ocurren en ausencia de cambios en la
frecuencia cardaca o en la presin arterial. Durante la prueba de esfuer-
zo, los pacientes con ranolazina son capaces de prolongar la duracin del
ejercicio a un nivel significativamente mayor comparado con el atenolol. La
ranolazima disminuye significativamente la oxidacin de los cidos grasos
e incrementa la oxidacin de la glucosa. El mecanismo por el cual este
frmaco promueve la oxidacin de la glucosa an es desconocido; puede
ocurrir debido a la inhibicin directa de la oxidacin de los cidos grasos.
La disminucin resultante de la produccin de Acetil-CoA a partir de la
oxidacin de los cidos grasos podra luego disminuir la inhibicin de la
piruvato deshidrogenasa, lo que resulta en un incremento de la oxidacin
de la glucosa13.
Trimetazidina
Es un frmaco antiisqumico con un mecanismo de accin metablico.
Pertenece al grupo de la piperazina y es estructuralmente parecido a la ra-
nolazina. En la isquemia se observa un aumento significativo en el tamao
de las mitocondrias, con un ligero incremento en el dao mitocondrial y
en el porcentaje de vacuolas y grnulos de lipofucsina. La trimetazidina
produce en la zona no sometida a isquemia un incremento en el turnover
mitocondrial, manifestado por el incremento en los grnulos de lipofuc-
sina, as como la adopcin de una morfologa caracterstica, alargada y
estrecha, que se ha denominado bastoncillo, con el fin de aumentar la
actividad metablica mitocondrial. La trimetazidina no ejerce ningn efecto
sobre los parmetros hemodinmicos. En la actualidad, la trimetazidina ha
sido aprobada como agente antiisqumico celular para el tratamiento de
la angina de pecho. De manera experimental este frmaco ha demostrado
reducir el segmento ST durante la oclusin de las arterias coronarias en
conejos y disminuir el tamao del infarto donde siguen perodos variables
de oclusin de las arterias coronarias en perros. En ensayos clnicos, se
ha encontrado que la trimetazidina es tan efectiva como la nifedipina en el
tratamiento de la angina estable, con menor incidencia de efectos cola-
terales. Adems, para mostrar eficacia antianginosa, varios estudios han
observado efectos cardioprotectores durante la angioplastia coronaria y
la ciruga de revascularizacin miocrdica. Otros estudios han mostrado
efectos benficos de su uso en sujetos con angina recurrente en posre-
vascularizacin coronaria, especialmente en diabticos y ancianos con
compromiso de la funcin ventricular13. A pesar de sus propiedades car-
Cardiocitoproteccin
dioprotectoras, el mecanismo (o los mecanismos) actual por el cual la
trimetazidina acta no ha sido completamente dilucidado. Sin embargo,
estudios experimentales sugieren que esta acta cambiando la preferencia
del sustrato energtico a nivel del miocardio15. La trimetazidina reduce la
extensin de la acidosis durante la isquemia, preserva la funcin mitocon-
drial e inhibe la fosforilacin oxidativa de los cidos grasos. La mejora
de la energtica cardaca con este compuesto se ha demostrado con un
incremento en el metabolismo oxidativo mitocondrial y disminucin en la
acidosis. Por ltimo se ha encontrado que el pretratamiento de los miocitos
con trimetazidina incrementa la resistencia celular al estrs de la hipoxia13.
El estudio publicado por Vitale16 demostr que la administracin crnica
de trimetazidina a sujetos ancianos con falla cardaca produce un benefi-
cio en su gasto cardaco y en su calidad de vida. Las implicaciones de la
administracin crnica de trimetazidina en trminos de los mecanismo de
cardioproteccin todava no es muy clara, sin embargo, se aducen razones
para explicar su probable beneficio como son: el incremento indirecto del
metabolismo de la glucosa, mejora en la produccin del ATP mitocondrial
y reduccin de la apoptosis17.
Inhibidores de la carnitin-palmitoiltransferasa 1
Un acercamiento alterno para alcanzar un cambio en la preferencia del
sustrato energtico diferente del metabolismo de los cidos grasos y hacia
el metabolismo de la glucosa es inhibir la captacin de cidos grasos por
la mitocondria. La enzima clave involucrada en este proceso es la carnitin-
palmitoiltransferasa 1 (CPT1). La inhibicin de esta enzima conduce a la
reduccin de la oxidacin de los cidos grasos e incremento de la oxidacin
de la glucosa. Un nmero de inhibidores de la CPT1 (etomoxir, oxfenicina y
metilpalmoxirato) ha mostrado tener eficacia antiisqumica. Sin embargo,
la administracin de ellos a largo plazo se ha asociado con problemas de
toxicidad, particularmente hipertrofia cardaca. Actualmente este frmaco
an se encuentra en investigacin13.
L-carnitina y propionil-L-carnitina
Frmacos en la enfermedad cardiovascular
Un paso importante en la oxidacin de los cidos grasos es la transloca-
cin de los cidos grasos por un transportador mediado por la L-carnitina
en el interior del espacio mitocondrial. Adems de este papel metablico
crtico, la L-carnitina es tambin importante en la oxidacin de la glucosa
en el miocardio, por accin del incremento en la actividad del complejo
piruvato deshidrogenasa, lo cual resulta en una disminucin de la relacin
Acetil-CoA/CoA mediada por L-carnitina. Los efectos antiisqumicos de la
L-carnitina y de la propionil-L-carnitina se han encontrado tanto en estudios
experimentales como clnicos y los efectos benficos de estos compues-
tos se han evidenciado en los parmetros funcionales y hemodinmicos de
corazones en falla. Por otra parte, ambos son agentes antianginosos efecti-
vos y reducen la depresin del segmento ST y la presin de fin de distole
durante el ecocardiograma estrs en pacientes con enfermedad coronaria.
CAPTULO XIII
De manera adicional se han observado efectos cardioprotectores en pa-
cientes sometidos a ciruga de revascularizacin miocrdica posinfarto de
miocardio. Finalmente se ha visto que la L-carnitina y la propionil-L-carni-
tina tienen potencial para modificar la funcin del msculo esqueltico, y
permanece oculto aun si ambas incrementan la oxidacin de la glucosa en
el corazn como lo hacen en el msculo esqueltico18, 19. 1111
 Urina, Vergara

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