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Fisiologa de la
c i c a t r i z a c i n d e la
h e r i d a : d e la l e s i n
a l a ma d u ra c i n
Paige Teller, MDa, Therese K. White, MD, FACSb,
PALABRAS CLAVE
Cicatrizacin de la herida Fisiologa de la piel
Lesin de tejidos blandos Cascada de la coagulacin Fibroplasias
LESIN
La cicatrizacin empieza cuando se forma una herida. La herida se define como una lesin del
cuerpo que, de forma caracterstica, consiste en una laceracin o infraccin de una membrana,
con el dao de los tejidos subyacentes.1 La lesin puede ocurrir por cualquier tipo de fuerzas
mecnicas o trmicas que rompen la piel y daan el tejido conjuntivo y los vasos. Sigue una
hemorragia con exposicin del colgeno, el endotelio y las protenas intra- y extravasculares.
Este entorno sirve de estmulo para la hemostasia.
HEMOSTASIA
a
Surgical Oncology, Emory University, 1365c Clifton Road North East, Atlanta, GA 30322, USA
b
Plastic & Hand Surgical Associates, 244 Western Avenue, South Portland, ME 04106, USA
T Autor para correspondencia. Plastic & Hand Surgical Associates, 244 Western Avenue, South
Portland, Maine 04106.
Direccin electrnica: twhite@plasticandhand.com
Vasoconstriccin
La contraccin del msculo liso del interior del endotelio es la primera respuesta a la lesin
vascular. La vasoconstriccin refleja ocurre antes de la activacin plaquetaria y de la coagu-
lacin. El endotelio de los vasos daados produce su propio vasoconstrictor, la endotelina. Los
dems mediadores de la vasoconstriccin derivan de las catecolaminas circulantes (adrena-
lina), el sistema nervioso simptico (noradrenalina) y las prostaglandinas liberadas por las
clulas daadas.2 La coagulacin y la activacin plaquetaria aportan estmulos adicionales
para la vasoconstriccin a travs de estos mediadores: bradicinina, fibrinopptidos, seroto-
nina y tromboxano A2.
Cascada de la coagulacin
La cascada de la coagulacin se compone de dos vas convergentes: extrnseca e intrnseca.
La va extrnseca de la coagulacin es una va esencial para la formacin normal del trombo y
comienza por la exposicin del factor tisular sobre la superficie subendotelial.2 El factor tisular
se une al factor VII y activa luego los factores IX y X. La va intrnseca no es esencial para la
coagulacin. Como su propio nombre indica, todos los componentes de esta va son intrn-
secos al plasma circulante.3 El inicio de la va intrnseca tiene lugar por la autoactivacin del
factor XII. Este factor posee la capacidad singular de cambiar de forma en presencia de
superficies con carga negativa.4 El factor XII, en su forma activada, estimula la activacin de los
factores XI, IX, VIII y X. Pese a que cada va posee un desencadenante diferente, las dos activan
el factor X y la produccin de trombina. La trombina cumple dos funciones esenciales en la
formacin del cogulo: cataliza la conversin del fibringeno en fibrina e inicia la activacin
plaquetaria (fig. 1).5
VA INTRNSECA VA EXTRNSECA
XII XIIa
XI XIa
X
Fibringeno Fibrina
(I) (Ia)
INFLAMACIN
Factores y cofactores
Glucoprotenas adhesivas Proteoglicanos de la hemostasia Mitgenos celulares Inhibidores de la proteasa Miscelnea
Fibronectina PF4 Fibringeno PDGF a2 macroglobulina IgG, IgA, IgM
Vitronectina bTG Factor V, VII, XI, XII TGF-b a2 antitripsina Albmina
Trombospondina Serglicina Ciningenos ECGF PDCI GPIa/multimerina
FvW HRGP Protena S EGF a2 antiplasmina
Plasmingeno VEGF/VPF PAI1
IGF TFPI
Interleucina b a2-PI
PIXI
PN-2/APP
Inhibidor de C1
Datos tomados de Rendu F, Brihard-Bohn B. The platelet release reaction: granules' constituents, secretion and functions. Platelets 2001;12:26173.
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Macrfago
Neutrfilo
Epidermis
Tapn
plaquetario
Vaso sanguneo
Dermis
Neutrfilo Macrfago
Fibroblasto
Fibroblasto
Grasa
Figura 2. Tercer da de la fase inflamatoria. (Tomado de Singer AJ, Clark RAF. Mechanisms
of disease: Cutaneous wound healing. N Engl J Med 341:739, 1999; con autorizacin.
Copyright 1999, Massachusetts Medical Society.)
hasta la herida. Las selectinas proporcionan una dbil adherencia entre los leucocitos y el
endotelio de los capilares. Se crean enlaces ms fuertes entre los leucocitos, las integrinas de
la superficie y las molculas de adhesin intercelular situadas en la superficie endotelial.2 La
migracin celular desde la superficie endotelial hacia el espacio extravascular de la herida est
mediada por numerosos factores qumicos y se conoce como quimiotaxis. Las sustancias
quimiotcticas pueden ser factores del complemento, histamina, productos bacterianos,
prostaglandinas, leucotrienos y factores de crecimiento. Estas sustancias reclutan a los
neutrfilos, los macrfagos y los linfocitos hasta el lugar de la inflamacin.
Neutrfilos
Los neutrfilos son el primer subgrupo de leucocitos que penetra en la herida. Estas clulas
alcanzan el lugar de la lesin en gran nmero pasadas 24 a 48 horas por el estmulo de
prostaglandinas, complemento, IL-1, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), factor de creci-
miento transformante beta (TGF-b), PF4 y productos bacterianos.35 En ese perodo, los
neutrfilos representan hasta la mitad de todas las clulas de la herida. La funcin principal de
los neutrfilos es defender la herida frente a las bacterias y eliminar los detritus tisulares. Los
neutrfilos liberan diversos tipos de enzimas proteolticas, descomponen las bacterias y la
matriz extracelular del foco de lesin. Los inhibidores de la proteasa protegen el tejido que no
interviene en el proceso inflamatorio. Los detritos bacterianos y matriciales degradados son
eliminados de la herida por fagocitosis neutroflica. Adems de las proteasas, los neutrfilos
producen radicales libres y reactivos de oxgeno que se combinan con el cloro, haciendo
menos hospitalaria la presencia de bacterias en la herida.7 Una misin secundaria de los
neutrfilos es perpetuar la fase inicial de la inflamacin mediante la eliminacin de citocinas.3
Una citocina muy importante es el TNF-a, porque ampla la quimiotaxis de los neutrfilos y
estimula la expresin por macrfagos, queratinocitos y fibroblastos de factores de crecimiento
necesarios para la angiogenia y la sntesis de colgeno. Los neutrfilos no contribuyen
directamente al depsito de colgeno ni a la fuerza de la herida.3 Con el paso del tiempo, son
eliminados de la herida por apoptosis o por la fagocitosis macrofgica.
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Macrfagos
Entre 48 y 96 horas despus de que se produzca la herida, el tipo predominante de leucocito en
ella es el macrfago. Los macrfagos, procedentes de los monocitos extravasados, son
esenciales para la cicatrizacin y cumplen diversas tareas en las fases inflamatoria y prolife-
rativa. Los macrfagos, como los neutrfilos, eliminan los detritos de la herida a travs de la
fagocitosis continuada, la secrecin de proteasas y la esterilizacin bacteriana. Fuente
mayoritaria de citocinas y factores de crecimiento, los macrfagos resultan necesarios para el
reclutamiento y la activacin celulares, la sntesis de la matriz, la angiogenia y la remodelacin.
A diferencia de los neutrfilos, los macrfagos permanecen dentro de la herida hasta que
termina la cicatrizacin (tabla 2).
Linfocitos T
Atrados al lugar de la lesin por la interleucina 2 (IL-2) y otros factores, los linfocitos T pueblan
la herida en menor grado que los macrfagos. En la segunda semana, los linfocitos repre-
sentan el tipo predominante de clula en la herida. Se cree que los linfocitos son imprescin-
dibles en las fases inflamatoria y proliferativa de reparacin. Adems de la inmunidad celular y
la produccin de anticuerpos, los linfocitos actan como mediadores dentro de la herida
mediante la secrecin de linfocinas y el contacto directo entre ellos y los fibroblastos. No se
conocen todava bien los detalles de la contribucin de los linfocitos a la cicatrizacin de la
herida.
Mastocitos
Otro tipo de leucocito reclutado durante la inflamacin es el mastocito, que se quintuplica en
nmero en el lugar de la lesin. Los grnulos del interior de estas clulas contienen histamina,
citocinas (TNF-a), prostaglandinas y proteasas. Su desgranulacin favorece la permeabilidad
vascular, la activacin celular, el depsito de colgeno y la remodelacin (fig. 3).
PROLIFERACIN
Fibroplasia y miofibroblastos
Los fibroblastos son una de las ltimas poblaciones celulares en llegar a la herida. Son
movilizados hasta el lugar de la lesin por productos de lneas celulares de las que derivan. Las
primeras seales para el reclutamiento de los fibroblastos provienen de productos derivados
de las plaquetas: factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de crecimiento
insulinoide (IGF-1) y TGF-b. El mantenimiento de los fibroblastos dentro de la herida se logra a
travs de seales paracrinas y autocrinas. Los macrfagos y los fibroblastos liberan nume-
rosos factores de crecimiento y citocinas que contribuyen a la migracin fibroblstica: factor
de crecimiento fibroblstico (FGF), IGF-1, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF),
IL-1, IL-2, IL-8, PDGF, TGF-a, TGF-b y TNF-a.8,9 De estas sustancias, el PDGF es el factor
quimiotctico y mitgeno ms potente de los fibroblastos y de sus clulas musculares lisas
progenitoras.3 Los fibroblastos que emigran desde el tejido circundante hasta los bordes de la
Tabla 2
Actividad de los macrfagos y mediadores de la cicatrizacin de la herida
Datos tomados de Diegelmann RF. Cellular and biochemical aspects of normal wound healing: an overview. The Journal of Urology 1997;157(1):298302.
605
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Plaquetas
Factores de Macrfago
crecimiento
Clulas epiteliales
PDGF, TGF-,
bFGF, KGF,
EGF, IGF
Fagocitosis, funcin
antimicrobiana
Radicales de Angiogenia
oxgeno H2O2
O2 OH
Desbridamiento de Reclutamiento y activacin
xido ntrico la herida celulares
Factores de
Regulacin de la sntesis crecimiento
de la matriz b FGF, VEGF
Citocinas TNF-
Fagocitosis
Enzimas
Factores de crecimiento
colagenasa, Factores de crecimiento PDGF, TGF-, EGF, IGF
elastasa TGF-, EGF, PDGF Citocinas TNF-, IL-1,
Citocinas TNF-, IL-1, IL-6
Neutrfilos Clulas T
IFN- Fibronectina
Enzimas colagenasa,
elastasa
Prostaglandinas PGE2
Fibroblastos Clulas B
Fagocitosis
Funcin antimicrobiana
Sntesis de los componentes de la matriz
Colgeno
Elastina
GAGS
Glucoprotenas adhesivas
Figura 3. Clulas de la herida y sus productos. (Adaptado de Witte MB, Barbul A. General
principles of wound healing. Surg Clin North Am 1997;77:513.)
herida son activados por el PDGF y el factor de crecimiento endotelial (EGF), y proliferan y
empiezan a sintetizar colgeno. Adems, estos fibroblastos pueden producir metal o protei-
nasas matriciales (MMP). La secrecin de MMP facilita la degradacin de la matriz, que obs-
truye la liberacin de los fibroblastos.2 Existe una segunda poblacin de fibroblastos que
reside dentro de la herida. Estos fibroblastos de la herida, con la mediacin del TGF-b,
difieren de los fibroblastos del tejido circundante: proliferan menos, sintetizan ms colgeno y
se transforman en miofibroblastos que participan en la contraccin de la matriz. La fibroplasia
est regulada por sustancias que impiden el reclutamiento y la mitogenia de los fibroblastos:
protena inducible por el interfern (IP-10), interferones y PF4.10
Depsito de la matriz
Adems de mediar en la fibroplasia, el PDGF y el TGF-b desempean misiones importantes en
el depsito de la matriz. Estos dos factores de crecimiento estimulan la produccin de fibro-
blastos de la matriz provisional. La matriz se compone de monmeros de colgeno derivados
de los fibroblastos, proteoglicanos y fibronectina. En conjunto, estas sustancias restablecen la
continuidad del tejido conjuntivo entre los bordes de la herida. A medida que se crea la matriz,
el TGF-b tambin acta proporcionando una estabilidad estructural a travs del descenso en la
actividad de la proteasa, el aumento de los inhibidores tisulares de la metaloproteinasa y una
mayor produccin de protenas de adhesin celular.10,11
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Angiogenia
El dao vascular causado por la lesin experimenta un restablecimiento a travs de la
angiogenia. Esta empieza el primero o segundo da despus de la rotura vascular y se torna
visible hacia el cuarto da. Las clulas endoteliales de las venillas intactas migran desde la
periferia hasta el borde de la herida. Tras la migracin se produce una replicacin y formacin
de nuevos conductillos capilares. Las integrinas (alfav, beta3) se suprarregulan en la superficie
de la clula endotelial, fomentando una mayor adhesin.1315 La degradacin proteoltica de la
matriz circundante de la herida facilita el avance de nuevos vasos a travs de la herida.13 En las
heridas cerradas, los conductillos de los extremos enfrentados coalescen en seguida,
revascularizando la herida. A diferencia de las heridas cerradas, los nuevos conductillos
capilares de una herida abierta se mezclan con el vaso adyacente y crecen en el mismo sentido,
contribuyendo a formar el tejido de granulacin.7 Los episodios de angiogenia estn regulados
por medio de hormonas de crecimiento (TNF-a, TGF-b, VEGF, FGF, PDGF) provenientes de las
plaquetas, los macrfagos y las clulas endoteliales daadas.13 Adems de estos mediadores,
el entorno metablico de la herida influye en la angiogenia. El incremento del lactato, junto con
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Cogulo de fibrina
Epidermis
Fibroblasto
Dermis
Colgeno
Grasa
Figura 4. Reepitelizacin y neovascularizacin al 5.1 da. (Tomado de Singer AJ, Clark RAF.
Mechanisms of disease: Cutaneous wound healing. N Engl J Med 341:739, 1999; con auto-
rizacin. Copyright 1999, Massachusetts Medical Society.)
Epitelizacin
De forma anloga a la angiogenia, el restablecimiento del epitelio comienza muy pronto, pero
no se ve hasta pasados varios das despus del dao. La epitelizacin restablece la barrera
externa y minimiza las prdidas de lquidos y la invasin bacteriana. Comienza por el engro-
samiento de la epidermis a lo largo de los bordes de la herida.3 Las clulas basales de los
bordes de la herida se elongan.2 Las uniones entre los hemidesmosomas de las clulas
basales y la laminina de las lminas basales se rompen, permitiendo la migracin de las clulas.
Los movimientos migratorios se facilitan con la expresin de nuevas integrinas en la superficie
celular. La produccin intracelular y la contraccin de la actomiosina tambin contribuyen a la
progresin antergrada de las clulas por la herida.13 Las clulas epiteliales pueden secretar
MMP, que descompone la fibrina en el curso de su migracin. El movimiento de las clulas
basales es paralelo al sentido en que se orientan las fibras de colgeno dentro de la herida, un
proceso que se ha denominado gua por contacto.2 Las clulas epiteliales continan
migrando y proliferando hasta que entablan contacto con las clulas epiteliales que vienen
desde otras direcciones. La inhibicin del contacto transmite a las clulas epiteliales una seal
para que cese su esfuerzo migratorio.2 Sobre el lugar de la lesin se crea una nueva monocapa
de epitelio. Las clulas de esta capa se diferencian adoptando un aspecto menos elongado y
ms cuboidal que las clulas basales. Los hemidesmosomas se vuelven a unir a la membrana
basal, reinsertando estas clulas de tipo basal. La proliferacin celular posterior restablece la
epidermis multiestratificada.2 Los episodios de epitelizacin dependen de seales intercelu-
lares, factores de crecimiento y el entorno metablico del interior de la herida. Una tensin de
oxgeno baja en la herida aumenta la produccin de TGF-b. La TGF-b contribuye a que las
clulas epiteliales no se diferencien y continen con la migracin y mitogenia. El TGF-a y el
factor de crecimiento de los queratinocitos (KGF) estimulan de forma ms directa la replicacin
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Maduracin
Inflamacin
Colgeno I
Fibronectina
Resistencia de la herida a
la ruptura
Colgeno II
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Das despus de la herida
Figura 5. Grfico con las cantidades relativas de sntesis de la matriz segn los das posteriores a
la formacin de la herida. (Adaptado de Witte MB, Barbul A. General principles of wound
healing. Surg Clin North Am 1997;77:513.)
MADURACIN Y REMODELACIN
la fuerza del tejido aumenta hasta un 30%, y a los 3 meses alcanza un mximo del 80% de la
fuerza original (fig. 5).10
Las heridas cicatrizadas no pueden restablecer completamente la estructura cualitativa del
tejido intacto. La capacidad para aproximar de cerca el tejido no daado depende mucho
del tamao, la profundidad, la localizacin y el tipo de la herida, as como del estado nutricional,
el cuidado de la herida y la salud general del paciente.
El conocimiento de las ciencias bsicas de la cicatrizacin de la herida es crucial para el
clnico. Un nmero sin lmite de factores intrnsecos y extrnsecos al paciente influyen en cada
paso de este complejo proceso. Si se entiende la biologa elemental, se puede modificar en
grado significativo la capacidad de curacin del paciente.
BIBLIOGRAFA