ACTUALIZACIN
PUNTOS CLAVE
Insuficiencia renal
crnica (I)
J.C. Ruiz San Milln, C. Gmez y M. Arias
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario Marqus
de Valdecilla. Santander.
Concepto
Se define como insuficiencia renal crnica (IRC) la prdida
irreversible de la funcin renal, independientemente de la se-
veridad de la misma. Esta prdida de funcin puede desarro-
llarse a una velocidad variable a lo largo del tiempo, es decir,
con un ritmo de progresin variable, en funcin de la causa
que la condicione, pero en general suele acontecer de forma
relativamente lenta e insidiosa, la mayora de las veces a lo
largo de meses o de aos. Esta prdida progresiva de la fun-
cin renal va a condicionar una serie de alteraciones meta-
blicas y endocrinas, sobre todo, que van a definir lo que se
conoce como sndrome urmico y finalmente, en fases muy
avanzadas, conducir a la muerte del paciente si no se pone
remedio. Es importante destacar que este sndrome urmico
es comn y aparece siempre, en funcin de la magnitud de la
IRC, independientemente de la causa que condicione el
dao renal, aunque en funcin de la enfermedad causante de
la IRC puedan aparecer otros sntomas derivados de la mis-
ma e independientes del sndrome urmico (por ejemplo:
alteraciones hematolgicas en los enfermos de lupus erite-
matoso sistmico dependientes de la presencia de autoanti-
cuerpos). Para el diagnstico de la IRC nicamente es nece-
saria la medida de la funcin renal, detectando valores por
debajo de los considerados normales, para lo que se utiliza la
medida del filtrado glomerular (FG) renal, una vez descarta-
das causas reversibles que constituiran lo que se conoce
como insuficiencia renal aguda, tema que se trata en otro ar-
tculo de esta monografa. Esta medida de la funcin renal,
algo compleja en su realizacin porque necesita la recogida
de orina de 24 horas de forma precisa, se sustituye con fre-
cuencia por la estimacin del FG a partir de la creatinina sri-
ca, utilizando frmulas (Cockcroft-Gault, Nankivel y MDRD
son las ms utilizadas) que incluyen la edad, el peso y el sexo
entre otros parmetros.
Clasificacin
La clasificacin de la IRC se basa exclusivamente en la in-
tensidad de la misma, en funcin de la cual se establecen di-
5068 Medicine. 2007;9(79):5068-5076
Concepto y clasificacin. La insuficiencia renal
crnica (IRC) es la prdida lenta e irreversible de
la funcin renal, constituyendo el sndrome
urmico, derivado de la acumulacin de
sustancias txicas en el organismo y del dficit de
produccin hormonal por parte del rin Se
clasifica en estadios en base a la magnitud de la
misma (del I al V), la cual se mide por medio del
filtrado glomerular, el cual va descendiendo El
estadio V es la IRC terminal que precisa
tratamiento sustitutivo para mantener la vida del
paciente.
Epidemiologa. Se conoce bien la incidencia y
prevalencia de la IRC terminal en la mayora de
los pases occidentales (incidencia de 100-
300 pacientes nuevos al ao por cada milln de
habitantes), pero no est tan bien definida la de la
enfermedad renal crnica en todos sus estadios,
dada la dificultad para su cuantificacin
Estudios epidemiolgicos, no obstante, cifran la
prevalencia en un porcentaje significativo de la
poblacin general que puede llegar a ms del 5%.
Etiopatogenia. La IRC es una enfermedad
progresiva que habitualmente llega a la IRC
terminal, independientemente de la causa que
origine el dao renal inicial Los mecanismos
por los que se desarrolla esta insuficiencia renal
progresiva estn bastante bien definidos hoy en
da y se atribuyen a alteraciones hemodinmicas y
trficas a nivel glomerular, causadas por la
liberacin de factores de crecimiento
(posiblemente por un mecanismo compensador de
la prdida de masa renal por el dao inicial
causado por cualquier enfermedad renal) Estas
alteraciones acaban causando una fibrosis
intersticial y una esclerosis glomerular que son el
sustrato que define a la IRC avanzada La
interrupcin de las vas y cascadas de
mediadores que se ponen en marcha tras un
insulto renal inicial puede frenar esta progresin y
prevenir el dao histolgico que lleva a la IRC
terminal El bloqueo del sistema renina-
angiotensina es el ms estudiado y el que
mayores implicaciones teraputicas tiene hoy en
da.
 INSUFICIENCIA RENAL CRNICA (I)

ferentes estadios. Tradicionalmen- TABLA 1

Estadios de la insuficiencia renal crnica (IRC) de acuerdo con la clasificacin de las guas K/DOQI
te se ha dividido en 4 niveles corres-
pondientes a IRC leve (FG entre 30 Estadio Descripcin del dao renal FG (ml/min/1,73m2)
y 59 ml/min), moderada (FG entre I FG normal pero con alguna evidencia de dao renal (sedimento urinario anormal,
15 y 29 ml/min) y severa (FG me- biopsia patolgica, etc.) > 90
nor de 15 ml/min) y el ltimo que II IRC leve 60-89

es la IRC terminal (IRCT), que es III IRC moderada 30-59

ya incompatible con la vida a corto IV IRC severa 15-29

V IRC terminal, precisa ya tratamiento sustitutivo con dilisis
plazo si no se hace tratamiento sus-
titutivo y que se suele definir por
un FG menor de 5 ml/min. En los
ltimos aos un grupo de trabajo TABLA 2
internacional ha definido unas gu- Incidencia y prevalencia de la insuficiencia renal crnica (IRC) terminal en diferentes registros
internacionales
as (Kidney/ Dialysis Outcome Quality
Initiative, K/ DOQI guidelines) en
las que se clasifica la IRC en cinco
Incidencia (p.m.p./ao)
estadios diferentes y que son los
Prevalencia (p.m.p.)
que hoy en da se utilizan de forma
ms extensa1. Estos estadios se de-
finen en la tabla 1. La diferencia
fundamental con la clasificacin clsica es que se hace hinca-
pi en la insuficiencia renal en estadios muy precoces (I y II)
por la importancia que tiene su deteccin en estas fases de
cara al establecimiento de un tratamiento preventivo adecua-
do como veremos en el captulo siguiente.
Epidemiologa
Incidencia y prevalencia
En general, se acepta que en Europa aproximadamente entre
80 y 100 pacientes por milln de poblacin (incidencia) lle-
garn al estadio de IRCT cada ao, como media y, por tan-
to, falleceran si no recibieran tratamiento sustitutivo2, y si-
milares cifras se barajan tambin en Australia3. Sin embargo,
en EE. UU. estas cifras son considerablemente ms altas, lle-
gando a ser de aproximadamente 300 pacientes por milln de
poblacin, posiblemente por la mayor incidencia de IRC en
grupos tnicos como afro-americanos y nativos americanos,
donde la hipertensin arterial (HTA) y la diabetes mellitus
tienen una incidencia considerablemente ms alta4. Japn
muestra datos de incidencia y prevalencia similares a los de
EE. UU.5 (tabla 2). En cualquier caso, esta incidencia es re-
lativamente baja si se compara con la de las patologas ms
frecuentes en la sociedad, como son la cardiopata isqumi-
ca, el ictus, la diabetes o el cncer, pero el elevado gasto sa-
nitario que genera el tratamiento sustitutivo de estos pacien-
tes hace que esta entidad tenga una importancia de primer
nivel desde el punto de vista epidemiolgico.
La prevalencia de la IRC vara con la edad, es ms fre-
cuente en los pacientes mayores y es mayor en determinados
grupos tnicos como son los de raza negra o algunos grupos
asiticos. Es de destacar que esta prevalencia est aumentan-
do en las ltimas dcadas, principalmente como consecuen-
cia del aumento de la prevalencia de la diabetes mellitus tipo
2 en el mundo occidental. De hecho, un estudio americano
realizado a principios de esta dcada estima que cada ao se
< 15 o dilisis
Europa Reino Unido Australia EE. UU. Japn
(1999) (1999) (2000) (1999) (2000)
115 96 90 315 252
528 659 332 1.217 1.624
producir un aumento en la incidencia de IRC de aproxima-
damente un 6-7%, durante dicha dcada6. La reduccin de la
mortalidad de las enfermedades cardiovasculares en los lti-
mos aos tambin podra explicar parcialmente este aumen-
to de la prevalencia de la IRC al permitir que el paciente viva
lo suficiente como para desarrollar IRCT.
Es preciso tener en cuenta que a la hora de considerar la
prevalencia de la IRCT se deben incluir tanto los pacientes
que estn en un programa de dilisis crnica (hemodilisis o
dilisis peritoneal) como aquellos que tienen un trasplante
renal funcionante (en teora el tratamiento ptimo de esta
entidad). El nmero total de pacientes en dilisis ser, por
tanto, el resultado de la diferencia entre los pacientes que
ingresan en dilisis y los que salen del programa, bien por
fallecimiento o bien porque reciben un trasplante renal. Un
programa de trasplante renal activo debera ser capaz de
mantener la cifra de pacientes en dilisis relativamente cons-
tante a lo largo de los aos (o incluso reducirse, en la situa-
cin ideal), de forma que el pool principal de pacientes en tra-
tamiento sustitutivo renal seran los pacientes con un injerto
renal funcionante.
La prevalencia de IRCT est relativamente bien estable-
cida en la mayora de los pases del mundo occidental, pero
no ocurre lo mismo con la totalidad de los pacientes con IRC
en los diferentes estadios de la clasificacin K/DOQI, consi-
derndose que existe una bolsa de pacientes de considera-
ble tamao, no diagnosticados, con una IRC oculta, cuya
deteccin es uno de los retos de la nefrologa en los prximos
aos. Existen algunos estudios que han tratado de estimar la
prevalencia de enfermedad renal crnica (ERC) en base al
anlisis de muestras representativas de la poblacin general y
han encontrado resultados sorprendentes, de forma que has-
ta un 5% de la poblacin de sexo masculino y cerca de un 2%
de la poblacin de sexo femenino en EE. UU. podra tener
una creatinina srica elevada (mayor de 1,5 mg/dl), lo que
podra suponer una prevalencia aproximada de 6 millones de
personas en dicho pas en el ao 19907. En otro estudio po-
blacional realizado en el sur de EE. UU. sobre 200.000 indi-
viduos se encontr que la prevalencia de una creatinina ele-

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (I)

vada (mayor de 1,2 mg/dl en mujeres y de 1,4 mg/dl en va- Deteccin precoz de la insuficiencia
rones) era del 3,7% y la de dos creatininas elevadas en el mis- renal crnica
mo paciente separadas por al menos tres meses era del
1,7%8. Estos datos demuestran el elevado nmero de pa-
Las pruebas de deteccin de la IRC estn justificadas porque
cientes no diagnosticados que se podran beneficiar de una
son relativamente sencillas de realizar con una prueba simple
deteccin precoz y un manejo adecuado desde estas fases ini-
de laboratorio y porque de la deteccin precoz se derivar
ciales.
una intervencin adecuada para el enlentecimiento de la pro-
Es tambin importante destacar que, como veremos ms
gresin de la IRC. Sin embargo, dada la baja prevalencia de
adelante, por la fisiopatologa de la IRC la elevacin de la
esta entidad en la poblacin general, no se recomienda este
creatinina plasmtica no se produce desde el principio de
procedimiento de forma masiva. Sin embargo, s se reco-
la IRC y por tanto la normalidad de la misma no descarta la
mienda en todos aquellos pacientes que tengan un riesgo ele-
existencia de una IRC leve. El FG es una herramienta ms
vado de padecer IRC, que son fundamentalmente los pa-
precisa para la deteccin de IRC leve y por tanto estimacio-
cientes diabticos, los pacientes hipertensos y los pacientes
nes poblacionales utilizando este parmetro pueden dar ci-
con antecedentes familiares de estas entidades o de nefropa-
fras de prevalencia superiores a las observadas cuando nica-
ta de cualquier tipo, segn recomiendan las guas K/DOQI
mente se utiliza la creatinina plasmtica9. El FG normal vara
(K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease:
con la edad y es difcil establecer un lmite entre normalidad
evaluation, classification, and stratification)1.
y enfermedad, este lmite puede ser cercano a 90 ml/min en
Para la deteccin de la IRC se necesita una determina-
adultos jvenes, pero considerablemente menor en ancianos
cin de creatinina srica y una muestra aislada de orina (a ser
sanos por el proceso normal del envejecimiento que justifica
posible la primera orina de la maana) para la determinacin
una prdida de alrededor de 0,5 ml/min/ao de FG. Por esta
de protenas y creatinina. El cociente proteinuria/creatininu-
razn, las guas K/DOQI decidieron definir la ERC de cara
ria en una muestra aislada permite hacer una estimacin re-
a los estudios epidemiolgicos como un FG inferior a 60
lativamente fiable de la proteinuria en 24 horas, sin tener que
ml/min1. La existencia de un FG bajo en un paciente de edad
recoger orina de 24 horas. De esta forma se puede conocer
avanzada (incluso por debajo de 60 ml/min) no implica ne-
la creatinina y estimar el FG con las frmulas mencionadas
cesariamente que el paciente tenga una enfermedad progre-
anteriormente (es decir, la funcin renal) as como la protei-
siva y estos datos de prevalencia deben ser valorados con una
nuria, un marcador fiable de dao renal, con implicaciones
cierta prudencia, aunque tienen obviamente una gran impor-
teraputicas y pronsticas importantes como veremos ms
tancia desde el punto de vista epidemiolgico.
adelante12.
Una tercera forma de intentar estimar la prevalencia de
En este sentido, se recomienda hoy en da a los labora-
la ERC en la poblacin general adems de la creatinina plas-
torios de bioqumica que siempre que sea posible el resulta-
mtica y de la estimacin del FG es la deteccin de microal-
do de cualquier determinacin de creatinina plasmtica se
buminuria. La microalbuminuria, que se tratar ms exten-
acompae de una estimacin del FG (para lo que se necesi-
samente en otro captulo de esta monografa es un marcador
ta al menos el peso y la edad del paciente) para permitir una
de nefropata diabtica incipiente y tambin de ERC de cual-
deteccin ms precoz de aquellos casos de tengan ya un FG
quier tipo, adems de un marcador de riesgo cardiovascular,
reducido (IRC en estadios iniciales) a pesar de tener una
y puede tambin utilizarse su deteccin como mtodo de
creatinina plasmtica an dentro de los lmites de la nor-
despistaje de ERC leve. El estudio referido anteriormente
malidad.
tambin considera la prevalencia de microalbuminuria en un
grupo amplio de poblacin sana, de 4.101 individuos, y en-
cuentra una prevalencia de microalbuminuria (sin albuminu-
ria franca, es decir inferior a 300 mg/da) del 7,3% en los va-
Etiopatogenia
rones y del 10,4% en las mujeres10.
Como decamos al principio del captulo, existen dife- Causas de insuficiencia renal crnica
rencias llamativas entre diferentes pases o zonas geogrficas
y esto puede, al menos en parte, explicarse por diferencias ra- Diferentes entidades clnicas pueden producir IRC. Virtual-
ciales. La prevalencia de ERC es considerablemente mayor mente todas las causas de nefropata pueden producir una
en individuos de raza negra y tambin en los indios america- disminucin crnica del FG y acabar siendo responsables de
nos y en individuos del sudeste asitico11. Adems, hay dife- IRCT. De ellas, segn la informacin recogida en la mayo-
rencias importantes en la causa de la ERC, la HTA es la cau- ra de los registros, las principales causas son: la diabetes
sa ms frecuente de IRCT en negros, mientras que la mellitus, las glomerulonefritis, las nefropatas intersticiales
diabetes es la causa ms frecuente en el resto de los grupos (incluyendo la pielonefritis crnica), las enfermedades vascu-
tnicos. Una vez ajustado por la edad y el sexo, la frecuencia lares y la hipertensin (nefroangioesclerosis o nefropata hi-
de IRCT en la poblacin negra es 6 veces ms elevada que pertensiva), algunas nefropatas hereditarias y las neoplasias.
en la poblacin caucsica12. Estas diferencias raciales proba- La tabla 3 muestra los datos de 3 registros internacional-
blemente no se justifican nicamente por causas genticas, mente reconocidos de EE. UU., Australia y Japn. En gene-
sino que probablemente hay factores ambientales, muy pro- ral, en el mundo desarrollado predominan la diabetes melli-
bablemente sociales (factores dietticos, acceso al sistema sa- tus y la nefroangioesclerosis, mientras que en los pases en
nitario, etc.) que tienen un papel importante tambin. vas de desarrollo predominan las glomerulonefritis y las en-

5070 Medicine. 2007;9(79):5068-5076

 INSUFICIENCIA RENAL CRNICA (I)

TABLA 3 gos especficos de la misma (dep- TABLA 4

Principales causas de insuficiencia renal crnica (IRC) terminal Causas de insuficiencia
en diferentes registros internacionales sitos glomerulares, etc.), ms tarde renal crnica (IRC) terminal
estas lesiones acaban siendo en-
Reino Unido Australia EE. UU. Japn mascaradas por los cambios ines- Causas comunes
Incidencia (%) pecficos. Diabetes mellitus
Diabetes mellitus 16 22 43 31 Glomerulonefritis
Glomerulonefritis 30 30 9 47 Nefritis intersticial (incluyendo
pielonefritis crnica)
Nefroangioesclerosis 12 14 26 10
Otros 42 34 22 12 Mecanismos de Hipertensin
arterial/enfermedad vascular
progresin de la renal

insuficiencia renal crnica Nefropatas hereditarias o

congnitas
fermedades relacionadas con infecciones. Esta diferencia es Causas menos frecuentes
una consecuencia clara de los cambios sociales derivados del Alteraciones hemodinmicas e Enfermedades metablicas
desarrollo con mejores condiciones higinico-sanitarias, pero hipertrofia glomerular. Teora de Cistinosis
con un aumento de la obesidad y de la diabetes por un pre- la hiperfiltracin Oxalosis
dominio de las dietas ricas en grasas y en productos elabora- Las alteraciones que se producen Nefrocalcinosis
dos y el progresivo envejecimiento de la poblacin. En la en la IRC y que pueden justificar Cistinuria
mayora de los pases occidentales se observa un progresivo la progresin del dao renal se Hiperuricemia
incremento de la prevalencia de IRCT y paralelamente un conocen hoy en da de forma bas- Enfermedades vasculares
aumento de la edad media de los pacientes. La tabla 4 mues- tante precisa gracias a los diferen- Nefropata isqumica
tra una descripcin ms detallada de las causas de IRCT. Es tes modelos experimentales, entre Esclerodermia
de destacar que en la mayora de las series existe un porcen- los que el de la nefrectoma de 5/6 Sndrome hemoltico-urmico
taje variable, pero en general importante de casos de etiolo- es el ms conocido. En este mode- Insuficiencia renal postparto
ga desconocida o no filiada. La mayora de las veces esto es lo, se extirpa uno de los riones al Disproteinemias
consecuencia de la llegada del paciente en una fase avanzada animal de experimentacin y dos Amiloidosis

de la IRC en la que el diagnstico etiolgico es ms difcil, tercios del otro, de forma que que- Mieloma mltiple
Crioglobulinemia
incluso realizando exploraciones agresivas como la biopsia de nicamente una pequea canti-
Enfermedad por depsito de
renal (por lo que no se suelen indicar en estas fases). Este dad de masa renal funcionante, cadenas ligeras
grupo puede oscilar en las diferentes series entre un 10 y un que se puede estudiar a lo largo Enfermedades hereditarias
30% de los pacientes. del tiempo para valorar sus altera- Enfermedad de Alport
Un hecho de considerable importancia en la etiopatoge- ciones. En estos casos se aprecia Enfermedad de Fabry
nia de la IRC es el concepto de progresin de la misma. Una en las semanas siguientes a la in- Esclerosis tuberosa
vez producido un dao inicial por el agente etiolgico que tervencin un desarrollo progresi- Anemia de clulas
falciformes
sea y una vez alcanzado un dintel de dao renal se produce, vo de HTA con proteinuria e in-
Vasculitis
por diferentes mecanismos cada vez mejor conocidos, un suficiencia renal.
Enfermedad de Wegener
progresivo deterioro de la funcin renal, que es indepen- Inmediatamente despus de la
Poliarteritis microscpica
diente de la causa que produjo el dao inicial y que va a con- intervencin se observan una se-
Panarteritis nudosa
tinuar incluso aunque desaparezca el agente que indujo di- rie de alteraciones hemodinmi-
Lupus eritematoso sistmico
cho dao. Esto tiene importantes implicaciones pronsticas cas con vasodilatacin preglome- Neoplasias
y teraputicas como veremos ms adelante. Un ejemplo de rular, aumento del flujo plasmtico Adenocarcinoma renal
esto puede ser una glomerulonefritis extracapilar, esta enti- por nefrona, aumento de la pre- Linfomas
dad, que produce un dao rpidamente progresivo, puede sin hidrosttica del capilar glo- Enfermedades estructurales
ser tratada con frmacos antiinflamatorios (corticoides) e in- merular, del FG por nefrona y de Otras enfermedades qusticas
munosupresores, deteniendo el ataque inmunolgico a las la fraccin de filtracin. Estos renales diferentes de la forma
autosmica dominante del
estructuras renales. Sin embargo, a pesar de ello, en aquellos cambios, que podran parecer una adulto
casos en los que el dao haya sido importante puede produ- adaptacin fisiolgica a la reduc- Anomalas congnitas o
adquiridas de la va urinaria
cirse a posteriori un progresivo empeoramiento de la funcin cin de la masa renal, se siguen (obstruccin, reflujo, etc.)
renal a pesar de un tratamiento adecuado y satisfactorio. Los en las semanas siguientes de cam-
mecanismos que producen esta progresin inespecfica los bios histolgicos con prolifera-
veremos ms adelante. La consecuencia de esta progresin cin mesangial, aumento de la matriz extracelular, alteracio-
inespecfica es que los hallazgos histolgicos en la biopsia de nes de las clulas epiteliales glomerulares y esclerosis pro-
los pacientes con IRC avanzada son muy similares, indepen- gresiva, que justifican la evolucin descrita ms arriba. El
dientemente de la causa que los origin (glomerular, inters- aumento de la presin intraglomerular es el parmetro que
ticial, etc.) y que se pueden resumir en esclerosis glomerular, ms se correlaciona con las lesiones histolgicas y las medi-
fibrosis intersticial con atrofia tubular y cambios vasculares das dirigidas a su reduccin (dieta hipoproteica, uso de inhi-
que incluyen engrosamiento de la ntima con reduccin de la bidores de la enzima de conversin de la angiotensina
luz vascular y fibrosis subendotelial. Si se quiere hacer un [IECA] o antagonistas de los receptores de la angiotensina II
diagnstico histolgico de una nefropata es necesario hacer [ARA-II]) consiguen tambin reducir la aparicin del dao
una biopsia en las fases iniciales, para poder encontrar hallaz- histolgico.

Medicine. 2007;9(79):5068-5076 5071

ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (I)
En estos modelos experimentales se ha observado tam-
bin la importancia de la HTA sistmica en el desarrollo de
estas lesiones glomerulares a travs de su transmisin al in-
terior del glomrulo, de forma que si se consigue bloquear
esta transmisin induciendo una vasoconstriccin de la arte-
riola aferente el glomrulo queda protegido del dao por la
HTA. De esta forma, la capacidad para la vasoconstriccin
preglomerular en respuesta a la HTA sistmica parece ser el
mecanismo de defensa glomerular ms importante.
Adems de las alteraciones hemodinmicas descritas,
tambin se ha observado un aumento del volumen glomeru-
lar por hipertrofia de todos los elementos celulares. Asimis-
mo se ha demostrado una relacin directa entre esta hiper-
trofia y la aparicin de proteinuria y dao histolgico y la
posibilidad de su prevencin con las medidas anteriormente
descritas de reduccin de la presin intraglomerular (dieta
hipoproteica y bloqueo del sistema renina-angiotensina).
Los cambios hemodinmicos y de tamao y las consecuen-
cias que de ellos se derivan es lo que constituye la denomi-
nada teora de la hiperfiltracin, propuesta por Brenner en
los aos 80 y que explicara la progresin en el dao renal de
forma inexorable tras el insulto inicial (fig. 1)13,14. Los facto-
res de crecimiento y las citocinas implicados en el desarrollo
de estos cambios son hoy en da relativamente bien conoci-
dos. Estos hallazgos experimentales se extrapolan al desarro-
llo de la IRC en seres humanos con nefropatas, aunque no
existen, por razones obvias, estudios amplios para su confir-
macin. Se considera que cualquier enfermedad (glomerular,
intersticial, vascular, etc.) que llegue a producir un dao ne-
fronal suficiente pondra en marcha los mecanismos respon-
sables de los cambios hemodinmicos y morfolgicos que in-
duciran el deterioro progresivo de la funcin a largo plazo.
En otras ocasiones, como es el caso de la nefropata dia-
btica o la nefropata asociada a la obesidad, es ms difcil de-
mostrar cmo puede influir esta teora del dao nefronal en
el desarrollo de la IRC progresiva, puesto que no se observa
una reduccin evidente del nmero de nefronas. Sin embar-
go, se ha visto que estas entidades cursan con una hipertro-
fia glomerular desde fases iniciales, a pesar de que el nme-
ro de nefronas sea normal, con vasodilatacin preglomerular
y aumento de la presin intraglomerular. Se piensa que esta
hipertrofia glomerular puede ser tambin responsable del
dao glomerular a largo plazo y de la glomeruloesclerosis
observada finalmente.
Clnicamente la progresin de la IRC en el ser humano,
en general a lo largo de aos, evoluciona de forma mucho
ms lenta que en el animal de experimentacin y la expresi-
vidad clnica suele ser muy baja, incluso aunque exista pro-
teinuria importante, la cual no suele causar las alteraciones
tpicas del sndrome nefrtico. Es necesario tener en cuenta
que en el ser humano pueden verse implicados varios meca-
nismos al mismo tiempo, y esto puede influir en la velocidad
de progresin (por ejemplo: hipertrofia glomerular en el pa-
ciente diabtico ms el dao inducido por HTA ms los efec-
tos de una masa nefronal reducida)15-17.
Sustancias vasoactivas, factores de crecimiento y citocinas
Estos cambios hemodinmicos y estructurales descritos en el
apartado anterior se producen como consecuencia de los
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Dismininucin del nmero de nefronas funcionantes
Vasodilatacin
preglomerular
Hipertrofia glomerular
Flujo plasmtico Sntesis de factores
nefronal de crecimiento,
fibrognicos
y proinflamatorios
Presin capilar
glomerular
Proteinuria Glomeruloesclerosis
Insuficiencia renal progresiva
Fig. 1. Alteraciones glomerulares implicadas en la teora de la hiperfiltra-
cin.
efectos de ciertos mediadores, que aumentan a consecuencia
del dao renal inicial y que se conocen hoy en da de forma
bastante detallada18. Son sustancias que tienen efectos vaso-
activos (responsables de los cambios hemodinmicos) y esti-
mulantes del crecimiento y multiplicacin celular (factores
de crecimiento, responsables de la hipertrofia y de la escle-
rosis final). Las ms conocidas son la endotelina, la angio-
tensina-II, el tromboxano A2 y las prostaglandinas. De estas
sustancias, la que parece tener mayor importancia es la an-
giotensina-II, cuya concentracin intrarrenal (y la actividad
de todo el eje renina-angiotensina) se ha demostrado muy
elevada en las ERC.
La angiotensina-II estimula la sntesis de diferentes fac-
tores de crecimiento entre los que el TGF- (transforming
growth factor ) es el ms importante, pero otros como el
PDGF (platelet derived growth factor), el IGF-I (insulin
growth factor-I), el bFGF (basic fibroblast growth factor) y el
HGF (hepatocyte growth factor) tienen tambin importancia19.
Todos estos factores incrementan la sntesis de matriz me-
sangial, la cual va a ser responsable del crecimiento celular
y de la fibrosis glomerular e intersticial. Adems el TGF-
disminuye la degradacin de esta matriz mesangial, favore-
ciendo, por tanto, su incremento por estos dos mecanis-
mos20,21.
Por otro lado, a nivel intracelular el TGF- tambin tie-
ne efectos importantes, porque bloquea el paso de la fase G1
a la fase S del ciclo celular a travs del bloqueo en la activa-
cin de ciertas cinasas (ciclina E) necesarias en este proceso.
De esta forma las clulas permanecen en la fase G1 tarda,
hipertrofiadas. La inhibicin de estos efectos en trabajos ex-
perimentales ha demostrado un efecto beneficioso sobre la
progresin de la IRC22. Existen trabajos en realizados en se-
res humanos que tambin implican a estos factores de creci-
miento en la progresin de la IRC23-25.
Adems la angiotensina-II acta por otros mecanismos
induciendo dao renal al favorecer un aumento de la activi-
 INSUFICIENCIA RENAL CRNICA (I)

dad oxidativa y de citocinas proin-

flamatorias (TNF, MCP-1, RAN-
TES, molculas de adhesin como Angiotensina II
ICAM-I, VCAM-I y ELAM-I) que
inducen la infiltracin del intersti-
cio renal por macrfagos y otras bFGF, PDGF, HGF, IGF-1 TGF- Factor nuclear-B
clulas inflamatorias (fig. 2).
El conocimiento detallado de Metaloproteinasas Inhibidores
los mecanismos por los que actan de metaloproteinasas
todos estos mediadores permite el
diseo de estrategias (farmacolgi- TNF, Molculas
cas o no) para frenar esta cascada y MCP-1, de adhesin
RANTES
reducir el dao renal. Hasta ahora,
el bloqueo de la actividad del siste-
ma renina-angiotensina (utilizando Depsito de matriz Degradacin de matriz Infiltracin celular
extracelular extracelular en glomrulos
IECA o ARA-II) es el que ha de- e intersticio
mostrado mayores beneficios a ni-
vel experimental e incluso a nivel
humano, con retraso en la evolucin Esclerosis glomerular e intersticial
del dao renal en nefropata diabti-
ca y en otras nefropatas tambin.
En el futuro otros frmacos que in- Fig. 2. Mediadores implicados en el dao renal y en la esclerosis renal progresiva, papel central de la an-
terrumpan las cascadas de mediado- giotensina-II. PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; FGF: factor de crecimiento de los fi-
broblastos; TNF: factor de necrosis tumoral; MCP-1: protena quimiotctica de monocitos-1. HGF: factor de
res mostradas en la figura 2 a otros crecimiento del hepatocito; IGF-I: factor de crecimiento insulnico-I; TGB-: factor de crecimiento transfor-
niveles tendrn probablemente efec- mante beta (transforming growth factor beta).
tos beneficiosos tambin, quizs in-
cluso mayores26. En este sentido, la
rapamicina, un inmunosupresor co-
mercializado recientemente y utilizado en el trasplante renal, ma la importancia patognica de la proteinuria en la progre-
tiene adems un efecto propio antifibrtico, probablemente in- sin de la IRC. Al parecer estos frmacos podran tener un
hibiendo la produccin de varios de estos mediadores, sobre efecto directo modificando la permeabilidad de la pared glo-
todo el TGF- y se ha comunicado su efecto beneficioso en la merular y restaurando su selectividad con respecto a las pro-
prevencin del dao asociado a la proteinuria en una serie de tenas plasmticas, adems de los efectos hemodinmicos des-
pacientes con glomerulonefritis membranosa27. critos en la seccin anterior, que tambin pueden contribuir a
la reduccin de la proteinuria. La dieta hipoproteica y los fr-
Proteinuria macos antiinflamatorios, medidas que son tambin capaces en
Adems de los mecanismos descritos en el apartado anterior, cierta proporcin de reducir la proteinuria, consiguen adems
existen otros factores que pueden influir en el dao renal reducir la severidad de las lesiones intersticiales descritas28.
crnico y entre ellos la proteinuria per se parece ser uno de
los ms importantes, segn varios trabajos experimentales y Otros factores implicados
clnicos. Las protenas que se filtran de forma anmala por el Otros factores pueden contribuir a la progresin de la IRC,
glomrulo, cuando existe un dao a ese nivel, son posterior- entre los que la hiperlipidemia parece tener cierta importan-
mente reabsorbidas a nivel tubular. Este proceso de reabsor- cia. A nivel experimental se ha demostrado que la adminis-
cin tubular a gran escala, con acumulacin de las mismas a tracin de dietas ricas en lpidos acelera la progresin de la
nivel de los lisosomas, ocasiona un dao en estas estructuras IRC y los frmacos hipolipemiantes la retrasan. Al parecer
intracelulares con congestin y finalmente rotura de las mis- la oxidacin de las lipoprotenas a nivel glomerular puede es-
mas. Secundariamente a esto se produce infiltracin del in- timular la sntesis de endotelina, tromboxano y angiotensina
tersticio renal por clulas inflamatorias, que acabar condi- II, entre otros mediadores. Adems, las estatinas parecen te-
cionando fibrosis intersticial. ner un cierto efecto inhibidor del efecto de factores del cre-
Se ha demostrado que en situaciones de proteinuria el t- cimiento y citocinas inflamatorias.
bulo proximal reacciona liberando sustancias proinflamatorias La isquemia renal parece ser otro factor implicado por su
y vasoactivas y tambin numerosas citocinas y factores de cre- capacidad para estimular la produccin de factores de creci-
cimiento (MCP-1, RANTES, TNF, TGF-, IGF-I y endo- miento y de angiotensina-II. Adems el descenso de la pre-
telina) que son los responsables directos del infiltrado celular sin de oxgeno tisular inhibe la degradacin de las protenas
y de la fibrosis intersticial y que esta liberacin est mediada de matriz extracelular. Esta entidad, la hipoxia, probable-
por la activacin del factor de transcripcin NF-B (fig. 3). mente tiene un papel en la mayora de las nefropatas, pero
La reduccin de la proteinuria utilizando frmacos IECA sobre todo en algunas que no cursan con proteinuria como la
o ARA-II tambin ha demostrado la capacidad de prevencin nefroangioesclerosis, la poliquistosis o el propio envejeci-
de estas alteraciones tbulo-intersticiales y, por tanto, confir- miento fisiolgico del anciano.

Medicine. 2007;9(79):5068-5076 5073

 ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (I)
Proteinuria
Reabsorcin de protenas en Activacin de receptores
el tbulo proximal especficos de protenas y
de factores de transcripcin
(NF-B)
Acmulo de protenas en
los lisosomas
Sustancias vasoactivas,
fibrognicas y
proinflamatorias por las
clulas tubulares
(TGF-, MCP-1, IGF-1,
endotelina)
Infiltrado celular intersticial
Fibrosis intersticial
Fig. 3. Dao tbulo-intersticial inducido por la proteinuria. Mecanismos de actuacin. MCP-1: protena qui-
miotctica de monocitos-1. HGF: factor de crecimiento del hepatocito; IGF-I: factor de crecimiento insulni-
co-I; TGB-: factor de crecimiento transformante beta (transforming growth factor beta).
Consecuencias de la prdida progresiva
de la funcin renal
A consecuencia de la disminucin progresiva de la funcin
renal, se van produciendo una serie de alteraciones bioqu-
micas (aumento o disminucin de determinadas sustancias) y
se van poniendo en marcha una serie de mecanismos de
compensacin que sern responsables de la mayora de los
sntomas y signos y complicaciones del sndrome urmico, y
que veremos en el prximo captulo29.
Manejo del agua y de los electrolitos
Una de las funciones principales del rin es la regulacin de
equilibrio hidroelectroltico y este se altera relativamente
pronto en la evolucin de la IRC. La prdida de la capacidad
de concentracin de la orina ocasiona nicturia, una de las
primeras manifestaciones clnicas, y tendencia a la poliuria,
con una osmolaridad baja y fija de la orina; esto es especial-
mente importante en las enfermedades que afectan directa-
mente a la mdula renal, como las intersticiales, en las que
puede llegar a producirse una deshidratacin del paciente si
no puede realizar una ingesta de lquidos suficiente. Por otro
lado, tambin se llega a perder la capacidad de dilucin de la
orina, ante una sobrecarga hdrica, desarrollando edemas,
pero esto suele acontecer solo en las fases finales de la IRC.
Tambin se altera la capacidad de excrecin de sodio,
aunque en fases tardas, porque la capacidad de adaptacin es
alta. En situaciones normales la excrecin fraccional de sodio
es del 1% del sodio filtrado y en situaciones de IRC avanza-
da puede llegar a ser del 30%. Cuando se supera este lmite
se acumula sodio y agua (para mantener el equilibrio osm-
tico) y se producen edemas y HTA. En situaciones extremas
puede ser causa de insuficiencia cardaca congestiva con ede-
5074 Medicine. 2007;9(79):5068-5076
ma agudo de pulmn. Por esta ra-
zn, suele ser necesaria la restric-
cin de sodio en la dieta de los pa-
cientes con IRC. Una excepcin
seran los pacientes con afectacin
de la mdula renal (enfermedades
intersticiales) en los que puede ha-
ber una prdida excesiva de sodio
(y secundariamente de agua) con
deshidratacin, precisando, por
tanto, aportes extra de sodio en la
dieta. Algo parecido ocurre con el
potasio, cuya eliminacin puede
verse dificultada en las fases finales
de la IRC (en general con FG por
debajo de 10 ml/min), existiendo
por tanto riesgo de hiperpotase-
mia. Adems, el balance del potasio
puede verse alterado por la acidosis
(ver ms adelante) que hace que el
potasio salga de las clulas, en cuyo
interior est a una concentracin
mucho ms elevada que en el com-
partimiento extracelular. En gene-
ral, se recomienda tambin una
dieta pobre en potasio en las fases
finales de la IRC para prevenir su acumulacin, as como la
correccin de la acidosis. El potasio se elimina, especialmen-
te a nivel del tbulo distal, por un mecanismo de secrecin
activo en el que interviene la aldosterona, por lo que cuando
se utilizan frmacos que bloquean el sistema renina-angio-
tensina se bloquea su eliminacin y esto puede tener impli-
caciones teraputicas importantes en el manejo de los IECA
y ARA-II, especialmente en pacientes con IRC avanzada.
Regulacin del equilibrio cido-base
La regulacin del equilibrio cido-base es una de las funcio-
nes fundamentales del rin a travs de la regulacin de la
reabsorcin de bicarbonato en el tbulo proximal y de la ex-
crecin de hidrogeniones en el tbulo distal, fundamental-
mente. En general, los mecanismos de compensacin se ba-
san en el incremento de estas dos actividades en las nefronas
sanas para compensar la reduccin en el nmero de nefro-
nas y esto suele ser suficiente hasta llegar a situaciones avan-
zadas, con FG por debajo de 20 ml/min, en las que ya no es
posible mantener la situacin normal y comienza a producir-
se acidosis metablica. Aquellas enfermedades que afectan
especialmente a los tbulos pueden manifestarse con acido-
sis ms intensa y precoz por incapacidad para poner en mar-
cha los mecanismos de compensacin en igual intensidad, de
forma similar a lo que decamos ms arriba para el sodio y el
agua. La acidosis tiene efectos perjudiciales sobre el hueso y
deber ser corregida cuando sea importante, en general con
aporte externo de bicarbonato sdico. Esto es especialmente
importante en los nios, en los que puede afectar al creci-
miento. Tambin la alteracin contraria, la alcalosis, puede
verse en algunos casos por la dificultad para la excrecin de
bases tamponadas, sobre todo en situaciones de vmitos o as-
piracin nasogstrica.

Acumulacin de productos del metabolismo
(toxinas urmicas)
La funcin ms evidente del rin es la eliminacin de todos suficiencia renal, y la causa principal es el dficit de vitamina
aquellos productos, resultado del metabolismo celular, que
se acumulan en la sangre (tras su liberacin por las diferen-
tes clulas del organismo) y que no se degradan, por lo que
precisan ser eliminados por la orina para evitar su acumula-
cin y por tanto su toxicidad. Cuando estos productos fina-
les del metabolismo no se eliminan por insuficiencia renal se
convierten en las denominadas toxinas urmicas, que inclu-
yen una lista muy variada y amplia. Segn su peso molecular
se dividen en pequeas, medianas y grandes molculas. Las
ms tpicas son las pequeas molculas como la urea, la cre-
atinina, el urato y otros productos, en general, resultado del
metabolismo proteico. Estas molculas son las responsables
de los sntomas urmicos que se describen en el captulo si-
guiente. Las medianas molculas, como la 2-microglobuli-
na estn implicadas en complicaciones especficas como la
polineuropata o el sndrome del tnel carpiano o la osteo-
distrofia renal, y suelen tener un peso molecular entre 500 y
5.000 daltons. Esta diferenciacin tiene su importancia debi-
do a que la eliminacin de las toxinas urmicas no es homo-
gnea con las tcnicas de depuracin extrarrenal (segn el
tipo de dializador o bien entre hemodilisis y dilisis perito-
neal), siendo ms sencilla, en general, la eliminacin de las
toxinas de pequeo tamao.
Alteraciones hormonales
La prdida de la funcin renal se asocia tambin con una se-
rie de alteraciones endocrinas, sobre todo deficitarias, entre
las que destacan la disminucin de la produccin de eritro-
poyetina30 y la disminucin de la hidroxilacin de la vitami-
na D en el carbono 1, necesaria para su activacin (1,25-dihi-
droxi-D3). La consecuencia de estas dos deficiencias ser la
aparicin de anemia, por un lado, y de hipocalcemia, por el
otro. Esta hipocalcemia favorece el desarrollo de hiperpara-
tiroidismo (HPT) secundario, un mecanismo compensador
que intenta mantener los niveles de calcio circulantes en los
lmites normales, pero que tiene a la larga una serie de con-
secuencias sobre el metabolismo seo de considerable im-
portancia.
En otras ocasiones, puede producirse una hiperactividad
hormonal; un ejemplo de esto es el hiperreninismo con
hiperaldosteronismo secundario, que puede verse, en oca-
siones, induciendo HTA severa. Pueden verse otras alte-
raciones hormonales de menor importancia clnica, como
alteraciones en las hormonas tiroideas, hormona del creci-
miento, prolactina, etc.
Alteraciones lipdicas
En los pacientes renales es frecuente apreciar alteraciones en
el metabolismo lipdico, especialmente hipertrigliceridemia,
pero tambin aumento de las lipoprotenas de baja densidad
(LDL) y de muy baja densidad (VLDL) y disminucin de las
lipoprotenas de alta densidad (HDL). Esto es probablemen-
te consecuencia de una alteracin del metabolismo perifri-
co de los lpidos, con alteracin de la funcin de la lipopro-
teinlipasa.
INSUFICIENCIA RENAL CRNICA (I)
Alteraciones del metabolismo fosfo-clcico
Como decamos antes, la hipocalcemia es frecuente en la in-
D3 activa, que es fundamental para la absorcin intestinal
del calcio ingerido. Esta hipocalcemia suele ser bien tolera-
da clnicamente y es raro que produzca sntomas, en parte
porque el calcio inico con frecuencia es normal. Esto es una
consecuencia de la acidosis metablica, que suele asociarse
en estos enfermos y que hace que el calcio tenga tendencia a
separarse de la albmina, de forma que aunque el calcio to-
tal est bajo, el inico, que es el que participa en los proce-
sos metablicos, no lo est. En esta situacin, la adminis-
tracin de bicarbonato con una correccin brusca de la
hipocalcemia puede hacer que el calcio se una a la albmi-
na y desencadenar una hipocalcemia efectiva con tetania
sintomtica.
La consecuencia de la hipocalcemia crnica es el desarro-
llo de HPT secundario, el cual intenta mantener unos niveles
normales de calcio a costa de su extraccin del hueso, aumen-
tando la actividad de los osteoclastos. El HPT es consecuen-
cia de una hiperplasia de las clulas productoras de hormona
paratiroidea (PTH) a nivel de las glndulas paratiroideas, y el
estmulo mantenido de la hipocalcemia puede hacer que estas
clulas lleguen a perder su capacidad de regulacin normal y
hacerse hasta cierto punto autnomas, situacin en la que
puede producirse hipercalcemia por prdida del mecanismo
normal de inhibicin de la liberacin de la PTH, que es el
propio calcio. Esta situacin es lo que antiguamente se cono-
ca como HPT terciario, una entidad de difcil manejo que en
ocasiones requiere la ciruga para la extirpacin de parte o la
totalidad de las glndulas paratiroideas.
Con el fsforo ocurre lo contrario que con el calcio, tie-
ne tendencia a acumularse en sangre por la incapacidad del
rin para su eliminacin adecuada. Esto suele producirse
cuando el FG cae por debajo de 20 ml/min. La elevacin del
fsforo supone tambin un estmulo para la liberacin de
PTH, por lo que se debe de evitar, en general, haciendo res-
triccin diettica de los productos ms ricos en este ion (los
productos ricos en protenas) o bien utilizando frmacos que
se unan al mismo en el intestino y eviten su absorcin.
Las situaciones en las que existe un producto fosfo-clci-
co elevado (en general por elevacin de los dos elementos)
suponen un riesgo especial de calcificaciones de tejidos blan-
dos (calcificaciones patolgicas o metastsicas), especialmen-
te de la capa media de los vasos de mediano y gran tamao,
lo que puede favorecer el desarrollo de complicaciones vas-
culares a largo plazo31.
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