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Receptores de Citoquinas (RC)

Los receptores de citoquinas (Eritropoyetina, GH, prolactina, interluquinas,


interferones) pertenecen al grupo que no tiene actividad tirosina quinasa
intrinseca, estan formados por 4 α hélices, con una disposición espacial
característica. Un ejemplo de ello es el receptor de eritropoyetina (E)

E secretada por células renales previene la apotosis y estimula la proliferación


de las células progenitoras eritroides en médula osea.

Un exceso de E o mutaciones en su receptor que previenen su dawn-


regulation produce una elevada población de eritrocitos.

Algunos receptores de citoquinas estan asociados con actividad tirosina


quinasa de Proteina JAK quinasa, que regulan la actividad de proteínas
celulares, alguna de las cuales pueden activar la transcripción.

Los monómero de STAT unidos al receptor, son fosforilados por JAK


quinasas asociadas, se dimerizan y trasladan al nucleo donde activan la
transcripción

Src es otra tirosinaquinasa soluble que se asocia con algunos receptores


luego que se unen a sus ligandos
Receptor de eritropoyetina como ejemplo de
receptor sin actividad enzimática intrínseca

Receptor (R ) sin Dimerizacion y activac. de Fosforil. de Tyr Afecta la


ligando (inactivo) JAK por fosforilación de Tyr del R por JAK expresión
de genes en
el nucleo
La unión de E a su receptor produce su dimerización. La dimerización permite la activación
por fosforilación cruzada de las JAK quinasas asociadas a cada R. JAK activadas fosforilan
Tyr del dominio citosólico del R . La proteína STAT se une al R activado por su dominio SH2
y permite que JAK fosforile a resid. Tyr de STAT que se dimerizan exponiendo el dominio
NLS (nuclear localiz Seq) que dirige el dímero al núcleo. En el núcleo STAT dimérico
promueve la expresión de genes controlados por E.

Otro mecanismo disparado por la autofosforilación de JAK, luego de la unión de E-R es


mediado por la proteína Grb que se une a Tyr fosforiladas del R activado y desencadena el
mecanismo de las MAPK quinasas.
Vía de señalización JAK-STAT

El señalamiento de la via RC se termina por efecto de la fosfotirosina


fosfatasa SHP1 y varias SOCS proteínas
Adrenalina se une al R β Adrenérgico y mediante proteínas
G heterotriméricas, estimula AC y PKA

Adrenalina (A) se une a su receptor

Fosorilación
de proteínas
por PKA

El R ocupado induce el Gαs activa la Adenilciclasa AMPc


recambio de GDP por cataliza la formación Estimula
adenilciclasa PKA
GTP en la subunidad de AMPc
Gαs Genera la
Fosfodiesterasa de APMc inactiva la resp.
la señal hormonal celular de (A)
Reacción catalizada por la adenil ciclasa
Activación de PKA por AMPc
PKA inactiva
Las subunidades
regulatorias bloquean
los sitios activos
de las sub. catalítica

La unión de AMPc a
sub regulatorias disocia
las sub. regulatorias y
catalíticas

PKA activa
Las sub.caliticas
tienen sus sitios
catalíticos activos

Imagen de la unión del sustrato en sitio activo de Sub.catalítica,


en amarillo se indica el res Ser que sera fosforilado
Adrenalina
Amplificación de señalización
por hormonas

Ejemplo : cascada de señalización AMPc


inducida por adrenalina en hepatocitos
PKAactiva

Fosforilasa b Fosforilasa
Quinasa inactiva quinasa a activa

Glucógeno fosforilasa Glucó


Glucógeno
b inactiva Fosforilasa a, activa

Glucosa-1 P

Glucosa en sangre
Activación e inhibición de la adeniliciclasa inducida
por hormona

Toxina colérica produce la ADP-ribosilación de la Gsα, lo cual dificulta la


actividad GTPásica permaneciendo activa. Elevados niveles de AMPc en las
células epiteliales del intestino producen gran eliminación de agua (diarrea)
La toxina pertussis produce la ADP-ribosilacion de Giα dificultando el intercambio
de GDP por GTP, en consecuencia es incapaz de inactivar la adenil ciclasa.
El efecto es sistémico y no localizado en intestino como en el caso del cólera
Ejemplos de respuestas inducidas por hormonas
mediadas por AMPc
• Hormona Tejido sobre el que Respuesta
• actúa
• Hormona adrenocorticotrópica corteza adrenal secreción de cortisol
• (ACTH)
• Adrenalina músculo, hígado degradación del glucógeno
• Adrenalina corazón aumento en ritmo cardíaco
• Glucagón hígado glucógenolisis-gluconeogénesis

• Adrenalina, ACTH, glucagón. tejido adiposo degradación de triacilgliceroles

• Hormona folículo estimulante folículo ovárico secreción de 17B- estradiol


• (FSH)
• Hormona luteinizante (LH) folículo ovárico ovulación, secreción cuerpo lúteo y
• progesterona

• Hormona estimuladora de tiroides tiroides secreción de tiroxina
• (TSH)
• Vasopresina riñón reabsorción de agua
El receptor de acetilcolina muscarínico de miocardio
esta acoplado a proteína G heterotrimérica
Su activación causa la liberación de la subunidades βγ que abren el canal
de potasio, produciendo hiperpolarización de las células y la disminución de
frecuencia y fuerza de la contracción del músculo cardíaco
Acción de la fosfodiesterasa de AMPc
Desensibilización del receptor β-adrenérgico
Gsβγ recluta βARK a la membrana, que
La unión de Epinefrina al fosforila restos Ser del receptor
receptor causa la disociación
de las sub. Gsβγ de la Gsα

βarr se une al dominio


carboxilo terminal
fosforilado del R.

El complejo arr-R se
internaliza por
endocitosis
En vesicula endocítica arr
se disocia, el R es desfoforilado
y regresa a membrana
Fosfolipasa C
La hormona (H) se fija al receptor específico

Receptor
Espacio extracelular

El R ocupado cataliza
el intercambio GDP/GTP Fosfolipasa C (FLC)
de la subUnidad Gq

Gq-GTP activa fosfolipasa C (FLC)

FLC cliva el fosfatidil 4,5 di fosfato (PIP2) a


Inositol-3P( IP3) y diacilglicerol

Retículo endoplásmico Citosol Membrana


plasmática
IP3 se fija la receptor de retículo
y permite la liberación del Ca 2+ Diacilglicerol

Proteinaquinasa C

Diacilglicerol y Ca 2+ activan a PKC

La fosforilación de proteínas específicas


por PKC produce algunas respuestas
celulares
La activación de PKC en diferentes células produce diversas
respuestas celulares:

9En hepatocitos la PKC inhibe a la glucógeno sintasa por fosforilación

9Fosforila varios factores de transcripción induciendo proliferación celular

9La contracción muscular por troponina C

9La producción de DOPA por tirosina hidroxilasa.

9Acetilcolina-páncreas-liberación de insulina

9Angiotensina-corteza adrenal-liberación de aldosterona

9Trombina-plaquetas-liberación serotonina

9Esteres de forbol son potentes activadores de PKC y son promotores de


tumores, mimetizan la activacion por DG , pero son lentamente degradados
Cambio mediado por Ca+2/calmodulina

CaMK: quinasas calcio/calmodulinas-dependientes


Algunas proteínas reguladas por Ca 2+ y calmodulina

9Adenil ciclasa en cerebro


9Proteinquinasas dependientes de Ca 2+ calmodulina CaM quinasa I a IV
9Canal de liberación de Ca 2+ de retículo sarcoplásmico
9Calcineurina ( fosfoproteinfosfatasa 2B )
9Fosfodiesterasa de AMPc
9Canal olfatorio activado por AMPc
9Canales de Na+ y Ca 2+ activados por GMPc en conos y bastones de
retina
9Glutamato decarboxilasa
9Quinasa de cadenas livianas de miosina
9Oxido nítrico sintasa (NO sintasa)
9Fosfoinosítido 3-quinasa
9Ca2+ ATPasa de membrana plasmática ( bomba de Ca2+)
La fosfolipasa C asociada con proteínas G
es la isoforma β

La isoforma γ esta asociada con receptores


tirosinquinasa ( RTK) y Citoquinas (RC)

Los receptores RTK y RC activados


estimulan la actividad fosfolipasa γ
en dos formas, localizando la enzima cerca
de la membrana y de su sustrato
PIP2 y fosforilándola.

Muchos RTK y RC activados inician


otra vía de fosfoinosítidos reclutando
la enzima fosfatidilinositol 3 quinasa
( PI 3K) a la membrana (PIP3)
La acumulación de fosfatidilinositol 3 fosfatos ( PI3Ps ) en la membrana plasmática
produce la activación de proteinquinasas, que activan la proteínquinasa B

La vía iniciada por actividad PI 3K es regulada negativamente por fosfatasa PTEN


En muchos canceres humanos el gen PTEN no esta presente, favoreciendo el
crecimiento descontrolado.
La activación de proteinquinasa B produce diferentes efectos . En algunas
células fosforila e inactiva proteínas pro-apoptóticas como Bad promoviendo
la división celular.
En otras células produce efectos metabólicos relacionados a la toma y
almacenamiento de glucosa
En musculares y adiposas promueve la traslocacion de GLUT 4 a la membrana
plasmática favoreciendo el ingreso de glucosa.
En hígado y músculo fosforila e inactiva la Glucógeno sintasa quinasa (GSK3)
Al inactivarse la GSK3 no puede fosforilar a la glucógeno sintasa (GS) que
permanece activa aumentando la síntesis de glucógeno
Ejemplo de interconexión de algunas vías señalizadoras
del metabolismo del glucógeno
Muchas moléculas señalizadoras se unen diferentes receptores, cada uno
de ellos activadores de diferentes vías, que inducen respuestas celulares
diferentes ( divergencia de la señal )

Por Ej. Las células de músculo esquelético, músculo cardíaco, y células


acinares pancreáticas, tienen diferentes tipos de receptores para
acetilcolina.(Ach)
En músculo esquelético Ach produce su contraccion activando los canales
iónicos Ach-sensibles. En miocardio Ach activa a receptores acoplados a
proteínas G que disminuyen la contracción de músculo cardíaco
La liberacion de Ach próxima a los acinos pancreáticos produce un
aumento en el [Ca2+] citosólico que induce la exocitosis de las enzimas
digestivas almacenadas en granulos secretorios, facilitando la digestion de
los alimentos.

Por otro lado diferentes receptores de la misma clase que unen diferentes
ligandos, inducen la misma respuesta celular, asi diferentes señales
extracelulars pueden causar el mismo cambio en una célula.( convergencia
de diferentes señales )

Por Ej en hepatocitos las hormonas adrenalina, glucagón y ACTH, se unen


a diferentes miembros de receptores acoplados a proteínas G, pero todos
activan la misma via transductora que incrementa la síntesis de AMPc, que
su vez regula varias funciones metabólicas entre ellas la degradación del
glucógeno .
Regulación de la transcripción por hormonas esteroideas
Proteína sérica
con la hormona 1- La hormona (H) unida a su proteína
unida transportadora es llevada a sus células
blanco. En ellas H difunde a través de
Membrana plasmática la membrana plasmática y se une a re-
ceptores (Rec) citoplasmáticos o nucleares

2 - La H cambia la conformación del Rec


que forma homo o hétero-dímeros con otros
complejos H-Rec y se une a regiones
reguladoras llamadas elementos de
respuesta hormonal (HRE) en el ADN
Función celular
adyacentes a genes específicos
alterada

3- La unión regula la transcripción de genes


Transcripción adyacentes aumentando o disminuyendo la
velocidad de formación de ARNm
Proteínas
sintetizadas
4- Los niveles alterados del producto de los
genes regulados por la hormona , produce
la respuesta celular hormonal

Traducción
en ribosomas La señalización por hormonas tiroideas
es similar
Bibliografía:

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Bioquímica 2da ed. (1998). C. K. Mathews y K.E. van Holde.
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