VARIACION GENETICA 2016

INTRODUCCIN
La variacin gentica es una
condicin sine qua non la evolucin es
imposible (o la seleccin natural) y por tanto
la vida (los sistemas genticos) como la
conocemos. La evolucin es un proceso por
el que la variacin dentro de las especies se
transforma en variacin entre especies. La
variacin es tambin esencial en la tcnica
del anlisis gentico. Sin variacin gentica
no es posible obtener marcadores ni hacer
diseccin gentica.
En la gentica se distinguen varios niveles
de variacin. As, la variacin puede ser
fenotpica o genotpica. La primera puede
subdividirse a su vez en morfolgica,
fisiolgica y conductual. Otra forma de
clasificar la variacin es en cuantitativa y
cualitativa. El anlisis gentico de la primera
es el objeto de la Gentica cuantitativa. La
variacin cualitativa es la materia prima del
anlisis gentico mendeliano.

Existen dos procesos moleculares que

generan variacin gentica, la mutacin y la
recombinacin. La primera genera variacin
de novo mientras que la segunda suministra
una cantidad ilimitada de nuevas
combinaciones genticas a la poblacin. La
migracin entre poblaciones y la
introgresin (hibridacin) entre especies son
procesos poblacionales que pueden inyectar
nueva variacin en las poblaciones y
especies.

Ahora bien, la magnitud de la variacin

gentica que existe en una especie viene
determinada por su historia evolutiva, en
donde la seleccin natural y la deriva
gentica son las fuerzas moduladoras de
dicha variacin. La importancia relativa de
ambos factores en el mantenimiento de la
variacin dentro y entre poblaciones es una
cuestin todava no resuelta. Una especie
tpica es polimrfica en alrededor de un
tercio de los loci que codifican protenas
solubles y, en promedio, un individuo es
heterocigoto en un 10% de sus loci. Pero
estos valores de variacin proteica son
netamente inferiores a los hallados en el
nivel de secuencias de DNA.
VARIACION GENETICA 2016

CAPITULO I de un cromosoma translocado

durante la meiosis.
1. MUTACION
Una mutacin se define como
C) Mutaciones gnicas
cualquier cambio en la secuencia de
un nucletido u organizacin del
Alteran genes concretos. Son
DNA.
cambios en la secuencia del
DNA de los genomas del
1.1 Tipos ncleo o la mitocondria, que
van desde una modificacin tan
A) Mutaciones genmicas pequea como la de un solo
nucletido hasta cambios que
Afectan el nmero de pueden afectar a muchos
cromosomas en la clula. Son millones de pares de bases.
alteraciones del nmero de 1.2 Origen de las mutaciones
cromosomas intactos
(denominadas aneuploidas), A) Mutaciones genmicas
que se originan de errores en la
Los errores en la segregacin de un par de
segregacin de los
cromosomas durante la meiosis causan
cromosomas durante la mitosis mutaciones genmicas responsables de
o la meiosis. enfermedades como la trisoma 21
(sndrome de Down). Las mutaciones
genmicas producen aneuploida
B) Mutaciones cromosmicas cromosmica y son las mutaciones
observadas con ms frecuencia en los seres
Alteran la estructura de un humanos, con una tasa de error de
segregacin de una por cada 25 a 50
cromosoma en concreto. Son
divisiones celulares meiticas. Esta
cambios que implican slo una estimacin es claramente a la baja, puesto
parte de un cromosoma, como que las consecuencias para el desarrollo
embrionario de muchas de estas mu-
las duplicaciones o
taciones pueden ser tan graves que los
triplicaciones parciales, las fetos aneuploides resultantes son abortados
deleciones, las inversiones y de manera espontnea poco despus de la
concepcin, sin llegar a ser detectados. Las
las translocaciones, que
mutaciones genmicas tambin son
pueden ocurrir de manera frecuentes en las clulas cancerosas.
espontnea o ser el resultado
de una segregacin anmala
VARIACION GENETICA
B) Mutaciones cromosmicas
Las mutaciones cromosmicas son mucho
menos comunes que las genmicas, y
ocurren con una tasa aproximada de una
reordenacin por cada 1.700 divisiones
celulares. Aunque la frecuencia de las
mutaciones genmicas y cromosmicas
puede parecer elevada, raramente se
perpetan de una generacin a otra porque
suelen ser incompatibles con la vida o con
la reproduccin normal. Las mutaciones cro-
mosmicas tambin son frecuentes en las
clulas cancerosas.
C) Mutaciones gnicas
Las mutaciones gnicas, incluidas las
sustituciones de pares de bases, las
inserciones y las deleciones, se originan
mediante dos mecanismos bsicos: errores
producidos durante el proceso normal de
replicacin del DNA o mutaciones
ocasionadas por un fallo en la reparacin
del DNA daado, al intentar dejar su
secuencia tal como era antes del dao.
Algunas mutaciones son espontneas,
mientras que otras son inducidas por
agentes fsicos o qumicos denominados
mutgenos, porque incrementan mucho la
frecuencia de mutaciones.
D) Errores en la replicacin del Adems de los errores de replicacin, se
DNA
La mayor parte de los errores de replicacin
son eliminados con rapidez del DNA y son
corregidos por una serie de enzimas
reparadoras del DNA, que primero
reconocen la cadena que contiene la base
incorrecta en la recin sintetizada doble
hlice y luego la sustituyen con la base
2016
complementaria correcta, durante el
proceso llamado de correccin de
pruebas. La replicacin del DNA ha de ser
un proceso muy preciso; en caso contrario,
la carga de mutaciones sera intolerable
para el organismo y nuestra especie dejara
de existir. La enzima DNA polimerasa
duplica con exactitud la doble hlice,
mediante una combinacin de reglas
estrictas de emparejamiento de las bases
(la A se empareja con la T, y la C con la G)
y a travs de la correccin de pruebas mo-
lecular. nicamente introduce un nucletido
incorrecto en una de las cadenas hijas a
cada 10 millones de pares de bases (todo
eso mientras se mueve a lo largo del
cromosoma humano a la tasa de unos 50
pares de bases por segundo!). Una
verificacin adicional de los errores de
replicacin corrige entonces ms del 99,9%
de los fallos en !a replicacin del DNA. Por
tanto, la tasa global de mutaciones que re-
sulta de errores de replicacin es
notablemente baja, 10~' por par de bases y
por divisin celular. Como el genoma
diploide humano contiene aproximadamente
6 x 109 pares de bases de DNA, los errores
en la replicacin ocasionan menos de una
mutacin nueva en un par de bases en cada
divisin celular.
E) Reparacin del dao del
DNA
calcula que entre 10.000 y 1.000.000
nucletidos por clula humana y por da
sufren dao debido a procesos qumicos
espontneos, como la depurinacin, la
desmetilacin y la desanimacin; por
reacciones con mutgenos qumicos
(naturales o no) del ambiente, y por
exposicin a las radiaciones ionizantes o
VARIACION GENETICA
ultravioleta. Una parte de ese dao es
reparada, pero no la totalidad. Aunque el
dao sea reconocido y eliminado, es posible
que el mecanismo de reparacin no lea con
exactitud la cadena complementaria y, por
consiguiente, cree mutaciones al introducir
bases equivocadas. Por tanto, al contrario
de lo que ocurre con las modificaciones del
DNA relacionadas con su replicacin, y que
suelen subsanarse mediante el
procedimiento de la correccin de pruebas,
los cambios de nucletidos producidos por
el dao al DNA y su reparacin resultan a
menudo en mutaciones permanentes.
CAPITULO II
2. Tipos de mutaciones y sus
consecuencias
Sustituciones de nucletidos
Mutaciones de cambio de sentido
La sustitucin de un nico nucletido (o
mutacin puntual) en una secuencia de
DNA puede alterar el cdigo en un triplete
de bases y causar la sustitucin de un
aminocido por otro en el producto gnico.
Esas mutaciones se denominan mutaciones
de cambio de sentido (missense en
ingls) porque alteran el significado de la
cadena codificante del gen, al especificar un
aminocido diferente. En muchos trastor-
nos, como las hemoglobinopatas, la
mayora de las mutaciones detectadas son
mutaciones de cambio de sentido.
Otras sustituciones de bases que se
producen tanto dentro como fuera de las
2016
secuencias codificantes de un gen tambin
pueden tener efectos pronunciados en los
productos gnicos, o interferir de manera
directa en el propio proceso de trascripcin.
Ciertas mutaciones en la regin 5 del
promotor o en la regin 3 no traducida del
gen de la beta-globina conducen a un
descenso pronunciado de la cantidad
producida de mRNA de la beta-globina
procesado y maduro. Esas mutaciones, de
hecho, han sido cruciales para dilucidar la
importancia de determinados nucletidos de
esas regiones para la expresin gnica.
Mutaciones que generan una terminacin
prematura de la traduccin
Las mutaciones puntuales en una secuencia
de DNA que causan la sustitucin del codn
normal por un aminocido en uno de los tres
codones de terminacin se denominan
mutaciones sin sentido (nonsense en
ingls), Como la traduccin del mRNA cesa
al alcanzar un codn de terminacin, una
mutacin que convierte una secuencia
codificante presente en un exn en un
codn de terminacin ocasiona que la
traduccin se detenga a medio camino de la
secuencia codificante del mRNA. Las
consecuencias de las mutaciones que
causan una terminacin prematura son dos.
En primer lugar, el mRNA portador de una
mutacin prematura es a menudo inestable
(degradacin del mRNA por mutacin sin
sentido), y eso imposibilita la traduccin.
Incluso cuando el mRNA es lo
suficientemente estable como para ser
traducido, la protena truncada suele ser tan
inestable que es rpidamente degradada en
la clula .Una mutacin puntual, adems de
crear un codn de terminacin prematuro,
puede destruir el codn de terminacin
normal y permitir que la traduccin contine
hasta alcanzar el codn de terminacin
siguiente. Esa mutacin crea una protena
con aminocidos adicionales en su extremo
VARIACION GENETICA
carboxilo y, adems, puede alterar toda
funcin de regulacin ejercida por la regin
3 no traducida justo a partir del codn de
terminacin normal.
Mutaciones del procesamiento del RNA
El mecanismo normal que convierte los
transcritos iniciales de RNA en mRNA ma-
duro requiere una serie de modificaciones,
como el aadido de la caperuza 5, la
poliadenilacin y el corte y empalme
(splicing). Todos esos pasos en la
maduracin del RNA dependen de
secuencias especficas en el mRNA. Se han
descrito dos tipos generales de mutaciones
de sitios de corte y empalme. Para que los
intrones del RNA no procesado se separen
y los exones se empalmen para dar lugar a
un RNA maduro, es necesaria una
secuencia especfica de nucletidos, situada
en la unin exn-intrn (sitio donante 5) o
en la unin exn- intrn (sitio aceptante 3),
o cerca de ellas. Las mutaciones que
afectan a esas bases necesarias, tanto en el
sitio donante como en el aceptante,
interfieren y, a veces, impiden totalmente el
proceso de corte y empalme normal del
RNA en ese sitio. Un segundo tipo de
mutaciones que afectan al proceso de corte
y empalme implica una sustitucin de bases
del intrn que no afecta a la secuencia
misma de los sitios donantes o aceptantes.
Esa variedad de mutaciones crea sitios
donantes o aceptantes alternativos, que
compiten con los sitios normales durante el
procesamiento del RNA. Por tanto, en esos
casos al menos cierta proporcin del mRNA
maduro puede contener secuencias de
intrones que estn ensambladas de forma
incorrecta. En el captulo 11 tambin se
presentan ejemplos de este mecanismo de
mutacin.
Puntos crticos de mutacin
2016
Los cambios de nucletidos que envuelven
la sustitucin de una purina por la otra (A
por G , o G por A) o de una pirimidina por la
otra (C por T, o T por C) se denominan
transiciones. Por otra parte, la sustitucin de
una purina por una pirimidina, o viceversa,
se llama transversin. Si las sustituciones
de nucletidos se produjesen al azar, habra
el doble de transversiones que de
transiciones, porque cada base puede sufrir
dos transversiones pero slo una transicin.
Sin embargo, diferentes procesos
mutagnicos causan preferentemente uno n
otro tipo de sustitucin.
Deleciones e inserciones
Las mutaciones tambin pueden producirse
por insercin, inversin, fusin y delecin de
las secuencias de DNA. Algunas deleciones
e inserciones involucran slo a unos pocos
nucletidos, en general, se las detecta ms
fcilmente mediante el secuenciado de
nucletidos. En otros casos, un segmento
sustancial de un gen, o un gen entero, se
deleciona, invierte, duplica o transloca, lo
que crea una disposicin nueva de las
secuencias gnicas. Esas mutaciones
suelen detectarse mediante una
transferencia Southern del DNA de un
paciente, o por el anlisis de la reaccin en
cadena de la polimerasa (PCR) de la nueva
unin, que se ha formado por el segmento
translocado. En raras ocasiones las
deleciones son lo bastante grandes para ser
visibles citogenticamente. En general, para
poder detectarlas incluso con bandas
prometafsicas de alta resolucin, esas
mutaciones han de delecionar al menos
entre 2 y 4 millones de pares de bases de
DNA. En muchas ocasiones, esas
deleciones eliminan ms de un gen y se
asocian a un sndrome de genes contiguos.
Las translocaciones intercromosmicas se
detectan mejor mediante el cariotipo
espectral.
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Deleciones e inserciones pequeas de a-talasemia se deben a la delecin de

uno de los dos genes de la alfa-globina en
Algunas deleciones e inserciones afectan el cromosoma 16, mientras que la beta-
slo a un pequeo nmero de pares de talasemia slo en raras ocasiones se debe a
bases. Cuando el nmero de bases im- la delecin de un gen de la beta-globina
plicadas no es un mltiplo de tres (es decir,
no es un nmero entero de codones) y
cuando ocurren en una secuencia codifi- La insercin de grandes cantidades de DNA
cante, el marco de lectura se altera es una causa de mutacin mucho ms rara
empezando en el punto de insercin o que la delecin. No obstante, se ha descrito
delecin. Las mutaciones resultantes se un nuevo mecanismo de mutacin
denominan mutaciones de cambio de marco consistente en la insercin de secuencias Ll,
de lectura. Por eso, en el punto de insercin en casos raros y espordicos de hemofilia A
o delecin se crea una secuencia diferente
Efectos de la recombinacin
de codones, que codifica unos pocos
aminocidos anormales seguidos de un Una causa importante de mutacin
codn de terminacin en el marco encontrada en algunas enfermedades
cambiado. Por el contrario, si el nmero de implica la delecin o la duplicacin
pares de bases insertadas o delecionadas mediadas por la recombinacin entre
es un mltiplo de tres, no se produce un secuencias muy similares o idnticas de
cambio de marco y los aminocidos DNA. En otros casos, un gen puede
correspondientes sern insertados o pertenecer a una familia gnica repre-
delecionados en el producto gnico sentada por copias similares del gen situado
traducido. en tndem en un cromosoma. Cuando los
miembros de esa familia se localizan en un
Deleciones e inserciones grandes
tndem de cabeza a cola en la misma
Las alteraciones de la estructura gnica lo regin cromosmica. a veces se desalinean
suficientemente grandes para ser y se aparean errneamente en la meiosis
detectadas por transferencia Southern son (cuando se aparean dos homlogos) o en la
poco comunes, pero han sido descritas en mitosis despus de la replicacin (cuando
muchos trastornos heredados. La frecuencia las dos cromtidas hermanas intercambian
de esas mutaciones difiere de forma notable a menudo DNA).
entre las distintas enfermedades genticas.
Una recombinacin que se produzca entre
Algunos trastornos se caracterizan por una
cromosomas mal apareados o entre dos
frecuencia elevada de deleciones
cromtidas hermanas puede ocasionar
detectables, mientras que en otros la
delecin o duplicacin gnica. Se piensa
delecin es una causa muy rara de
que el mecanismo de entrecruzamiento
mutacin. Por ejemplo, las deleciones en el
desigual es el responsable de la delecin de
gen de la distrofina, que es muy grande y
uno de los genes de la a-globina en la a-
est situado en el cromosoma X, y que
talasemia y de la variacin en el nmero de
causa la distrofia muscular de Duchenne, y
copias de los genes del pigmento visual
de la neurofibromina, gen que tambin es
verde en el grupo de genes de los pig-
muy grande y es responsable de la
mentos visuales rojo y verde del cromosoma
neurofibromatosis tipo 1, estn presentes en
X, tanto en personas con visin normal para
ms del 60% de los casos. Muchos casos
los colores como en varones con un defecto
VARIACION GENETICA 2016

ligado al X en la percepcin del verde o el

rojo .Tambin puede producirse
apareamiento anormal y recombinacin
entre dos secuencias repetidas similares en
una sola cadena de DNA. Dependiendo de
la orientacin de esas secuencias, esa
recombinacin puede llevar a una delecin
o una inversin. Por ejemplo, casi la mitad
de los casos graves de hemofilia A se
deben a una recombinacin que invierte una
serie de exones, alterando as la estructura
del gen.

Mutaciones dinmicas

Las mutaciones en trastornos como la

enfermedad de Huntington y el sndrome
del X frgil implican la amplificacin de
secuencias repetidas de trinucletidos. En
esas enfermedades, una simple repeticin
de un trinucletido situada en la regin
codificante (en el caso de la enfermedad de
Huntington) o en una regin transcrita, pero
no traducida de un gen (en el caso del
sndrome del X frgil), puede expandirse
durante la gametognesis, lo que se
denomina mutacin dinmica, e interfiere
con la expresin normal del gen. La
repeticin en la regin codificante oca-
sionar un producto proteico anormal,
mientras que la expansin de la repeticin
en las regiones transcritas de un gen, pero
no traducidas, puede interferir con la
transcripcin, el procesamiento del mRNA o
la traduccin. No se comprende del todo
cmo se producen las mutaciones
dinmicas. Se piensa que durante la
replicacin se pueden producir errores
cuando la cadena en crecimiento se desliza
mientras la polimerasa est intentando
extender la cadena, y posteriormente
regresa a la plantilla fuera del sitio en el que
estaba cuando perdi contacto con la
cadena molde.
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CAPITULO III

3. Reparacin del ADN

MECANISMO POR REVERSIN DE LA LESIN: REPARACIN DIRECTA

La reparacin directa es realizada por la accin de una nica enzima capaz de

reparar la lesin, sin necesidad de substituir la base daada. As, la estructura
original de la molcula del ADN revierte la lesin. Existen tres mecanismos en
la reparacin directa: fotorreactivacin, alquiltransferencia y desmetilacin
oxidativa

a) Fotorreactivacin

La radiacin UV (longitud de onda entre 250 y 320 nm), puede ocasionar

alteraciones qumicas en las bases del ADN. Los fotoproductos de estas
reacciones originan los dmeros de pirimidinas ciclobutano (CPD),
pirimidina (6,4) y pirimidonina (6,4 PP) que causan efectos deletreos
como la inhibicin de la replicacin y de la transcripcin, el aumento en
la aparicin de mutaciones, la detencin del ciclo celular y la muerte
celular. Los efectos mutagnicos generados por la radicacin UV son
invertidos por un proceso llamado fotorreactivacin, catalizado por una
fotoliasa, que posee dos cromforos que captan un fotn, cuya energa
es utilizada para revertir el dmero, es decir quiebra el enlace covalente
entre las pirimidinas reparando el dao en el ADN . Las fotoliasas han
sido encontradas en bacterias, hongos, plantas y vertebrados, excepto
en mamferos placentarios. El genoma humano tiene dos genes CRY
(genes que codifican para la protena cryptochroma) homlogos a las
fotoliasas, los cuales codifican fotorreceptores de luz en la regulacin del
ritmo circadiano, pero no en la fotorreactivacin de daos al DNA.

b) Alquiltransferencia

Este mecanismo es reconocido por la remocin de aductos alquilo en

las bases del ADN. Generalmente estos grupos son incorporados al
ADN como agentes qumicos alquilantes (compuestos electroflicos
altamente reactivos con afinidad por centros nucleoflicos en
macromolculas orgnicas) como el metil-metano-sulfonato (MMS) o
enzimticos (metilasas) Una de las alteraciones ms conocidas en el

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ADN es la metilacin de restos de guanina para formar O6 -metilguanina

para lo cual la clula utiliza enzimas suicidas llamadas
alquitransferasas, que desplazan el grupo metilo desde la guanina al
centro activo de la cistena, llevando a la inactivacin irreversible de la
protena O6 -metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT).

c) Desmetilacin oxidativa

Este tipo de reparacin remueve daos por metilaciones en el ADN que

pueden ser citotxicas y con frecuencia presentan accin mutagnica,
causada por compuestos nocivos que se producen de forma endgena
como estrs oxidativo, inflamacin, peroxidacin de lpidos, infecciones y
otros procesos metablicos naturales como la alteracin de la microbiota
intestinal. Todos los organismos tienen mltiples estrategias de
reparacin para contrarrestar daos al ADN, como por ejemplo las
alquilaciones, esta respuesta ha sido ampliamente estudiada en E. coli,
especficamente la protena AlkB, la cual se encarga de desmetilar
oxidativamente las bases lesionadas, revertindolas para adenina y
citosina respectivamente, liberando el grupo metilo en formaldehdo .
Esta forma de reparacin ha sido conservada desde las bacterias hasta
el hombre, en el que han sido identificados homlogos de AlkB, como
ABH1, ABH2 y ABH3.

MECANISMO POR SISTEMAS DE REPARACIN INDIRECTA

Los sistemas de reparacin indirecta son aquellos que intervienen sobre

el ADN, durante la replicacin (fase S del ciclo celular), transcripcin o
sobre hebras de ADN fragmentadas. La ADN polimerasa y algunos de
los componentes moleculares del mecanismo de replicacin, llevan a
cabo la supervisin de la copia recin sintetizada. Puesto que el ADN se
replica de una forma semi-conservativa, cada hebra de esta molcula
genera una nueva, lo cual permite que los errores introducidos durante
la replicacin puedan ser corregidos por los mecanismos de reparacin
por escisin de la lesin. Por lo tanto, si los nucletidos en una hebra
presentan un dao, pueden ser eliminados utilizando como molde a la
cadena complementaria para la sntesis de la reparacin. Existen tres
mecanismos en la reparacin indirecta: reparacin por escisin de bases
o BER (Base Excision Repair), reparacin por escisin de nucletidos o
NER (Nucleotide 99 Principales mecanismos de reparacin de daos en
la molcula de ADN Excision Repair) y reparacin por apareamiento
errneo (Mitsmach Repair). El principio de los tres mecanismos de
reparacin implica: corte, empalme de la regin daada e insercin de
nuevas bases, seguido por la ligacin de la cadena.

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VARIACION GENETICA UNJBG FACSA-ESMH

a) Reparacin por escisin de bases - BER (Base Excision Repair)

Es una va de reparacin del ADN que corrige daos oxidativos,

derivados de la alquilacin celular y despurinizaciones espontneas. Es
utilizada por la clula para la proteccin contra daos y prdidas de
bases generando sitios apurnicos o apirimidnicos, ms conocidos como
sitios AP, los cuales pueden ser mutagnicos y citotxicos si no son
reparados correctamente, tornndose una amenaza para la viabilidad
celular e integridad genmica puesto que pueden bloquear la replicacin
o la transcripcin . A lo largo de la evolucin la clula ha seleccionado
mecanismos para preservar y reducir el dao en el ADN, tal es el caso
de la reparacin BER, donde la base alterada es retirada del ADN por
enzimas llamadas glicosilasas, que reconocen y remueven la escisin de
bases con daos especficos. En clulas de mamferos existen 11
diferentes tipos de glicosilasas que presentan caractersticas y modos de
accin diferentes, las cuales rompen el enlace glicosdico que une la
base con el azcar, originando un sitio AP. Despus de ser retirada la
base por la accin de la glicosilasa especfi ca, el sitio AP es reconocido
por una AP-endonucleasa de la clase II, una enzima capaz de eliminar el
resto del nucletido ya sea por eliminacin eta o por hidrlisis
produciendo un corte; posteriormente, una exonucleasa degrada el corte
y deja un espacio en la cadena que es reparado por la ADN polimerasa
y finalmente sellado por la ligasa, que restaura la integridad de la
molcula.

b) Reparacin por escisin de nucletidos - NER (Nucleotide Excision

Repair)

Es un mecanismo verstil que ha sido ampliamente estudiado en los

seres humanos. Repara daos en el ADN causados por la radiacin UV,
agentes mutagnicos, quimioterapia, entre otros. En este mecanismo de
reparacin participan diferentes protenas, 4 en procariotas (UvrA, UvrB,
UvrC y UvrD) y ms de 30 en mamferos. El complejo de polipptidos
(UvrABC) acta como endonucleasa, localizando la lesin y removiendo
los nucletidos con dao. El proceso inicia con la protena UvrA que es
la primera en unirse y reconocer el dao en el ADN el cual no es
especifico, debido a que identifica una distorsin en la molcula de ADN
y no la secuencia errnea de nucletidos, lo que permite corregir una
amplia variedad de daos . Por lo tanto, la lesin es reconocida por un
complejo de heterodmeros compuesto por dos molculas UvrB con un
dmero de UvrA2 (complejo UvrA2+UvrB2) que causa la
desnaturalizacin local de la lesin. Posteriormente, UvrB se adhiere al
sitio de la lesin y se disocia de UvrA2. UvrC se une a la cadena con
dao, promoviendo dos escisiones en la misma. Finalmente, UvrD

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(helicasa II) remueve el segmento de oligonucletidos lesionados y la

ADN polimerasa I sintetiza los correctos que son unidos por la ligasa. El
mecanismo NER en eucariotas presenta las siguientes etapas: realiza
un reconocimiento del dao en el ADN, donde actan al menos 4
complejos diferentes (XPC, DDB, XPA y RPA) que cumplen con esta
funcin. Posteriormente, reclutan complejos de reparacin a travs de la
accin de las helicasas (XPB y XPD), induciendo una incisin en la
hebra con dao por accin de las nucleasas (XPG y ERCC1-XPF), en un
fragmento de 24 a 32 nucletidos. Posteriormente, la sntesis y ligacin
son realizadas por la ADN polimerasa I y la ligasa. En eucariotas existen
dos alternativas de reparacin NER, global genome repair (GGR) y
transcription coupled repair (TCR). Estas vas son iniciadas de manera
diferente conforme al dao del ADN. El GGR es un proceso aleatorio
que se produce lentamente, activado en regiones que no transcriben,
mientras el TCR es un proceso que est estrechamente relacionado con
la RNA polimerasa II, altamente especfico y eficiente el cual es activado
en zonas de transcripcin (36). La deficiencia de estas vas de
reparacin est relacionada al sndrome de Cockayne (CS), xeroderma
pigmentoso (XP), cncer e inestabilidad genmica.

c) Reparacin por apareamiento errneo - MMR (Mitsmach Repair)

El mecanismo de reparacin de errores de apareamiento (MMR), es

responsable de remover las bases desapareadas, causadas por daos
espontneos, desaminacin de bases, oxidacin, metilacin y daos en
los procesos de replicacin o recombinacin. La importancia del MMR
radica en mantener la estabilidad genmica y reducir las mutaciones
durante la replicacin, puesto que individuos con mutaciones
relacionadas al MMR, presentan una alta predisposicin de tumores,
sndromes y cncer.

MECANISMO POR REPARACIN INDUCIDA

Todos los organismos pueden sufrir ataques masivos en su material

gentico por diversos agentes que pueden alterar la estructura qumica
bsica del ADN, como la luz ultravioleta, metabolitos, especies reactivas
de oxgeno, entre otras. Este tipo de daos dispara mecanismos de
respuesta inmediata en el ADN, que se caracterizan por tener niveles
superiores de protenas implicadas en reparacin y recombinacin (67).
La induccin de la respuesta celular al dao implica la activacin de los
sistemas de puntos de control del ciclo celular, reparacin del ADN,
cambios en expresin gnica, reconstruccin de la cromatina y
apoptosis. En procariotas una de estas opciones es la respuesta o
sistema de emergencia celular, que ante la deteccin de agentes

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VARIACION GENETICA UNJBG FACSA-ESMH

genotxicos incrementa la expresin de un grupo de genes cuya funcin

es la de reparar el dao en el ADN, y conferir a la clula ms
oportunidades de sobreponerse y sobrevivir en condiciones de estrs.
SOS es una respuesta de emergencia celular, que consiste en inducir la
expresin de ms de 60 genes implicados en la reparacin del ADN, y
mediada por el circuito RecA/LexA encargado de regular y modular
importantes funciones bacterianas en procesos de reparacin, con el
objetivo de restaurar la divisin celular y con ello garantizar su
supervivencia . La protena Lex A es un regulador negativo que
reconoce una secuencia consenso en el operador, causando una
represin transcripcional de todos los genes SOS, incluido su propio
gen. El represor Lex A se proteoliza induciendo la expresin gnica SOS
gracias a la presencia de RecA, el regulador positivo del circuito que es
activado mediante la unin de las cadenas sencillas de ADN con ATP,
despus de la interaccin con molculas de sealizacin .Finalmente,
una vez reparados los daos, RecA se inactiva y LexA reprime
nuevamente los genes del operador.

BIBLIOGRAFIA

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