22
Farmacocintica y farmacodinamia (pK-pD).
Aplicacin clnica
42 min.
El conocimiento de las propiedades
farmacocinticas y farmacodinmicas de los
frmacos optimiza la terapia antimi-
crobiana, puede contribuir en el desarrollo
de frmacos y en la prctica clnica en varios
aspectos, entre ellos la evaluacin de
eficacia y seguridad de los antimicrobianos,
identificacin de factores de variabilidad de
la respuesta farmacolgica, adems
permite una identificacin rpida de malos
respondedores o no respondedores y ayuda
a determinar requerimientos ptimos del
frmaco y dosis en cada paciente. En esta
nota se describen las estrategias del
tratamiento antimicrobiano basados en
estrategias de pK-pD, las que estn disea-
das para mantener una concentracin til
durante un tiempo adecuado en el foco
infeccioso, maximizando de esa manera la
accin bactericida.
Rolando N Soloaga PHD
Director de la especialidad de Microbiologia
Clinica - Facultad de Medicina - UCA
Profesor Asociado de Microbiologia
Facultad de Medicina Universidad del
Salvador
Asesor de Microbiologia del Hospital Naval
e- mail: rolando.soloaga@biomerieux.com
Farmacocintica
Las estrategias de tratamiento
Bioanlisis I Nov Dic 11
antimicrobiano basados en estrategias de
pK-pD estn diseadas para mantener una
concentracin til y durante un tiempo
adecuado en el foco infeccioso, maxi-
mizando de esa manera la accin bac-
tericida.
Definicin: es la ciencia que estudia
la absorcin, distribucin, metabolismo y infectado. Adems, en el foco infeccioso, el
eliminacin de los frmacos.
La va de administracin de los
antibiticos puede ser oral, endovenosa,
intramuscular o bien tpica (ungentos o metablico del paciente, enzimas o
aerosolizada). Luego de la administracin
ocurre la liberacin del compuesto activo y
absorcin (si fue dado por va oral), la
distribucin, metabolizacin y finalmente la
excrecin de la droga.
Los principales parmetros farma-
cocinticos son la Cmax, el tiempo de vida
medio de eliminacin y el rea bajo la curva.
Hay que considerar si los mismos se
estudiaron despus de una dosis nica o
bien en el estado estacionario (steady
state).
rea bajo la curva (ABC): son las
concentraciones sricas del frmaco libre
(no unido a protenas) en funcin del
tiempo; se expresa en mg x h/l. Depende de
la dosis, de la va de administracin y de la
biodisponibilidad.
El tiempo de vida media (t1/2) es el
tiempo requerido para disminuir la concen-
tracin plasmtica de una droga a la mitad.
La concentracin mxima srica
(Cmax) est determinada por la dosis y por
el volumen de distribucin y por otros facto-
res como el tamao del paciente y el por-
centaje de grasa corporal.
La concentracin plasmtica de un
antibitico es importante solo en forma
indirecta para la cura de una infeccin; el
factor crucial es la cantidad de droga libre en
el sitio de infeccin y la droga debe difundir
desde el compartimiento vascular al tejido
antibitico se encontrar con condiciones
micro-ambientales que pueden reducir sus
valores (pH, potencial Redox, inculo
elevado del microorganismo, estado
sustancias inactivadoras del frmaco).
Utilizando la va intramuscular, a
igual dosis, la concentracin srica
alcanzada ser menor que con respecto a la
va endovenosa.
La dosis calculada debe considerar
entonces las concentraciones plasmticas
deseadas que debern tener en cuenta la
CIM del microorganismo, la unin a
protenas y el Vd.
La administracin endovenosa
produce rpidamente un pico de concen-
tracin antes de empezar a declinar.
A partir de la administracin de un
compuesto empiezan una serie de etapas
en el organismo que incluyen a absorcin,
distribucin, metabolizacin y eliminacin
del mismo.
La absorcin de una droga ocurre en
cualquier parte que se administra, excepto
cuando se suministra directamente en el
compartimiento de lquido fisiolgico (ej.
torrente sanguneo, LCR). Esto incluye la
administracin intramuscular, subcutnea,

tpica as como la absorcin del tracto mayora de las formas intravenosas de un
gastrointestinal despus del suministro
oral, rectal o por sonda.
La absorcin oral es errtica en
pacientes gravemente enfermos debido a la
perfusin gastrointestinal inadecuada, leo
o administracin concomitante de otra
droga. Es necesario conocer la biodis-
ponibilidad absoluta y la variabilidad en la
absorcin digestiva.
De igual manera se prefiere la
administracin endovenosa a la intra-
muscular, en estos casos debido a la
absorcin errtica y al disconfort del
paciente.
La cantidad de droga que alcanza la
circulacin sistmica se expresa como un
porcentaje de la cantidad total que podra
ser absorbida. Este porcentaje se define
como biodisponibilidad.
La biodisponibilidad absoluta es un
valor ms exacto que se determina por
comparacin directa de una forma intra-
venosa con la absorbida. Por definicin, la
parsitos, etc.) que pueden afectar
frmaco son 100% biodisponibles porque
toda la dosis administrada entra en el
torrente sanguneo.
Biodisponibilidad: ABCruta /ABCendo-
venoso
La absorcin de un antimicrobiano
es un proceso dinmico y variable.
Un factor asociado con la dismi-
nucin de la biodisponibilidad de un
frmaco es el efecto del primer paso que
puede afectar a aqullos que son absor-
bidos a partir del intestino delgado porque
la circulacin que drena estos sitios pasa
inmediatamente por el hgado; en cambio
los administrados en otros sitios
(intramuscular, endovenosa) no se asocian
con el efecto de primer paso y tienen mayor
biodisponibilidad.
La absorcin y la biodisponibilidad
de un antimicrobiano tambin se ven
afectadas por interacciones con otras
drogas o con comidas o un estado
patolgico (diarreas, colitis ulcerosa, leo,
23
adversamente el sitio de absorcin.
La distribucin es un proceso
farmacocintico en el que tiene lugar el
transporte del frmaco desde el lugar de
absorcin hasta el rgano diana; sin
embargo, una vez absorbido es distribuido
no solo a este sino tambin a otros rganos
donde va a ser metabolizado, eliminado o
acumulado.
En la distribucin de una droga en el
organismo es necesario tener en cuenta la
concentracin srica mxima, el tiempo
requerido para alcanzar esa concentracin,
la vida 1/2 media srica, la unin a protenas
y la capacidad de difundir a diferentes
tejidos y humores corporales.
Una vez que el frmaco se encuen-
tra en el plasma, la concentracin que se
alcanza en los diferentes tejidos depende de
2 factores:
-Flujo sanguneo regional
-Salida del compartimiento vascular: el
frmaco disuelto en sangre, sale del
24
compartimiento vascular a favor de un
gradiente mediante distintos mecanismos;
a travs de los poros, por pinocitosis o
principalmente, por difusin pasiva a travs
de las clulas endoteliales.
La velocidad de salida de un
antimicrobiano al espacio extravascular y
de all al intracelular depende del flujo
sanguneo a los tejidos, del peso molecular
del antibitico, de la unin a protenas, de la
hidrofilia o lipofilia. Se cuantifica en base al
volumen de distribucin (Vd).
En base a la capacidad de atravesar
membranas y del Vd resultante se puede
clasificar a los antimicrobianos en:
- Antibiticos hidroflicos (beta-lactmicos,
aminoglucsidos, glucopptidos: estn
limitados al espacio extracelular y sus
concentraciones plasmticas e intersticiales
pueden disminuir por extravasacin del
fludo; son inactivos contra microorganis-
mos intra-celulares y tienen principalmente
eliminacin renal.
- Antibiticos lipoflicos (fluorquinolonas,
rifampicina, cloranfenicol, tetraciclinas,
glicilglicinas, oxazolidinonas, macrlidos):
tienen grandes volmenes de distribucin y
la dilucin de los fludos intersticiales es
menos relevante en comparacin con los
hidroflicos. Tienen eliminacin heptica.
Vd: Concentracin total en el
organismo/Concentracin plasmtica. Se
refiere al comportamiento del organismo
donde el antimicrobiano es distribuido
como intersticial, intravascular o intrace-
lular. Da idea de la cantidad de antibitico
distribuido a los tejidos.
En pacientes obesos o con aumento
de volumen intersticial (cirrosis heptica y
ascitis, insuficiencia cardaca, edema,
embarazo), el Vd es mayor y la concen-
tracin plasmtica menor de lo esperado;
en cambio cuando hay deshidratacin
(vmitos, diarreas, hemorragias, pacientes
aosos) el volumen de distribucin puede
estar disminuido.
En la distribucin del antibitico al
sitio de infeccin, es importante la relacin
de rea vascularizada y volumen, o sea que
a mayor vascularidad mejor distribucin.
Las reas tales como espacios articulares,
pleurales, peritoneales estn bien perfun-
didas y no requieren instilacin local de
antimicrobianos. En cambio aqullas con
pobre perfusin o las irrigadas con capilares
no fenestrados (ojo, tejido prosttico)
presentan mayores dificultades. La
penetracin en abscesos y en tejidos
necrticos es pobre.
Los frmacos con volmenes de
distribucin pequeos presentan distribu-
cin limitada, en tanto que los que tienen
volmenes de distribucin grandes se
encuentran extensamente distribuidos por
todo el cuerpo. Por ejemplo, un antimi-
crobiano con un Vd de 5lt en un adulto
estara limitado al sistema circulatorio. Si el
Vd est entre 10 y 20 lt, estar distribuido en
los compartimientos extracelulares; si en
cambio est en el orden de 25-30 lt implica
la distribucin intracelular. Volmenes >40
lt sugieren la distribucin dentro de todo el
lquido corporal.
 25

diferentes dosis de un antimicrobiano.

Una vez que el antimicrobiano lleg

Microorga- Espacio Espacio
nismos Intravascular Extravascular
al sitio de infeccin, debe pasar desde el
compartimiento vascular al intersticial y
Fluido Ex- Intracelular Sangre SNC H.acuoso Hueso Prstata Vejiga PMN aqu el porcentaje de unin a protenas es
tracelular fundamental ya que solo la droga libre pasa
S.pneumoniae, Aminoglucsidos Fluorquinolonas por las fenestraciones de los capilares.
S.aureus, Fluorquinolonas Beta-lactmicos
enterobacterias Beta-lactmicos Glucopptidos
Glucopptidos
La mayora de los frmacos se unen
H.influenzae Fluorquinolonas Sangre SNC H.acuoso Hueso Prstata Vejiga PMN a protenas para circular por el organismo; la
Beta-lactmicos
albmina es la principal protena
Chlamydias Macrlidos
Micoplasma Quinolonas vehiculizadora. El porcentaje de unin de
Legionella fluoradas
Tetraciclinas cada antimicrobiano depende de la afinidad
que tengan por la protena y es estable para
cada droga. La unin es reversible y siempre
existe un porcentaje libre y cuando este se
elimina del plasma, una nueva cantidad de
droga se desprende de su unin a protenas
y toma su lugar de tal manera que las
fracciones libre y ligada se mantienen
estables. Nuevamente hay que recordar
Sangre SNC H.acuoso Hueso Prstata Vejiga Glob rojo que solo la droga libre es capaz de atravesar
las barreras y difundir a los tejidos.
En el grfico precedente, se
presentan las Cmax y Cmin as como las La elevada unin a protenas
oscilaciones mximas y mnimas entre las mantiene a las drogas en el compartimiento
Sangre SNC H.acuoso Hueso Prstata Vejiga PMN
 26
vascular, dificulta la filtracin glomerular y
resulta en mayores concentraciones
plasmticas de droga total y una mayor vida
media; pero se debe tener en cuenta que la
correspondiente a droga libre puede ser
subptima.
Los antibiticos que presentan alto
porcentaje de unin a protenas (80-100%)
son oxacilina, cloxacilina, ceftriaxona,
eritromicina, clindamicina, ertapenem y
teicoplanina. Otros presentan moderada
unin (50-80%) como penicilina, TMS y
otros bajo porcentaje de ligamiento (<50%)
como meticilina, amoxicilina, ampicilina,
cefalotina, cefoxitina, norfloxacina,
ciprofloxacina, tetraciclina, gentamicina,
amikacina, vancomicina y metronidazol. La
unin a protenas puede verse alterado en
casos de hipoalbuminemia, malnutricin,
insuficiencia renal, etc.
En tejidos perfundidos por capilares
no fenestrados (ojo, prstata, cerebro), el
antimicrobiano libre debe difundir a travs
de las membranas endoteliales, por lo que
el pH del tejido y la liposolubilidad y el pKa
de la droga son muy importantes; por
ejemplo el cloranfenicol es muy liposoluble
y alcanza buenas concentraciones en
cerebro en tanto que los aminoglucsidos
no y deben ser administrados en forma
intratecal cuando estn indicados.
En los abscesos, el pH cido puede
reducir la actividad de aminoglucsidos y de
macrlidos.
La formacin de biofilms y el estado
metablico deprimido que se produce en
las infecciones asociadas a dispositivos
mdicos puede comprometer la actividad
de un antimicrobiano. De la misma forma
altos inculos y altas concentraciones de -
lactamasas en el foco pueden llevar a
fracasos teraputicos en los tratamientos
con -lactmicos.
Cuando se alcanza la concentracin
mxima, ocurren 2 procesos que empiezan
a disminuir estos valores en suero:
-1 Proceso o fase : dilucin del frmaco en
el sistema circulatorio y distribucin a
tejidos accesibles.
- 2 proceso o fase : consecuencia de la
eliminacin y es la fase a partir de la cual se
calcula la vida media de una droga.
La metabolizacin ocurre general-
mente en hgado pero si las concen-
Bioanlisis I Nov Dic 11
traciones superan la capacidad de este
rgano, los niveles sricos y tisulares de la
droga pueden ser txicos.
Incluye a 2 tipos de reacciones:
- Transformacin o reacciones de fase 1:
pueden producir activacin o inactivacin
de la droga; generalmente estn bajo el
control del citocromo P450 que puede
activarse por antibiticos como la rifam-
picina y aumentar el metabolismo de otras
drogas como por ejemplo los anticon-
ceptivos (estrgenos) orales. Estas reac-
ciones pueden ser dealquilacin, hidro-
xilacin, oxidacin y deaminacin.
- La conjugacin o reacciones de fase 2:
corresponden a la unin del compuesto con
molculas ms grandes que generalmente
llevan a inactivacin y ocasionalmente a una
sustancia ms activa. Cuando se excreta el
antibitico conjugado al intestino, se puede
producir una recirculacin heptica con
liberacin y absorcin del compuesto
original. Las reacciones de conjugacin
necesitan energa e incluyen a la
glucoronidacin, a la sulfatacin y a la
acetilacin.
Las reacciones de eliminacin pueden
corresponder a 2 tipos de cintica:
-Cintica de 1 orden: la tasa de eliminacin
es proporcional a la concentracin srica y
cambia constantemente
-Cintica de orden 0: la eliminacin ocurre a
tasa constante, independiente de la
concentracin.
La eliminacin puede ser principal-
mente renal, heptica, biliar e intestinal y
comienza ni bien la droga es administrada.
Es prcticamente completa (>90%) a las 4
vidas medias luego de una administracin
nica; cuando se dan en forma inter-
mitente, el intervalo entre dosis se calcula
entre 3 y 4 vidas medias de eliminacin y
con dosis repetidas, los niveles de estado
estable se alcanzan solo despus de 5-7
vidas medias, por ello para alcanzar
concentraciones ms elevadas se usan dosis
de carga.
El tiempo de vida media (T1/2)=
ln2/Ke. Ke: constante de eliminacin.
La velocidad de eliminacin renal
que involucra a la secrecin tubular,
filtracin glomerular y difusin pasiva, esta
aumentada en pancreatitis, quemaduras y
embarazo y disminuida en los pacientes con
insuficiencia cardaca, renal y en las edades
extremas.
Algunos antibiticos como vanco-
micina y aminoglucsidos se eliminan prc-
ticamente inalterados a travs de rin,
otros en cambio son metabolizados.
Muchos antibiticos (TMS, nitro-
furantona, ciprofloxacina, aminoglu-
csidos, glucopptidos, tetraciclinas, la
mayora de los -lactmicos) se eliminan a
travs del rin por filtracin glomerular,
secrecin tubular o por ambos meca-
nismos. La secrecin tubular es importante
para los -lactmicos y el probenecid puede
aumentar la vida media de los mismos.
Eritromicina, clindamicina, tigeciclina,
doxiciclina, rifampicina y linezolid son
excretados por el hgado. Cefotaxima (20%)
y ceftriaxona (45%) son eliminados por va
biliar. Otros antibiticos (tetraciclinas,
cloxacilina, oxacilina, cloranfenicol) pueden
ser eliminados por ambas vas, renal y
heptica.
El compromiso de la funcin renal o
heptica puede aumentar el tiempo de vida
media de eliminacin de los frmacos
acumulando los mismos sino se corrigen las
dosis e intervalos. Esto puede ocasionar
toxicidad.
La cada del clearence de creatinina
a niveles menores del 30% o menos de lo
normal produce un aumento exponencial
de las vidas medias de eliminacin de los
antibiticos que se excretan por rin. En
cambio, los pacientes quemados presentan
niveles reducidos de aminoglucsidos
debido a un aumento en el clearence de
creatinina y a prdidas a travs de la
quemadura.
Aunque la dosis inicial de carga
debe mantenerse inalterada, este indicador
es muy til para el ajuste de las dosis o
intervalos de antimicrobianos excretados
en forma renal y se calcula de la siguiente
manera
CL de creatinina= (140-edad) x peso
ideal / 72 x creatinina
Para el ajuste existen diversos
normogramas que mantienen constante las
dosis y varan los intervalos o viceversa.
Muchos autores prefieren prolongar los
intervalos porque se obtienen curvas de
concentracin-tiempo similares a las
normales y porque disminuir la dosis puede
28
 Mindray BC-5800 Analizador Hematolgico
5 diferencial lser con autosampler 90 test hora
-Totalmente automtico, compacto y flexible.
-Diferencial de 5 Poblaciones, 29 parmetros, 2 grficos de Scatter y 2 Histogramas.
-Tecnologa Lser combinada con Mtodo de tinsin Qumica. Citometra de Flujo de ltima tecnologa.
-Velocidad: 90 muestras por hora.
-Almacena 40.000 resultados.
-2 tipos de muestras: Sangre entera y pre-diluida.
-Canal Independiente para la medicin de Basfilos.
-Auto Loader que facilita la tarea del Operador y Disminuye el Tiempo de Trabajo.
-Lector de Codigos de Barras Incorporado.
-Conectividad con Sistemas de Laboratorio a travs de Interfaces de ltima Generacin.
-Emisin de Alarmas ante posibles Muestras Anormales o Patolgicas.

Mindray BS-380 Auto-analizador de Qumica Clnica

300 test hora con lavador de cubetas
-NO REACTIVO DEPENDIENTE
-450 Test por hora (con ISE).
-58 posiciones para reactivos en compartimiento refrigerado. (4 a 10 C)
-75 posiciones para muestras.
-Limpieza de aguja automtica, deteccin de nivel de lquido, proteccin anticolisin y
Lavado Automtico de Cuvetas en 8 Pasos que asegura de Calidad del Resultado.
-12 Longitudes de Onda: 340nm. a 800 nm.
-Interface bi-direccional a software de laboratorio.
-Lector interno de cdigo de barras para muestras.

Mindray BC-5300 Analizador Hematolgico

5 diferencial lser 60 test hora
-Totalmente automtico, compacto y flexible.
-Diferencial de 5 Poblaciones, 27 parmetros, 1 grficos de Scatter y 3 Histogramas.
-Tecnologa Lser combinada con Mtodo de tinsin Qumica. Citometra de Flujo de ltima tecnologa.
-Velocidad: 60 muestras por hora.
-Almacena 40.000 resultados.
-2 tipos de muestras: Sangre entera y pre-diluida.
-El volumen de muestra necesario es de tan solo 20uL.
-Emisin de Alarmas ante posibles Muestras Anormales o Patolgicas.

HEPATOLOGA QUMICA CLNICA INMUNOLOGA MEDIO INTERNO

Int. Avalos 3651 - (1605), Munro - Buenos Aires - Argentina

Tel/Fax: (54 11) 4794-7575 / 7676 / 3184 - e-mail: info@gematec.com.ar - Web: www.gematec.com.ar
 28
significar disminuir el tiempo durante el
cual la concentracin de la droga se man-
tiene por arriba de la CIM del microor-
ganismo favoreciendo la emergencia de
subpoblaciones resistentes.
Diversos procedimientos de dilisis
pueden disminuir la concentracin de
ciertos antibiticos en pacientes con
insuficiencia renal; por ejemplo beta-
lactmicos, aminoglucsidos pueden ser
parcialmente eliminados, pero estas
medidas tienen poco efecto sobre
vancomicina.
La eliminacin no renal general-
mente implica la depuracin heptica del
compuesto; sin embargo pueden existir
otras vas como por ejemplo el rbol biliar
(ceftriaxona) o el intestino (azitromicina).
Otros mecanismos menos frecuentes
incluyen al pulmn y a la piel; en los
pacientes fibroqusticos ocurre ionizacin e
inactivacin de aminoglucsidos en el
esputo con eliminacin a travs de la
expectoracin.
En los pacientes con disfuncin
heptica, no existe un indicador similar al
Clearence de creatinina por lo que se debe
controlar la dosificacin de macrlidos,
lincosamidas, rifampicina, linezolid,
tigeciclina, metronidazol y cloranfenicol. En
pacientes con insuficiencia renal o heptica
es imprescindible observar los niveles
plasmticos para ajustar la dosificacin.
Clearence srico Cl= 0,693 x Vd/ Vida
Un frmaco tardar ms en
eliminarse cuanto mayor sea su distribucin
y su vida media. La depuracin corporal
total (CLt) combina la velocidad de
clearence renal y no renal para determinar
la eliminacin de una sustancia del cuerpo.
En la siguiente figura se muestra las distintas
etapas que ocurren luego de la adminis-
tracin de un antimicrobiano.
Bioanlisis I Nov Dic 11
En pacientes gravemente enfer-
mos, los parmetros farmacocinticos y
farmacodinmicos pueden presentar
alteraciones importantes en:
- Distribucin de fludos y en la homeostasis:
debido a la extravasacin de fludos (sepsis,
hipoalbuminemia, trauma, sobrecarga
externa de fludos, insuficiencia renal y
cardaca), prdida de fludos (quemaduras y
heridas quirrgicas) y a la sobrecarga local
de fludos (ascitis e infusin pleural). Todo
esto lleva a un incremento del Vd y
disminucin de las concentraciones plas-
mticas para antibiticos hidroflicos; los
antibiticos lipoflicos se ven menos
afectados dado su mayor Vd.
- Parmetros farmacodinmicos y en la
microcirculacin.
- Scores funcionales orgnicos.
El flujo renal arterial puede estar
incrementado aumentando la eliminacin
renal y disminuyendo la vida media de los
antibiticos hidroflicos y moderadamente
la de los lipoflicos.
Por otra parte la hipoalbuminemia,
frecuente en pacientes crticos, puede
aumentar el clearence debido a que se
incrementa la fraccin de antimicrobiano
libre (ej.: ceftriaxona y teicoplanina).
Drogas que afectan la hemodinamia
(dopamina) o los diurticos pueden in-
fluenciar la filtracin glomerular y alterar el
clearence.
Por otra parte, en pacientes crticos
es frecuente la disfuncin de mltiples
rganos, principalmente rin e hgado. El
dao renal puede prolongar la vida media
de los antibiticos hidroflicos y modera-
damente la de los lipoflicos, lo que lleva a
una acumulacin de metabolitos txicos. La
insuficiencia heptica podra afectar la
eliminacin de drogas lipoflicas.
La dilisis renal intermitente o
continua puede modificar el clearence de
antibiticos hidroflicos.
Finalmente, el shock txico puede
disminuir considerablemente la distri-
bucin de los antimicrobianos a los tejidos
llevando los mismos a concentraciones sub-
inhibitorias an cuando en plasma se tienen
tericamente valores tiles de los mismos.
Estas alteraciones pueden afectar
los parmetros pK-pD de varias maneras
impredecibles.
Farmacodinamia
En el caso de los antibiticos, la
farmacodinamia estudia el efecto sobre los
microorganismos (diana) y la posibilidad de
seleccionar resistencias as como sobre las
clulas del husped y la posible toxicidad
relacionada. Esta interaccin se establece
no solo con el organismo infectante sino
tambin con la flora saprfita. Esto explica la
aparicin de disbacteriosis as como la
seleccin de mutantes resistentes entre la
flora saprfita.
Los antibiticos pueden ejercer un
efecto bactericida o bacteriosttico
dependiendo del mecanismo de accin, del
sitio blanco y de la concentracin del
antimicrobiano.
Algunos antibiticos ejercen su
actividad despus de una corta exposicin
al mismo o cuando la concentracin del
mismo ha desaparecido o disminuido por
inactivacin o eliminacin, este efecto se
denomina efecto post-antibitico. (EPA).
Los antibiticos que inhiben la sntesis
proteica o de cidos nucleicos (cloranfe-
nicol, aminoglucsidos, tetraciclinas,
rifampicina, fluorquinolonas) ejercen un
importante EPA sobre bacilos gram
negativos; en cambio los beta lactmicos
(con excepcin de los carbapenemes)
tienen, frente a estos microorganismos, un
EPA corto o inexistente. En cambio, todos
los antimicrobianos muestran EPA in vitro
contra las bacterias gram positivas.
La bactericidia de los antibiticos
puede depender de la concentracin del
antimicrobiano o del tiempo de accin
sobre un determinado microorganismo.
Concentracin dependientes:
aminoglucsidos, fluorquinolonas, dapto-
micina, vancomicina, metronidazol, telitro-
micina, azlidos. La clave para este grupo de
antibiticos, es alcanzar la mxima
concentracin posible en el foco de la
infeccin. Los parmetros que correla-
cionan con la evolucin clnica en este caso
son ABC 24hs/CIM 25 para pacientes
inmunocopetentes y 100-125 para
inmunocomprometidos o para infecciones
severas y Cmax/CIM 10-12.
El punto de corte farmacodinmico

se calculara de la siguiente manera
ABC24h/25 (inmunocompetentes) o
ABC/125 (inmunocomprometidos). Por
ejemplo el rea bajo la curva para
azitromicina es 3 mg/l, por lo tanto para
pacientes inmunocompetentes el punto de
corte farmacodinmico sera 012 mg.h/l,
valor que se alcanza para las cepas de
S.pnemoniae sensibles (CIM 90: 0,12 mg/l)
pero no para H.influenzae (CIM 90: 1-2
mg/l) ni para las cepas resistentes de
neumococos (CIM >8 mg/l).
Tiempo dependiente: penicilinas,
cefalosporinas, carbapenemes, mono-
bactamas, clindamicina, eritromicina, line-
zolid, tigeciclina, quinupristina-dalfo-
pristina, vancomicina.
El objetivo a alcanzar por estos
antimicrobianos es la optimizacin en el
tiempo de exposicin del patgeno a los
mismos. El valor depende del micro-
organismo considerado y del antimi-
crobiano pero en general se encuentra en el
orden del 40-50% del intervalo de la dosis.
Por ejemplo sin un beta-lactmico X se diera
2 veces al da, los niveles sricos deberan
mantenerse por arriba de la CIM por al
menos 6 horas.
En el siguiente grfico, tomado del
trabajo de Andes y Craig, se observa tanto
en lo que respecto a mortalidad en el
modelo animal de ratones neutropnicos
(grfico de la izquierda) como en pacientes
con otitis media o con sinusitis por
H.influenzae y S.pneumoniae (grfico de la
derecha) que el valor de 40-50% es el mejor
parmetro de pK-pD en cuanto a reduccin
de mortalidad o de erradicacin para
cefalosporinas y penicilinas. En el grfico de
la derecha los crculos y cuadrados vacos
representan la relacin entre erradicacin y
T>CIM en sinusitis y otitis media por
H.influenzae; los crculos y cuadrados
slidos representan los datos de otitis
media y sinusitis por cepas de S.pneu-
moniae sensibles a penicilina y los grises a
cepas intermedias o resistentes de este
microorganismo.
Para lograr este fin existen
diferentes estrategias como por ejemplo
acortar el intervalo entre dosis, infusiones
ms prolongadas o administrar en forma de
infusin continua, bsqueda de antimi-
crobianos con mejor farmacodinamia y en
menor medida aumentar la dosis. Con
respecto a la dosis, si se duplica la
correspondiente a cefalosporinas dadas por
va endovenosa, se duplica el pico mximo
en sangre pero no el T>CIM llevando a
mayores costos sin mayor efectividad. Grant
y col. demostraron que la infusin contnua
de piperacilina-tazobactama incremento la
respuesta clnica y microbiolgica a 94 y
91% respectivamente comparado con 82 y
75% de la administracin intermitente.
Varios autores demostraron, utili-
zando la simulacin de Montecarlo, las
ventajas de la infusin continua de
meropenem, imipenem y piperacilina-tazo-
bactam, especialmente contra P.aeruginosa
y Acinetobacter spp.
La infusin continua tiene la ventaja
de disminuir las fluctuaciones en suero pero
puede haber desventajas en cuanto a la
estabilidad de la droga (fotosensibilidad,
29
necesidad de refrigeracin).
Dandekar y col. compararon la
administracin de 500 mg de meropenem
en 0,5 a 3 horas y encontraron que
prolongando la infusin de la ltima manera
se incrementaba el T>CIM en 30%.
Modelos para el estudio de parmetros
farmacodinmicos
-Modelo in vitro: el modelo tradicional es el
de la fibra hueca donde se usa al caldo
como medio de crecimiento y las bacterias
se exponen a concentraciones pre-
determinadas de antimicrobianos que son
eliminados del sistema de manera que
simula la excrecin farmacocintica del
mismo. Ofrecen un control estricto sobre el
inculo microbiano y la exposicin a la
droga (en cuanto a concentracin y tiempo)
pero no evalan los efectos del sistema
inmunolgico sobre la muerte o inhibicin
del microorganismo.
-Modelos animales: a menudo se usaron
diversas especies en las cuales se produjo
neutropenia antes de la infeccin. Permiten
la toma de muestra en forma frecuente de
sangre o de tejidos e investigar un amplio
rango de dosis e inculos microbianos lo
que lleva a investigar sobre la variacin de
un solo parmetro en un momento
determinado. El problema radica en la
 30
velocidad de eliminacin ms rpida de la
droga en los animales con respecto al ser
humano lo que implica utilizar regmenes
de dosificacin con menores intervalos;
adems a veces es difcil estandarizar el
inculo debido a que a menudo se necesita
un alto nmero de microorganismos para
producir infecciones.
-Modelos en seres humanos: la mayora de
los estudios han sido anlisis retrospectivos
de datos obtenidos en forma prospectiva.
Estos estudios emplean en general 3
medidas de evaluacin: a) el resultado
clnico (curacin, mejora o fracaso) b)
Erradicacin o reduccin del inculo del
microorganismo en el sitio de infeccin) y c)
mejora en los indicadores de infeccin
como la temperatura o el recuento
leucocitario. El inconveniente de estos, es la
naturaleza retrospectiva de los anlisis.
L o s p r i n c i p a l e s p a r m et ro s
farmacodinmicos relacionados con
eficacia teraputica son: a) cociente
Cmax/CIM, b) ABC/CIM y c) tiempo por
encima de la CIM.
Cmax/CIM
Este ndice se ha validado para
antibiticos con accin bactericida
dependiente de la concentracin como
aminoglucsidos y fluorquinolonas.
Por ejemplo, para gentamicina,
tasas 10 se han correlacionado con efica-
cia en el tratamiento de neumona
nosocomial y tasas 8 con eficacia en el
manejo de bacteriemia por P.aeruginosa
tratada con gentamicina o con tobramicina.
De la misma manera se obtuvo buena
correlacin en el tratamiento de estas
ltimas infecciones con ciprofloxacina
cuando el cociente era 8.
Bioanlisis I Nov Dic 11
Keating y col. estudiaron pacientes una CIM de 1g/ml, en estas circunstancias
neutropnicos con cncer, se analiz el un valor de 15-20g/ml en el valle puede
comportamiento de 3 aminoglucsidos asociarse con xito teraputico. Este
distintos (asignados al azar) ms carbeni- indicador no es independiente del AUC/CIM
cilina y cuando la Cmax/CIM era 10 la y se relaciona con un valor de dicho cociente
probabilidad de xito teraputico fue de >400 para predecir eficacia. En el caso de
85% vs 67% para un cociente de 4 a 10 y de cepas con CIM de 2g/ml estos valores no
57% para uno de 1 a 4. se alcanzan.
Kashuba y col demostraron, en 78
pacientes con neumona por bacilos gram
negativos, una estrecha relacin (90%) entre
un cociente 10 y la normalizacin de la
temperatura.
En cambio, en pacientes con infec-
cin urinaria y debido a que los aminoglu-
csidos se concentran entre 5-100 veces,
este cociente puede no ser un predictor de
cura.
En el siguiente trabajo puede obser-
varse como la actividad bactericida
(disminucin del inculo) se incrementa a
medida que aumenta la concentracin de ABC/CIM
tobramicina y de ciprofloxacina desde 0,25 a
64 veces la CIM para P.aeruginosa. Al igual que el anterior ndice, este
tambin se correlaciona con la actividad
bactericida de antibiticos dependientes de
la concentracin.
En el siguiente grfico se muestra la
comparacin de 2 drogas A y B contra un
microorganismo que presenta una CIM:
2g/ml. La droga A mantiene niveles por
arriba de la CIM durante 50% del intervalo,
en tanto que la droga B lo hace tan solo
durante 30% del mismo.
Craig, W. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a rewiev. Scand J Infect Dis.
1991. 74: 63-70.
En el siguiente cuadro se presenta la
relacin entre Cmax total y Cmax del
antibitico libre con respecto al valor de CIM
de las quinolonas fluoradas. Solo valores de
CIM menores o iguales a 0,25 para
ciprofloxacina se corresponderan con
cocientes de Cmax/CIM >10 (predictor de
eficacia para bacilos gram negativos)
La obtencin de estos cocientes
ptimos no solo se asocian con mayor Existen diversos trabajos clnicos
probabilidad de xito teraputico sino que apoyan la necesidad de tener cocientes
tambin con menor riesgo de seleccin de 125 (o ABC (rea bajo la curva de la droga
mutantes resistentes. libre) / CIM 75)) en pacientes con
neumona grave por bacilos gram negativos
En algunos casos, la Cmnima o la tratados con ciprofloxacina. Tasas similares
concentracin en valle puede ser el mejor con otras quinolonas fluoradas se asociaron
predictor de eficacia clnica; esto ocurre con con xito teraputico en el tratamiento de
vancomicina y cepas de S.aureus que tienen reagudizaciones de la bronquitis crnica.
32
 32
En modelos animales y en estudios
clnicos, usando quinolonas fluoradas, se
demostr que tasas ABC /CIM de 25-34 en
la neumona de la comunidad por S.pneu-
moniae eran predictivas de erradicacin
bacteriana.
Este ndice tambin se aplica a la
vancomicina, donde se encontr que en las
infecciones del tracto respiratorio inferior,
cocientes de 350-400 eran predictivos de
eficacia teraputica.
Otros antibiticos para los cuales se
puede aplicar este cociente son azitro-
micina, telitromicina, tetraciclinas, quinu-
pristina-dalfopristina y linezolid.
Una consideracin importante, es
que los antibiticos donde la bactericidia es
concentracin dependiente se pueden dar a
dosis altas en intervalos de 12-24 hs ya que
muchos presentan un marcado EPA. Esto
permite por ejemplo disminuir la toxicidad
de los aminoglucsidos.
En el siguiente cuadro se presenta la
relacin entre el ABC24 hs y el ABC24 hs del
antibitico libre con respecto al valor de
CIM. Solo valores de CIM menores o iguales
a 0,12 para ciprofloxacina se corres-
ponderan con cocientes de ABC24hs/CIM
>100 (predictor de eficacia para bacilos
gram negativos).
En el caso de telitromicina (800 mg)
y pacientes con neumona de la comunidad,
un estudio clnico demostr que el valor de
ABC24h/CIM 3.37 era predictivo de xito
teraputico. Cuando este valor se super, se
observ la erradicacin del patgeno en 89
pacientes y la persistencia en 9; en cambio
con valores por debajo de este cociente, se
produca la erradicacin en 13 pacientes y la
persistencia en 4 correspondiendo a un
valor predictivo positivo y a un valor
Bioanlisis I Nov Dic 11
predictivo negativo de 90,8% y 23,5% Particularmente, en el tratamiento
respectivamente. de otitis media por S.pneumoniae, Craig y
Andes encontraron respuesta al tratamien-
En el caso de azitromicina e infec- to (80-85% eficacia) con TMS, macrlidos y
ciones respiratorias el mejor parmetro es beta-lactmicos cuando el T>CIM era
de ABC24h/CIM25. mayor del 40-60% del intervalo entre dosis.
La Cmax y el ABC son covariables En la siguiente tabla se puede
puesto que cuando Cmax aumenta tambin observar que la probabilidad de alcanzar el
lo hace ABC. objetivo de T>CIM de ms de 40-50% es
muy baja con las cefalosporinas orales
Tiempo por encima de la CIM ( T>CIM) como cefaclor y cefixima y S.pneumoniae,
an cuando se trata de cepas sensibles; en
Este cociente es el que ms se ese aspecto cefuroxima y cefpodoxima
correlaciona con la eficacia de antibiticos puede ser tiles contra las cepas sensibles
donde la bactericidia es ms dependiente pero no contra las que tienen CIM en la
del tiempo. categora de intermedio o de resistente. Las
concentraciones sricas mximas de
Para los beta-lactmicos se consi- cefaclor de 9-16 mg/l se alcanzan con dosis
dera deseable lograr un tiempo que exceda de 500 mg; as un punto de corte de 8g/ml
la CIM del patgeno en 20-50% del intervalo es alcanzable solo por un perodo de tiempo
de dosificacin. En general se requieren muy corto y adems la vida media es muy
valores ms altos para cefalosporinas (35- corta lo que produce una rpida dismi-
53%) y menores para penicilinas (29-34%) o nucin de las concentraciones y an frente a
para carbapenemes (20-26%). cepas con CIM de 2g/ml la probabilidad de
alcanzar el blanco (T>CIM de 40-50%) es de
menos del 50%.
Dalhoff, A; Ambrose, P; Mouton, J. A long journey from Minimum Inhibitory
Concentration Testing to clinically predictive breakpoints: deterministic and
probabilistic approaches in deriving breakpoints. Infection. 37: 296-305. 2009.
Craig, W. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a rewiev. Scand J Infect Dis.
1991. 74: 63-70.
En la siguiente tabla tomada del
Para P.aeruginosa y ticarcilina,
trabajo anterior se observa la probabilidad
cuando se alcanzan valores de 2-4 veces la
de alcanzar el objetivo farmacocinti-
CIM, la bactericidia prcticamente no
co/farmacodinmico con distintos beta-
aumenta ms.
lactmicos, las dosis empleadas y la
concentracin en odo medio.
Puede ocurrir que una cepa presen-
te una CIM ms elevada que la poblacin
salvaje y sin embargo se alcance xito en
el tratamiento aumentando la dosis con lo
que se consigue un mayor tiempo por
encima de la CIM. Este es el caso de
infecciones respiratorias por neumococos
con sensibilidad disminuida que pueden
responder al tratamiento con beta-
lactmicos. Tambin se puede lograr esto
aumentando la frecuencia de adminis-
tracin a travs de infusiones ms prolon-
gadas e incluso contnuas o en el caso de
frmacos orales con intervalos ms cortos
de dosificacin.
 33

Nuevamente se puede observar
que para la otitis media, el uso de cefalos-
porinas orales se asocia con baja proba-
bilidad de alcanzar el objetivo desde el
punto de vista de pK/pD y por lo tanto son
mejores selectores de cepas resistentes que
penicilina o aminopenicilinas.
Para cefepima y enterobacterias, el
CLSI establece que una CIM de 8g/ml es
sensible y 64g/ml resistente; con este
punto de corte muchas cepas portadoras de
ESBL aparecen como sensibles. Si se
considera el parmetro T>CIM: 50% para
alcanzar xito teraputico, el mismo se
lograra con el 100% (dosis de 2 g b.i.d)-99 a
95% (dosis de 1 g b.id.) de las cepas que
presenten una CIM de 2g/ml; en cambio la
probabilidad de xito sera de solo el 60%
para una CIM de 4g/ml y de 1% para
8g/ml (sensible segn CLSI). Estos valores
encuentran correlacin con la evolucin
clnica de los pacientes. Por este motivo el
EUCAST considera 1g/ml como sensible
y 8g/ml como resistente. A pesar de
bajar los puntos de corte, todava se podran
perder cepas con ESBL que conduzcan a
fallos clnicos.
Conclusiones similares pueden
obser-varse en el trabajo de Roos y col.
contemplando la administracin intermi-
tente de cefepima y comparando las dosis
con la CIM y la probabilidad de alcanzar el
parmetro pK/pD (T>CIM 65%).
Este parmetro tambin sirve para
monobactamas, macrlidos y clindamicina.
En el anlisis farmacodinmico, el
tipo de microorganismo es una variable
importante. Algunas infecciones estafilo-
cccicas pueden responder a cocientes no
del todo favorables con antibiticos beta-
lactmicos debido a que estos ejercen
contra dichos patgenos un EPA.
Estos parmetros no siempre son
independientes de los otros, por ejemplo si
se administra por va endovenosa o en
forma intermitente (en bolo) conforme
aumente T>CIM as tambin lo hacen
Cmax/CIM y ABC/CIM.
Parmetros farmacodinmicos
Arbitrariamente se considera que la
dosificacin o el intervalo de un
antimicrobiano debera alcanzar un 90%
(95% es ptimo) de probabilidad de lograr el
valor del parmetro farmacodinmico

Diagnstico Clnico
Investigacin Cientfica
Biologa Molecular
Gentica
Biotecnologa
Identificacin Humana
Gentica Forense

Los productos incluyen las mejores ventajas tcnicas

disponibles en kits de diagnstico por PCR en tiempo real

- Qumica de Sondas de Hibridizacin (Pleiades) qumica propia patentada con sondas MGB cortas y
altamente especficas
- Tecnologa de Superbases para incrementar la sensibilidad y especificidad de los primers y sondas
- Formato de Monoreactivo incrementa la flexibilidad de trabajo. Facilita la automatizacin

Apagamiento
de la fluorescencia
por el fenmeno MGBTM Emisin de Av. Dorrego 673 (C1414CKB) Buenos Aires - Argentina
de FRET Fluorescencia Tel: 54-11-4854-7775 (rot.) Fax: 54-11-4857-0884
Eclipse TM
Dark Quencher Sonda hibridizada ameras@biosyst.com.ar - www.biosyst.com.ar
Sonda oligonucleotdica
 34
deseado (ej. ABC24hs/CIM >120 o
Cmax/CIM >10 para bacilos gram negativos
y fluorquinolonas o T>CIM de 40-50% para
beta-lactmicos) para obtener xito
teraputico.
La simulacin de Monte Carlo
integra las propiedades farmacocinticas y
los datos de susceptibilidad para generar
puntos de corte clnicos definidos como una
probabilidad que considera un rango muy
amplio de exposicin al antimicrobiano y a
las CIMs del microorganismo, resultando en
general en valores menores a los obtenidos
por el criterio microbiolgico.
Limitaciones
-Muchos estudios se basan en modelos
animales
-Los parmetros farmacocinticos que se
emplean estn casi siempre referidos a
sangre y se han realizado bsicamente en
voluntarios sanos pudiendo variar
considerablemente en personas enfermas
por lo tanto la probabilidad de xito
asociado a un determinado parmetro de
pK/pD puede ser diferente.
-Los ndices farmacodinmicos por s solos
no son suficientes para garantizar cura
clnica y erradicacin bacteriolgica.
-La localizacin de la infeccin desempea
un papel primordial como se ha demostrado
con levofloxacina en donde pese a obtener
un ptimo ndice de Cmax/CIM las
probabilidades de xito variaron desde
100% en infecciones urinarias a 75% en las
de piel y partes blandas.
Bibliografa
-Ambrose, P; Grasela, D; Grasela, T; et.al.
Pharmacodynamics of fluoroquinolones against
Streptococcus pneumoniae in patients with
community-acquired respiratory tract infections.
Antimicrob Agents Chemother. 45: 793-7. 2003.
-Ambrose, P. Use of pharmacokinetics and
pharmacodynamics in a failure analysis of
communitu-acquired pneumonia: implications
for future clinical trial study design. Clin Infect Dis.
47 (suppl 3): S225-31. 2008.
-Ambrose, P; Bhavani, S; Rubino, C; et.al.
Pharmacokinetics-pharmacodynamics of a
antimicrobial therapy: its not just for mice
anymore. Clin Infect Dis. 44: 79-86. 2007.
-Andes, D; Anon, J; Jacobs, M; et.al. Application of
pharmacokinetics and pharmacodynamics to
antimicrobial therapy of respiratory tract
infections. Clin Lab Med. 24: 477-502. 2004.
-Andes, D; Craig, W. Treatment of infections with
ESBL-producing organisms: pharmacokinetic and
Bioanlisis I Nov Dic 11
pharmacodynamic consideratons. Clin Microbiol
Infect. 11 (Suppl 6): 10-17. 2005.
-Bavestrella Fernndez, L. Principios de
farmacocintica y farmacodinamia de los
antimicrobianos. La Gaceta. 1: 29-36. 2011.
-Czock, D; Markert, C; Hartman, B; Keller, F.
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
antimicrobial drugs. Expert Opin Drug Metab
Toxicol. 5: 475-487. 2009.
-Craig, W; Andes, D. Pharmacokinetics and
pharmacodinamics of antibiotic in otitis media.
Pediatr Infect Dis.15: 255-259. 1996.
-Craig, W. Pharmacokinetics of of antibiotics with
special emphasis on cephalosporin. Clin
Microbiol Infect. 6: 46-49. 2000.
-Craig, W. does the dosis matter? Clin Infect Dis.
33: 233-7. 2001.
-Dagan, R; Leibovitz, E; Fliss, D; Leiberman, A;
Jacobs, M; Craig, W; et.al. Bacteriologic efficacies
of oral azithromycin and oral cefaclor in
treatment of acute otitis media in infants and
young children. Antimicrob Agents Chemother.
44: 43-50. 2000
-Dankelar, P; maglio, D; Sutherland, C;
Nightingale, C; Nicolau, D. Pharmacokinetics of
meropenem 0,5 and 2 g every 8 hours as a 3 hours
infusion. Pharmacotherapy. 23: 988-91. 2003.
-Drusano, G, Antimicrobial .pharmacodynamics:
critical interactions of bugs and drugs. Nat Rev
Microbiol. 2: 289-300. 2004.
- D r u s a n o, G , C ra i g , W. Re l e va n c e o f
pharmacokinetics and pharmacodynamics of
antimicrobials. Clin Infect Dis. 45: 589-95. 2007.
-Drusano, G; Ambrose, P; Bhavnani, S; et.al. Back
to the future: using aminoglycosides again and
how to dose them optimally. Clin Infect Dis. 45:
733-60. 2007.
-Frimodt-Moeller, N. How predictive is PK/PD for
antibacterial agents? Int J Antimicrob Agents.19:
333-9. 2002.
-Grant, E; Kutti, J; Nicolau, D; Nigthingale, C;
Quintiliani, R. Clinical efficacy and
pharmacoeconomics of a continuous-infusion
piperacillin-tazobactam program in a large
community teaching hospital. J Pharmacother.
22: 471-473.
-Jacobs, M. Optimization of antimicrobial therapy
using pharmacokinetics and pharmacodynamics
parameters. Clin Microbiol Infect. 7: 589-596.
2001.
-Keating, M; Bodey, C, Valdivieso, M; et.al.
Comparison of continuous infusion of
gentamicin, amikacin and sisomicin combined
with carbenicilin in the treatment of infections in
neutropenic patients with malignancies.
Medicine (Baltimore). 67: 608. 611. 1979.
-Kashuba, A, Natzinger, A; Drusano, G; et.al. Early
optimization of amynoglicoside
pharmacokinetics goals reduces time to
therapeutic response in gram negative
pneumonia. Conference on Antimicrobial Agents
and Chemotherapy. September 1996. (Abstr.
A100).
-Lodise, P: Preston, S; Barghava, V; et.al.
Pharmacodynamics of 800 mg dose of
telythromycin in patients with community-
acquired pneumonia caused by extracellular
pathogens. Diagn Microbiol Infect Dis. 52: 45-52.
2005.
-Moore, R; Lietman, P; Smith, C. Clinical response
to aminoglycoside therapy: importance of the
ratio of peak concentration to minimal inhibitory
concnetratio. J Infect Dis. 155: 93-9.1987.
-Mouton, J; Dudley, M; Cars, O; Derendorf, H;
Drusano, G. Standarization of pharmaco-
kinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology
for anti-infective drugs: an update. J Antimicrob
Chemother. 55: 601-607. 2005.
-Nicolau, D. Optimizing outcome with antimi-
crobial therapy through pharmacodynamic
profiling. J Infect Chemother. 9: 292-296. 2003.
-Owens, R; Shorr, A. Rational dosing of
antimicrobial agents: pharmacokinetics and
pharmacodynamics strategies. Am J Health Syst
Pharm. 66 (Suppl 4): S23-S30. 2009.
-Pea, F; Viale, P. The antimicrobial therapy puzzle:
could pharmacokineticpharma-codynamic
relationships be helpful in addressing the issue of
appropiate pneumonia treatment in critically ill
patients? Clin Infect Dis. 42: 1764-71. 2006.
-Petrosillo, N; Drapeau, C; Agrafotis, M; Falagas,
M. Some current issues in the pharmaco-
kinetics/pharmacodynamics of antimicrobial in
intensive care. Minerva Anestesiol. 76: 508-23.
2010.
-Preston, S. The importance of appropiate
antimicrobial dosing: pharmacokinetic and
p h a r m a co d y n a m i c co n s i d e rat i o n s . A m
Pharmacother. 38: S14-8. 2004.
-Preston, S, Drusano, G; Berman, A. prsopective
development of pharmacodynamic relationships
between measures of levofloxacin exposure and
measures of patient outcome. JAMA. 279: 125-9.
1998.
-Rapp, R. principles of tratment of CAP-part 2:
implications of antimicrobial
pharmacokinetics/pharmacodynamics. Pharm
Times. 79-88. 2007.
-Rybak, M. Pharmacodynamics: relation to
antimicrobial resistance. Am J Med. 119: 537-
544. 2006.
-Scagliones, F; Paraboni, C.
Pharmacokinetics/pharmacodynamics of
antibacterials in the intensive Care Unit: setting
appropiate dosing regimens. Int J Antimicrob
Agens. 32: 294-301. 2008.
-Soriano-Garca, F. Aspectos farmacocinticos y
farmacodinmicos para la lectura intepretada del
antibiograma. Enfermedades Infecciosas y
Microbiologa Clnica. 28: 461-466. 2010.
- Tu r n i d g e , J . P h a r m a c o k i n e t i c s a n d
pharmacodynamics of fluorquinolones. Drugs 38
(supll 2): 29-36. 1999.
-Wispelweb, B Clin Infect Dis. 41. 2005.
-Wright, J. J Antimicrob Chemother. 45. 2000.