Instituto de Hematologa e Inmunologa

Medicina regenerativa II. Aplicaciones, realidad y perspectivas de

la terapia celular

Dr. Porfirio Hernndez Ramrez 1

RESUMEN

La medicina regenerativa ha surgido como una nueva disciplina mdica

impulsada fundamentalmente por los nuevos conocimientos sobre las clulas
madre y en su capacidad de convertirse en clulas de diferentes tejidos. Un
aspecto que se debe destacar y que conforma el elemento bsico de este tipo de
medicina, es que se apoya en los mismos factores intra e intercelulares que el
organismo emplea para su autorreparacin. Esta se sustenta en la terapia celular,
en la administracin de elementos subcelulares y en la ingeniera de tejidos,
conductas usadas para remplazar por clulas sanas a las clulas daadas por
diversos procesos en determinados tejidos. En resumen, ella integra todos los
procederes destinados a la promocin de la regeneracin celular. En la
actualidad, la teraputica celular es uno de lo temas ms excitantes de la
medicina contempornea. En los ltimos tiempos, las investigaciones y
aplicaciones preclnicas y clnicas de las clulas madre adultas, en particular las
hematopoyticas, han avanzado rpidamente, fundamentalmente teniendo en
cuenta las dificultades surgidas con la obtencin y empleo de las clulas madre
embrionarias. Entre las enfermedades en las que se plantean posibles beneficios
se encuentran las cardiovasculares, las arteriopatas perifricas, enfermedades
neurolgicas degenerativas, diabetes mellitus, enfermedades y lesiones seas, y
lesiones de la crnea, entre otras. El objetivo de este artculo es la actualizacin
de los trabajos desarrollados con la aplicacin de las clulas madre adultas en
diferentes enfermedades.

Palabras clave: terapia celular, enfermedad cardiovascular, crnea, neuropatas,

ortopedia, eritropoyetina.

MEDICINA REGENERATIVA

En los ltimos aos se ha producido un extraordinario avance en los

conocimientos relacionados con diferentes ramas biomdicas, entre ellas, la
biologa celular, lo que ha dado un notable impulso a una nueva rama de la
medicina denominada medicina regenerativa . Esta disciplina mdica se ha
basado fundamentalmente en los nuevos conocimientos sobre las clulas madre y
en su capacidad de convertirse en clulas de diferentes tejidos. 1-3
Un aspecto que se debe destacar y que conforma el elemento bsico de este tipo
de medicina, es que se apoya en los mismos factores intra e intercelulares que el
organismo emplea para su autorreparacin. Ella se sustenta en la terapia celular,
en la administracin de elementos subcelulares y en la ingeniera de tejidos,
conductas usadas para remplazar por clulas sanas a las clulas daadas por
diversos procesos en determinados tejidos. Recientemente se ha planteado el
nuevo concepto de ingeniera de tejidos in vivo, que comprende la generacin y
reconstruccin in vivo de tejidos u rganos. Para alcanzar estos objetivos se
utiliza una matriz biodegradable o andamio que forma una estructura porosa,
trabecular o reticular que se prepara in vitro y se coloca en el tejido daado para
que se promueva, en un microambiente apropiado, el crecimiento y
propagacin in situ de las clulas residentes circundantes, o bien de clulas
madre que pueden implantarse en ese sitio para lograr la regeneracin hstica. 4-

6
En contraposicin a estos procederes in vivo tenemos la obtencin de tejidos in
vitro calificada como ingeniera de tejidos in vitro y con un criterio ms amplio
como ingeniera de tejidos y rganos. 7

En resumen, la medicina regenerativa integra todos los procederes destinados a la

promocin de la regeneracin celular.
Que clulas madre se emplean: embrionarias o adultas?

El inters que se ha centrado en la llamada por algunos revolucin de la

medicina regenerativa tiene su base fundamentalmente en los excitantes nuevos
conocimientos relacionados con la biologa y potencialidades de las clulas
madre, en particular de las clulas somticas o adultas, para convertirse en
clulas de diferentes tejidos y que han dado lugar al nacimiento de un nuevo tipo
de terapia celular basada en el aporte de clulas madre.

A pesar de que las clulas madre embrionarias de ratn se venan estudiando

desde el inicio de los aos 80 del siglo pasado, no fue hasta 1998 que se
obtuvieron las primeras clulas madre embrionarias de procedencia humana, lo
que abri un nuevo campo de investigacin y posibilidades de aplicacin
prctica. Desde entonces, un gran cmulo de investigaciones bsicas han
2,3,8

aportado destacados conocimientos relacionados con la biologa celular y la

potencialidad diferencial de estas clulas. No obstante, numerosas incgnitas se
2,9

mantienen an.

Por otra parte, en los ltimos aos se han realizado varios estudios que han
aportado resultados sorprendentes, pues sugieren que la potencialidad de algunos
tipos de clulas madre adultas es mayor de lo que se pensaba, pues estas han
mostrado en determinadas condiciones, capacidad para diferenciase en clulas de
diferentes linajes. Asimismo, algunas investigaciones han evidenciado la
existencia de clulas madre adultas en varios tejidos del organismo, an en
algunos en que se afirmaba que carecan de clulas con capacidad regenerativa,
como el sistema nervioso y el msculo cardaco, donde hoy se ha confirmado la
existencia de clulas madre: la clula madre neuronal y la cardaca,
respectivamente. Es ms, estudios recientes han indicado la existencia de varias
poblaciones aparentemente distintas de clulas progenitoras cardacas residentes
en el corazn que podran potencialmente regenerar msculo cardaco funcional,
pero sus capacidades reales no estn an esclarecidas. Este es un tema de gran
actualidad en el que se requiere profundizar las investigaciones.
10

Estos descubrimientos han dado lugar a grandes expectativas en cuanto a la

aplicacin clnica de las clulas madre adultas para el tratamiento de diversas
enfermedades crnicas que en la actualidad resultan incurables por los mtodos
existentes. El inters teraputico relacionado con el potencial de las clulas
2,3,9

madre para la regeneracin de tejidos daados se ha ido incrementando

notablemente ante las evidencias de que algunas clulas madre adultas, en
particular las que se encuentran en la mdula sea, pueden implantarse
exitosamente en diversas localizaciones, fundamentalmente si el sitio receptor
est daado, donde despus de acomodarse en un microambiente favorable que
se ha denominado nicho, pueden diferenciarse, proliferar y contribuir a la
regeneracin del tejido daado.1,3

Todo esto ha llevado a una intensa confrontacin cientfica entre los que apoyan
la utilizacin de clulas embrionarias y los que defienden las ventajas de las
clulas madre adultas.

En este sentido se han obtenido importantes avances en el estudio y aplicacin de

las clulas madre adultas, ya que ellas muestran notables ventajas sobre las
embrionarias, pues su manipulacin resulta ms simple, pueden ser autlogas y
por lo tanto, no ocasionan trastornos inmunolgicos, no presentan limitantes
ticas ni legales, ni tampoco se ha comprobado que produzcan neoplasias, lo que
contrasta positivamente con las caractersticas de las clulas embrionarias, cuya
obtencin y expansin son ms complejas, tienen potencial inmunognico por ser
alognicas, enfrentan problemas ticos y legales, y adems tienen capacidad
tumorognica in vivo. Asimismo, la experiencia acumulada con el uso de la
3

clula madre hematopoytica y su mayor facilidad de obtencin, comparada con

otras clulas madre adultas identificadas, han hecho que las investigaciones y
aplicaciones con este tipo de clula madre hayan avanzado rpidamente.

El gran desarrollo que ha ido alcanzado progresivamente la ingeniera gentica

ha permitido la obtencin de diferentes factores estimuladores recombinantes y
protenas eficaces en la regeneracin de algunos tejidos. Sin embargo, se ha
sealado que gran parte de las enfermedades que podran beneficiarse con la
medicina regenerativa se deben a trastornos en la interaccin de una gran
variedad de componentes celulares y no a la falta de una sola protena. Ante esta
situacin tan compleja, se plantea que la teraputica celular puede ser una
estrategia integral ms lgica y eficaz, pues proporcionara un mtodo dinmico
capaz de aportar no solo clulas madre, sino tambin diferentes factores
estimuladores producidos o inducidos por esta, con capacidad para favorecer la
diferenciacin de las clulas implantadas y tambin la estimulacin de las clulas
propias del tejido receptor, con lo que se conformara un nicho hstico apropiado
para una regeneracin ms fisiolgica del tejido daado. Sin embargo, esto no
1,11

excluye la posibilidad de combinar la terapia celular con el aporte de factores de

crecimiento especficos, lo que podra incrementar los beneficios regenerativos.

En la actualidad, la teraputica celular es uno de los temas ms excitantes de la

medicina contempornea, como lo fueron en su poca sus antecesores
representados por la transfusin sangunea y el trasplante de mdula sea, que
hoy son ya tratamientos habituales y de reconocido valor en medicina. Por
razones prcticas y la experiencia que ya se ha acumulado con su uso, el tejido
hematopoytico se ha convertido en la fuente de clulas madre que ms
frecuentemente se est utilizando en la medicina regenerativa, en contraposicin
al empleo de clulas embrionarias. En la actualidad, las clulas madre
3,11

embrionarias son objeto de mltiples estudios, pero aunque se han hecho algunos
avances, se considera que an deben pasar algunos aos antes que se puedan
introducir en la clnica.

INTEGRACIN MULTIDISCIPLINARIA

Un hecho significativo en el campo de la medicina regenerativa es que para su

avance se ha requerido y es necesaria una integracin multidisciplinaria donde
diferentes especialidades, entre ellas biologa celular, hematologa, inmunologa,
biologa molecular, ingeniera de tejidos, biomateriales, trasplantologa e
investigacin clnica, entre otras, junto a la medicina regenerativa, den sus
aportes para la solucin de situaciones cada vez ms complejas que van
surgiendo de acuerdo con la obtencin de nuevos conocimientos, lo que hace
indispensable la formacin de grupos cooperativos multidisciplinarios que
permitan un desarrollo acelerado de este tipo de medicina, tanto en sus aspectos
bsicos como aplicados. 11

APLICACIONES PRECLNICAS Y CLNICAS

Prcticamente todos los sitios del organismo resultan en la actualidad de inters
para la investigacin relacionada con la medicina regenerativa. Entre las
enfermedades en las que se plantean posibles beneficios se encuentran las
cardiovasculares, la enfermedad oclusiva arterial de las extremidades,
enfermedades neurolgicas, degenerativas, diabetes mellitus, enfermedades y
lesiones seas, entre otras.
9,12

Como contribucin al desarrollo de la medicina regenerativa se han realizado

mltiples investigaciones bsicas y preclnicas a las que con posterioridad se han
aadido algunos ensayos clnicos con la aplicacin de clulas madre adultas.

Para la aplicacin de las clulas madre adultas presentes en la mdula sea se

pueden considerar fundamentalmente 2 mtodos generales:

El trasplante de mdula sea, de sangre perifrica enriquecida en clulas

madre y progenitoras hematopoyticas o de sangre del cordn umbilical,
que se han empleado y se usan en la forma convencional para la
repoblacin del tejido hematopoytico, y adems para la regeneracin de
otros tejidos, principalmente en enfermedades degenerativas, metablicas
y autoinmunes.
La terapia celular con clulas madre, terapia celular regenerativa o
simplemente terapia celular, segn los conceptos actuales, puede hacerse
mediante 4 procederes principales (K rbling M. Adult stem cell therapy:
A new treatment modality? Presentado en el Simposio de Medicina
Regenerativa. V Congreso Nacional y VII Jornada Latinoamericana de
Hematologa, Inmunologa y Medicina Transfusional. La Habana , Cuba,
16-20 mayo; 2005). L os 3 primeros se aplican con cierta regularidad en
los ensayos preclnicos y clnicos realizados hasta el momento:
Inyeccin de las clulas madre directamente en el rgano lesionado.
Perfusin local del tejido lesionado, con clulas madre.
Incremento sistmico, durante un tiempo prolongado, de la concentracin
de clulas madre circulantes, con la finalidad de facilitar y aumentar su
acceso al sitio lesionado.

En este punto debe destacarse que en la actualidad es de gran inters el uso de

factores estimuladores que movilicen clulas madre endgenas y faciliten su
traslado hasta los sitios daados sin necesidad de ser extradas del organismo,
procesarlas y administrarlas despus. Este es un mtodo simple que merece ser
investigado ms ampliamente por las implicaciones prcticas que puede tener.
 Una opcin an ms experimental sera la manipulacin microambiental
del tejido daado, como una forma de incrementar la atraccin de clulas
madre exgenas circulantes.

Otra posibilidad que nos parece lgica sera la combinacin de algunos de estos
mtodos, particularmente de aquellos que resulten ms efectivos, pues esta
asociacin pudiera incrementar la disponibilidad de clulas madre en el sitio
lesionado.

Un quinto proceder en desarrollo es la preparacin de las clulas madre para que

puedan, mediante mecanismos inmunolgicos, fijarse especficamente en los
tejidos que se quieren regenerar, proceso que se ha denominado pintar las
clulas. En este mtodo las clulas madre se recubren con un cebador formado
por el cido graso palmtico que se une a su membrana y en el que se fija
protena A. Esta protena tiene la caracterstica de unirse firmemente con la
fraccin Fc de anticuerpos. Despus de esto, la clula se pinta, lo que consiste
en aadirle un anticuerpo especfico o bien una protena de fusin formada por
un fragmento Fc y un pptido especfico. Ambos elementos inmunolgicos
especficos tienen la potencialidad de dirigir a la clula madre pintada hacia el
tejido diana que se desea regenerar. 13

TRASPLANTE DE MDULA SEA

Trasplante de mdula sea y de clulas de la sangre perifrica para la reconstitucin del
tejido hematopoytico y del sistema inmune

Este es el uso ms amplio que se ha dado a este tipo de tratamiento, tanto en su

forma alognica como autloga, y el que se ha incrementado en los ltimos aos
con la aplicacin de sangre perifrica enriquecida en clulas madre y
progenitoras hematopoyticas, con la utilizacin de sangre del cordn umbilical y
con la obtencin de estos componentes de donantes no emparentados. Su
indicacin fundamental ha sido en enfermedades hematolgicas y oncolgicas.

Dentro de las hematolgicas tenemos, principalmente, procesos malignos como

las leucemias agudas, leucemias crnicas, sndromes mielodisplsicos, mieloma
mltiple, amiloidosis primaria y linfomas, tanto en sus variedades de Hodgkin
como no hodgkinianos. Tambin es indicacin frecuente en algunos tipos de
anemia como la aplasia medular, aplasia selectiva de eritrocitos, anemia de
Fanconi. 14

Dos enfermedades en que se ha comenzado recientemente este tipo de

tratamiento son la beta-talasemia mayor y la anemia drepanoctica con alto
riesgo. En estas enfermedades an se mantienen las investigaciones para una
evaluacin ms precisa de su indicacin, de las posibilidades de curacin y del
balance riesgo beneficio. 15

En oncologa se ha empleado en el tratamiento del glioma, sarcoma de partes

blandas, tumores germinales, sarcoma de Erwing y otros tumores slidos en los
que se han incluido retinoblastomas, cncer del ovario, cncer testicular, cncer
de mama, neuroblastoma, cncer renal y menos frecuentemente otros tipos de
tumores. 14

Tambin se ha utilizado en el tratamiento de algunos trastornos inmunolgicos

primarios. Algunas de las indicaciones en este campo incluyen, la
14,15

inmunodeficiencia combinada severa y los sndromes de Wiskott-Aldrich, el

linfoproliferativo ligado al cromosoma X y el de hiper IgM. En ocasiones,
tambin se han trasplantado con xito casos con agammaglobulinemia comn
variable.15

Trasplante de mdula sea y de clulas de la sangre perifrica en la regeneracin de tejidos

no hematopoyticos

Esta indicacin, aunque con menor frecuencia que la sealada anteriormente,

tambin se ha ido incrementando progresivamente para el tratamiento,
principalmente, de enfermedades genticas, metablicas, degenerativas y
autoinmunes.

Entre las entidades con componentes metablicos tenemos la osteognesis

imperfecta, la osteopetrosis, la enfermedad de Gaucher y el sndrome de
9,15-17

Hurler.

En condiciones experimentales se ha podido comprobar que la infusin

intravenosa de la mdula sea realizada en ratones y mandriles lograba
implantacin de clulas madre, no solo en la mdula sea de estos animales, sino
tambin en otros sitios como huesos, cartlagos, pulmones y el bazo. 18 En
modelos de ratn con osteognesis imperfecta severa se pudo comprobar una
mejora en la composicin del hueso mediante este proceder teraputico. 19

En el aspecto clnico se ha realizado trasplante de mdula sea alognica para el

tratamiento de casos de osteognesis imperfecta severa. En 3 nios en que
13,15,17

este tratamiento se realiz se pudo observar que despus de 3 meses del

trasplante se haba producido un aumento de la densidad sea total con neo-
ostognesis en los sitios afectados y disminucin de las fracturas. Estas
experiencias requieren de su repeticin en mayor nmero de casos para poder
comprobar su efectividad real.
En 1980 se comunicaron los primeros casos de osteopetrosis trasplantados con
xito. Esto fue un fuerte argumento a favor de que los osteoclastos procedan
16

del donante y por lo tanto, de las clulas de la mdula sea. Evolutivamente se

observ remodelacin sea con aumento del calcio srico y del espacio medular.

Estas modificaciones no se presentaron hasta despus de 4-6 meses de realizado

el trasplante. 15

El primer trastorno innato del metabolismo en responder satisfactoriamente al

trasplante de mdula sea alognica fue la enfermedad de Gaucher. Aunque la
conducta teraputica en esta enfermedad se ha modificado sustancialmente por la
efectividad del uso de la enzima glucocerebrosidasa disponible comercialmente,
la administracin de esta enzima no revierte las anomalas que se producen en el
sistema nervioso central, por lo que se ha sugerido continuar explorando la
posibilidad del trasplante en casos seleccionados de acuerdo con sus
manifestaciones clnicas. El otro trastorno congnito del metabolismo que ha
respondido satisfactoriamente al trasplante de mdula sea, es el sndrome de
Hurler, o deficiencia de a -iduronidasa. En otras mucopolisacaridosis los
resultados han sido muy inconsistentes.15

El crecimiento y reparacin del msculo esqueltico se lleva a cabo normalmente

mediante clulas madre musculares o mioblastos, denominadas tambin clulas
satlites, que se encuentran localizadas entre el sarcolema y la lmina basal del
msculo. En los msculos en regeneracin se ha podido apreciar que el
12,20

nmero de precursores miognicos es mucho mayor que el de las clulas satlites

residentes, lo que ha sugerido la migracin o reclutamiento de clulas madre de
otros sitios que han efectuado una diferenciacin.
21

La administracin endovenosa de mdula sea alognica en un paciente con

distrofia muscular de Duchenne posibilit una restauracin parcial de la
expresin de distrofina en los msculos afectados. 9 Por otra parte,
recientemente, a otro paciente con esta enfermedad se le practic un trasplante
convencional de clulas madre hematopoyticas con clulas del cordn umbilical
y se observaron algunos resultados prometedores. 22

Sin embargo, se ha podido advertir que en los ratones con distrofia muscular tipo
Duchenne deficientes en distrofina y que fueron trasplantados con mdula sea
singnica en la forma que habitualmente se realiza para la regeneracin
hematopoytica, no se pudo obtener un aumento significativo de tejido muscular
normal, pues solo un nmero bajo de las clulas transplantadas expresaban
distrofina. 20,21
Estas observaciones, aunque no totalmente satisfactorias, son para algunos
investigadores un indicador para continuar investigaciones en esta rea, que
permitan definir la utilidad o no de este tipo de tratamiento.

El trasplante de mdula sea convencional se ha empleado adems en otro grupo

de enfermedades metablicas con afectacin del sistema nervioso central, como
la adenoleucodistrofia, la leucodistrofia metacromtica y la leucodistrofia
globoide, con resultados favorables en muchos casos, fundamentalmente si el
trasplante se realiza lo ms precozmente posible. 15

Recientemente se ha intensificado el inters en la utilizacin de este tipo de

tratamiento en algunas enfermedades autoinmunes ante las evidencias de que
estas pueden originarse en trastornos relacionados con las clulas madre y por lo
tanto, el trasplante de clulas madre hematopoyticas pudiera ofrecer un
tratamiento efectivo, que est apoyado, adems, por el rgimen de
acondicionamiento que se usa en este tipo de trasplante y que tiene altas
propiedades inmunosupresoras. Una de las bases sobre la que se ha
fundamentado esa conducta es la relacionada con las experiencias obtenidas en
modelos animales de enfermedades autoinmunes, en los que el trasplante de
clulas madre hematopoyticas ha logrado prevenir el desarrollo de la
enfermedad y revertir el dao de rganos, asociado con la enfermedad.

Ejemplos de estos modelos animales incluyen la artritis autoinmune, nefritis

autoinmune, diabetes mellitus, miastenia gravis, encefalomielitis autoinmune y
lupus eritematoso sistmico. Entre los ejemplos de enfermedades autoinmunes en
los humanos en que se han reportado resultados favorables con el trasplante de
clulas madre hematopoyticas, se incluyen la enfermedad de Crohn, dermatitis
herpetiforme, diabetes mellitus insulinodependiente, lupus eritematoso
diseminado, vasculitis sistmica, psoriasis, artritis reumatoidea, artritis juvenil,
esclerodermia y la esclerosis mltiple. Este es un tema de gran inters que se
15

mantiene en constante investigacin.

TERAPIA CELULAR CON CLULAS MADRE

Este proceder teraputico incluye el uso de clulas embrionarias o de clulas

adultas. Las clulas embrionarias se encuentran an en un perodo de
investigacin, por lo que en este trabajo nos referiremos esencialmente a la
teraputica con clulas madre adultas. De estas ltimas las que se han empleado
ms frecuentemente son las derivadas de la mdula sea, ya sea aplicando el
conjunto de clulas mononucleares, teniendo en cuenta su composicin
heterognea, por lo que de esta forma se utiliza un cctel celular; tambin
haciendo una seleccin de determinadas clulas, con mayor frecuencia
relacionada con el enriquecimiento de clulas CD34 +, CD33 +, CD133 + u otros
marcadores especficos, o mediante la expansin de clulas mesenquimales o
endoteliales. Otra fuente con la que se est experimentando recientemente por su
tambin fcil acceso, es la de las clulas adiposas obtenidas mediante
liposuccin, pero este mtodo se encuentra an bastante limitado. En lesiones de
la crnea se han realizado notables avances con el uso de las clulas madre
obtenidas en la regin del limbo corneal.

A continuacin se exponen las principales enfermedades en que se ha empleado

la terapia celular en alguna de sus formas.

Enfermedades cardiovasculares:

Mediante diferentes modelos animales se han llevado a cabo diversos

experimentos para evaluar el grado de regeneracin miocrdica en corazones en
los que se han provocado trastornos isqumicos. Una estrategia que se ha
empleado es el trasplante de mioblastos. En algunos de estos experimentos se
23,24

ha obtenido xito en la regeneracin miocrdica y en la angiognesis mediante el

trasplante de cardiomiocitos fetales o mioblastos procedentes de msculos
estriados. Se ha comentado que con este proceder, no se ha apreciado una
adecuada integracin estructural ni se han observado manifestaciones fisiolgicas
funcionales, pero por otra parte, se ha sealado que la mayora de los estudios
25

han mostrado que el trasplante de mioblastos contribuye a mejorar la funcin

cardaca.26

Una nueva estrategia con la que se han obtenido resultados satisfactorios es el

aporte de clulas madre derivadas de la mdula sea. En ratones y cerdos se ha
demostrado que las clulas procedentes de la mdula sea son capaces de lograr
la regeneracin del miocardio infartado e inducir miognesis y angiognesis.

La mayor parte de estos estudios sugieren que la transferencia de clulas madre y

clulas progenitoras al msculo cardaco puede tener un impacto favorable sobre
la perfusin y actividad contrctil de la zona daada. Algunos investigadores han
propuesto que el efecto beneficioso pudiera estar relacionado con la implantacin
de las clulas madre en el tejido y su fusin con las clulas residentes o su
transdiferenciacin en cardiocitos o en clulas del endotelio vascular; mientras
que otros han sugerido la posibilidad de que simplemente la retencin transitoria
de las clulas madre aportadas sea ya suficiente para promover la liberacin de
algunos mediadores que favorezcan la actividad funcional. 27

Se ha planteado que en el infarto del miocardio los objetivos de la terapia celular

con clulas madre, denominada cardiomioplastia celular, seran idealmente la
reduccin de la muerte celular de cardiomiocitos, la promocin del retorno a la
funcin normal del miocardio isqumico todava viable, la estimulacin de la
revascularizacin de la zona isqumica y la regeneracin de cardiomiocitos
funcionales, con la finalidad de preservar la funcin contrctil y reducir la
posibilidad de tejido cicatrizal. En sntesis, se plantea la promocin de la
angiognesis y la regeneracin de cardiomiocitos. 28

Con la estrategia de la angiognesis se trata de promover la formacin de vasos

sanguneos para prevenir o controlar enfermedades isqumicas. 29 Hasta el 2004,
se haban efectuado diferentes ensayos clnicos en alrededor de 900 pacientes
para promover el desarrollo endgeno de vasos sanguneos colaterales en el
miocardio isqumico mediante la administracin de protenas angiognicas o de
genes de factores de crecimiento angiognico. A pesar de los resultados
obtenidos, se ha sealado que la angiognesis es una estrategia limitada al rescate
del tejido isqumico y que no puede contribuir directamente a la restauracin de
la funcin contrctil, por lo que se plantea que la terapia celular proporcionara
un mtodo ms integral de tratamiento. 30

La aplicacin clnica de terapia celular se ha realizado mediante la transferencia

de mioblastos o de clulas procedentes de la mdula sea.

Existen varias comunicaciones sobre el uso de mioblastos para el tratamiento de

trastornos isqumicos miocrdicos. En varios casos, este mtodo ha resultado
satisfactorio, pues se ha observado una mejora significativa de la funcin
cardaca, sobre todo de la sistlica. Sin embargo, se mantiene la
24,26,31

preocupacin sobre su uso, ya que puede provocar arritmias ventriculares. En un

estudio realizado en 10 casos, 4 de ellos necesitaron la implantacin de un
desfibrilador ventricular interno a causa de las arritmias.
32

Aunque se ha demostrado que las clulas embrionarias humanas se pueden

diferenciar en clulas con propiedades estructurales y funcionales de
cardiomiocitos, su posible aplicacin en humanos se considera an lejana. Por
este motivo, los trabajos se han derivado hacia el uso de clulas madre
procedentes de la mdula sea.

Un grupo de investigadores de la Universidad de Dusseldorf fue el primero en

implantar clulas mononucleares de la mdula sea autloga, mediante su
inyeccin intracoronaria en un paciente con infarto agudo del miocardio, lo que
despus se repiti en otros 10 enfermos con resultados favorables y sin efectos
secundarios importantes. 25,33
Con posterioridad, otros grupos han continuado las investigaciones con
implantacin de clulas madre procedentes de la mdula sea o de clulas
movilizadas a la sangre perifrica mediante factores estimuladores en enfermos
con infarto del miocardio, isquemia miocrdica crnica o insuficiencia cardaca
congestiva crnica. Para ello se han utilizado otros mtodos como son: la
26,31,34-37

inyeccin directa intramiocrdica durante una intervencin quirrgica de

revascularizacin cardaca, la perfusin retrograda por va endovenosa o bien la
inyeccin celular transendocrdica directamente a las reas isqumicas mediante
un mapeo electromecnico. 35,38 Estos estudios mostraron mejora de la
perfusin miocrdica, lo que ha sido demostrado mediante tcnicas no invasivas
como la tomografa computadorizada por emisin de un solo fotn (SPECT, del
ingles single photon emissin cumputerized tomography).

El asentamiento en el miocardio de las clulas madre de la mdula sea

implantadas en modelos animales, se ha monitoreado mediante tcnicas con
marcaje fluorescente o radioactivo de los tejidos daados. Sin embargo, esto no
se haba podido hacer en seres humanos hasta fecha reciente, en que se logr con
el uso de la tcnica de tomografa por emisin de positrones (PET, del
ingls positron emissin tomography), que permiti identificar la presencia tanto
de clulas mononucleares totales, como de clulas CD34+ asentadas en el
miocardio infartado despus de su administracin por va intracoronaria. Este
mtodo comprob objetivamente la eficacia de estas clulas para asentarse en el
tejido miocrdico daado y abre nuevas posibilidades para el seguimiento
evolutivo de las enfermos. 36

Hasta el momento, las clulas madre adultas procedentes de la mdula sea

parecen ser la mejor opcin para la regeneracin cardaca.38

Un tratamiento alternativo podra ser la administracin de factores estimuladores

que puedan favorecer la regeneracin miocrdica y la mejora de la funcin
cardaca. En ratones en que se provoc infarto del miocardio, la administracin
de factores estimuladores promovi la movilizacin de clulas de la mdula sea
y la reparacin de la zona infartada, e increment la supervivencia de los
animales tratados. Se plante que estos efectos fueron inducidos por las clulas
hematopoyticas movilizadas. Sin embargo, la aplicacin clnica de este mtodo
39

ha estado limitada por los resultados de un estudio en que se produjo una alta
incidencia de reestenosis del stent implantado en pacientes con infarto del
miocardio que recibieron factor estimulador de colonias de granulocitos (F-
ECG). No obstante, se han continuado las investigaciones con la aplicacin de
37

este factor y esa complicacin no se ha comprobado.

En 5 pacientes que recibieron F-ECG 48 horas despus de la implantacin de
un stent por un infarto agudo del miocardio, se obtuvo una mejora significativa
de la funcin miocrdica y de la perfusin sin que se produjeran manifestaciones
secundarias importantes. En otro estudio realizado en 20 pacientes con infarto
40

agudo del miocardio con ST elevado, los enfermos se distribuyeron

aleatoriamente en un grupo que recibi F-ECG y otro con placebo. En los
pacientes tratados, la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI)
mostr tendencia a un mayor incremento (P = 0,068) y no presentaron reacciones
secundarias. En otro ensayo clnico en casos con cardiopata isqumica crnica
41

severa, los enfermos tratados con FEC-G tuvieron una disminucin de las
manifestaciones anginosas y del consumo de vasodilatadores, y no se presentaron
efectos adversos significativos. Solamente se apreci una ligera disminucin de
la FEVI que fue significativa mediante imgenes de resonancia magntica, pero
sin significacin analizada con SPECT. La FEVI no se modific cuando se midi
por ecocardiografa.42

En general, este es un tema que an se mantiene abierto a la investigacin para

que se pueda llegar a una conclusin firmemente sustentada.

Otro factor estimulador que se ha evaluado en el tratamiento de la cardiopata

isqumica es la eritropoyetina (EPO). Se ha sealado que la EPO puede proteger
a los cadiomiocitos de la apoptosis y disminuir el tamao del infarto, lo que
favorece la funcin cardaca y mejora la contractilidad del ventrculo izquierdo.

El algunos estudios clnicos preliminares en pacientes anmicos, se pudo

observar que la EPO poda aumentar la FEVI y el volumen de eyeccin del
corazn, lo que sugera una mejora de la funcin cardaca por la correccin de la
anemia. Adems, como la EPO puede promover angiognesis, tambin se sugiri
que la formacin de nuevos vasos sanguneos puede contribuir a la recuperacin
cardaca funcional inducida por la EPO. Estudios ms recientes en enfermos con
insuficiencia cardaca severa o resistente y anemia ligera, han demostrado que la
combinacin de EPO subcutnea con hierro intravenoso puede aumentar la FEVI
y alcanzar alrededor del 80 % de reduccin de los das de hospitalizacin.43

La utilizacin de EPO en un mayor nmero de enfermos con cardiopatas debe

seguramente contribuir a la profundizacin de los conocimientos en este
importante tpico.

Miembros inferiores isqumicos:

En general, se ha planteado que el objetivo teraputico de la isquemia crnica de

los miembros inferiores consiste en aliviar la sintomatologa, particularmente el
dolor, evitar la progresin de la enfermedad y disminuir el ndice de
amputaciones. Se ha sealado que la meta principal en la mayor parte de los
pacientes con isquemia crtica, es la preservacin de la extremidad afectada.

El empleo de avanzados modelos de experimentacin en animales, ha permitido

desarrollar diferentes estrategias para el tratamiento de la enfermedad isqumica,
donde se incluye la de miembros inferiores. En ratones, se ha podido demostrar
que en extremidades posteriores con isquemia provocada y en las que se
inyectaron clulas progenitoras endoteliales, mejoraron la circulacin y se evit
su autoamputacin. Un resultado semejante se obtuvo con la inyeccin
44

intramuscular en el miembro isqumico de clulas estromales procedentes de la

mdula sea. 45

En estudios realizados en humanos se han utilizado algunas protenas y factores

angiognicos no solo en cardiopatas isqumicas, sino tambin en isquemias de
miembros inferiores. En general, en estos ensayos solo se ha usado un nico
factor de crecimiento, lo que resulta una limitante para un proceso, donde se
requiere la interaccin de varios factores y elementos, entre ellos la intervencin
de la clula endotelial, por lo que se sugiri la posibilidad del uso conjunto de
diferentes factores de crecimiento de la angiognesis. Sin embargo, este
44,46

procedimiento es ms complejo y resulta costoso.

Un proceder que se considera un mtodo integral para enfrentar el estado

isqumico, es el suministro de clulas que puedan influir en la liberacin de
factores de crecimiento, o bien progenitores de clulas endoteliales capaces de
actuar directamente en el mecanismo angiognico. Se ha planteado que la
implantacin de clulas mononucleares de mdula sea autloga resulta segura y
efectiva en la teraputica angiognica, debido a la propiedad natural de las
clulas de la mdula sea de proporcionar, entre otras, clulas progenitoras
endoteliales y tambin de secretar varios factores angiognicos y citocinas.
Adems se ha sealado que en la fraccin CD34 + de las clulas madre
hematopoyticas existen progenitores de la clulas endoteliales. Los ensayos
46,47

clnicos pioneros en este campo, as como otros que los han continuado, han
mostrado la efectividad del trasplante autlogo de clulas mononucleares de la
mdula sea en los miembros isqumicos de pacientes con arteriosclerosis
obliterante o tromboangeitis obliterante.46-49

Los conocimientos actuales sobre la medicina regenerativa, y en particular acerca

del uso de la terapia celular, apoyan fuertemente la opinin de que este nuevo
tipo de tratamiento puede contribuir significativamente al manejo de los
enfermos con isquemia crnica de los miembros inferiores y a disminuir la
necesidad de amputacin.
La extensin de la aplicacin de este proceder a pacientes con trastornos
isqumicos menos avanzados, con claudicacin, pero sin lesiones trficas,
pudiera contribuir a mejorar o eliminar esta manifestacin y por lo tanto, a
mejorar su calidad de vida.

Alteraciones seas:

Estudios experimentales han demostrado la capacidad de las clulas de la mdula

sea para la formacin de tejido seo. 13,18,20 Desde hace algn tiempo, se ha
planteado la posibilidad de usar mdula sea con fines regenerativos seos
mediante su aplicacin local en aquellos huesos con alteraciones producidas por
diferentes tipos de lesiones.
50

En algunos experimentos en ratas y ratones, se han implantado con buenos

resultados clulas madre derivadas de la mdula sea, en lesiones seas
provocadas. Esta terapia celular se hizo directamente en la lesin, en la que se
aadi una estructura de apoyo formada por hidroxiapatita, que serva de
andamio reconstructivo. Estos estudios se han repetido en perros y ovejas, y en
ellos se han comprobado las ventajas que esta forma de terapia celular ofrece
para la formacin sea y la reconstruccin del segmento daado. 18,51

Estas experiencias se aplicaron posteriormente en los humanos, en los que se

llev a cabo la implantacin de clulas madre hematopoyticas autlogas en
lesiones seas significativas. Con este mtodo se pudo observar la rpida
formacin sea en el sitio de la implantacin y una recuperacin ms favorable,
en comparacin con el tratamiento tradicional y sin complicaciones de
importancia. Entre otras alteraciones que tambin han sido tratadas eficazmente
18

con este proceder, se encuentran los quistes seos, las pseudoartrosis y las
fracturas seas complejas.

Estos resultados sustentan los trabajos preliminares en este campo en que los
ortopdicos inyectaban mdula sea autloga fresca en algunas lesiones seas
para lograr una reconstruccin mejor y ms rpida. Los resultados obtenidos
sugeran la existencia en la mdula sea de clulas osteognicas que contribuan
a la reparacin de los huesos lesionados.13

Para la reconstitucin sea tambin se han utilizado clulas madre procedentes

del tejido adiposo.
52

Alteraciones oculares:
Las investigaciones fundamentales en esta rea se han realizado en 2 estructuras
del ojo: la retina y la crnea.

Se ha sealado que en algunas situaciones la ceguera es derivada de una

apoptosis de las neuronas retinianas y cambios en la vasculatura de la
retina. Estudios experimentales han puesto en evidencia que la administracin
53

de clulas madre hematopoyticas, por su potencialidad de diferenciacin, puede

contribuir a la regeneracin de lesiones de la retina provocadas mediante
fotocoagulacin o con rayos lser. 54

Estudios en ratones han demostrado que la inyeccin intravtreo de clulas madre

hematopoyticas permite contrarrestar la degeneracin retiniana y regenerar la
vasculatura de esta regin. Por otra parte, la inyeccin de clulas estromales
adultas procedentes de la mdula sea en el espacio subretiniano de ratas, logr
la integracin de estas clulas a la retina, donde formaron estructuras similares a
la capa de fotorreceptores, lo que mostr su capacidad para diferenciarse en estas
estructuras oculares.
9,53,55

La disminucin de la apoptosis en las clulas ganglionares retinianas y de los

fotorreceptores observada despus de la administracin de EPO en modelos
murinos con isquemia retiniana experimental, abre un interesante tema de
investigacin. 43

Por otras parte, en los ltimos 10 aos, se han logrado notables avances en el
campo de la reconstruccin de la superficie ocular mediante la aplicacin de
procederes regenerativos.

Tradicionalmente se ha pensado que el epitelio de la crnea es suficiente para su

autorrenovacin. Sin embargo, recientemente se ha podido demostrar que las
clulas madre del epitelio corneal solo residen en su periferia en la zona del
limbo, que es la zona transicional situada entre la crnea y la conjuntiva
bulbar. En condiciones normales, las clulas madre del limbo corneal pueden
26,56

satisfacer las necesidades regenerativas de la crnea. Esto ha llevado a considerar

la aplicacin de las clulas madre procedentes del limbo para la regeneracin del
epitelio corneal que ha sido daado o ha sufrido prdida a causa de un
traumatismo, quemadura o enfermedad. Este criterio ha tenido una aplicacin
exitosa en la clnica mediante el trasplante autlogo de clulas del limbo en
lesiones de la superficie ocular. El autotrasplante puede hacerse con la parte
57,58

sana del limbo del ojo afectado, y si no es posible por estar la crnea muy
daada, entonces se hace con un injerto de clulas lmbicas del ojo sano. Cuando
el dao es en ambos ojos, se pueden utilizar clulas lmbicas de un donante;
histocompatibles si proceden de un donante vivo o no compatibles si son de
donantes cadver.

Se ha comentado que aunque el trasplante de crnea es un opcin en el dao

corneal permanente, no es eficaz en los casos donde es necesario restaurar el
epitelio corneal. Se ha sugerido que el trasplante de clulas lmbicas sera en
algunas situaciones el tratamiento de eleccin. 58-60

Se plantea que la combinacin del trasplante de clulas lmbicas con un

fragmento de membrana amnitica, puede incrementar los beneficios de este tipo
de trasplante. Tambin se ha indicado que el cultivo del epitelio lmbico en
membrana amnitica puede aumentar la capacidad del tejido lmbico para la
regeneracin de diferentes trastornos cornales severos; incluso se ha sealado
que los resultados son ms efectivos que cuando se hace el trasplante conjunto de
clulas lmbicas y membrana amnitica; aunque otros autores han comentado que
este mtodo no es superior al trasplante de clulas lmbicas con membrana
amnitica.60-62

Recientemente se ha logrado la reconstruccin de la crnea mediante clulas

autlogas procedentes de la mucosa oral. Pocos das despus de este proceder, las
crneas recuperaron su transparencia y mejor notablemente la agudeza visual
sin existencia de complicaciones. 63

Trastornos neurolgicos:

Un concepto bsico en la biologa del desarrollo ha cambiado en los ltimos

aos. El dogma de que las neuronas del cerebro adulto no regeneran, cay tras la
evidencia del nacimiento de nuevas neuronas en el hipocampo y zona
subventricular en roedores y seres humanos. Tambin se han identificado clulas
madre en la zona periependimaria de la mdula espinal. Adems, diferentes
estudios experimentales han puesto en evidencia la capacidad de la clula adulta
hematopoytica de diferenciarse in vitro e in vivo hacia microglia,
oligodendrogla, astrocito o neurona. Estos hechos han provocado una
26,64,65

explosin de investigaciones en el mbito experimental en que se han utilizado

modelos de isquemia cerebral, anoxia cerebral, traumas cerebrales o de procesos
neurodegenerativos. Tambin se han realizado algunas investigaciones en
9,65

animales con lesiones traumticas de la mdula espinal en los que se aplicaron

clulas madre directamente en el tejido daado y tambin por va intraventricular,
intratecal o endovenosa. En ellos se pudo comprobar que la va intratecal es
efectiva y ms eficiente que la endovenosa, por lo que se consider su uso
potencial en los humanos. 66
En los ltimos aos, se han publicado numerosos trabajos realizados en modelos
de isquemia cerebral en animales, en los que se han utilizado como fuentes las
clulas madre hematopoyticas perifricas u obtenidas de cordn umbilical fetal
o de neonato, que demostraron que estas clulas son capaces de diferenciarse en
neuronas o glas, sobrevivir al hospedarse en el sistema nervioso adulto sano o
lesionado, integrarse al tejido hospedero y modificar favorablemente la conducta
de los animales sujetos a la investigacin, cuando se compararon con sus
controles.9,20,65,67

Tambin se ha sealado que las mejoras observadas pudieran representar ms

bien un efecto secundario por la produccin de molculas bioactivas, entre las
que se pudieran incluir factores trficos con efectos regenerativos o
antiapoptticos, factores angiognicos, factores antinflamatorios capaces de
inhibir la formacin de fibrosis, y algunos factores natriurticos que mediante la
induccin de diuresis ayuden a mejorar el edema cerebral.

En fecha reciente se ha comunicado que la administracin del FEC-G con el

objetivo de movilizar clulas madre hematopoyticas desde la mdula sea hacia
zonas isqumicas cerebrales inducidas experimentalmente en animales, lograba
una mejora de las lesiones, pues se obtuvo una reduccin del volumen de la zona
con infarto cerebral y mejora de la neuroplasticidad y vascularizacin en
comparacin con los controles. Adems se plante que el FEC-G tena una fuerte
actividad neuroprotectora, as como un considerable potencial neurognico. La68

administracin de FEC-G por va sistmica evidenci su capacidad para atravesar

la barrera hematoenceflica intacta, propiedad que comparte con otros factores
estimuladores, como son la EPO y el factor estimulador de colonias de
granulocitos y macrfagos. Por otra parte, la administracin de EPO en
69

diferentes modelos animales con lesiones neurolgicas provocadas, ha sugerido

que la EPO posee un efecto neuroprotector y generador de angiognesis. 43,70
Tambin se han llevado a cabo otras investigaciones con factores estimuladores,
entre ellos el factor de crecimiento de fibroblastos-bsico, la neurotrofina-3, la
protena osteognica-1, el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FCF-2), el
factor de crecimiento del endotelio vascular, el factor de crecimiento epidrmico
(FCE) y el FEC-G. As la infusin intraventricular de FCF-2 y de FCE en
26,69,71,72

modelos de isquemia cerebral, fue seguida de regeneracin de clulas neurales

endgenas. 26 En otro estudio realizado en ratas tambin con isquemia cerebral,
se puso de manifiesto que la administracin de sildenafil indujo neurognesis
local y recuperacin funcional. 73

En su conjunto, las investigaciones con estos factores estimuladores han abierto

una posibilidad muy atractiva para su utilizacin en ensayos clnicos en
diferentes trastornos neurolgicos. Se ha sealado que la indicacin de la
teraputica celular pudiera incluir tanto el trasplante de clulas madre como la
estimulacin de las endgenas.

Otras investigaciones han evidenciado mejora en modelos animales de

enfermedades neurodegenerativas con la administracin de clulas madre
hematopoyticas por va endovenosa, intraperitoneal o aplicndolas localmente.

Entre los antecedentes de la aplicacin clnica de la medicina regenerativa en

enfermedades neurodegenerativas, est el uso de injertos de clulas fetales en
pacientes con enfermedad de Parkinson. A pesar de que los estudios iniciales no
controlados parecieron prometedores, ya que se comunicaron algunas mejoras de
la enfermedad, surgieron varios problemas prcticos que frenaron esta conducta
teraputica, entre ellos los diferentes mtodos usados que hacan difcil una
adecuada comparacin de los resultados, la dificultad para la obtencin y
conservacin del material hstico que se utilizara en el implante y los problemas
ticos relacionados con la obtencin, manipulacin y empleo de tejido fetal
humano. Sin embargo, un estudio reciente controlado y a doble ciegas, en que
74,75

se implant tejido fetal en pacientes con enfermedad de Parkinson, no mostr los

resultados esperados con este proceder y se seal que de acuerdo con estos
datos, este tipo de trasplante no poda ser recomendado como tratamiento de la
enfermedad de Parkinson. Tales situaciones, han impulsado la bsqueda de
76

otras fuentes de material para el trasplante, y en particular, han despertado el

inters en las clulas madre adultas.

Otra experiencia clnica en enfermedades neurodegenerativas, fundamentada por

las mejoras apreciadas en animales de experimentacin, est dada por la
implantacin intraestriatal en pacientes con enfermedad de Huntington de tejido
estriatal procedente de fetos humanos. En algunos de los enfermos se apreci
cierto grado de mejora funcional, motora y cognitiva. En esta enfermedad se
77

estn explorando diferentes tcnicas de terapia celular que incluyen el trasplante

de tejido embrionario estratial y la expansin y diferenciacin de clulas
similares a las estriatales a partir de clulas madre.
78

No obstante, se ha comentado que para que se obtenga un beneficio clnico bien

definido, es necesario que se produzca una mayor supervivencia de las clulas
tras su implante. Adems, se ha sealado que sera posible aumentar la eficacia
de la regeneracin neural espontnea que existe en estos pacientes a partir de la
zona subventricular.26

Otra enfermedad que se ha sugerido como candidata potencial para el tratamiento

celular, es la esclerosis lateral amiotrfica. Algunos investigadores han
subrayado que la clula madre pudiera contribuir a la proteccin neuronal en esta
enfermedad y quizs tambin a su regeneracin. Sin embargo, la primera
probabilidad es la que parece ms factible, pues desafortunadamente, la
complejidad de esta enfermedad hace un tanto irreal la segunda en el estado
actual de los conocimientos y del desarrollo cientfico-tcnico.
79

Estas expectativas tienen como base los resultados alentadores obtenidos en un

modelo de esclerosis lateral amiotrfica en ratones. En ellos se pudieron apreciar
mejoras funcionales y aumento de la sobrevida, despus de implantar en la
mdula espinal neuronas derivadas de una lnea celular obtenida de un teratoma
humano, o de la administracin intravenosa de clulas del cordn umbilical
humano, En este modelo tambin se han inyectado clulas de Sertoli en el
26

parnquima de la mdula espinal, teniendo en cuenta la posibilidad de que estas

tengan potencialidad neuroprotectora. En ese estudio se pudo apreciar un
beneficio neuroprotector significativo en las neuronas motoras vulnerables. Se
sugiri que esto podra estar relacionado con la secrecin de factores
neurotrficos.80

En la actualidad ya se han comunicado algunos ensayos clnicos preliminares en

humanos. En uno de ellos, se inyectaron por va intratecal clulas CD34 +
procedentes de la sangre perifrica. En ninguno de los 3 casos as tratados se
observaron manifestaciones secundarias, pero tampoco mejora clnica. En otros
81

7 enfermos se inyectaron en la mdula espinal clulas madre autlogas

procedentes de la mdula sea. os efectos secundarios posoperatorios fueron
transitorios. Despus de 3 meses se observ una disminucin de la prdida de la
fuerza muscular en los msculos proximales de los miembros inferiores en 4
pacientes y un ligero incremento de la fuerza en 2. Estos resultados crean
82

perspectivas de que se pueda disminuir la progresin de la enfermedad mediante

el tratamiento con clulas madre adultas,pero estos estudios estn an en una fase
muy temprana,por lo que no se deben sobredimensionar las observaciones
preliminares y esperar por investigaciones controladas a largo plazo para que no
surjan falsas esperanzas y perspectivas desmedidas.

La esclerosis mltiple es otra enfermedad en la que se plantea la terapia celular

con clulas madre como una posibilidad futura. Hasta donde conocemos, la
aplicacin clnica de clulas madre en esta entidad solo se ha realizado mediante
el trasplante convencional de mdula sea.

La esclerosis mltiple es una enfermedad autoinmune compleja con

caractersticas multifocales en que la vaina de mielina que cubre los axones se
destruye en determinados sitios, lo que impide la transmisin de seales por las
correspondientes neuronas.
Se ha planteado que los axones desmielinizados pueden con el tiempo
remielinizarse espontneamente, pero de una forma insuficiente para una
recuperacin completa. Los intentos que se han hecho para regenerar las clulas
formadoras de mielina han tenido algunos xitos, pero muy limitados, por el
carcter multifocal de las lesiones. Por otra parte, en modelos experimentales de
83

desmielinizacin se ha demostrado la remielinizacin de la mdula espinal.

despus de la administracin local o intravenosa de clulas procedentes de la
mdula sea. 26 Sobre la base de estas observaciones, se ha comentado que la
administracin de clulas madre pudiera ser til en el tratamiento futuro de
enfermedades desmielinizantes, pero se ha sugerido que antes de llevar esto a la
prctica, sera conveniente definir algunos puntos tales como: la fuente idnea de
clulas madre para el trasplante, la ruta ms apropiada para la administracin de
las clulas madre, lograr la persistencia y diferenciacin de las clulas madre en
el tejido receptor y la integracin duradera y funcional en el tejido receptor de las
clulas trasplantadas.83,84

Las experiencias en humanos con el trasplante de clulas madre en lesiones

isqumicas cerebrales son escasas. En un estudio piloto realizado en 12 pacientes
con infarto de ganglios basales, se implantaron en el cerebro, mediante ciruga
estereotctica, neuronas cultivadas. La evaluacin evolutiva no mostr efectos
adversos relacionados con el proceder. Con la aplicacin de escalas evaluativas
apropiadas, se pudo apreciar una mejora significativa en los enfermos y la PET
mostr mejora de la captacin de fluorodesoxiglucosa en el sitio de implantacin
en 6 de los 11 casos analizados. 85

Con posterioridad. se hizo un ensayo clnico aleatorizado en que se aplic el

mismo proceso en 18 pacientes con ictus, 9 isqumicos y 9 hemorrgicos.
Aunque en algunos pacientes se observ mejora, que en varios de ellos se
tradujo en una mejora de sus actividades diarias, no se pudo demostrar un
beneficio significativo de la funcin motora. 86

Por otra parte, 5 pacientes con infartos cerebrales en el territorio de la arteria

cerebral media, que recibieron por va endovenosa clulas mesenquimales
autlogas expandidas en cultivo, mostraron mejora, comparados con 25 casos
controles en que no se hizo este tratamiento. Otros 5 pacientes con infartos de
87

ganglios basales y trastornos neurolgicos estables fueron neurotrasplantados con

clulas fetales porcinas. Despus de 2 meses se apreci mejora del lenguaje, de
los trastornos motores o de ambas manifestaciones en 2 casos. En 3 enfermos no
hubo efectos adversos, pero s en los otros 2, pues en uno de ellos empeor
transitoriamente el trastorno motor y en el otro hubo convulsiones
postratamiento. 88
Varios experimentos en animales han evidenciado la potencialidad de las clulas
madre adultas para el tratamiento de lesiones de la mdula espinal.
Recientemente se comunic el caso de una paciente con un traumatismo de la
mdula espinal en la que se trasplantaron directamente en el sitio lesionado
clulas madre HLA compatibles obtenidas de sangre de cordn umbilical.
Cuarenta y un da despus del trasplante se observ mejora en la sensibilidad y
movimientos en la cadera y los muslos. En la tomografa computadorizada y en
las imgenes por resonancia magntica, se apreci cierto grado de regeneracin
medular en el sitio de la lesin.
89

En un grupo de pacientes con accidente cerebrovascular agudo se utiliz

eritropoyetina humana recombinante por va endovenosa en altas dosis diarias
durante los 3 primeros das despus del accidente vascular. El tratamiento fue
bien tolerado y se asoci con una mejora clnica que se hizo evidente al mes. Se
observ una tendencia a la reduccin del infarto en los sujetos tratados en
comparacin con los controles. 90

Todo ello abre nuevos caminos para la aplicacin de los nuevos mtodos de la
medicina regenerativa en enfermedades cerebrovasculares y neurodegenerativas,
entre otras enfermedades crnicas que no son curables con los mtodos que se
aplican en la actualidad.

Miopatas:

En algunos modelos experimentales en que se usaron ratones, se implantaron

clulas de la mdula sea en los msculos daados qumicamente y se pudo
comprobar que despus de 5 semanas, se haba conseguido la regeneracin del
msculo. Estas observaciones, junto con las realizadas en modelos de ratones con
distrofia muscular tipo Duchenne, han abierto nuevas posibilidades para el
tratamiento de enfermedades musculares, incluyendo las distrofias. 21,91

La distrofia muscular se ha tratado de curar en ratones que tienen una mutacin

puntiforme especfica en la protena muscular distrofina. Para esto, en un
determinado msculo de los animales se inyectaron clulas madre
mesenquimales extradas de la mdula sea de ratones normales
histocompatibles. En los msculos inyectados se pudo apreciar evolutivamente la
expresin de distrofina, lo que sugera que las clulas mesenquimales normales
se diferenciaban en mioblastos y despus se fusionaban con las clulas
musculares del animal receptor con la consiguiente produccin de distrofina
normal. Se consider que una limitante de este mtodo era la poca posibilidad de
aportar suficientes clulas normales a los msculos que permitieran la curacin
de la enfermedad, pues la inyeccin de todos los msculos del cuerpo no es una
tarea que parece factible ni prudente.13

Sin embargo, estas experiencias en su conjunto favorecen la continuacin de las

investigaciones sobre la aplicacin de la terapia celular en miopatas.

Diabetes mellitus:

El pncreas posee una funcin exocrina y otra endocrina dependiente de los

islotes de Langerhans donde estn situadas las clulas beta productoras de la
insulina. La capacidad de replicacin de estas clulas est limitada, por lo que se
han explorado los trasplantes celulares para la curacin de esta enfermedad.

Hasta el momento, no se ha caracterizado claramente la clula madre pancretica

adulta; pero se han identificado varias clulas que pueden tener esta funcin,
como son: las clulas madre que expresan nestina, marcador de clula madre
neural, y las clulas ovales, que se consideran clulas madre hepticas que
pueden dar lugar a hepatocitos y a clulas de los conductos biliares. Como parte
de las clulas madre existentes en la mdula sea, se han encontrado tambin
clulas ovales.3,92

Muchos trabajos sugieren que la principal fuente de progenitores pancreticos

son las clulas maduras de los propios conductos pancreticos, las que han
mostrado gran capacidad de expansin, diferenciacin y regeneracin
pancretica, despus de la pancreatectoma.

Recientemente, han surgido algunas esperanzas para la cura permanente de la

diabetes mediante el trasplante de islotes de Langerhans en el hgado de pacientes
diabticos, lo que ha despertado un nuevo inters en este campo. No obstante,
93

como existen grandes limitaciones para la obtencin de donantes de islotes, la

posibilidad de tratamiento con esta conducta sera solo para un nmero pequeo
de pacientes insulinodependientes. Adems, la expansin in vitro de clulas beta
diferenciadas hasta el momento no ha resultado eficiente.

Por lo tanto, se estn explorando otras estrategias para lograr la expansin de

clulas productoras de insulina. Con esta finalidad se han realizado varios
experimentos con clulas madre embrionarias en modelos animales con
resultados prometedores, pero muy limitados para su aplicacin por los
conocidos factores ticos relacionados con estas clulas. Por este motivo, en los
ltimos aos han surgido las clulas madre adultas como posibles candidatas para
el tratamiento de la diabetes. Adems, estos criterios se apoyan en el
conocimiento reciente de que las clulas madre son capaces de inducir
inmunotolerancia, lo que ha planteado la posibilidad de que puedan resistir la
autoinmunidad existente en la diabetes tipo I, an despus de diferenciadas en el
paciente en clulas beta.92

Entre las clulas madre adultas sugeridas para su implantacin en pacientes

diabticos, se encuentra la clula madre hematopoytica, lo que se considera una
proposicin muy atractiva. Una experiencia reciente realizada en ratones
demostr la reversin de la diabetes experimental mediante trasplantes repetidos
de mdula sea. Otros autores han sealado que una conducta lgica en la
94

diabetes mellitus tipo I sera lograr un bloqueo inicial de la autoinmunidad, con la

finalidad de facilitar el uso posterior ms eficiente de la terapia celular con
clulas madre.95

Todos estos resultados apoyan las investigaciones relacionadas con la induccin

de inmunotolerancia, la aplicacin de la terapia celular y posiblemente con la
asociacin de estos procederes, en la bsqueda de la curacin de la diabetes
mellitus.

Tambin se han realizado algunas investigaciones acerca del uso de la terapia

celular en la diabetes tipo II.

Los resultados obtenidos en modelos experimentales de diabetes tipo II han sido

ms limitados, pero han indicado que la terapia celular pudiera ser aplicable en
esta enfermedad. En ratones obesos que desarrollan espontneamente diabetes
96

tipo II, se inyectaron en el plexo orbital clulas mononucleares humanas

procedentes de sangre de cordn umbilical y se observ mejora de la glucosa
sangunea y de la tasa de supervivencia. Esto sugiri que la aplicacin de estas
clulas pudiera ser otra modalidad de terapia con clulas madre en la diabetes
mellitus. En fecha reciente, se comunicaron los resultados obtenidos en 16
97

pacientes diabticos tipo II a los que se le implantaron, a travs de la arteria

esplnica, clulas mononucleares autlogas CD34 + CD38- provenientes de la
mdula sea. No se reportaron complicaciones, y despus de 90 das, el 84 % de
los pacientes no reciba tratamiento ni con hipoglicemiantes orales ni con
insulina. 98 Estos resultados son estimulantes, pero sera recomendable la
evaluacin de los pacientes durante un tiempo ms prolongado y la realizacin de
ensayos clnicos controlados con un mayor nmero de casos.

Enfermedades hepticas:

La regeneracin del tejido heptico es una propiedad bien conocida de este

rgano, en el que, despus de una hepatectoma parcial, las clulas remanentes
pueden restaurar la celularidad heptica.Se ha expuesto que un compartimiento
potencial de clulas madre hepticas se encuentra en las ramas del rbol biliar
intraheptico. 20,99

Existen diferentes estudios que han puesto en evidencia la posibilidad de realizar

terapia celular con clulas madre en hepatopatas y tambin se ha comprobado la
capacidad de la mdula sea adulta para producir clulas con caractersticas
morfolgicas y funcionales de hepatocitos. 2,100 Se ha observado que el nmero
de hepatocitos encontrados en el hgado derivados de la clula madre
hematopoytica, dependen de la existencia o no de lesiones hepticas y son ms
numerosos si existe algn dao heptico. 20

En el orden experimental en modelos animales se ha comunicado que la

administracin por va intravenosa de mdula sea o de clulas madre
hematopoyticas procedentes de la sangre perifrica, poda producir una
reduccin notable de la viremia en casos de hepatitis B o C cuando las clulas
madre eran transfectadas con interfern beta, y producir una inhibicin de la
fibrognesis y apoptosis con desaparicin de la fibrosis heptica en casos de
cirrosis, cuando las clulas madre hematopoyticas haban sido transfectadas con
el factor de crecimiento hepatoctico.
9

En experimentos tambin realizados en ratones, se comprob la capacidad de las

clulas de la mdula sea para curar enfermedades metablicas como la
tirosinemia tipo I. 101 Otra estrategia innovadora para el tratamiento de
hepatopatas fue comunicada recientemente. Se ha sealado que la repoblacin
de los hepatocitos en las hepatopatas crnicas causadas por disfunciones de estas
clulas, generalmente resulta insuficiente con los mtodos convencionales. As,
en un modelo experimental realizado en ratas, se comprob una repoblacin
masiva con los hepatocitos normales trasplantados, despus que la proliferacin
de los hepatocitos residentes previamente daados haba sido bloqueada con la
administracin de retrorsina. Con este proceder hubo normalizacin de la
estructura heptica y de su funcionamiento. 21

Estas experiencias han resultado muy estimulantes para la continuacin de las

investigaciones en este campo de la medicina.

Nefropatas:

El rin fue el primer rgano trasplantado con xito. Sin embargo, esta no es la
solucin para gran parte de los pacientes con insuficiencia renal crnica que no
cuentan con la posibilidad de un rin para el trasplante. Por este motivo, se
contina en la investigacin de otros mtodos alternativos que puedan beneficiar
a estos pacientes, entre ellos, la terapia celular, pues se ha comunicado que
clulas procedentes de la mdula sea se pueden diferenciar en clulas renales,
incluyendo clulas del mesangio, endoteliales, podocitos y clulas tubulares. En102

experimentos con animales se ha demostrado que la administracin de clulas de

la mdula sea genticamente modificadas pueden aportar factores
antinflamatorios y suprimir el dao renal en ratones con el sndrome de
Goodpasture. 103

Por otra parte, se han comunicado resultados satisfactorios con la utilizacin de

los denominados tbulos renales bioartificiales en que se emplean clulas
progenitoras epiteliales sobre membranas de fibra hueca que son permeables,
tanto al agua como a los solutos. Este sistema de filtracin se ha empleado como
un aditamento extracorpreo para el tratamiento de la insuficiencia renal crnica
en animales de experimentacin y se han comunicado algunas experiencias con
resultados alentadores en pacientes con daos renales. 104

Otros estudios:

Pulmn. E n ratones en los que se provoc una lesin alveolar extensa con
el uso de bleomicina, se observ la regeneracin de nuevos neumocitos,
despus de la administracin intravenosa de clulas hematopoyticas
procedentes de la mdula sea. Otros autores tambin han comprobado
105

experimentalmente la regeneracin de neumocitos en pulmones con

lesiones alveolares extensas.9

Piel. Desde hace algn tiempo se ha estado trabajando en diferentes tipos

de cultivos para la expansin de queratinocitos humanos normales, con el
objetivo de su utilizacin en prdidas cutneas extensas. 106 Estos
mtodos se han utilizado exitosamente para la expansin de queratinocitos
autlogos y alognicos que proporcionaron tejidos que se aplicaron en el
tratamiento de quemaduras extensas. 21,107

En los ltimos aos se han mejorado las condiciones de cultivo de las clulas
epiteliales, que ya permiten no solo la expansin de queratinocitos, sino tambin
de melanocitos y de clulas progenitoras de glndulas sebceas y de pelos. Esto
ha proporcionado un aspecto ms natural a la piel cuando se hacen los trasplantes
cutneos con clulas cultivadas. Por lo tanto, el cultivo de clulas epiteliales se
ha extendido a otros usos, como son la cicatrizacin de heridas y de lceras
crnicas de las piernas, reconstitucin de la mucosa oral afectada por alteraciones
gingivales o palatinas y tambin para la regeneracin epidrmica despus de la
extirpacin de grandes nevos, cicatrices, queloides o tatuajes. 21

Tracto digestivo. En la enfermedad de Crohn, una complicacin compleja

y difcil de tratar es la formacin de fstulas, con frecuencia perianales. En
 el caso de las mujeres, se pueden presentar fstulas rectovaginales. Estas
complicaciones afectan notablemente la calidad de vida de los pacientes.

Hace relativamente poco tiempo, se comunic el caso de una paciente con una
fstula rectovaginal recurrente que fue tratada exitosamente mediante la
implantacin de clulas madre adultas procedentes de la grasa obtenida mediante
liposuccin. 108

Ms recientemente, se publicaron los resultados obtenidos en 5 pacientes con

enfermedad de Crohn y fstulas anorrectales en que se utiliz ese mismo tipo de
terapia celular. Uno de los enfermos fue excluido de la investigacin por
contaminacin bacteriana del cultivo celular. En los 4 restantes, se trataron 9
trayectos fistulosos. La introduccin de las clulas se hizo junto al orificio
interno de la mucosa rectal. La evolucin de 8 de estas fstulas fue seguida
semanalmente al menos durante 8 semanas. Al final de este perodo, en 6 fstulas
(75 %) se haba logrado la epitelizacin del orificio externo y se evaluaron como
cicatrizadas. Las 2 fstulas restantes (25 %) no cicatrizaron totalmente, pues en
ellas solo se obtuvo un cierre incompleto del orificio externo, pero con una
significativa disminucin del flujo. 109 La ampliacin de estas investigaciones,
con la incorporacin de mayor nmero de casos, contribuir sin dudas a precisar
la trascendencia de esta nueva modalidad teraputica.

Aparato reproductor femenino:

Endometrio. La regeneracin del endometrio en cada ciclo menstrual es un

requisito necesario para la reproduccin. Las clulas que se diferencian
para regenerar el endometrio son las clulas madre endometriales que se
encuentran en su capa basal. Recientemente, se plante la posibilidad de
que la repoblacin del endometrio se pudiera efectuar por clulas de
procedencia extrauterina. En 4 pacientes que recibieron un trasplante de
mdula sea alognico con incompatibilidad en solo un antgeno HLA, se
investig la presencia en su endometrio de clulas endometriales derivadas
de las clulas del donante, lo que se pudo comprobar en todos los casos.
Estos hallazgos sugieren que clulas madre procedentes de la mdula sea
pueden originar clulas endometriales y contribuir a la regeneracin del
endometrio. Estas observaciones abren un atrayente campo de
110

investigacin para la bsqueda de nuevas posibilidades teraputicas de

algunas situaciones en que la regeneracin endometrial se encuentra
afectada, como sucede en el sndrome de Asherman y en mujeres curadas
de cncer que han recibido radiaciones o quimioterapia. 111

Ovarios. Experimentos realizados en ratones hembras genticamente

estriles o en las que la esterilidad haba sido provocada por quimioterapia,
 demostraron que el trasplante de mdula sea, o de sangre perifrica
alognica, puede restaurar la produccin de oocitos. Estos resultados
identifican a la mdula sea como una fuente potencial de clulas madre
que pueden inducir oognesis.

Sin embargo, la capacidad de desarrollo y fertilizacin de estos oocitos no fue

determinada. Por otra parte, se han expuesto dudas sobre algunos de los
112

planteamientos realizados por los autores de ese trabajo, por lo que es

recomendable ampliar las investigaciones que permitan esclarecer esta situacin,
y explorar nuevas posibilidades que faciliten la aplicacin de material autlogo
en el tratamiento de la insuficiencia ovrica prematura y de la infertilidad de
causa ovrica. 113

La recopilacin de toda la informacin que se ha aportado nos ofrece una visin

general de los avances que se han obtenido con la terapia celular, en particular
con la aplicacin de las clulas madre adultas procedentes de la mdula sea, as
como sus perspectivas. Segn han ido aumentando los conocimientos, han ido
surgiendo tambin muchas interrogantes, gran parte an sin respuesta, pero que
seguramente la tendrn con la continuidad e incremento de las investigaciones.
La terapia celular regenerativa es un proceder reciente que est an dando sus
primeros pasos y no se conoce hasta dnde se extiende el lmite de sus
posibilidades, por lo que an queda un largo camino hasta que ellas se puedan
definir. A propsito de esto, vale la pena recordar 2 expresiones que pueden ser
aplicables en esta situacin : Caminante no hay camino, se hace camino al
andar (Antonio Machado , poeta espaol, 1875-1939) y La nica posibilidad de
descubrir los lmites de lo posible es aventurarse un poco ms all en el terreno
de lo imposible (Arthur C. Clarke, escritor ingls, 1917-).

SUMMARY
Regenerative medicine. Stem cells in heart diseases

The application of regenerative medicine in patients with cardiovascular diseases

has been the object of numerous researches in the last years, not only in acute
processes as the myocardial infarction, but also in chronic ones, such as ischemic
heart disease, or in both. Different sources of cells have been used. The first
attempts were made at the laboratory with embryonic cells. Later on, autologous
myocites taken from the skeletal muscle and previously cultured were injected.
More recently, the already well-known adult hematopoeietic stem cell from the
bone marrow appears as a new star. It is evident that the cells from the bone
marrow have the capacity of differentiating into cardiomyocites. The mechanism
through which it occurs has not been well elucidated yet. It is stated that it is due
to the plasticity of the cells when they are directly injected in the ischemic area
during a bypass surgery or by the intracoronary, transendocardeal or systemic
route. Several studies have been reported in world literature, but most of them
cover a small number of patients, and a few have a control group and they are
non-randomized studies. The feasibility, efficiency and innocuousness of the
procedure have been proved in them. However, there are still different questions
about this procedure.

Key words: Hematopoeietic stem cell, myocardial infarction, ischemic heart

disease, regenerative medicine.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Mironow V, Visconti R, Markwald R. What is regenerative medicine?

Emergence of applied stem cell and developmental biology. Expert Opin
Biol Ther 2004;4:773-81.
2. Verfaillie CM, Pera MF, Lansdorp PM. Stem cells: Hype and reality.
Hematology 2002;1:369-91.
3. Hernndez P, Dortics E. Medicina regenerativa. Clulas madre
embrionarias y adultas. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter.
Disponible en: URL:http://www.bvs.sld.cu/revistas/hih
4. Dong WR, Xiao YQ, Piao YJ, Chen YH. In vivo tissue engineering: A
new concept. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao 2004;24:969-74.
5. Zdrahala RJ, Zdrahaala IJ. In vivo tissue engineering: Part I. Concept
genesis and guidelines for its realization. J Biomater Appl 1990;14:192-
209.
6. Muschler GF, Nakamoto C, Griffith LG. Engineering principles of clinical
cell-based tissue engineering. J Bone Joint Surg Am 2004;86-A:1541-58.
7. Iez E. Clulas madre y clonacin teraputica. 2004. Disponible en:
www.urg.es/ ~ eianez/Biotecnologia/clonembrion.htm
8. Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA, Swiergiel JJ,
Marshall VS, et al. Embryonic stem cell lines derived from human
blastocysts. Science 1998;282:1145-7.
9. Krbling M, Estrov Z. Adult stem cells for tissue repair. A new
therapeutic concept ? N Engl J Med 2003;349:570-82.
10. Parmacek MS, Epstein JA. Pursuing cardiac progenitors: regeneration
redux. Cell 2005;120:295-8.
11. Humes HD, Szczypka MS. Advances in cell therapy for renal failure.
Transpl Immunol 2004;12(3-4):219-27.
12. Daley GQ, Goodell MA, Snyder EY. Realistic prospects for stem cell
therapeutics. Hematology 2003;1:398-418.
13. Caplan I. Mesenchymal stem cells: Cell based reconstructive therapy in
orthopedics. Tissue Eng 2005;11:1198-211
14. Gratwohl A, Baldomero H, Horisberger B, Schmid C, Passwerg J,
Urbano-Ispizua A. Current trends in hematopietic stem cell transplantation
in Europe . Blood 2002;100:2374-83.
15. Sullivan KM, Parkman R, Walters MC. Bone marrow transplantation for
non-malignant disease. Hematology (American Society of Hematology
Education Program Book) 2000;1:319-38.
16. Coccia PF, Krivit W, Cervenka J, Clawson C, Kersey JH, Kim TH, et al.
Successful bone marrow transplantation for infantile malignant
osteoporosis. N Engl J Med 1980;302:701-8.
17. Horwitz EM, Prockop DJ, Fitzpatrick LA, Koo WW, Gordon PL, Neel M,
et al. Transplantability and therapeutic effects of bone marrow-derived
mesenchymal cells in children with osteogenesis imperfecta. Nat Med
1999;5:309-13.
18. Cancedda R, Bianchi G, Derubeis A, Quarto R. Cell Therapy for bone
disease: A review of current status. Stem Cells 2003;21:610-9.
19. Pereira R, OHara M, Laptev A. Marrow stromal cells, a source of
progenitor cells for nonhematopoietic tissues in transgenic mice with a
phenotype of osteogenesis imperfecta. Proc Natl Acad Sci USA
1998;95:1142-7.
20. Garrido Colino C. Estado actual de la investigacin con clulas madre. An
Pediatr (Barc) 2003;59:552-8.
21. Migliaccio AR, Quarto R, Piacibello W. Cell therapy: Filling the gap
between basic sicence and clinical trials. Stem Cells 2003;21:348-56.
22. Zhang C, Chen W, Xiae LL, Tan EX, Lue SK , Zheng D, et al. Allogenic
umbilical cord blood stem cell transplantation in Duchenne muscular
dystrophy. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2005;85:522-5 (artculo en chino)
Resumen Medline.
23. Menasche P. Skeletal muscle satelite cell transplantation. Cardiovasc Res
2003;58:351-7.
24. Siminiak T, Kurpirz M. Myocardial replacement therapy. Circulation
2003;108:1167-71.
25. Strauer BE, Brehm M, Zeus T, Kstering M, Hernndez A, Sorg RV, et al.
Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononuclear
bone marrow cell transplantation in humans. Circulation 2002;106:1913-8.
26. Valds Chavarri M, Pascual Figal D, Prosper Cardoso F, Moreno
Montaez J, Garca Olmos D, Barcia Albacar JA. Medicina regenerativa
con clulas madre adultas. Rev Clin Esp 2005;205:556-64.
27. Wollert KC, Drexler H. Clinical applications of stem cells for the heart.
Cir Res 2005;96:151-63.
28. Fraser JK, Schreiber RE, Zuk PA, Hedrick MH. Adult stem cell therapy
for the heart. Int J Biochem Cell Biol 2004;36:658-66.
29. Fam NP, Verma S, Kutryk M, Stewart DJ. Clinician guide to angiogenesis.
Circulation 2003;108:2613-8.
30. Fukuda S, Yoshii S, Kaga S, Matsumoto M, Kugiyama K, Maulik N.
Angiogenic strategy for human ischemia heart disease: Brief overview.
Mol Cell Biochem 2004;264:143-9.
31. Ozbaran M, Omay SB, Nalbantgil S, Kultursay H, Kumanlioglu K, Nart
D, et al. Autologous peripheral stem cell transplantation in patients with
congestive heart failure due to ischemic heart disease. Europ J Cardio-
Throrac Surg 2004;25:342-51.
32. Menasche P, Hagege AA, Vilquin JT, Desnos M, Abergel E, Pouzet B, et
al. Autologous skeletal myoblast transplantation for severe post infarction
left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003;41:1078-83.
33. Strauer BE, Brehm M, Zeus T, Gattermann N, Hernndez A, Sorg RV, et
al Intrakoronare humane autologe stammzelltransplantation zur
myokardregeneration nach herzinfark. Dtsch Med Wschr 2001;126:932-8
34. Wollert KC, Meyer GP, Lotz J, Reinges-Lichtenberg S, Lippolt P,
Breidenbach C, et al. Intracoronary autologous bone-marrow cell tranfer
after myocardial infarction: The BOOST randomised controlled clinical
trial. Lancet 2004;364:141-8.
35. Perin EC, Dohmann HFR, Borojevic R, Silva SA, Sousa ALS, Mesquita
CT , et al. Transendocardial autologous bone marrow cell transplantation
for severe, chronic ischemic heart failure. Circulation 2003;107:2294-302.
36. Hofmann M, Wollerr KC, Meyer GP, Menke A, Arseniev L, Hertenstein
B, et al. Monitoring of bone marrow cell homing into the infracted human
myocardium. Circulation 2005;111:2198-202.
37. Kang HJ, Kim HS, Zhang SY, Park KW, Cho HJ, Koo BK, et al. Effects
of intracoronary infusion of peripheral blood stem-cells mobilised with
granulocytecolony stimulating factor on left ventricular systolic function
and restenosis after coronary stenting in myocardial infarction: The
MAGIC cell randomised clinical trial. Lancet 2004;363:751-6.
38. Perin EC, Silva GV. Stem cell therapy for cardiac diseases. Curr Opin
Hematol 2004;11:399-40.
39. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, Limana F, Jakooniuk I, Quaini F.
Mobilized bone marrow cells repair the infracted heart, improving
function and survival. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:10344-9.
40. Kuethe F, Figulla HR, Voth M, Richartz BM, Opfermann T, Sayer HG, et
al. Mobilization of stem cells by granulocyte colony stimulating factor
for the regeneration of myocardial tissue after myocardial infarction. Dtsch
Med Wochenschr 2004;129:424-8.
41. Valgimigli M, Rigolin GM, Cittanti C, Malagutti P, Curello S, Percoco G,
et al. Use of granulocyte colony stimulating factor during acute
myocardial infarction to enlace bone marrow stem cell mobilization in
humans: clinical and angiographic safety profile. Eur Heart J
2005;26:1838-45.
42. Wang Y, Tagil K, Ripa RS, Nilsson JC, Carstensen S, Jorgensen E, et al.
Effect of mobilization of bone marrow stem cells by granulocyte colony
stimulating factor on clinical symptoms, left ventricular perfusion and
function in patients with severe chronic ischemic heart disease. Int J
Cardiol 2005;100:477-83.
43. Maiese K, Li F, Chong ZZ. New avenues of exploration for erythropoietin.
JAMA 2005;293:90-5.
44. Isner JM, Vale P, Symes J, Losordo DW, Asahara T. Angiogenesis and
cardiovascular disease. Dialog Cardiovas Med 2001;6:145-65.
45. Kinnaird T, Stabile E, Burnett MS, Shou M, Lee CW, Barr S, et al. Local
delivery of marrow derived stromal cells augments collateral perfusion
through paracrine mechanisms. Circulations 2004;109:1543-9.
46. Tatieshi-Yuyama E, Matsubara H, Murohara T, Ikeda V, Shintani S,
Masaki H, et al. Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia
by autologous transplantation of bone-marrow cells: A pilot study and a
randomised controlled trial. Lancet 2002;360:427-35.
47. Higashi Y, Kimura M, Hara K, Noma K, Jitsuiki D, Nakagawa K, et al.
Autologous bone-marrow mononuclear cell implantation improves
endothelium-dependent vasodilation in patients with limb ischemia.
Circulation 2004;109:1215-8.
48. Teiji O. Treatment for limb ulcer with severe ischemia: Therapeutic
angiogenesis by autologous transplantation of bone-marrow. Wound
Repair Regen 2004;12(1):A5 (P-I-04).
49. Hernndez P, Dortics E, Hernndez C, Cortina L, Marsn V, Macas C, et
al.Trasplante de clulas madre autlogas en el miembro inferior isqumico
de un paciente con arteriosclerosis obliterante crtica. Rev Cubana
Hematol Inmunol Med Transf 2005 Disponible
en: URL:http://www.bvs.sld.cu/revistas/hih
50. Connolly JF. Injectable bone marrow preparations to stimulate osteogenic
repair. Clin Orthop 1995;313:8-18.
51. Quarto R, Mastrogiacomo M, Cancedda R, Kutepov SM, Mukhachev V, et
al. Repair of large bone defects with the use of autologous bone marrow
stromal cells. N Engl J Med 2001;344:385-6.
52. Lendeckel S, Jdicke A, Christophis P, Heindinger K, Wolff J, Fraser JK,
et al. Autologous stem cells (adipose) and fibrin glue used to treat
 widespread traumatic calvarian defects: Case report. J Cranio-Maxillofac
Surg 2004;32:370-3.
53. Otani A, Dorrell MI, Kinder K, Moreno SK, Nusinowitz S, Banin E, et al.
Rescue of retinal degeneration by intravitreally injected adult bone
marrow derived lineage-negative hematopoietic stem cells. J Clin Invest
2004;114:765-74.
54. Raffi S, Lyden D. Therapeutic stem and progenitor transplantation for
organ vascularization and regeneration. Nat Med 2003;9:702-12.
55. Kicic A, Shen WY, Wilson AS, Constable IJ, Robertson T, Racokczy PE.
Differentiation of marrow stromal cells into photoreceptors in the rat eye. J
Neurosci 2003;23:7742-9.
56. Lavker RM, Tseg SC, Sun TT. Corneal epithelial stem cells at the limbus
looking at some old problems from a new angle. Exp Eye Res
2004;78:433-46.
57. Tseng SC. Significant impact of limbal epithelial stem cells. Indian J
Ophthalmol 2000;48:79-81.
58. Muraine M, Salessy P, Watt L, Retout A, Brasseur G. Limbal autograft
transplantation. Eight consecutive cases. J Fr Ophtalmol 2000;23:141-50.
59. Nishiwaki-Dantas MC, Dantas PE, Reggi JR. Ipsilateral limbal
translocation for treatment of partial limbal deficiency secondary to ocular
alkali burn. Br J Ophthalmol 2001;85:1031-3.
60. Tsai RJ, Li LM, Chen JK. Reconstruction of damaged corneas by
transplantation of autologous limbal epithelial cells. N Engl J Med
2000;343:86-93.
61. Zito F, Borderie V, Touzeau O, Bourcier T, Allouch C, Laroche L.
Amniotic membrane transplantation in severe corneal epithelial diseases.
Preliminary Results. J Fr Ophtalmol 2002;25:879-88.
62. Shimazaki J, Aiba M, Goto E, Kato N, Shimmura S, Tsubota K.
Transplantation of human limbal epithelium cultivated on amniotic
membrane for the treatment of severe ocular surface disorders.
Ophthamology 2002;109:1285-90.
63. Nishida K, Yamato M, Hayashida Y, Watanabe K, Yamamoto K, Adachi
E, et al. Corneal reconstruction with tissue engineered cell sheets
composed of autologous oral mucosa epithelium. N Engl J Med
2004;351:1187-96.
64. Taupin P. Adult neurogenesis in the mammalian central nervous system:
Functionality and potential clinical interest. Med Sci Monit 2005;11:RA
247-52.
65. Rice CM, Scolding NJ . Adult stem cells reprogramming neurological
repair? Lancet 2004;363:193-9.
66. Bakshi A, Hunteer C, Swanger S, Lepore A, Fisher I. Minimally invasive
delivery of stem cells for spinal cord injury: advantages of the lumbar
puncture technique. J Neurosurg Spine 2004;1:330-7.
67. Haas S, Weidner N, Winkler J. Adult stem cell therapy in stroke. Curr
Opin Neurol 2005;18:59-64.
68. Shyu WC, Lin SZ, Yang HI, Tzeng YS, Pang CY, Yen PS, et al.
Functional recovery of stroke rats induced by granulocyte colony
stimulating factor stimulated stem cells. Circulation 2004;110:1847-54.
69. Schneider A, Krger C, Steigleder T, Weber D, Laage R, Aronowski J, et
al. The hematopoietic factor G-CSF is a neuronal ligand that counteracts
programmed cell death and drives neurogenesis. J Clin Invest
2005;115:2083-98.
70. Wang L, Zhang Z, Wang Y, Zhang R, Chopp M. Treatment of stroke with
erythropoietin enhances neurogenesis and angiogenesis and improves
neurological function in rants. Stroke 2004;35:1732-7.
71. Baldauf K, Reymann KG. Influence of EGF/bFGF treatment on
proliferation, early neurogenesis, and infarct volumen after transient focal
ischemia. Brain Res 2005;1056:158-67.
72. Ren JM, Finklestin SP. Group factor treatment of stroke. Curr Drug
Targets CNS. Neurol Disord 2005;4:121-5.
73. Zhang L, Zhang RL, Wang Y, Zhang C, Zhang ZG, Meng H, et al.
Functional recovery in aged and young rats after embolic stroke:
Treatment with a phosphodiesterase type 5 inhibitor. Stroke 2005;36:847-
52.
74. Redmon DE . Cellular replacement therapy for Parkinsons disease
where we are today? Neoroscientist 2002;8:457-88.
75. Sayles M, Jain M, Barjer RA. The cellular repair of the brain in
Parkinsons disease past, present and future. Transplant Immunol
2004;12:321-42.
76. Olanow CW, Goetz CG, Kordower JH, Stoessl AJ, Sossi V, Brin MF, et
al. A double blind controlled trial of bilateral fetal nigral transplantation
in Parkinsons disease. Ann Neurol 2003;54:403-14.
77. BachoudLevi AC, Remy P, Nguyen JP, Brugieres P, Lefaucheur JP,
Bourdet C, et al. Motor and cognitive improvements in patients with
Huntington's disease after neural transplantation. Lancet 2000;356:1975-9.
78. Dunnetts B, Rosser AE. Cell Therapy in Huntington's disease. Neuro Rx
2004;1:394-405.
79. Svendsen CN, Langston JW. Stem cells for Parkinsons disease and ALS;
replacement or protection? Nature Med 2004;10:224-6.
80. Hemendinger R, Wang J, Malik S, Persinski R, Copeland J, Emerich D, et
al. Sertoli cells improve survival of motor neurons in SOD1 transgenic
 mice, a model of amyotrophic lateral sclerosis. Exp Neurol 2005;196:235-
43.
81. Janson CG, Ramesh TM, During MJ, Leone P, Heywood J. Human
intrathecal transplantation of peripheral blood stem cells in amyotrophic
lateral sclerosis. J Hematother Stem Cell Res 2001;10:913-5.
82. Mazzini L, Fagioli F, Boccaletti R, Mareschi K, Olivieri G, Olivieri C, et
al. Stem cell therapy in amyotrophic lateral sclerosis: A methodologic
approach in humans. Amyotroph Lateral Scleros Other Motor Neuron
Disord 2003;4:158-61.
83. Manganas LN , Maletic-Savatic M. Stem cell therapy for central nervous
system demyelinating disease. Curr Neurol Neurosci Rep 2005;5:225-31.
84. Pluchino S, Martino G. The therapeutic use of stem cells for myelin repair
in autoimmune demyelinating disorders. J Neurol Sci 2005;233:117-9.
85. Kondziolka D, Wechsler L, Goldstein S, Meltzer C, Thulborn KR, et al.
Transplantation of cultured human neuronal cells for patients with stroke.
Neurology 2000;55;565-9.
86. Kondziolka D, Steinberg GK, Wechsler L, Meltzer CC, Elder E, Gebel J,
et al. Neurotransplantation for patients with subcortical motor stroke: A
phase 2 randomized trial. J Neurosug 2005;103:38-45.
87. Bang OY, Lee JS, Lee PH, Lee G. Autologous mesenchymal stem cells
transplantation in stroke patients. Ann Neurol 2005;57:874-82.
88. Savitz SI, Dinsmore J, Wu J, Henderson GV, Stieg P, Caplan LR.
Neurotransplantation of fetal porcine cell in patients with basal ganglia
infarcts: A preliminary safety and feasibility study. Cerebrovas Dis
2005;20:101-7.
89. Kang KS , Kim SW, Oh YH, Yu JW, Kim KY, Park HK, et al. A 37year-
old spinal cord-injured female patient, transplanted of multipotent stem
cells from human UC blood with improved sensory perception and
mobility, both functionally and morphologically: A case study.
Cytotherapy 2005;7:368-73.
90. Ehrenreich H, Hasselblatt M, Dembowski C, Cepek L, Lewczuk P, Stiefel
M, et al. Erythropoietin therapy for acute stroke is both safe and
beneficial. Mol Med 2002;8:495-505.
91. Gussoni E, Soneoka Y, Strickland CD. Dystrophin expression in the mdx
mouse restored by stem cell transplantation. Nature 1999;401:390-4.
92. Lechner A, Habener JF. Stem/progenitors cells derived from adult tissues:
Potential for the treatment of diabetes mellitus. Am J Physiol Endocrinol
Metab 2003;284:E259-66.
93. Ryan EA, Lakey JR, Rajotte RV, Korbutt GS, Kim T, Imes S, et al.
Clinical outcomes and insulin secretion after islet transplantation with the
Edmonton protocol. Diabetes 2001;50:710-9.
94. Baneriee M, Kumar A, Bhonde RR. Reversal of experimental diabetes
by mltiple bone marrow transplantation. Biophys Res Commun
2005;328:318-25.
95. Trucco M. Regeneration of the pancreatic B cell. J Clin Invest 2005;115:5-
12.
96. Giannoukakis N, Pietropaolo M, Trucco M. Therapeutic strategies for type
1 and Type 2 diabetes mellitus. Diabetes Nutr Metab 2002;15:173-203.
97. Ende N, Chen R, Reddi AS. Transplantation of human umbilical cord cells
improves glycemia and glomerular hypertrophy in type 2 diabetic mice.
Biochem Biophys Res Commun 2004;321:168-71.
98. Fernandez-Via RJ, Andrin O, Saslavsky J, Visalovick F, Camozzi L,
Ferreyra O, et al. First reported data from Argentina of implant and
cellular therapy in patients with diabetes type 2 (TECELDIAB Study)
Amer Soc Cell Bio. 45 th Annual Meeting San Francisco , CA.
December 10-14, 2005.
99. Forbes S, Vig P, Poulsom R, Thomas H, Alison M. Hepatic stem cells. J
Path 2002;197:510-8.
100. Theise NO, Nimmakayalu M, Gardner R, Illei PB, Morgan G,
Teperman I, et al. Liver from bone marrow in humans. Hepatology
2000;32:11-6.
101. Lagasse E, Connors H, Al-Dhalimy M. Purified hematopietic stem
cells can differentiate into hepatocytes in vivo. Nat Med 2000;6:1229-34.
102. Imai E, Ito T. Can bone marrow differentiate into renal cells?
Pediatr Nephrol 2002;17:790-4.
103. Yokoo T, Ohashi U, Shen J. Genetically modified bone marrow
continuously supplies antiinflammatory cells and suppresses renal injury
in mouse Good pature syndrome. Blood 2001;98:57-64.
104. Humes HD, Szczypka MS. Advances in cell therapy for renal
failure. Transplant Immunol 2004;12:219-27.
105. Kotton DN, Ma BY, Cardoso WV . Bone marrow derived cells as
progenitors of lung alveolar epithelium. Development 2001;128:5181-8.
106. Llames SG, del Rio M, Larches F, Garca E, Garca M, Escamez
MJ, et al. Human plasma as a dermal scaffold, for the generation of a
completely autologous bioengineering skin. Transplantation 2004;77:350-
5.
107. Ronfard V, Rives JM, Neveux Y, Cassin H, Banandon Y. Long-
term regeneration of human epidermis on third degree burns transplanted
with autologous cultures epithelium grown on a fibrin matrix.
Transplantation 2000;70:1551-2.
108. Garca-Olmp D, Garca-Arranz M, Garca IG, Cuellar ES, Blanco
IF, Prianes IA , et al. Autologous stem cell transplantation for treatment of
 rectovaginal fistula in perianal Crohns disease: A new cell based
therapy. Int J Colorectal Dis 2003;18:451-4.
109. GarcaOlmo D, GarcaArranz M, Herreros D, Pascual I, Peiro C,
RodrguezMontes JA. A phase I clinical trial of the treatment of Crohns
fistula by adipose mesenchymal stem cell transplantation. Dis Colon
Rectum 2005;18:1416-23.
110. Taylor HS. Endometrial cell derived from donor stem cell in bone
marrow transplant recipients. JAMA 2004;292:104-5.
111. Polan ML, Yao MWM. Stem cell transfer and the uterus. The egg
teaches the chicken. JAMA 2004;292:81-5.
112. Johnson J, Bagley J, SkaznikWikiel M, Lee HJ, Adams GB,
Niikura Y, et al. Oocyte generation in adult mammalian ovaries by
putative germ cells in bone marrow and peripheral blood. Cell
2005;122:305-15.
113. Bukovsky A. Can ovarian infertility be treated with bone marrow
or ovary- derived germ cells ? Reprod Biol Endocrinol 2005;3:36.

Recibido: 15 de mayo de 006. Aprobado: 2 de junio de 2006.

Dr. Porfirio Hernndez Ramrez. Instituto de Hematologa e Inmunologa.
Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel (537) 643
8268, 643 8695. Fax (537) 44 2334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu