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Plasmodium Malria
INTRODUO
Conhecida como paludismo, maleita ou sezo, a malria foi primeiramente citada na
era crist, por Hipcrates.
Foi ele quem descreveu as suas caractersticas de ocorrncia sazonal e febre
intermitente.

AGENTE ETIOLGICO
Pertence ao filo Apicomplexa, famlia Plasmodidae e ao gnero Plasmodium.
4 espcies parasitam o homem:
1. Plasmodium falciparum;
2. Plasmodium vivax;
3. Plasmodium malariae;
4. Plasmodium ovale (ocorre apenas em reas restritas da frica)

ETIOLOGIA
CICLO BIOLGICO DOS PLASMDIOS HUMANOS
Hospedeiro vertebrado - humanos
A infeco malrica inicia-se quando esporozotos infectados so
inoculados nos humanos pelo inseto vetor.
Durante um repasto sangneo infectante, permanecendo ali por cerca
de 15 min antes de alcanarem a corrente sangnea.
Os esporozotos so mveis, apesar de no apresentarem clios ou
flagelos (devido reorientao de protenas em sua superfcie).
Eles entram em clulas hospedeiras sem nelas se desenvolverem; isto
propicia a sua migrao por diferentes clulas.
Somente no hepatcito se processa o desenvolvimento parasitrio,
cerca de 30 min aps a infeco.
Aps invadir o hepatcito, os esporozotos se diferenciam em trofo-
zotos pr-eritrocticos. Estes se multiplicam por reproduo assexua-
da do tipo esquizogonia, dando origem aos esquizontes teciduais e
posteriormente a milhares de merozotos que invadiro os eritrcitos.
Esta fase denominada exo-eritroctica, pr-eritroctica ou tissular e,
portanto, precede o ciclo sangneo do parasito.
Alguns esporocistos ficam em estado de latncia no hepatcito, sendo
denominados hipnozotos (grego hypnos = sono), e so responsveis
pelas recadas tardias da doena.
O ciclo eritroctico inicia-se quando os merozotos tissulares invadem
os eritrcitos. O P. vivax invade apenas reticulcitos, enquanto o P.
falciparum invade hemcias de todas as idades. J o P. malarie invade
preferencialmente hemcias maduras.
O desenvolvimento intra-eritroctico do parasito se d por esquizogo-
nia, com conseqente formao de merozotos que invadiro novos
eritrcitos.
Depois de algumas geraes de merozotos sangneos, ocorre a
diferenciao em estgios sexuados, os gametcitos, que no mais se
dividem e que seguiro o seu desenvolvimento no mosquito vetor,
dando origem aos esporozotos.

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O ciclo sangneo se repete sucessivas vezes, a cada 48 horas, nas
infeces pelo P. falciparum, P.vivax e P.ovale, e a cada 72 horas, nas
infeces pelo P.malarie.
A fonte de nutrio de trofozotos e esquizontes sangneos a
hemoglobina, porm alguns componentes metablicos necessrios ao
seu desenvolvimento so procedentes do plasma: glicose, metionina,
biotina, certas purinas e pirimidinas, fosfato e cido paraminobenzico.
A ingesto da hemoglobina se faz atravs de uma organela
especializada, o citstoma.
A digesto ocorre dentro de um vacolo digestivo, com a formao do
pigmento malrico, ou hemozona, que consiste em monmeros ou
dmeros de protenas.
Aps o trmino da esquizogonia e o rompimento das hemcias
parasitadas, o pigmento malrico acumulado no citoplasma do eritr-
cito liberado no plasma e posteriormente fagocitado pelas clulas de
Kupffer no fgado ou pelos macrfagos do bao e de outros rgos.

Hospedeiro invertebrado inseto


Durante o repasto sangneo, a fmea do anofelino ingere as formas
sangneas do parasito, mas somente os gametcitos sero capazes
de evoluir no inseto, dando origem ao ciclo sexuado ou esporognico.
No intestino mdio do mosquito, fatores como temperatura inferior a
30C e aumento do pH por baixa presso de CO 2 estimulam o
processo de gametognese poucos minutos aps a ingesto do
sangue.
O gametcito feminino transforma-se em macrogameta e o gametcito
masculino, por um processo denominado exflagelao, d origem a
oito microgametas.
Em 20-30 minutos, um microgameta fecundar um macrogameta,
formando o ovo ou zigoto.
Dentro de 24 horas aps a fecundao, o zigoto passa a movimentar-
se por contraes do corpo, sendo denominado oocineto.
Este se encista na camada epitelial do rgo, passando a ser chama-
do oocisto.
Inicia-se ento o processo de diviso esporognica e, aps um
perodo de 9 a 14 dias, ocorre a ruptura da parede do oocisto, sendo
liberados os esporozotos formados.
Estes sero disseminados por todo o corpo do inseto atravs da he-
molinfa at atingir as clulas das glndulas salivares.
Eles atingiro o canal central da glndula e ingressaro no ducto
salivar para serem injetados no hospedeiro vertebrado, juntamente
com a saliva, durante o repasto sangneo infectante.

HBITAT
O hbitat varia para cada fase do ciclo dos plasmdios humanos.
No homem, as formas infectantes, os esporozotos, circulam brevemente na
corrente sangnea.
Na etapa seguinte o parasito se desenvolve no interior do hepatcito e,
posteriormente, nos eritrcitos.
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No inseto vetor, as diferentes formas evolutivas desenvolvem-se sucessiva-
mente no interior da matriz peritrfica, no epitlio mdio, na hemolinfa e nas
glndulas salivares.

TRANSMISSO
A transmisso natural da malria ao homem se d quando fmeas de
mosquitos anofelinos, parasitadas com esporozotos em suas glndulas
salivares, inoculam estas formas infectantes durante o repasto sangneo.
Apesar de no ser freqente, a infeco malrica pode ser transmitida
acidentalmente, como resultado de transfuso sangnea, compartilhamento
de seringas contaminadas e acidentes em laboratrio.
A infeco congnita raramente descrita.

MORFOLOGIA
As formas evolutivas extracelulares, capazes de invadir as clulas hospedeiras
(esporozotos, merozotos, oocineto), possuem um complexo apical formado por
organelas conhecidas como roptrias e micronemas, diretamente envolvidas no
processo de interiorizao celular.
Nas formas intracelulares (trofozotos, esquizontes e gametcitos), est ausente o
complexo apical.

IMUNIDADE
Os mecanismos imunes envolvidos na proteo contra a malria so complexos,
mas podem ser divididos em 2 categorias:
Resistncia inata
uma propriedade inerente do hospedeiro e independe de qualquer
contato prvio com o parasito.
Pode ser absoluta, quando protege completamente o indivduo da
doena, ou relativa nos casos em que, mesmo havendo o desenvol-
vimento do parasito, o processo infeccioso autolimitado.
Fatores do hospedeiro, geneticamente determinados, podem influen-
ciar a sua suscetibilidade malria. A ausncia de receptores espe-
cficos na superfcie dos eritrcitos impede a interao de merozotos.
Algumas populaes negras africanas que no apresentam o antgeno
de grupo sangneo Duffy, so resistentes infeco pelo P.vivax.
Certos polimorfismos genticos esto associados distribuio mun-
dial de malria por P. falciparum. Ex: em rea de intensa transmisso
de malria, indivduos heterozigotos que apresentam o trao falciforme
so protegidos e apresentam vantagens seletivas sobre indivduos
homozigotos, que podem se infectar e vir a morrer. Nos eritrcitos
falciformes, o nvel de potssio intracelular est diminudo em virtude
da baixa afinidade da hemoglobina S pelo oxignio, o que causa a
morte do parasito. Acredita-se que a deficincia de glicose-6-fosfato-
desidrogenase possa impedir o desenvolvimento dos parasitos por
efeitos oxidantes.

Imunidade adquirida
Nas reas onde o P. falciparum predominante, os recm-nascidos
so protegidos de malria grave durante os 3 primeiros meses de vida.
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A transferncia passiva de anticorpos IgG da me imune para o filho
considerada um dos principais fatores responsveis pela resistncia
do recm-nascido.
Outros fatores: presena de eritrcitos contendo grandes quantidades
de hemoglobina fetal (HbF), gerando um microambiente desfavorvel
ao crescimento parasitrio. E dieta alimentar deficiente em PABA.
Aps este perodo, as crianas so altamente suscetveis malria
grave, sendo freqentes as infeces fatais durante os 2 a 3 primeiros
anos de vida.
Com o aumento da idade, as crianas sofrem progressivamente me-
nos episdios de malria, embora possam apresentar altas parasite-
mias, na ausncia de sintomas.
Atingindo a idade adulta, os sintomas clnicos da doena so menos
pronunciados e os nveis de parasitos sangneos muito baixos, refle-
tindo o desenvolvimento de uma imunidade antiparasito, tambm de-
nominada premonio.

Mecanismos da resposta imune adquirida


Durante a fase aguda da malria, desencadeada uma potente res-
posta imune dirigida contra os diferentes estgios evolutivos do para-
sito.
Os esporozotos induzem uma resposta imune que resulta na produ-
o de anticorpos dirigidos contra antgenos de sua superfcie, em par-
ticular contra a protena CS.
Acredita-se que tais anticorpos ajam bloqueando a motilidade neces-
sria invaso da clula hospedeira.
Recentemente, experimentos foram repetidos, confirmando que IgG
purificada de soros de adultos imunes (rea hiperendmica) capaz
de controlar a infeco por P. falciparum em crianas, reduzindo a
parasitemia e protegendo-as de doena grave.
2 mecanismos dos efeitos dos anticorpos protetores:
1. Participao de anticorpos opsonizantes que promovem a fagoci-
tose de eritrcitos infectados;
2. Participao de anticorpos citoflicos (IgG 1 e IgG3) que se ligam a
moncitos e promovem a inibio do crescimento do parasito intra-
eritroctico, no requerendo para isso contato entre clulas efetoras
e eritrcitos infectados.
PATOGENIA
Apenas o ciclo eritroctico assexuado responsvel pelas manifestaes clnicas e
patologia da malaria.
Os possveis mecanismos determinantes das diferentes formas clnicas da doena
baseiam-se na interao dos seguintes fatores:
DESTRUIO DOS ERITRCITOS PARASITADOS;
Anemia.

TOXICIDADE RESULTANTE DA LIBERAO DE CITOCINAS;


A febre resultado da liberao de pirognio endgeno pelos
moncitos e macrfagos, ativados por produtos do parasito.
Mal-estar;

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Ao inibitria da gliconeognese responsvel pela hipoglicemia;
Efeitos sobre a placenta.
Aumentam a produo de xido ntrico, um potente inibidor da funo
celular.

SEQESTRO DOS ERITRCITOS PARASITADOS NA REDE CAPILAR;


Durante o desenvolvimento esquizognico sangneo, o P. falciparum
induz uma srie de modificaes na superfcie da clula parasitada,
que permitem a sua adeso parede endotelial dos capilares.
A citoaderncia endotelial e o fenmeno de formao de rosetas ocor-
rem principalmente nas vnulas do novelo capilar de rgos vitais.
Dependendo da intensidade, podem levar obstruo da microcircu-
lao e conseqente reduo do fluxo de oxignio, ao metabolismo
anaerbico e acidose lctica.
So alvos dessa agresso o crebro, os rins e o fgado, cujos danos
so responsveis pelas complicaes da malria cerebral, insuficin-
cia renal aguda e hepatite, to comuns nos quadros de malria grave.
Pode ocorrer ainda leso no endotlio capilar, alterando a sua
permeabilidade e desencadeando a cascata da coagulao (coagu-
lao intravascular disseminada), que pode complicar com fenmenos
hemorrgicos graves.
O seqestro dos eritrcitos parasitados representa um mecanismo de
escape do parasito, evitando a sua destruio no bao.

LESO CAPILAR POR DEPSITO DE IMUNOCOMPLEXOS.


Em infeces crnicas por P.malariae descrita a ocorrncia de
glomerulonefrite transitria e autolimitada, a qual se apresenta com
sndrome nefrtica.
A leso glomerular produzida pela deposio de imunocomplexos e
componentes do complemento, alterando a sua permeabilidade e
induzindo perda macia de protena.

QUADRO CLNICO
O perodo de incubao de malria varia de acordo com a espcie de plasmdio:
P. falciparum: 9-14 dias;
P. vivax: 12-17 dias;
P. malariae: 18-40 dias;
P. ovale: 16-18 dias.

Fase sintomtica inicial: mal-estar, cefalia, cansao e mialgia.


O ataque paroxstico agudo (acesso malrico), coincide com a ruptura das hemcias
ao final da esquizogonia, geralmente acompanhado de calafrio e sudorese. Esta
fase dura de 15 min a 1 hora, sendo seguida por uma fase febril.
Aps um perodo de 2 a 6 horas, ocorre defervescncia da febre e o paciente
apresenta sudorese profusa e fraqueza intensa.
Depois de algumas horas, os sintomas desaparecem e o paciente sente-se melhor.
Aps a fase inicial, a febre assume um carter intermitente relacionado com o tempo
de ruptura de uma quantidade suficiente de hemcias contendo esquizontes
maduros: 48 horas para o P.falciparum, P.vivax e P.ovale (malria ter) e 72 horas
para P.malariae (malria quart).
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MALRIA NO-COMPLICADA
Intensa debilidade fsica, nuseas, vmitos, palidez, bao palpvel.
A anemia, apesar de freqente, apresenta-se em graus variveis, sendo mais
intensa nas infeces por P. falciparum.
Durante a fase aguda, comum a ocorrncia de herpes simples labial.
Em reas endmicas, quadros prolongados de infeco podem produzir
manifestaes crnicas da malria. Ex: sndrome de esplenomegalia tropical
esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, leucopenia e plaquetopenia.
Proteinria acentuada, hipoalbuminemia e edema podem ocorrer em
infeces no-tratadas pelo P.malariae.

MALRIA GRAVE E COMPLICADA


Adultos no-imunes, bem como crianas e gestantes, podem apresentar
manifestaes mais graves da infeco, podendo ser fatal no caso de P.
falciparum.
Hipoglicemia;
Aparecimento de convulses;
Vmitos repetidos;
Hiperpirexia;
Ictercia;
Distrbio da conscincia;
Malria cerebral;
Insuficincia renal aguda;
Edema pulmonar agudo;
Hemoglobinria.

EPIDEMIOLOGIA
Ocorre nas reas tropicais e subtropicais do mundo.
considerada endmica, quando existe uma incidncia constante de casos no
decorrer de muitos anos sucessivos.
Epidmica, quando ocorre o agravamento peridico ou ocasional da curva
epidmica.

SITUAO ATUAL DA MALRIA E PERSPECTIVA PARA O SEU CONTROLE


Atualmente so registrados no mundo cerca de 300-500 milhes de casos de
malria a cada ano. Destes, 90% se concentram na frica Tropical.
Medidas:
Diagnstico precoce e tratamento imediato dos casos;
Uso de medidas seletivas contra vetores;
Deteco oportuna de epidemias;
Avaliao regular da situao local da malria, atravs do monitoramento dos
fatores de risco.

DIAGNSTICO DA MALRIA
DIAGNSTICO CLNICO
Febre;
importante resgatar informaes sobre a rea de residncia ou relato de
viagens indicativas de exposio ao parasito.

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Alm de informaes sobre transfuses de sangue e uso de agulhas
contaminadas.

DIAGNSTICO LABORATORIAL
O diagnstico da malria continua sendo feito pela tradicional pesquisa do
parasito no sangue perifrico, seja pelo mtodo da gota espessa, ou pelo
esfregao sangneo.
Aps o surgimento da resistncia do P.falciparum cloroquina, a diferencia-
o especfica dos parasitos tornou-se importante para a orientao do trata-
mento.
Uma vez que o P. falciparum completa o seu ciclo eritroctico assexuado ade-
rido ao endotlio capilar, a sua deteco no exame do sangue perifrico
suspeitada quando apenas trofozotos e gametcitos so visualizados.
Em contrapartida, a visualizao de todos os estgios de desenvolvimento de
ciclo sangneo na gota espessa sugere P.vivax, P.malariae ou P.ovale. As
caractersticas de diferenciao dessas 3 espcies so mais bem visualiza-
das atravs do exame do esfregao sangneo.

TRATAMENTO
O tratamento da malria visa interrupo da esquizogonia sangnea, responsvel
pela patogenia e manifestaes clnicas da infeco. E tambm interrupo da
transmisso, pelo uso de drogas que eliminam as formas sexuadas dos parasitos.

TRATAMENTO DAS MALRIAS CAUSADAS POR P. VIVAX, P. OVALE E P.


MALARIAE;
So as malrias benignas, devem ser tratadas com a cloroquina.
Esta droga ativa contra as formas sangneas e tambm contra os gamet-
citos dessas espcies. Mas no possui nenhuma ao contra os seus ciclos
teciduais. de baixa toxicidade e bem tolerada pelos pacientes e incua
quando utilizada durante a gravidez.
Para se obter a cura radical da malria causada pelo P.vivax e P.ovale,
necessria a associao de um esquizonticida tecidual, a primaquina. Ela
ativa contra os gametcitos de todas as espcies de plasmdios humanos.

TRATAMENTO DA MALRIA CAUSADA PELO P. FALCIPARUM;


Associao quinina + doxiciclina como primeira escolha para o tratamento.
A mefloquina, um esquema teraputico eficaz em dose nica, um produto
do esforo em aumentar a aderncia ao tratamento anti-malrico. Lento
tempo de eliminao.
Em casos de formas graves de malria por P. falciparum, indicam-se os deri-
vados da artemisinina como primeira escolha. Aps a melhora do paciente,
complementa-se o tratamento com outro anti-malrico para evitar uma recidi-
va tardia.
A primaquina o nico medicamento com ao sobre os gametcitos do P.
falciparum.

TRATAMENTO DAS INFECES MISTAS

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Para pacientes com infeco mista causada por P. falciparum + P. vivax, o trata-
mento deve incluir medicamento esquizonticida sangneo eficaz para o P. falcipa-
rum, associado primaquina.
Se a infeco causada pelo P. falciparum + P. malariae, o tratamento deve ser di-
rigido apenas para o P. falciparum.

TRATAMENTO DA MALRIA NA GRAVIDEZ


Sabe-se que a placenta favorece o desenvolvimento do parasita na gestante, e que
a gravidez causa conhecida de depresso da resposta imune.
A gestante portadora de malria causada pelo P.vivax deve ser tratada apenas com
a cloroquina.
No caso de malria por P. falciparum, apenas a quinina em monoterapia ou a
quinina associada clindamicina deve ser utilizada.
A tetraciclina e doxiciclina so contra-indicadas.

PADRO DE RESPOSTA DOS PLASMDIOS AO TRATAMENTO ANTIMALRICO


Em 1964, um grupo de peritos da OMS conceituou resistncia como sendo a capa-
cidade dos parasitos de sobreviver ou multiplicar-se, apesar da administrao e da
absoro de uma droga dada em doses iguais ou mesmo maiores que aquelas
usualmente recomendadas.

PROFILAXIA DA MALRIA
MEDIDAS DE PROTEO INDIVIDUAL
A chamada profilaxia de contato, a qual consiste em evitar o contato do mos-
quito com a pele do homem.
Uso de repelentes, telas em portas e janelas, mosquiteiros.

QUIMIOPROFILAXIA
A profilaxia medicamentosa para a malria no deve ser medida adotada
indiscriminadamente. Cada situao deve ser estudada particularmente,
analisando criteriosamente os potenciais riscos e benefcios resultantes do
uso prolongado da mefloquina.
Uma forma de preveno em viagens para reas endmicas da sia e frica,
por exemplo.
MEDIDAS COLETIVAS
Medidas de combate ao vetor adulto
Medidas de combate s larvas
Medidas de saneamento bsico
Medidas para melhorar as condies de vida (atravs de informao, educa-
o e comunicao).

VACINAO CONTRA A MALRIA


Algumas vacinas foram testadas em voluntrios humanos, mas ainda esto em
pesquisa:
Vacinas antiesporozotos;
Vacinas contra formas assexuadas eritrocticas;
Vacinas contra formas sexuadas.