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Pathologie mitochondriale

Pathologie mitochondriale 5 complexes multi protéiques, plus de 75 molécules différentes Plusieurs milliers par
Pathologie mitochondriale 5 complexes multi protéiques, plus de 75 molécules différentes Plusieurs milliers par
Pathologie mitochondriale 5 complexes multi protéiques, plus de 75 molécules différentes Plusieurs milliers par

5 complexes multi protéiques, plus de 75 molécules différentes

Plusieurs milliers par cellules Tous les tissus

Mutations ADN mitochondrial Modes de transmission

Transmission maternelle Délétion unique non transmise •ADN mitochondrial: 13 gènes de structure, codant pour
Transmission maternelle
Délétion
unique
non
transmise
•ADN mitochondrial: 13 gènes de structure,
codant pour des composants des complexes
I, III, IV et V; 22 gènes d’ARN de transfert (ARNt)
et 2 gènes d’ARN ribosomaux
Plus de 100 mutations pathogènes identifiées
% nombre se copie mutées
variable selon le tissu

Hérédité nucléaire

CI : >30 / 7 CIII : 10 / 1

CII : 4 / 0 CIV : 10 / 3

CV : 9 / 2

CIII : 10 / 1 CII : 4 / 0 CIV : 10 / 3 CV

ADN nucléaire: code la majorité des protéines de la chaîne respiratoire (69), ainsi que les protéines chaperonnes, d’assemblage, et de maintenance de l’ADNmt

chaperonnes, d’assemblage, et de maintenance de l’ADNmt ADN Nucléaire : transmission autosomique dominante et

ADN Nucléaire :

transmission autosomique dominante et récessive

Plus de 20 gènes identifiées, mais nombre croissant

ADN Nucléaire : transmission autosomique dominante et récessive Plus de 20 gènes identifiées, mais nombre croissant

Mutations du génome nucléaire Délétions multiples de l’ADN mitochondrial

Délétion multiples

multiples de l’ADN mitochondrial Délétion multiples anomalies d’enzymes de réparation codées par génome
multiples de l’ADN mitochondrial Délétion multiples anomalies d’enzymes de réparation codées par génome

anomalies d’enzymes de réparation codées par génome nucléai

d’enzymes de réparation codées par génome nucléai P O L G 1 , A N T

POLG1,ANT1

TWINKLE

3 gènes nucléaires intervenant dans la stabilité de l’ADN mitochondrial:

P O L G 1 , A N T 1 TWINKLE 3 gènes nucléaires intervenant dans
P O L G 1 , A N T 1 TWINKLE 3 gènes nucléaires intervenant dans
P O L G 1 , A N T 1 TWINKLE 3 gènes nucléaires intervenant dans

Mitochondries présentes dans tous les tissus Expression très variée, plurisystémique

MUSCLE

Ophtalmologie avec ptosis

Déficit myopathique des ceintures Fatigabilité douloureuse Troubles de déglutition, dysphonie Détresse respiratoire Hypotonie néonatale

COEUR

Troubles de conduction

Cardiomyopathie

SYSTEME NERVEUX CENTRAL

Ataxie cérébelleuse Comitialité, Epilepsie myoclonique (MERRF)

Troubles des fonctions supérieures Retard psychomoteur Dystonie, Mouvements choréiques, Syndrome parkinsonien Syndrome de Kearns-Sayre

Accidents d’allure ischémique (MELAS) Encephalopathies infantiles : Leigh, Menkés

VOIES NEUROSENSORIELLES Rétinite pigmentaire Atrophie optique, Leber

Surdité de perception

SYSTEME NERVEUX PERIPHERIQUE

Neuropathie Axonale Neuropathie demyelinisante( MNGIE) Ganglionopathie (SANDO)

SYSTEME ENDOCRINIEN

Diabète

Hypothyroïdie Hypoparathyroïdie Déficit en hormone de croissance (retard statural) Stérilité Retard pubertaire

AUTRES TISSUS Tubulopathie, glomérulopathie Hépatopathie, troubles motricité digestive (MNGIE) Anémie

Ophtalmoplégie chronique progressive

Ophtalmoplégie chronique progressive Mme, 62 ans • Strabisme opéré à 26 ans • Ptosis bilatéral apparu

Mme, 62 ans

• Strabisme opéré à 26 ans

• Ptosis bilatéral apparu vers 32 ans

• Aggravation progressive de l’ophtalmoplégie et faiblesse musculaire axiale et des membres depuis l’âge de 47 ans

• Biopsie: myopathie mitochondriale

Examens complémentaires:

• ECG normal

• Biopsie: myopathie mitochondriale

• Analyse moléculaire sur le muscle:

– Présence d’une délétion de l’ADN mitochondrial en Southern Blot

• Analyse moléculaire sur le muscle: – Présence d’une délétion de l’ADN mitochondrial en Southern Blot
Southern Blot: délétion de l’ADNmt 14 15 16 20’ 17 18 20 21 24 Del
Southern Blot: délétion de l’ADNmt
14
15 16
20’ 17 18
20 21
24
Del
C
C
- 12,8 Kbp
Délétion
unique

Ophtalmoplégie plus

Mr Di.

23 ans

Mauritanien, transféré pour myasthénie

Mr Di. 23 ans Mauritanien, transféré pour myasthénie À 4 à 5 ans : ptosis bilatéral,
Mr Di. 23 ans Mauritanien, transféré pour myasthénie À 4 à 5 ans : ptosis bilatéral,

À 4 à 5 ans : ptosis bilatéral, sans diplopie s’aggravant progressivement

Depuis des années : fatigabilité musculaire

Depuis 18 mois : dyspnée effort

Depuis 2 mois : aggravation fatigabilité douloureuse à la marche

Examen :

• ophtalmoplégie complète avec ptosis

• Déficit des ceintures, nuque, face ave fatigabilité

• Cardiomégalie, tbles conduction AV + IV Pace maker

• Rétinite pigmentaire

Mr Di.

23 ans

Lactacidémie : 6.3 nm, CPK : 581

Biopsie : RRF + lipidose Enzymologie : déficit en COX Délétion unique ADN mitochondrial

: 6.3 nm, CPK : 581 Biopsie : RRF + lipidose Enzymologie : déficit en COX
: 6.3 nm, CPK : 581 Biopsie : RRF + lipidose Enzymologie : déficit en COX
: 6.3 nm, CPK : 581 Biopsie : RRF + lipidose Enzymologie : déficit en COX
: 6.3 nm, CPK : 581 Biopsie : RRF + lipidose Enzymologie : déficit en COX
: 6.3 nm, CPK : 581 Biopsie : RRF + lipidose Enzymologie : déficit en COX
: 6.3 nm, CPK : 581 Biopsie : RRF + lipidose Enzymologie : déficit en COX

Mr La.

• Ophtalmoplégie externe progressive + neuropathie périphérique

• Familiale : un frère atteint (Arec)

ADNmt : délétions multiples

: un frère atteint (Arec) • ADNmt : délétions multiples • 2 Mutations du gène POLG
• 2 Mutations du gène POLG (polymérase g) noyau
• 2 Mutations du gène POLG
(polymérase g)
noyau

Ophtalmoplégies mitochondriales familiales avec délétions multiples

3 gènes nucléaires intervenant dans la stabilité de l’ADN mitochondrial:

ANT1 (4q34° : ATP/ADP translocator ) ophtalmolplégie A dom, Arec, de novo. 4%

C100RF2 (10q24) : Twinkle protein (hélicase) ophtalmolplégie A dom. 35%

POLG1 (15Q25) : Polymérase de l’ADN mitochondrial

ophtalmolplégie A dom, Arec. 45%

ComplexComplexComplexComplex IIII Fumarate Succinate
ComplexComplexComplexComplex IIII
Fumarate
Succinate
ComplexComplexComplexComplex IIII Fumarate Succinate Cytochrome b ( mutation du gène) Chaîne respiratoire

Cytochrome b (mutation du gène)

Chaîne respiratoire mitochondriale : déficit CIII

• Leber ADN mitochondrial • OPA1 ADN Nucléaire

• Leber ADN mitochondrial

• OPA1

ADN Nucléaire

Mr P né en 42

• 46 ans, brutalement BAV bilatérale

• 1 mois après 1/20, flou papillaire, dilatation capillaire

• 3 mois après : paleur papillaire

• Dg : intoxication alcoolo- tabagique

• Un oncle maternel avec BAV

• Examen : quasi-cécité, le reste nl

• Biopsie très peu de choses. Mutation Leber 11778

Un oncle maternel avec BAV • Examen : quasi-cécité, le reste nl • Biopsie très peu
• M. B. P né en 42 • Surdité depuis l’âge de 12 ans, évolutive,

• M. B. P né en 42

• Surdité depuis l’âge de 12 ans, évolutive, actuellement majeure

• ptosis bilatéral opéré

• ophtalmoplégie importante verticalité+++

• une atteinte du nerf optique avec pâleur papille

• cataracte droite opérée à 53 ans sans bénéfice.

• pas de faiblesse ni ataxie ni NP

• La biopsie musculaire effectuée en 94 montrait de nombreuses centralisations, pas d’anomalies mito : myopathie centronucléaire ?

• âgée de 39 ans • symptomatologie essentiellement visuelle baisse d’acuité visuelle bilatérale, en rapport

• âgée de 39 ans

• symptomatologie essentiellement visuelle baisse d’acuité visuelle bilatérale, en rapport avec une atteinte du nerf optique, dépistée à l’âge de 20 ans que, lors d’une visite médicale, (la patiente n’en avait pas conscience). A partir de l’âge de 30 ans, réellement gênée (pour conduire ptosis bilatéral)

• Surdité

• Actuellement, gênée dans son métier d’institutrice en école maternelle du fait de sa baisse de vision et d’audition.

• pas de fatigabilité ni faiblesse.

• bilan cardio nl

• IRM cérébrale nle .

• Une biopsie musculaire a été effectuée au niveau du deltoïde G : la seule anomalie observée est la présence de plusieurs fibres pâles avec la Cox.

• Paul 9 06 99, 9 ans • baisse d’acuité visuelle notée à l’âge de

• Paul 9 06 99, 9 ans

• baisse d’acuité visuelle notée à l’âge de 5 ans (actuellement 3/10ème à droite et 5/10ème à gauche).

• La naissance et le développement psychomoteur ont été normaux.

• examen normal, en dehors de l’atteinte visuelle.

• pas de ptosis ni ophtalmoplégie, pas d’ataxie ni neuropathie (achilléens présents).

Famille P

• Mutation gène OPA1

• Exon 14 p445H

Famille P • Mutation gène OPA1 • Exon 14 p445H
Famille P • Mutation gène OPA1 • Exon 14 p445H

Intolérance à l’effort au premier plan

« Présentation métabolique »

Mr S, né en 1932 Investigations Épreuve d’effort hyperlactacidémie (grip) : de repos : lactates

Mr S, né en 1932

Investigations Épreuve d’effort hyperlactacidémie (grip) : de repos : lactates 4.4 nm (bicyclette) : 35 watts, 11.5 nm

Spectroscopie : dysfonctionnement mitochondrial

Depuis toujours : myalgies d’effort sans urines noires Seuil de déclenchement Progressivement plus bas :

Biopsie : 50 % des fibres avec surcharge mitochondriale

: Biopsie : 50 % des fibres avec surcharge mitochondriale Service militaire : 10 km Depuis

Service militaire : 10 km Depuis la cinquantaine : 400 m

Examen (67 ans) : discret déficit proximal le reste nl : pas d’atteinte oculaire

Déficit profond CIII

Neuropathie au premier plan

Mr Vi. • 30/40 ans : troubles de l’équilibre • 43 ans : 1ére hospitalisation

Mr Vi.

• 30/40 ans : troubles de l’équilibre

• 43 ans : 1ére hospitalisation ophtalmoplégie, ataxie, NP

• Evolution progressive : troubles de l’équilibre majeur (FR 55 ans) NP ataxiante très sévère 4 membres faiblesse proximale des minf ophtalmoplégie complète Hypoacousie (à partir de 47 ans) Décompensation diabète (61 ans)

Mutation PolG

Encéphalopathies mitochondriales

Mr B 25 ans

• Antécédents:

– Surdité bilatérale appareillée à 11 ans

– Diabète insulino-dépendant depuis mai

1995

• Histoire clinique:

– Août 1996: asthénie intense, céphalées, vomissements, photophobie

– Hospitalisation en août 96:

• fièvre (38°5), confusion, raideur de nuque • LCR: 2 éléments, protéinorachie: 0,44 g/l

Scanner cérébral: hypodensité pariéto-occipitale droite

Scanner cérébral:

hypodensité pariéto-occipitale droite

– Fin août, transfert au CHU de Limoges:

• Syndrome méningé et confusion

• HLH gauche, alexie

• EEG: souffrance diffuse et pointes

• LCR: 4 éléments, protéinorachie: 0,64g/l

• IRM: hypersignal cortical pariéto-ocipital droit

• Traitement par Zovirax + clamoxyl

– Régression des céphalées et de la confusion en 8 jours

– Examen clinique:

• Vigilance normale

• Absence d’hémianopsie

• Crises occipitales

• Alexie

• Surdité

• Petite taille

Cox- Biopsie musculaire: présence d’une fibre RRF, et de fibres COX négatives
Cox-
Cox-

Biopsie musculaire: présence d’une fibre RRF, et de fibres COX négatives

Mutation MELAS tARN leucine

A3243G

Mutation MELAS tARN leucine A3243G ND1 I Q ND2 W O A L DLoop V P

ND1

I Q

ND2

W

O

A

L

DLoop

V P T 16S cytb L 1 E ND6 L 2 S 2 H N
V
P T
16S
cytb
L
1
E ND6
L
2
S 2
H
N C
Y
ND4
CO1
ND4 L
R
D S 1
G ND3

M

CO2

K A8

A6

CO3

Nl

Pat.

ADN Mitochondrial

bande du haut: espèce normale bande du bas: espèce mutée

12S

F

ND5

1 G ND3 M CO2 K A8 A6 CO3 Nl Pat. ADN Mitochondrial bande du haut:

MELAS

Myopathy

Encephalopathy

Lactic

Acidosis

Stroke like episodes

Mme T diabète-surdité

Mme T diabète-surdité • Mutation MELA S • 52 ans : diabète décompensé –13 kg hypoacousie

Mutation MELAS

• 52 ans : diabète décompensé –13 kg hypoacousie en qq mois appareillée

• Petit déficit proximal

• Hypoesthésie des pieds

• Pas d’ophtalmoplégie

• Jamais d’AVC

Myoclonic

MERFF

Epilepsy

Ragged

Red

Fibers

12S F DLoop V P T 16S cytb L 1 E ND6 ND1 I Q
12S
F
DLoop
V
P T
16S
cytb
L
1
E ND6
ND1
I Q
M
ND5
ND2
W
L
A
2
S 2
H
O
N C
L
Y
ND4
CO1
ND4 L
R
D S 1
G ND3
CO2
CO3
K A8
A6
Mutation
MERRF
tARN lysine
ADN Mitochondrial
A8344G
Lipomes multiples isolés ou associés à d’autres atteintes (musculaires ou autres) Transmission maternelle
Lipomes multiples isolés ou associés à d’autres atteintes (musculaires ou autres) Transmission maternelle

Lipomes multiples isolés ou associés à d’autres atteintes (musculaires ou autres)

Transmission maternelle

.

Mutation MERRF

Mitochondriopathie Autres présentations

Mr DE G 50 ans

MMééningiteningite à l’âge de 2 ans FaiblesseFaiblesse musculairemusculaire avec troubles de la marche depuis cette époque OphtalmoplOphtalmopléégiegie et inocclusion des yeux depuis l’enfance DiabDiabèètete traité par diamicron depuis l’âge de 37 ans SurditSurditéé d’aggravation progressive depuis l’âge de 40 ans MaigreurMaigreur acquise et évolutive, et diarrhée

• Frère cadet âgé de 45 ans: maigreur et ophtalmoplégie

Examen clinique: • Ophtalmoplégie complète • Atteinte faciale supérieure • Maigreur importante : 43 kg
Examen clinique: • Ophtalmoplégie complète • Atteinte faciale supérieure • Maigreur importante : 43 kg

Examen clinique:

• Ophtalmoplégie complète

• Atteinte faciale supérieure

• Maigreur importante: 43 kg (1,86 m)

• Faiblesse musculaire modérée au testing (4)

• ROT abolis aux membres inférieurs

• Pieds creux

• Biopsie musculaire (1996): présence de fibres RRF et COX négatives

musculaire (1996): présence de fibres RRF et COX négatives • Délétion de l’ADNmt de 7 kb
musculaire (1996): présence de fibres RRF et COX négatives • Délétion de l’ADNmt de 7 kb

• Délétion de l’ADNmt de 7 kb en grande quantité (étude par PCR)

Electromyogramme:

• Tracés myogènes en proximal

• VCM: 24-27 m/sec aux membres inférieurs, 26-27 m/sec aux membres supérieurs, symétriques et homogènes. Pas de bloc. • VCS: 23 à 29 m/sec aux membres supérieurs, non obtenues aux membres inférieurs

Dosage de la thymidine phosphorylase sur lymphocytes

• Patient: 0

• Témoins: 0,480-0,960 µmol/h/mg prot

MNGIE

Mitochondrial

Neuro

Gastro-

Intestinal

Encephalomyopathy

Mitochondriopathie : autres tableaux Anémie sidéroblastique + cardiopathie

: autres tableaux Anémie sidéroblastique + cardiopathie Pas de notion familiale 6 ans : anémie 16

Pas de notion familiale 6 ans : anémie

+ cardiopathie Pas de notion familiale 6 ans : anémie 16 ans : anémie sideroblastique: transfusion

16

ans : anémie sideroblastique: transfusion ttes les 3 samaines

29

ans : fatigabilité musculaire douloureuse, hypogonadisme

30

ans : examen ptosis bilatéral, faiblesse proximale, gracilité

musculaire

lactates 4.97 mM, biopsie : mitochondriale++ , déficit CI,III, IV

31 ans décompensation cardiaque, très sévère, FEVG, 17%

Effet spectaculaire COQ10 : normalisation de la fonction cardiaque, transfusions arrêtées, puis espacées amélioration force musculaire

Mitochondriopathie : autres tableaux

Acidose Lactique

Patient de 25 ans : hyperlactacidémie majeure 10 mmo/l •auparavant en parfaite santé, qu’il n’y a pas de notion familiale.

•début il y a 3 mois : asthénie, fatigabilité puis faiblesse musculaire avec essoufflement •discret déficit des racines avec fatigabilité, •un essoufflement d’effort,. • pas d’ophtalmoplégie, pas d’arguments pour une neuropathie périphérique ou pour un syndrome pyramidal ou cérébelleux.

20mm/l,

intubation •Biopsie : surcharge lipidique, pas de RRF, C Resp nle muscle, déficit en complexe IV dans le foie •Mutation du gène de l’ARN transfert leucine ADN mito •Evolution favorable

•Poussée

après

4

mois,

asthénie/dyspnée/lactates

Diagnostic de mitochondriopathie 1 Clinique

Muscle :

Oculaire +++ (ptosis,ophtalmoplégie) > membres Fatigabilité musculaire douloureuse Atteinte bulbaire (discussion myasthénie,progressif, variabilité 0)

+ Atteinte systémique

Surdité de perception Cœur : conduction, rythme, dysfonction (cardiopathie hypertrophique ou dilatée) SNC : ataxie cérébelleuse, Pseudo AVC, épilepsie myoclonique

Neuropathie de tout type (ganglionopathie, axonale, myelinique) Rétinite pigmentaire (rare mais évocatrice), cataracte Diabète (+ surdité) Lipome Autres (digestive (pseudo-obstruction) atteinte rénale, anémie sideroblastique …)

Hérédité mitochondriale (inconstante)

,

Investigations métaboliques in vivo

Dosages de lactates sang (repos, effort si intolérance effort ) + LCR si atteinte du SNC

Bicyclette

grip-test

effort ) + LCR si atteinte du SNC Bicyclette grip-test Ergometrique Intolérance à l’effort 3 1
Ergometrique
Ergometrique
effort ) + LCR si atteinte du SNC Bicyclette grip-test Ergometrique Intolérance à l’effort 3 1

Intolérance à l’effort

31 P NMR

effort ) + LCR si atteinte du SNC Bicyclette grip-test Ergometrique Intolérance à l’effort 3 1

Mitochondriopathie 2 Apport imagerie Atteinte SNC, pseudo-obstruction colique

Mngie

Melas

Atteinte SNC, pseudo-obstruction colique Mngie Melas Leigh Autres Calcification des noyaux gris Atrophie

Leigh

Atteinte SNC, pseudo-obstruction colique Mngie Melas Leigh Autres Calcification des noyaux gris Atrophie cérébelleuse
Atteinte SNC, pseudo-obstruction colique Mngie Melas Leigh Autres Calcification des noyaux gris Atrophie cérébelleuse

Autres

Calcification des noyaux gris

Atrophie cérébelleuse

colique Mngie Melas Leigh Autres Calcification des noyaux gris Atrophie cérébelleuse Spectroscopie Pic de lactates

Spectroscopie Pic de lactates

Investigations diagnostiques des mitochondriopathies 2 biopsie musculaire

Fibre en haillon, RRF
Fibre en haillon, RRF

Gomori Trichrome

2 biopsie musculaire Fibre en haillon, RRF Gomori Trichrome • Interprétation en fonction de l’âge. Si

• Interprétation en fonction de l’âge. Si >50-60 ans : qq RRF non pathologique

de l’âge. Si >50-60 ans : qq RRF non pathologique B Succinate deshydrogenase (complex II) A

B

Succinate deshydrogenase (complex II)

A

C

Fréquence lésion

B et C > A

Autres : lipidose, normale,absence de surcharge mitochondriale

(cytochrome c oxydase (complexe IV)

investigations moléculaires

ophtalmoplégies simple ou + , encephalopathies, neuropathies optiques

• Large délétions du mt DNA on muscle (Southern Blot) or microdélétions (PCR)

• mutations ponctuelles DGGE (muscle, sang , urines,cellules buccales, cheveux)

DGGE (muscle, sang , urines,cellules buccales, cheveux) Délétion Délétion unique Non transmise Délétion
DGGE (muscle, sang , urines,cellules buccales, cheveux) Délétion Délétion unique Non transmise Délétion
DGGE (muscle, sang , urines,cellules buccales, cheveux) Délétion Délétion unique Non transmise Délétion

DélétionDélétionunique

Non transmise

cheveux) Délétion Délétion unique Non transmise Délétion multiple transmission autosomique dominante ou

Délétion multiple transmission

autosomique

dominante ou récessive études gènes nucléaires POLG, ANT1, twinkle (OEP), OPA1 (Neuropathie optique).

PCR mutation ponctuelle
PCR mutation ponctuelle

Dr C. Jardel, Laboratoire du Pr Hainque

21

24

Del

C

C

Southern blot délétion unique
Southern blot
délétion unique

- 12,8 Kbp

Traitement COQ

Sacconi et al, 2101

76 patients, Cpeo, myopathie isolée, multisystémique, encephalomyopathie Cardiomyopathie et myopathie

28 déficit musculaire en COQ

10

Déficit combiné chaîne resp. I+III, II+III typique

Déficit dans tous les cadres cliniques sans fréquence particulière.

Bénéfice traitement

8 déficit (myop: 2, Cpeo et myop: 3, encephal effet+ Intol effort, fatigue, crampes, 7/8

15 sans déficit, 1(encephal) /15, amélioration fatigue

Conseil génétique

Transmission : maternelle, AR, AD, non transmise Intérêt arbre généalogique :

si familial et uniquement transmission féminine: mito mais n’exclut pas transmission mendelienne Délétion unique sporadique, multiple autosomique Un même gène POLG, AR ou AD

• Pascal Laforêt

• Anne Lombès

• C Jardel

• N Romero

• B Eymard