2017 II

SISTEMA DEL
COMPLEMENTO

INMUNOLOGA
Alumna. Ravines Arriaga Carla Alejandra
 INDICE
1. Introduccin

2. Historia

3. Proceso de Activacin del complemento

4. Vas del complemento

a. Va Clsica
b. Va Alternativa
c. Va de Lectinas

5. Pasos Finales de la Activacin del Complemento

6. Funciones del Complemento

a. Opsonizacin y Fagocitosis
b. Estimulacin de la Respuesta
inflamatoria
c. Citlisis mediada por el complemento

7. Referencias Bibliogrficas
 El Sistema del Complemento
Es uno de los principales mecanismos encargados de efectuar la inmunidad humoral y
tambin cumple una funcin efectora sumamente importante en la inmunidad innata. Es un
sistema defensivo que consiste ms de 30 protenas de superficie celular, producidas en su
mayora en el hgado, que circulan en el suero sanguneo e interactan entre s y con otras
molculas del sistema inmunitario de una forma muy regulada; desencadenando un efecto
en cascada, similar al de la coagulacin, para destruir microorganismos por citlisis. En
realidad el sistema del complemento participa en 1) Citlisis, 2) Inflamacin y 3) Fagocitosis.
Tambin impiden el dao excesivo, durante una infeccin, de los tejidos del husped.

Antecedentes
A finales del siglo XIX, Erlich us el trmino complemento para designar a estas molculas
encontradas en el suero que podan complementar la actividad ltica de los anticuerpos.
Pero no fue hasta 1895, poco despus del descubrimiento de los anticuerpos, que Jules
Bordet pudo corroborar la existencia de estas molculas en sus experimentos en bacterias
expuestas en suero con anticuerpos. l logr demostrar que si se aada suero fresco con
anticuerpo antibacteriano a las bacterias, a una temperatura de 36C ests se lisaban; ms, si
se realizaba el mismo procedimiento a una temperatura de 56C el efecto en las bacterias se
reduca considerablemente. En esa poca ya se conoca que los anticuerpos eran
termoestables, entonces deba haber otra molcula que complementaba la accin de los
anticuerpos frente a las bacterias, y esta deba ser termolbil.
En 1907, Ferrata comienza a caracterizar algunos de sus componentes, y por motivos
meramente cronolgicos estos componentes eran designados con un nmero despus de la
letra C de complemento. Es entonces, por este motivo, que su orden de accin no guarda
relacin con su nomenclatura.

El sistema del complemento es activado rpidamente por microbios y otro tipo de

antgenos. Debemos tener en cuenta que este sistema implica protelisis secuencial para
permitir, de esta forma, la creacin de complejos enzimticos capaces lisar a la bacteria. Las
protenas que adquieren actividad enzimtica proteoltica, por accin de otras proteasas, son
denominadas cimgenos. El efecto en cascada, mencionado anteriormente, es el proceso de
activacin secuencial del cimgeno. Las cascadas proteolticas permiten realizar una
amplificacin tremenda, ya que cada molcula activada genera a su vez mltiples molculas
activadas.

En fase lquida (suero) las protenas del complemento se encuentran inactivas, o suelen
activase espordicamente. Su activacin estable se da una vez que se han unido
covalentemente a la superficie de microbios, anticuerpos o tejidos. Esto permite que la
activacin suceda en estas superficies y no en la sangre, por ello es inactiva en fase lquida.
Los productos de protelisis de las protenas del complemento con actividad biolgica tienen
la capacidad de unirse covalentemente a las superficies celulares de los microorganismos,
tejidos o anticuerpos en los que se activa el complemento, esto permite que estas mismas
protenas no se activen en la sangre y que lo hagan nicamente en las zonas mencionadas.

Otros punto que debemos tener en cuenta, es que el complemento es inhibido por protenas
reguladoras que se encuentran en las clulas del husped, ms no en los microorganismos,
por ello las protenas del complemento ejercen dao en las superficies microbianas. Estas son
una adaptacin de las clulas de los tejidos, cuya finalidad es minimizar el dao ltico
producido por el complemento en las clulas del husped.

Vas del Complemento

Existen tres vas principales de activacin del complemento: La va clsica, activada gracias
a la unin de ciertos anticuerpos con su correspondiente antgeno; la va alternativa, activada
sin intervencin de anticuerpos; y la va de lectinas, cuyo principal requisito es la presencia de
manosas situadas en la superficie del microbio y de lectinas en plasma, para ser activadas.

Las vas del complemento difieren en cmo se inician, pero las tres generan complejos
enzimticos capaces de escindir la protena principal del complemento, la C3. Este es el
acontecimiento central en la activacin del complemento, la escisin del C3 en su producto
C3b para su posterior adhesin a la superficie microbiana. Las tres vas conllevan a la
activacin del C3 y su escisin, pero de diferente manera, hasta llegar a la formacin del
complejo C5 convertasa, que una vez formado, continuar el mismo procedimiento

La va clsica es clasificada como parte del sistema inmune humoral adaptativo, debido a que
necesita de la formacin del complejo antgeno anticuerpo para poder activase; mientras que
las vas alternativa y de lectinas no lo requieren, y por ello se les clasifica como mecanismos
efectores de la inmunidad innata.

Por qu se les design los nombres de clsica y alternativa a estas vas?

A la va clsica se le design ese nombre porque fue la primera en descubrirse, pero la va

alternativa es la ms antigua en el orden filogentico.

Proceso de Activacin del Complemento

La activacin del complemento comprende la formacin de dos complejos:
1. La convertasa de C3, que escinde al C3 en dos fragmentos proteolticos, C3a y C3b
(siento el primero el ms pequeo y el segundo el de mayor tamao). De estos dos
fragmentos, slo la C3b lograr unirse covalentemente a la superficie del
microorganismo, mientras que C3a ir al plasma sanguneo a ejercer otras funciones
como las de inducir a los neutrfilos y monocitos a unirse al endotelio.
Podemos decir que todas las funciones biolgicas del complemento dependen de la
escisin del C3. La fagocitosis, por ejemplo, es estimulada por el producto de la
escisin de C3 en C3b, ya que los fagocitos expresan receptores para el C3b.
2. Convertasa de C5, es ensamblada despus de la formacin de C3b; se encara de
contribuir a la respuesta inflamatoria, por su escisin y posterior formacin de C5a, y
a la formacin de poros en las membranas de dianas microbianas.
VA CLSICA DEL COMPLEMENTO Figura 1.(a) Estructura monomrica de
la IgG. (b) Estructura pentamrica de la
Requisitos para su Activacin IgM.
Inmunoglobulinas
- IgG
Inmunoglobulina predominante en los
fluidos corporales y la que se encuentra
en mayor cantidad en el suero,
abarcando el 80% de la totalidad de
inmunoglobulinas; capaz de atravesar la
placenta materna, transfirindole
inmunidad natural pasiva al feto y por
ende la menos pesada con 150.000 Da.
Presenta subclases que van desde la IgG
1 a la IgG 4, de los cuales los activadores
ms eficientes del complemento son la
IgG 1 y la IgG 3.
- IgM
Denominada tambin macroglobulina
debido a su gran tamao, con 950.000
Da es considerada la ms grande de las
inmunoglobulinas. Este tamao se debe
en realidad a la capacidad que presenta
su regin Fc de interaccionar con ms Figura 2. Estructura tridimensional
inmunoglobulinas M y con otras de la IgG e IgM.
protenas como las de la va clsica del
complemento.
Aunque la IgM es pentmera, ello no
implica que sus 5 Fc se unan
perfectamente a los 6 brazos de C1q,
porque la IgM tiene una configuracin
plana y se encuentra naturalmente en
una posicin laminar, pero al unirse a
una superficie celular microbiana su
estructura sufre modificaciones,
volvindose a manera de grapa o araa
sobre la superficie, lo que le permite
exponer sus regiones Fc, facilitando su
unin con las protenas del
complemento. Gracias a su pentmero,
una sola IgM puede unirse a ms de dos
C1q, por ello esta Ig se une con mayor
eficacia al complemento, de all deriva su
nombre de fijadora del complemento.

Protenas del Complemento en Suero

- C1
C1q
Es el segmento de la protena C1
encargado de unirse al
anticuerpo, previamente unido a
 su correspondiente antgeno. La
protena, es un hexmero y
presenta una forma a manera de
paraguas con seis brazos o
cadenas similares al colgeno.
Funcin: su funcin es reconocer
la Ig para unirse a sus regiones Fc
de la cadena pesada y de
algunas livianas . Un Fc tiene un
solo sitio de unin para un solo
segmento C1q, y por lo menos
deben unirse a dos cadenas
pesadas de Ig para activarse, el Figura 3. Ensamblaje de la protena
punto est en que cada IgG tiene C1q del complemento a la IgG.
slo tiene una regin Fc,
entonces deben acercarse varias
IgG al C1q, y esto sucede
nicamente cuando se trata de
un antgeno multivalente
(presenta ms de un punto de
unin para los anticuerpos).
C1r y C1s
Son serina-protesas, que al unirse
forman un tetrmero que
contiene 2 molculas de cada
protena.
- C2
- C4
- C3

Formacin de los complejos proteolticos

- Convertasa de C3
- Convertasa de C5

INICIO DE LA VA CLSICA DEL COMPLEMENTO

1. Formacin del complejo Antgeno

Anticuerpo.
2. Unin de dos o ms cabezas de C1q a los
dominios CH2 dentro de Fc de la IgG o CH3 de
la IgM.
3. Activacin enzimtica del C1r asociado, que
escinde y activa a C1s.
4. El C1s escindido, escinde a su vez a la
siguiente protena en la cascada: C4, para
proteolisarla en C4b (fragmento grande) y
C4a (fragmento pequeo).
El C4a es homlogo a C3; C4b tiene dentro un
enlace ster muy parecido al de C3b, ambos
forman enlaces amida o ster covalentes con
el complejo antgeno anticuerpo o con la
superficie de una clula adyacente a la que se
 haya unido el anticuerpo. Entonces C4b permite que esta unin sea posible, y esto a
su vez asegura que la va clsica se de en una superficie celular.
5. El C2 forma complejos con el C4b unido a la superficie y con un fragmento de mayor
tamao C2a que se mantiene unido a la superficie celular junto a C4b (ntese que aqu
el fragmento unido lleva un a en lugar de un b, lo que significa que C2a es el
fragmento de mayor tamao). El complejo C4b2a resultante es la C3 convertasa de la
va clsica.
6. El complejo C3 convertasa o convertasa de C3 va a captar los C3 provenientes del
plasma y los va a proteolisar en dos segmentos, uno pequeo C3a que se elimina, y
una C3b que permanece unida a la superficie celular o al anticuerpo, all mismo donde
se inici la actividad del complemento.
Una vez depositado el C3b en la superficie, se puede unir al Factor B disuelto en la
sangre, y formar ms complejos C3 convertasa por la va alternativa.
Tengamos en cuenta tambin que el C4 de la va clsica es homloga al C3 de la va
alternativa, y el Factor B de la va alternativa es homlogo al C2 de la va clsica.
7. Algunas C3b, generadas en la va clsica, se unen al complejo C3 convertasa y forman
otro complejo, el complejo mayor C4b2a3b, llamado C5 convertasa de la va clsica,
encargado de escindir al C5; as se inician los ltimos pasos de la activacin del
complemento, que son idnticos en las tres vas y por ello los explicar al final.

Figura 4. Representacin grfica de los pasos de la va clsica de activacin del complemento.

VA ALTERNATIVA DE LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO

La caracterstica que diferencia a la va alternativa de la va clsica de activacin del

complemento, es que la va Alternativa no requiere de un anticuerpo como intermediario
para unirse a la superficie del antgeno.
Debo mencionar que la protena C3 se escinde constantemente en el plasma sanguneo,
generando C3b alterado tridimensionalmente en un proceso denominado Activacin Basal
de C3. Producto de esta escisin tendremos los fragmentos C3a y C3b, una pequea cantidad
de este ltimo se va a unir a las superficies celulares (incluyendo microrganismos) a travs
del enlace tioster, por medio de enlaces covalentes. Reaccionan con los grupos amino o
hidroxilo de las protenas o polisacridos de superficie celular para formar enlaces amina o
ster (de no formar estos enlaces, el C3b permanece en la fase acuosa y el enlace tioster,
reactivo y expuesto, es hidrolizado rpidamente; esto inactiva la protena).
El cambio tridimensional del C3b genera una zona de unin para las protenas plasmticas
denominadas Factor B.
En el plasma existir otra sern proteasa llamada Factor D, que tiene como propsito
principal, la escisin del Factor B en un fragmento menor Ba y uno mayor Bb, este ltimo
permanece unido al C3b para formar el complejo C3bBb o C3 convertasa de la va alternativa.
Como ya hemos visto en la va clsica del complemento, el complejo C3 convertasa se encarga
de proteolisar a las protenas C3 y escindirlas en un fragmento menor y otro mayor.

Nota: Incluso si el C3b se obtuvo de la va clsica o de la va de lectinas, puede formar un

complejo con Bb, amplificando an ms el espectro de accin del complemento.

La activacin alternativa del complemento tiene lugar fcilmente en las clulas microbianas,
pero no en las clulas del husped por qu?
Bueno, el complejo C3bBb se degrada muy rpido en clulas de mamferos, y la relacin
termina por intervencin de protenas reguladoras presentes en las clulas. La falta de estas
protenas reguladoras en el microorganismo, es lo que permite la unin de la C3 convertasa
en esta va.

Como se dijo en la va clsica, algunas C3b suelen unirse con bastante frecuencia al complejo
C3 convertasa formando de esta forma un nuevo complejo, C5 convertasa (C3bBbC3b), que
es el inicio de la fase final del complemento.

Figura 4. Representacin grfica de los pasos de la va clsica de activacin del complemento.

VA DE LECTINAS DE ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO

La activacin de esta va se da gracias a la unin de polisacridos microbianos a la las lectinas

circulantes. Las lectinas circulantes son estructuralmente parecidas al colgeno, y nos
recuerdan al C3b:
- Lectina ligadora de manosa (manano) o MBL (manosa binding lectin).
- Ficolinas plasmticas.

Las MBL, Ficolina L y Ficolina H son protenas plasmticas. Las MBL son miembros de las
familias de las colectinas, con dominios similares al colgeno N-terminal (se unen a glucanos
que tienen N-acetil glucosamina) y al C-terminal de reconocimiento de glsidos. Las MBL
tambin se unen a manosas situadas en los polisacridos. Las Ficolinas H son secretadas por
macrfagos y se activan en los tejidos daados.

Los pasos del proceso de activacin, de esta va, son los siguientes:

1. Las MBL y Ficolinas se unen a serin proteasas asociadas a MBL (MASP).

- MASP 1
- MASP 2
- MASP 3
Estas protenas tienen una estructura similar a las C1r y C1s, y tambin tienen una
funcin similar: escindir el C2 y el C4 para, de esta forma, activar el complemento.
2. Los oligomeros de orden mayor de las MBL, se asocian para formar un complejo con
MASP1 y MASP2. MASP 1 (o MASP3) puede fprmar un complejo tetramrico con
MASP2, similar al formado por C1r y C1s, en nuestro caso, la MASP2 llevara a cabo la
funcin de proteasa encargada de escindir a C2 y a C4.
3. Los acontecimientos posteriores ocurridos en esta va, son idnticos a los de la va
clsica.

Figura 5. Representacin grfica de los pasos de la va clsica de

activacin del complemento.
 PASOS FINALES EN AL ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO

Protenas necesarias en estos ltimos pasos son: C5, C6, C7, C8, C9. Todas ellas tienen un
punto en comn, y es que son protenas estructuralmente similares sin actividad enzimtica.

1. C5b es producto de la escisin dada por la C5 Convertasa, y se une a C6 y C7 circulante.

El componente C7 del complejo C5, 6,7 es hidrfobo y se inserta en la bicapa lipdica
de la membrana celular.
2. Una vez insertado se convierte en un receptor de afinidad alta para la molcula C8. El
C8 es un trmero compuesto por tres cadenas diferentes, una cadena se une al
complejo C5b, 6,7 y forma un hetero dmero covalente con la segunda cadena. La
segunda cadena se inserta en la bicapa lipdica de la mambrana.
3. El complejo C5b, 6, 7, 8 (C5b 8) una vez insertada de forma estable, adquiere una
capacidad limitada de lisar clulas.
La actividad del complemento culmina en la formacin del complejo citoltico de ataque de
la membrana (MAC).
4. La formacin de un MAC totalmente activo se consigue mediante la unin del C9
(ltima protena de la cascada del complemento). Al complejo C5b-8.
C9 es una protena que polimeriza el sitio de unin de un C5b-8 formado poros de 100
A en la membrana, de esta manera se forman conductos que drenan agua e iones al
exterior de la clula, lisndola.

Figura 6. Representacin grfica de los ltimos pasos de la vas de activacin del

complemento.
REGULACIN DE LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

La activacin de la cascada del complemento y la activacin de sus protenas estn regulada

con el fin de evitar que se activen en clulas normales de los tejidos del husped, tambin
para limitar la duracin de su activacin incluyendo microorganismos y complejos Ag-Ac. Esta
regulacin viene siendo dada por protenas de membrana y circulantes, que al igual que las
protenas de la activacin el complemento, pertenecen a una familia llamada Reguladores de
la Actividad del Complemento (RCA - regulator of complement activity).
Por qu es necesario regular la accin del complemento? Pues, porque la accin del
complemento puede llegar a ser letal para los tejidos sanos del husped; adems la accin
del complemento en microorganismo finaliza lisando a la bacteria y liberando su contenido
al medio, este contenido celular puede ser nocivo para las clulas de los tejidos sanos del
husped.
Las protenas reguladoras suelen actuar principalmente en el proceso de formacin de los
complejos C3 y C5 convertasa, rompindolos e inactivndolos.
C1 INH, limita los sustratos normales del Clr y Cls.
El ensamblaje de los productos de las convertasas de C3 y del C5 es inhibido por la unin de
protenas reguladoras al C3b y el C4b depositados en las superficies celulares. En si se unen a
protenas de membrana, como la protena cofactor de membrana (MPC), el receptor para el
complemento del tipo 1 (CR1), el Factor Acelerador de la Degradacin (DAF), y una protena
plasmtica llamada Factor H. Todas estas protenas actan unindose a C3b y C4b
depositados en la membrana, actan de forma competitiva inhibiendo la unin de otras
protenas a estas. Cabe resaltar que estas protenas son producidas por clulas de mamferos
y no de microbios. Existe otra enzima que degrada al C3b cuando est unido a la membrana,
pero lo hace nicamente en presencia de protenas reguladoras: el Factor 1.
La funcin de las protenas reguladoras puede verse superada por la activacin excesiva de
las vas del complemento. La fagocitosis y la lesin de las clulas normales mediadas por el
complemento son mecanismos patognicos de muchas enfermedades inmunitarias. En estas
enfermedades pueden depositarse grandes cantidades de anticuerpos en las clulas del
anfitrin, lo que genera protenas activas del complemento que las molculas reguladoras no
son capaces de controlar.

FUNCIONES DEL COMPLEMENTO

Promover la fagocitosis, estimular la inflamacin e inducir la lisis de microorganismos, son las

principales funciones.

Opsonizacin y fagocitosis.
Como ya hemos visto, aquellos microorganismos que activan el complemento por la va
clsica y alternativa se cubren de C3b y C4b, y son fagocitados por la unin de estas protenas
a los receptores especficos situados en los macrfagos y neutrfilos. La fagocitosis de los
microorganismos dependientes de C3b y C4b es un mecanismo muy importante de defensa
contra las infecciones en las inmunidades innatas y adaptativa. Los seres humanos y los
ratones que carecen del C3 son proclives a infecciones por bacterias patgenas mortales.

Estimulacin de Respuestas Inflamatorias.

Algunos fragmentos pequeos de la protelisis, tales como C5a, C4a y C3a (tambin llamados
anafilotoxinas, porque las reacciones que desencadenan son caractersticas de la anafilaxia),
inducen la inflamacin aguda por activacin de mastocitos y neutrfilos.
La C5a acta directamente sobre las culas endoteliales vasculares e induce el aumento de la
permeabilidad vascular; adems el C5 es el mediador ms potente de la desgranulacin del
mastocito, el C3 es 20 veces ms potente y el C4 es 2.500 ms potente. Debo mencionar
tambin que los receptores para C5a se expresan en muchos tipos celulares, includos
neutrfilos, eosinfilos, basfilos, monocitos, macrfagos, mastocitos, clulas
endoteliales, lisas, epiteliales y astrocitos.
Estos tres pptidos se unen a los mastocitos e inducen su desgranulacin, liberando
mediadores vasoactivos como la histamina.

Citlisis Mediada por el Complemento.

La lisis de microorganismos mediada por el complemento est dada por el MAC (complejo de
ataque a membrana). La mayora de microorganismos han desarrollado pareces capsulares
gruesas que impiden el acceso del MAC a sus membranas celulares. Esta lisis es fundamental
para aquellos microrganismos que son incapaces de resistirse a la insercin del MAC.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
Inmunologa Celular y Molecular Abul K. Abbas | 7 edicin Editorial ELSEVIER.
Gerard J. Tortora Introduccin a la Microbiologa | 9na Edicin. Editoral
Panamericana.
Biologa de los Microorganismos Brock | 12va Edicin. Editorial Panamericana.