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ACTUALIZACIN

Glomerulonefritis primarias
M. Pragaa, J.M. Cnovasb, A.M. Sevillanoa, M.A. Martnezb y T. Caveroa
Servicios de aNefrologa y bAnatoma Patolgica. Hospital 12 de Octubre. Madrid. Espaa.

Palabras Clave: Resumen


- Lesiones mnimas Los cinco tipos ms importantes de glomerulonefritis primarias son las lesiones mnimas, la glo-
- Glomeruloesclerosis meruloesclerosis focal y segmentaria, la nefropata membranosa, la nefropata IgA y la glomerulo-
- Membranosa nefritis membranoproliferativa. Las tres primeras se presentan tpicamente con un sndrome nefr-
tico o proteinuria importante: su pronstico depende de la remisin de la proteinuria, ms fcil de
- Nefropata IgA
conseguir en las lesiones mnimas que en la glomeruloesclerosis o en la membranosa. La nefropa-
- Membranoproliferativa ta IgA presenta hematuria macro o microscpica de manera prcticamente constante y proteinu-
ria de rango variable. Su pronstico depende fundamentalmente de la cuanta de la proteinuria. La
membranoproliferativa es muy variable en sus manifestaciones clnicas y su pronstico guarda re-
lacin con la gravedad de estas. El tratamiento con esteroides es eficaz en las lesiones mnimas y
en algunos casos de glomeruloesclerosis. En la membranosa, IgA y membranoproliferativa, los in-
munosupresores estn indicados, en diferentes tipos y combinaciones, siempre que el tratamiento
conservador no controle la enfermedad.

Keywords: Abstract
- Minimal lesions
Primary glomerulonephritis
- Glomerulosclerosis
The five main types of primary glomerulonephritis are minimal change disease, focal segmental
- Membranous
glomerulosclerosis, membranous nephropathy, IgA nephropathy and membranoproliferative
- IgA nephropathy glomerulonephritis. The first three typically present with nephrotic syndrome or significant
- Membranoproliferative proteinuria: prognosis depends on the remission of proteinuria, easier to get into the minimal lesions
than in glomerulosclerosis or membranous nephropathy. Macro or microscopic hematuria is almost
constantly present in IgA nephropathy together with variable amounts of proteinuria. Its prognosis
depends mainly on the amount of proteinuria during follow-up. Membranoproliferative is highly
variable in its clinical manifestations and prognosis. Corticosteroids are effective in minimal change
disease and in some cases of glomerulosclerosis. In membranous nephropathy,
membranoproliferative and IgA nephropathy, immunosuppressants are indicated, in different types
and combinations, when conservative treatment is unable to control the disease.

Concepto manifiestan principalmente por un sndrome nefrtico, como


las lesiones mnimas (LM), la glomeruloesclerosis segmentaria
Dentro de las glomerulonefritis (GN) primarias se engloban y focal (GSF) y la nefropata membranosa (NM), o por pre-
una serie de entidades anatomoclnicas caracterizadas por no sentaciones clnicas ms variables, como la GN membrano-
estar asociadas patognicamente a enfermedades sistmicas, proliferativa (GNMP) y la nefropata IgA (NIgA). En este
infecciosas, tumorales, hematolgicas o metablicas, ni ser se- artculo abordaremos la etiologa y la patogenia, las manifesta-
cundarias a frmacos o a algn otro proceso o enfermedad ciones clnicas, las caractersticas histolgicas y analticas, el
identificable. Las GN primarias incluyen enfermedades que se tratamiento y el pronstico de cada una de estas entidades.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (IV)

Lesiones mnimas basal que deja escapar albmina y todo tipo de protenas des-
de el interior del capilar glomerular al espacio urinfero. La
etiologa es desconocida1,2: existen datos a favor de una acti-
Conocida tambin como enfermedad o nefropata con cam-
vidad anormal de los linfocitos que liberaran linfocinas y
bios mnimos. Es la causa ms frecuente de sndrome nefr-
factores circulantes. Por otra parte, la respuesta favorable de
tico (SN) en los nios, aunque tambin puede afectar a suje-
esta enfermedad a rituximab, un anticuerpo monoclonal con-
tos adultos e incluso a ancianos1,2.
tra los linfocitos B CD20+, ha llevado a sospechar una parti-
cipacin de los linfocitos B.
Etiologa y patogenia
La causa del SN radica en una prdida de la estructura nor-
Clnica
mal de los podocitos glomerulares. Los podocitos son clulas
La clnica consiste, en la prctica totalidad de casos, en un
altamente especializadas de cuyo citoplasma emergen unas
SN con edema generalizado y generalmente intenso que se
prolongaciones o pies (fig. 1A) que se apoyan sobre la cara
desarrolla en das o pocas semanas. En la analtica se obser-
externa de la membrana basal, interdigitndose los pies de
van las anomalas tpicas del SN: hipoproteinemia, hipoalbu-
unos podocitos con otros y dando una imagen de cremalle-
minemia e hiperlipidemia llamativas. La proteinuria nefrti-
ra caracterstica. En las LM, como en otros tipos de SN, se
ca (definida por una cuanta superior a 3,5 g/da) es el
produce una fusin masiva de estos pies podocitarios, lo que
hallazgo fundamental del cuadro. El sedimento urinario sue-
modifica completamente la funcionalidad de la membrana
le ser normal, aunque en un 10% de los enfermos se puede
observar microhematuria. El complemento srico es normal.
A La tensin arterial (TA) es normal en la gran mayora de
los casos, as como la funcin renal. Algunos pacientes, sobre
todo sujetos ancianos, desarrollan un fracaso renal agudo,
cuya patogenia puede guardar relacin con la disminucin de
volumen circulante efectivo secundario al SN, a una toxici-
dad tubular causada por la proteinuria o a un edema inters-
ticial renal secundario a la hipoalbuminemia.

Anatoma patolgica
En la microscopa ptica no se observa lesin histolgica y la
inmunofluorescencia (IF) es tpicamente negativa. El nico
dato anormal es la fusin difusa de los pies de los podocitos,
lesin nicamente observable mediante microscopa electr-
nica (ME).

B Diagnstico
Como en todos los procesos glomerulares, el diagnstico de
certeza se basa en la biopsia renal. Sin embargo, dado que las
LM son la causa de ms del 80% de los SN del nio, en la
prctica clnica se recomienda no realizar biopsia renal en
nios con SN a no ser que la respuesta a los corticoides (ver
ms adelante) sea nula o parcial.
Sin embargo, en sujetos adultos se recomienda hacer una
biopsia renal ante cualquier SN, dado que las posibilidades
diagnsticas son diversas.

Tratamiento
El tratamiento de las LM consiste en corticoides, con los que
se obtienen remisiones completas del SN en ms del 90% de
Fig. 1. A. Pies de podocitos apoyndose en la cara externa de la membrana los nios tratados. La tasa de respuesta en adultos es tambin
basal normal. ME 40.000x. B. Glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Lesin
hialina segmentaria que produce una adherencia del ovillo capilar a la cpsula muy elevada, aunque el tiempo necesario para la remisin es
de Bowman. Masson 40x. algo ms prolongado que en los nios. La dosis inicial de

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GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS

algunos pacientes pueden presentar corticodependencia du-


Glomerulonefritis rante aos y dcadas, el pronstico de las LM es bueno, sin
Cambios mnimos riesgo de deterioro de funcin renal. No obstante, los efectos
secundarios de los corticoides y de otros inmunosupresores
Prednisona
SAHS
(1 mg/kg/da o 2 mg/kg/ en das alternos o 60 mg/m2/da en nios, pueden ser importantes, por lo que es necesaria una valora-
durante 3-4 semanas; reduccin gradual de dosis hasta cin cuidadosa de cada caso, tratando de reducir, en lo posi-
completar 3-4 meses de tratamiento) ble, la dosis acumulada de corticoides y el uso excesivo de
otros inmunosupresores.
Remisin Corticorresistencia Corticodependencia/
recaedores frecuentes
Un nmero escaso (menos de 10%) de pacientes con
(> 3 episodios/ao) biopsia renal demostrativa de LM no responde a los corticoi-
des. El manejo de estos pacientes es superponible al de las
Recadas Tratamiento similar Ciclo de 8 semanas GSF, como se revisar ms adelante.
ocasionales a la GSF de ciclofosfamida

No respuesta
Pauta de Glomeruloesclerosis segmentaria y focal
prednisona Micofenolato mofetil
como en el Anticalcineurnicos Es una enfermedad glomerular primaria causante de protei-
primer episodio Rituximab
nuria aislada o SN y su dato distintivo es la presencia de
Fig. 2. Esquema de tratamiento de las lesiones mnimas. GSF: glomeruloes- zonas de esclerosis glomerular en los glomrulos (fig. 1).
clerosis segmentaria focal.

corticoides es de 1 mg/kg/da (mximo 80 mg/da) o


Etiologa y patogenia
2 mg/kg/da en das alternos (mximo 120) en adultos y
La patogenia de la GSF puede dividirse en tres grupos dife-
60 mg/m2/da en nios. Se recomienda mantener esta dosis
rentes (tabla 1): las secundarias a anomalas genticas, las
inicial durante 3-4 semanas para ir reducindola despus de
producidas por un factor circulante que altera la funcin de
manera lenta. Diversos trabajos retrospectivos sugirieron
filtro de la membrana basal glomerular (GSF primarias o
que el prolongar la administracin de corticoides, con dosis
idiopticas) y las secundarias a fenmenos adaptativos o cica-
progresivamente decrecientes, durante 5-6 meses disminua
triciales en el glomrulo6.
la frecuencia de recidivas. No obstante, estudios prospectivos
En los ltimos aos, se han descubierto varias anomalas
recientes han mostrado que la tasa de recadas fue similar
genticas que afectan a la sntesis de elementos clave para una
usando corticoides durante 2 meses o durante 4-5 meses3.
funcin normal del podocito6,7. La ms frecuente es la altera-
Parece recomendable, por tanto, prolongar la duracin del
cin del gen que codifica podocina, una protena esencial para
tratamiento esteroideo no ms all de 3-4 meses, y siempre
la estructura de los diafragmas de hendidura, los espacios
teniendo en cuenta las caractersticas del paciente y su tole-
que quedan entre los pies de los podocitos y que regulan de
rancia al tratamiento.
forma extraordinariamente eficiente las funciones de filtro
Un porcentaje elevado de pacientes (ms del 50% en mu-
de la pared capilar glomerular. Otros genes cuya afectacin
chas series) muestra recadas del SN (fig. 2). Cuando las re-
puede causar GSF son los de la nefrina, alfa-actinina-4, gen
cadas son aisladas se recomienda repetir el ciclo de corticoi-
supresor del tumor de Wilms, gen INF2 que codifica formina,
des con el que se resolvi el primer episodio. Sin embargo,
gen MYO1 que codifica subtipos de miosina, o genes que con-
otros pacientes presentan un curso clnico caracterizado por
trolan los canales inicos del podocito, como TRPC6. La gran
recadas frecuentes (ms de 2-3 recadas al ao) o corticode-
mayora de estos tipos de GSF se manifiestan clnicamente en
pendencia (reaparicin de la proteinuria cuando se est redu-
la infancia y tienen antecedentes familiares.
ciendo la dosis de corticosteroides o poco despus de suspen-
didos estos). Ciclofosfamida oral (2 mg/kg/da durante TABLA 1
8 semanas) ha demostrado su eficacia para prevenir ulterio- Causas de glomeruloesclerosis focal
res recadas en estos enfermos, aunque la eficacia es mayor
en los pacientes que recaen con frecuencia que en los corti- Primarias o idiopticas (por factor circulante permeabilizador)

codependientes. De causa gentica (mutaciones en los genes que codifican protenas podocitarias)
Nefrina, podocina, alfa-actinina-4, gen supresor del tumor de Wilms, INF2
En los pacientes corticodependientes o los que recaen (formina), MYO1 (miosina), TRPC6, CD2AP
con frecuencia y no responden a ciclofosfamida, los antical- Secundarias
cineurnicos (ciclosporina o tacrolimus) y micofenolato mo- Hiperfiltracin por reduccin de masa renal funcionante: agenesia renal unilateral,
fetil han demostrado su eficacia para disminuir el nmero de hipoplasias y displasias renales, extirpacin quirrgica amplia de parnquima
renal, reflujo vesicoureteral, oligomeganefrona, procesos que anulan un nmero
recadas4. La administracin prolongada de anticalcineurni- importante de nefronas (por ejemplo, glomerulonefritis extracapilares)
cos puede producir nefrotoxicidad, a veces irreversible. Mi- Hiperfiltracin con masa renal normal: obesidad, diabetes mellitus, sndrome de
apnea del sueo, cardiopatas cianticas congnitas, anemia de clulas
cofenolato ha mostrado una efectividad similar a la de los falciformes
anticalcineurnicos, sin el riesgo de nefrotoxicidad. Estudios Superpuesta a otras enfermedades renales (LES, NIgA, vasculitis)
prospectivos recientes han demostrado que rituximab es Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
efectivo para reducir el nmero de recadas5. A pesar de que Frmacos (pamidronato, interfern, adriamicina)

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (IV)

Desde hace dcadas se atribuye el origen de muchos ca- teinuria masiva en la GSF por hiperfiltracin/adaptativa no
sos de GSF con sndrome nefrtico agresivo a la presencia de se conocen. En general, la progresin de la proteinuria y de
un factor circulante que afectara al podocito causando pro- la insuficiencia renal es mucho ms lenta en estas GSF que
teinuria masiva y posteriormente la aparicin de lesiones de en las primarias, en las que el SN puede tener una aparicin
GSF8. La recidiva de proteinuria a las pocas horas de realizar rpida y acompaarse de un rpido deterioro de la funcin
un trasplante renal en bastantes de estos pacientes y la res- renal si no hay respuesta al tratamiento.
puesta a la plasmafresis es el principal argumento a favor de
tal factor circulante, pero a pesar de esfuerzos continuados
de muchos laboratorios an no se ha logrado caracterizarlo. Anatoma patolgica
Por ltimo, otros casos de GSF son debidos a adaptacio-
nes de la estructura glomerular a condiciones adversas, adap- Existen cinco variantes histolgicas de GSF: clsica (fig. 1B),
taciones que finalmente llevan a la aparicin de proteinuria y perihiliar, celular, variante tip y variante colapsante11. La va-
GSF. De ellas la ms conocida es la hiperfiltracin glomerular. riante perihiliar es ms frecuente en los casos secundarios a
Esta se debe a una vasodilatacin preferente de la arteriola hiperfiltracin y la forma tip tiene un pronstico ms benig-
aferente glomerular que causa una hiperperfusin y un au- no, con una alta tasa de corticosensibilidad. La forma colap-
mento de la filtracin glomerular, junto con un aumento de sante (que es la lesin histolgica tpica de la nefropata por
presin intracapilar que a largo plazo resulta nociva. La reduc- virus de la inmunodeficiencia humana VIH) es la que pre-
cin extrema en el nmero de nefronas funcionantes de causa senta un peor pronstico, mientras que la forma clsica pue-
congnita (prematuros extremos, agenesia o malformaciones de encontrarse en cualquier etiologa y la variante celular es
renales) o adquirida (nefrectoma de ms de dos tercios de la poco frecuente. La IF es negativa o presenta slo depsitos
masa renal por tumores, litiasis, etc.) es una causa reconocida aislados de IgM en las zonas afectas por la esclerosis. En la
de GSF secundaria a hiperfiltracin. Pero la hiperfiltracin ME, se observa fusin de los pies de los podocitos, difusa en
glomerular puede observarse tambin en procesos no asocia- las formas primarias y genticas e irregular en formas secun-
dos a disminucin de masa renal: entre ellos los ms importan- darias a hiperfiltracin/maladaptacin. Es caracterstica, al
tes por su gran prevalencia son la obesidad y la diabetes melli- igual que en las LM, la ausencia de depsitos.
tus. Aunque no estn claros los mecanismos por los que estas
entidades causan hiperfiltracin (una reabsorcin tubular de
sodio aumentada en ambos procesos parece tener un papel Curso clnico y tratamiento
clave) est demostrado el papel patognico de la hiperfiltra-
cin en ambas entidades, y la obesidad es una causa reconoci- El tratamiento es totalmente distinto en las formas secunda-
da de GSF. Teniendo en cuenta la prevalencia en el aumento rias y en las primarias/genticas. En las secundarias, estn con-
de la obesidad y de la diabetes, las formas de GSF secundarias traindicados los inmunosupresores; la prdida de peso en los
son mucho ms frecuentes que las primarias (factor circulante) casos asociados a obesidad es decisiva y el uso de los bloquea-
o de base gentica. Por ltimo, las lesiones de GSF pueden ser dores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (inhibido-
secuelas o cicatrices de lesiones inflamatorias previas. Esto res de la enzima de conversin de la angiotensina IECA,
ocurre en las vasculitis y en otras entidades glomerulares pri- antagonistas de los receptores de la angiotensina ARA, an-
marias, como la NIgA. tialdosternicos) es la base del tratamiento, buscando un ade-
cuado control tensional y una reduccin de proteinuria a va-
lores inferiores al menos a 3,5 g/da.
Clnica Los casos genticos no responden al tratamiento inmu-
nosupresor, por lo que el tratamiento se basa tambin en un
La mayora de las GSF primarias y debidas a trastornos ge- manejo conservador con uso de frmacos antiproteinricos.
nticos se presentan con un SN, aunque algunos pacientes Este es tambin el tratamiento de eleccin en los casos de
presentan proteinuria no nefrtica6-8. La microhematuria GSF primaria con proteinuria no nefrtica.
puede observarse hasta en la mitad de los casos, pero la he- En las formas primarias con SN, el tratamiento consiste
maturia macroscpica obliga a pensar en otras entidades. en corticoides, en dosis muy similares a las usadas en las
Alrededor de un 40-50% de los pacientes presentan hiper- LM12,13. No obstante, la frecuencia de remisin del SN es
tensin, bien al inicio o durante el curso de la enfermedad y menor a la obtenida en las LM, en torno al 50-60%. Cuando
un 20-30% muestran insuficiencia renal en la presentacin. se consigue una respuesta completa o parcial al SN, se reco-
Las GSF por hiperfiltracin o trastornos glomerulares mienda mantener los corticoides durante 6-12 meses, pero la
adaptativos presentan caractersticamente proteinuria no nefr- tolerancia es difcil, sobre todo en sujetos adultos. Los casos
tica y, cuando esta alcanza rango nefrtico (ms de 3,5 g/da), de GSF corticosensibles pueden cursar posteriormente con
no se acompaa de SN clnico o bioqumico (edema, hipoal- corticodependencia o con recadas frecuentes. En los casos
buminemia, hiperlipidemia)9,10. Incluso con proteinurias que tras ms de 6-8 semanas de tratamiento esteroideo no se
muy importantes (ms de 10 g/da) es habitual la ausencia de observa tendencia clara a la remisin, se recomienda instau-
SN, lo que constituye un dato muy valioso para el diagnsti- rar la segunda opcin teraputica, que consiste en los inhibi-
co diferencial con las otras formas de GSF, en las que el SN dores de la calcineurina: tanto ciclosporina como tacrolimus
acompaa tpicamente a las proteinurias de elevada cuanta. inducen remisin en un 60-70% de los casos. En los casos
Las causas de esta falta de repercusin bioqumica de la pro- respondedores, se recomienda mantener ciclosporina o ta-

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GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS

crolimus durante un perodo de 1,5-2 aos, con una reduc- tintos17. El hallazgo de anti-PLA2R positivos es muy impor-
cin gradual de la dosis. En los casos sensibles a corticoides tante en este sentido, porque es muy infrecuente en las NM
o anticalcineurnicos que presentan posteriormente cortico- secundarias.
dependencia o recadas frecuentes, rituximab ha demostrado
ser una opcin teraputica eficaz.
El pronstico de los casos que mantienen SN o proteinu- Cuadro clnico
ria en cuanta elevada durante mucho tiempo es malo, desa-
rrollndose insuficiencia renal progresiva. Los casos de GSF El SN constituye la forma ms comn de presentacin, aun-
primaria causados por un factor circulante (pero no los de base que una minora de casos (alrededor de un 20%) se presenta
gentica o maladaptativa) pueden recidivar tras el trasplante con proteinuria no nefrtica. La mayora de los casos presen-
renal. El tratamiento preventivo con rituximab y las plasmaf- tan TA y funcin renal normales al inicio del cuadro, aunque
resis pueden inducir remisin, pero no en todos los casos. la hipertensin y el deterioro progresivo de funcin renal son
habituales en el curso de la enfermedad cuando no desaparece
el SN. Para identificar correctamente los casos de NM secun-
Nefropata membranosa daria, son fundamentales una historia clnica y una exploracin
fsica meticulosas, as como la determinacin de anticuerpos
La NM es la causa ms frecuente, despus de la nefropata antinucleares, anti-DNA, factor reumatoide, test de serologa
diabtica, de SN en adultos. A diferencia de las LM y GSF, lutica VDRL y virus B y C. En base a las caractersticas
es una enfermedad causada por anticuerpos dirigidos contra clnicas, la edad, los sntomas y los datos analticos e histolgi-
antgenos glomerulares especficos, cuya naturaleza se ha cos, se debe decidir la indicacin de otras exploraciones para
descubierto en los ltimos aos. descartar definitivamente la existencia de procesos sistmicos
y, sobre todo, neoplsicos, dado que la NM es la GN asociada
con ms frecuencia a tumores. No obstante, como se ha co-
Etiologa y patogenia mentado antes, unos anti-PLA2R positivos van muy en contra
de la posibilidad de NM paraneoplsica.
Desde las descripciones iniciales de la enfermedad se recono-
cieron los tpicos depsitos de inmunocomplejos depositados
en los glomrulos de los pacientes con NM. Sin embargo, has- Anatoma patolgica
ta muy recientemente, la naturaleza de los antgenos respon-
sables contra los que se producen los anticuerpos especficos El diagnstico histolgico de NM se basa en la presencia de
permaneca desconocida. Hoy en da se sabe que una protena unas paredes capilares engrosadas de forma uniforme y sin
podocitaria, el receptor de la fosfolipasa A2 del tipo M (PLA2R proliferacin celular (fig. 3A). En la IF se identifican depsi-
en sus siglas en ingls) es la diana an-
tignica en un 60-70% de los casos de
NM primaria14,15. Los anticuerpos A B
anti-PLA2R se unen a este antgeno,
depositndose en la vertiente externa
de la membrana basal glomerular, ac-
tivando el complemento y produ-
ciendo una alteracin de la barrera
glomerular que origina la proteinu-
ria. Ms recientemente se ha identifi-
cado la trombospondina como otro
antgeno podocitario responsable de
la enfermedad en muchos casos an-
ti-PLA2R negativos16. Adems de los C D
referidos, se ha demostrado la partici-
pacin de otros antgenos podocita-
rios (como la neutral-endopeptidasa)
o antgenos exgenos (albmina pro-
veniente de leche ingerida en nios)
en casos de NM, pero ms infrecuen-
temente que los anteriores.
Es muy importante distinguir las
NM primarias de las secundarias a
tumores, infecciones, frmacos o
enfermedades sistmicas (como la
Fig. 3. Glomerulopata membranosa. A. Engrosamiento global de la pared capilar. HE 40x. B. Proyecciones espicu-
membranosa lpica), dado que el lares de la membrana basal. Plata-metenamina 100x. C. IgG a lo largo de las paredes capilares. Inmunofluorescen-
pronstico y el tratamiento son dis- cia directa. 20x. D. Proyecciones de la lmina densa que engloban depsitos de inmunocomplejos. ME 5.000x.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (IV)

tos de IgG y C3 a lo largo de la pared capilar (fig. 3C), y en an estudios controlados. En los trabajos publicados, la tasa
el ME se observan depsitos electrondensos correspondien- de remisiones parece similar a la obtenida con el esquema de
tes a los inmunocomplejos depositados en la vertiente exter- Ponticelli y con los anticalcineurnicos (70-80%), pero con
na de la membrana basal (depsitos subepiteliales) que tie- una excelente tolerancia. Por ltimo, la NM puede recurrir
nen una distribucin homognea y afectan a todos los tras el trasplante renal, provocando un SN. Rituximab parece
glomrulos (fig. 3D). En la tincin con plata, son tpicas unas ser la opcin teraputica mejor en estos casos.
imgenes que se han descrito como pas de peine o esp-
culas que corresponden a prolongaciones de la membrana
basal que tratan de rodear y englobar los depsitos de inmu- Nefropata IgA
nocomplejos (fig. 3B). Todo este conjunto de datos es carac-
terstico de la NM primaria: si adems se observa prolifera- La NIgA es la GN primaria ms frecuente en el mundo. No
cin celular glomerular, depsitos de C1q u otros factores de obstante, hay marcadas diferencias en su incidencia, siendo
la va clsica del complemento, o depsitos electrondensos mayor en el Extremo Oriente y en los pases nrdicos en Eu-
que no slo estn localizados en la vertiente subepitelial, si- ropa y menor en frica y Sudamrica. A diferencia de las tres
no que aparecen tambin en el mesangio o por dentro de la GN revisadas hasta ahora (LM, GSF, NM), en las que el SN o
membrana basal (depsitos subendoteliales), la posibilidad la proteinuria aislada constituan la prctica totalidad de las
de NM secundaria aumenta notablemente. presentaciones clnicas, las manifestaciones clnicas de la NIgA
son variables, aunque la hematuria es un dato caracterstico.

Curso clnico y tratamiento


Etiologa y patogenia
Un dato caracterstico de la NM es el elevado nmero de
remisiones espontneas, es decir, desaparicin completa Las bases fisiopatolgicas de la NIgA son extraordinaria-
(proteinuria menor de 0,3 g/da) o parcial (menos de 3,5 g/ mente complejas y, por tanto, slo han sido clarificadas par-
da) del SN en ausencia de tratamiento inmunosupresor. Un cialmente21. Se acepta hoy en da que el trastorno bsico o
30-35% de los pacientes desarrollan estas remisiones, sobre inicial consiste en una galactosilacin deficiente de la mol-
todo en los primeros 12-24 meses tras el diagnstico18. Fac- cula de IgA, por causas an no dilucidadas. Contra esta IgA
tores predictores de remisin espontnea son el sexo femeni- anormal se forman anticuerpos especficos, y la unin de
no, edad inferior a 50 aos y recibir tratamiento con IECA o antgeno-anticuerpo se deposita en forma de complejos in-
ARA. La cuanta de la proteinuria influye tambin, siendo munes en el mesangio glomerular, produciendo inflamacin
ms frecuentes las remisiones espontneas cuanto menor sea y dao tisular. No obstante, la expresin clnica de estos pro-
la proteinuria. El pronstico a largo plazo de los enfermos cesos es enormemente variable, desde casos asintomticos
que presentan una remisin espontnea es excelente, con una demostrados slo en autopsias, hasta formas fulminantes que
tasa de recadas del SN menor del 10%. producen una rpida prdida de la funcin renal. En los lti-
Dada la posibilidad de remisiones espontneas, se reco- mos aos, se han descubierto anomalas en el sistema del
mienda mantener inicialmente un manejo conservador de complemento que probablemente expliquen este diferente
unos 6-12 meses (la duracin del mismo depende de la ten- curso evolutivo y las diferencias en la incidencia comentadas
dencia de la proteinuria). El tratamiento inmunosupresor est antes. Polimorfismos y mutaciones en los genes que codifi-
indicado en aquellos casos que comienzan a mostrar deterioro can el factor H del complemento (CFH) y las protenas rela-
progresivo de la funcin renal y en aquellos que, tras un pero- cionadas con factor H (CFHR 1-3) tienen un papel muy
do de observacin de al menos 6 meses, no muestran ninguna importante tanto en el riesgo de padecer NIgA como en la
tendencia al descenso espontneo de proteinuria. La primera mayor o menor gravedad de la enfermedad.
opcin teraputica recomendada por las guas internacio- La produccin de IgA por las mucosas digestivas y respi-
nales es la conocida como pauta de Ponticelli: 6 meses de tra- ratorias tambin tiene un papel patognico: es tpico que los
tamiento con esteroides en dosis elevadas durante los me- caractersticos brotes de hematuria macroscpica de la NIgA
ses 1, 3 y 5, alternando con ciclofosfamida oral (2 mg/kg/da) coincidan con infecciones respiratorias y, por otra parte, las
en los meses 2, 4 y 619,20. Como segunda lnea de tratamiento, enfermedades inflamatorias digestivas se asocian con un ma-
se usan los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o ta- yor riesgo de NIgA. En la cirrosis heptica de origen enlico
crolimus). La probabilidad de inducir remisin completa o es relativamente frecuente la presencia de una NIgA que se
parcial con estos frmacos es semejante a la del tratamiento ha relacionado con un aclaramiento heptico deficiente de la
de Ponticelli (alrededor del 75%), y algunos estudios sugie- IgA. En concordancia con el papel patognico de la IgA hi-
ren una mejor tolerancia, aunque no se dispone de estudios po-galactosilada, es frecuente la recidiva de la enfermedad en
comparativos. Pero la principal limitacin de los anticalci- los riones trasplantados.
neurnicos es la elevada tasa de recadas cuando se suspende
el frmaco (entre 40-50% de los casos). Como estrategias
para disminuir estas recadas se ha usado un perodo ms Clnica
prolongado de retirada de ciclosporina o tacrolimus (ms de
12 meses) o la administracin de rituximab. Rituximab se ha La NIgA es ms frecuente en adultos jvenes, aunque puede
usado tambin como terapia de la NM, aunque no existen detectarse tambin por primera vez en nios y en ancianos.

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GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS

La forma de presentacin ms frecuente consiste en brotes de tivo de pacientes presenta un curso progresivo, con deterioro
hematuria macroscpica recurrente, con las caractersticas t- de la funcin renal hasta precisar dilisis crnica. El factor
picas de hematuria glomerular (ausencia de sntomas miccio- que con mayor intensidad predice esta progresin es la cuan-
nales, de cogulos y presencia de hemates dismrficos en el ta de la proteinuria media durante el seguimiento23. El pro-
sedimento urinario). Estos brotes suelen ir asociados a proce- nstico es favorable cuando dicha proteinuria media es infe-
sos respiratorios (cuadros gripales, faringoamigdalitis), aunque rior a 0,3-0,5 g/da, pero la supervivencia renal es de un 50%
cualquier infeccin puede desencadenar un brote de hematu- a los 15 aos con proteinuria entre 1 y 3 g/da e inferior al
ria. La mayora de los episodios de hematuria son de escasa 30% cuando la proteinuria se mantiene por encima de
duracin (2-4 das) pero en ocasiones se mantienen durante 3 g/da. El tratamiento de primera lnea consiste en la admi-
semanas o incluso meses. En estos casos puede observarse un nistracin de frmacos bloqueadores del sistema renina-an-
fracaso renal agudo, cuya causa deriva de la obstruccin de los giotensina-aldosterona (IECA, ARA, antialdosternicos) con
tbulos renales por cilindros hemticos y del dao celular in- el doble objetivo de controlar la TA por debajo de 130/80
ducido por la hemoglobina que liberan los hemates en la luz mm Hg y de reducir la proteinuria por debajo de los valores
tubular22. La mayora de estos episodios son reversibles, con comentados (menos de 0,5 g/da)25,26. Cuando no se consigue
recuperacin de la funcin renal previa pero, en ocasiones, tal objetivo teraputico, se deben optimizar todas las medidas
sobre todo en los episodios de mayor duracin, dejan como antiproteinricas conservadoras (incremento progresivo de
secuela una insuficiencia renal crnica. En los intervalos entre dosis del frmaco, control de la TA, prdida de peso en obe-
los brotes de hematuria macroscpica se observa microhema- sos, abandono de tabaco). Sin embargo, en pacientes con
turia persistente, y hay enfermos en los que la nica anomala proteinuria persistentemente superior a 1 g/da, con deterio-
identificable es la microhematuria. El pronstico de los pa- ro progresivo de la funcin renal, o en aquellos con intensas
cientes con microhematuria aislada o intercalada con brotes lesiones histolgicas de proliferacin o semilunas, se reco-
de macrohematuria es, en general, muy bueno. Sin embargo, mienda el tratamiento inmunosupresor. El utilizado con ms
un porcentaje significativo de pacientes desarrolla proteinuria frecuencia es a base de corticosteroides, en dosis altas, admi-
acompaante de la hematuria que, a largo plazo, va a ser de- nistrados durante 6 meses. No existen estudios prospectivos
terminante en el pronstico. Se acepta hoy en da que la cuan- que demuestren la eficacia de otros inmunosupresores (ciclo-
ta de la proteinuria a lo largo del seguimiento es el principal fosfamida, micofenolato).
factor pronstico en la NIgA23. La hipertensin arterial es
frecuente, sobre todo en los casos con proteinuria y/o insufi-
ciencia renal. La hipertensin arterial maligna (cifras muy ele- Glomerulonefritis
vadas de TA, hemorragias y exudados en fondo de ojo) es una membranoproliferativa
forma de presentacin de la NIgA infrecuente, pero que tiene
un psimo pronstico renal. Por ltimo, el SN es infrecuente La incidencia de la GNMP parece haber descendido en las
en la NIgA, pero algunos casos presentan SN completo que ltimas dcadas, debido probablemente a la disminucin en
responde a los esteroides de manera similar a las LM, encon- el nmero de casos de etiologa infecciosa. Por otra parte,
trndose en la biopsia renal una fusin podocitaria, prolifera- estudios recientes han demostrado que un porcentaje signi-
cin mesangial y depsito predominante de IgA en la IF. Es ficativo de casos se deben a trastornos en el sistema del com-
posible que se trate de la coincidencia de dos procesos glo- plemento. La clasificacin tradicional se basaba en la locali-
merulares distintos (LM y NIgA). zacin y apariencia de los depsitos electrondensos: tipo I
(depsitos subendoteliales), tipo II (tambin conocida como
enfermedad por depsitos densos; depsitos dentro de la
Anatoma patolgica membrana basal glomerular) y tipo III (depsitos subendote-
liales y subepiteliales). Pero hoy en da se prefiere dividir los
El dato distintivo que constituye el criterio diagnstico cen- casos en funcin de los hallazgos de la IF: GNMP con dep-
tral es la presencia de depsitos intensos y predominantes de sito de C3 e inmunoglobulinas (Ig) y GNMP con depsitos
IgA en la IF. En la mayora de los casos, se observan tambin exclusivos o claramente predominantes de C3 (fig. 4D). Esta
depsitos de C3. En la microscopa ptica, la proliferacin ltima categora se denominara glomerulopata C3 y englo-
de clulas mesangiales y de matriz mesangial es el hallazgo bara la enfermedad por depsitos densos y la GN C3 (estos
ms frecuente. En la ME, se observan depsitos electrn- dos subtipos se diferencian por la apariencia y localizacin de
densos en mesangio como dato ms llamativo. La clasifica- los depsitos)27.
cin de Oxford para la NIgA ha identificado cuatro tipos de
lesiones con significacin pronstica: proliferacin mesan-
gial, proliferacin endocapilar, glomeruloesclerosis y fibrosis Etiologa y patogenia
tubulointersticial24.
La GNMP con depsitos de C3 e Ig puede estar asociada a
procesos infecciosos, tumorales o enfermedades sistmicas
Curso clnico y tratamiento (tabla 2), aunque en algunos casos no se encuentra mecanis-
mo desencadenante alguno. La patogenia es debida a un de-
La supervivencia renal a los 10 aos en la NIgA es de un psito en las paredes capilares de los inmunocomplejos cir-
85% y a los 20 aos del 75%. Es decir, un nmero significa- culantes, formados por anticuerpos contra los antgenos

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (IV)

A B redes capilares produciendo infla-


macin y cambios estructurales. Es
interesante que las mutaciones ge-
nticas de las glomerulopatas C3
son muy similares o idnticas a las
de los pacientes con sndrome he-
moltico-urmico atpico y, de he-
cho, se han publicado casos con la
coexistencia de ambas patologas.
Las gammapatas monoclonales de
significado incierto pueden aso-
ciarse a GNMP por mecanismos
C D no del todo aclarados. En algunos
casos, son glomerulopatas C3 (de-
psito exclusivo de C3 en la IF) y
se ha demostrado que algunas de
estas paraprotenas pueden activar
el complemento.

Clnica
Las manifestaciones clnicas son
Fig. 4. Glomerulonefris membranoproliferativa. A. Ampliacin mesangial global que provoca una imagen lobuli- muy variables: aproximadamente
llar del glomrulo. HE 40x. B. Imgenes de dobles contornos. Plata-metenamina 100x. C. Depsito granular de un 50% de enfermos presenta SN,
IgG. Inmunofluorescencia directa 40x. D. Glomerulonefritis C3: depsito granular global, difuso y exclusivo de C3.
Inmunofluorescencia directa 20x. dividindose el resto entre sndro-
mes nefrticos (25%), con hematu-
tumorales, infecciosos o de otra naturaleza. Las GNMP se- ria, hipertensin y deterioro de la
cundarias a infeccin por el virus de la hepatitis C son las funcin renal, o proteinuria y microhematuria asintomticas
ms frecuentes dentro de este grupo28. en el 25% restante. Se encuentra hipocomplementemia
Las GNMP con depsito exclusivo o predominante de en un 60-90% de los casos. Este hallazgo es ms frecuente en
C3 son debidas a una disregulacin de la va alterna del com- los casos motivados por disregulacin del complemento.
plemento, bien por mutaciones genticas o por anticuerpos En los casos asociados a virus C, es frecuente la deteccin de
dirigidos contra las protenas reguladoras del complemento, crioglobulinemia mixta IgG-IgM que puede acompaarse
de los cuales el factor nefrtico C3 es el ms frecuente29. La de clnica especfica de vasculitis crioglobulinmica (prpura,
hiperactividad de la va alterna causa una acumulacin de artralgias, enfermedad de Raynaud, paresias perifricas).
productos de degradacin del C3 que se depositan en las pa-

TABLA 2 Anatoma patolgica


Causas de glomerulonefritis membranoproliferativa

Primarias o idiopticas Los hallazgos caractersticos consisten en una intensa proli-


Infecciones feracin de clulas y matriz mesangial que penetra en las
Virus hepatitis C paredes capilares y origina una apariencia de engrosamiento
Virus hepatitis B de las mismas con imgenes tpicas de doble contorno (fig.
Endocarditis 4). Como comentamos anteriormente, la IF es bsica para
Abscesos viscerales catalogar los subtipos de GNMP.
Nefritis del shunt atrio-ventricular
Malaria
Esquistosomiasis Curso clnico y tratamiento
Enfermedades sistmicas
LES El pronstico y el tratamiento estn lgicamente relaciona-
Esclerodermia dos con la enfermedad de base (tumores, lupus, infeccin por
Sndrome de Sjgren virus C). En los casos idiopticos el pronstico guarda rela-
Sarcoidosis cin con la gravedad de las manifestaciones clnicas en la
Nefropata de las cadenas ligeras
presentacin. No existen estudios controlados pero, en gene-
Microangiopatas trombticas
ral, se recomienda tratamiento conservador (IECA, ARA)
Disregulacin de la va alterna del complemento
para los casos con proteinuria no nefrtica/microhematuria
Glomerulonefritis C3
e inmunosupresin (corticoides, micofenolato mofetil, ciclo-
Enfermedad por depsitos densos
fosfamida, rituximab) en las formas graves. En los casos aso-

4900 Medicine. 2015;11(82):4893-901


GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS

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