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Linfoma

canino
Luis Feo Bernab
Resident of ECVIM-CA (Internal Medicine)
Hospital Ars Veterinaria
Barcelona
l.feo@arsveterinaria.es
Denicin

Enfermedad sistmica, progresiva debido a la


proliferacin maligna y descontrolada de las clulas
del sistema linfoide.
Expansin clonal de clulas linfoides con
caracters?cas morfolgicas, inmunofeno@picas y
moleculares especcas.
Epidemiologia:
5-7 % de todas las neoplasias del perro

80% de los tumores hemopoie?cos

Perros adultos (6-8 aos)

Hembras NO castradas posiblemente menor riesgo.

Boxer, bassethound, san bernardo, terriers, bulldog,


pastor aleman, roRweiler, bull mas?, golden retriver,
labrador retriever y beagle
Factores de riesgo:
Predisposicin gen?ca y aberraciones cromosmicas:
Factores ambientales:
Exposicin a benceno
Uso de herbicidas;
Exposicin a humo de tabaco
Exposicin a campos magn?cos
Causas infecciosas (virales);
Retrovirus?
Causas inmunomediadas (uso de ciclosporina,
inmunosupresin)
Linfoma canino
Existen diferentes clasicaciones basadas en:
Localizacin anatmica.
Criterios histolgicos.
Caracters?cas de inmunofeno?paje.
Molecular
Historia y signos clnicos
Presentacin MS frecuente: linfadenopa@a
generalizada y asintom?co.

Signos clnicos MUY variados e inespeccos:
Anorexia, prdida de peso, apa@a, etc
PU/PD: generalmente en hipercalcemia asociadas
a linfoma de ?po T.
Historia y signos clnicos
Signos clnicos menos frecuentes:
Discrasias sanguneas
Anemia, trombocitopenia o neutropenia.
Fiebre
Inltrado pulmonar (27-34% de los perros con
linfoma mul?centrico).
Precaval syndrome linfoma medias@nico
Historia y signos clnicos
Signos clnicos menos frecuentes
Los signos cutaneos suelen ser generalizados o
mul?focales
Nodulos, placas, ulceras, eritema, derma??s
exfolia?va con hipopigmentacin y alopecia.
Siempre puede ser linfoma?!!
Diagns?co y estadiaje clnico
Examen Esico:
LO MAS COMPLETO POSIBLE
Linfadenopa@a generalizada de severa a
moderada.
Muy variada en base a localizacin

Diagns?co y estadiaje clnico
Hemograma, bioqumica y urianalisis
Anemia no regenera?va normoci?ca
normocrmica
Mielop?sis
Anemia hemoli?ca inmunomediada secundaria
Hipoproteinemia (linfoma alimentario)
Gammapa@a monoclonal (6%)
Depende del organo afectado
Diagnos?co y estadiaje clnico
Citologa
Los ganglios de eleccin prescapular o popliteo
Poblacin homogena de linfocitos/linfoblastos de
tamao mediano o grande
Abundantes criterios de malignidad:
Nucleolos visibles
Figuras mit?cas
Cuerpos linfoglandulares
Diagns?co y estadiaje clnico
Citologa
En la mayoria de casos (>80%) es suciente para el
diagns?co.
A veces es dicil diferenciar entre una hiperplasia
reac?va severa vs linfoma

Diagns?co y estadiaje clnico
Biopsia
El diagns?co del linfoma es sencillo, ya que en la mayora
de casos se puede realizar mediante una citologa.
Sin embargo, actualmente con este sistema perdemos
informacin y posiblemente es insuciente.
Para completar una correcta clasicacin del linfoma se
deben realizarse estudios histopatolgicos con
inmunohistoqumica, evaluacin de la clonalidad y/o
inmunofeno?pado.
La informacin adquirida con estas tcnicas avanzadas nos
orienta mejor en el tratamiento que vamos a realizar y el
prons?co de la enfermedad.
Diagns?co y estadiaje clnico
Biopsia
Preferible el linfonodo entero, incluiendo la capsula aunque
tambin es posible la evaluacin de una parte.


Diagnos?co y estadiaje clnico
Biopsia
Las primeras clasicaciones histopatolgicas del
linfoma como la de Kiel sin inmunofeno?paje
siguen siendo ?les, pero actualmente se
recomienda el estudio inmunohistoqumico para
una mejor denicin de la enfermedad.
La organizacin mundial de la salud (OMS)
recomienda la clasicacin del linfoma en varios
grupos segn el origen de la clula afectada.
Clasicacin de la OMS. Tabla adaptada por cortesia de Josep Pastor
Diagns?co y estadiaje clnico
Biopsia
Esta clasicacin es compleja y se ha propuestos
agruparla en 7 grandes categoras que pueden
tener valor prons?co.
Valli et al. 2013. Tabla adaptada por Josep Pastor
Supervivencia media:
1.- 351 d
2.- 168d
3.- 160 d
4.- 412d
5.- 213 d + frequente
6.- 308d
7.- 162d

Alto grado categoras 3 y 7 > mortalidad.


Bajo grado categora 4 < mortalidad
Histopatologa- En resumen

Los linfomas B de alto o grado intermedio


suelen responder mejor a la quimioterapia.
Los linfomas de bajo grado pueden tener una
supervivencia media ms larga sin necesidad
de tratamientos quimioterapicos muy
agresivos.

Diagns?co y estadiaje clnico
Citometra de ujo
El obje?vo de la citometra de ujo es ayudar en la
clasicacin de los linfomas, iden?cando la es?rpe
celular implicada.
Su u?lidad en el diagns?co es ms limitada que la
PARR, ya que se necesita que la mayora de clulas
sean neoplsicas y siempre debe correlacionarse con
estudios citolgicos o de biopsia.
Por otro lado, la simplicidad de realizacin, los pocos
efectos adversos en la obtencin de muestra, est
haciendo de sta prueba una herramienta muy ?l
para el veterinario clnico.
Material para citometria ujo
neutrophils
lymphocytes

COMPLEXITY
INTERNAL

SIZE
An?cuerpos especcos de receptores o molculas de membrana o intracelulares.
InmunofenoZpado neoplasias linfoides

CD45
MHCII
CD19
CD79a,b
CD10,CD20
IgM
CD21

CD45
CD2, CD5
CD3
CD7 ?
CD1
CD3
CD4/CD8


Diagns?co y estadiaje clnico
Citometra de ujo
El inconveniente ms importante, son las consideraciones de
transporte de la muestra, y el elevado coste de la misma.
Existen diferentes marcadores que son estudiados en la
diferenciacin linfoide:
Linfocitos T: CD3,CD5, CD4 y CD8.
Linfocitos B: CD 21 y CD79a.
Macrofagos: CD 14.
Celulas pluripotenciales de la medula osea: CD 34

De esta forma mediante la citometra se pueden iden?car
diferentes sub?pos de linfoma, algunos de ellos correlacionados
con diferentes prons?cos.
Sub?pos de linfomas en funcin de sus marcadores
I-344

Servei dHematologia Clnica Veterinria

INFORME INMUNOFENOTIPAJE
SOLICITANTE: Ars Veterinaria NIF/CIF:
PERSONA DE CONTACTO: Lus Feo DIRECCIN:
TELFONO:
E-MAIL: veterinarios@arsveterinaria.es

ID PACIENTE: Nina, Martnez Nez. Bichn Malts hembra, 14 aos


MUESTRA: Linfonodo
FECHA EXTRACCIN: 03/05/2016
HISTORIA: Linfadenopata perifrica marcada

CITOLOGA: Se remite SI NO
Compatible con linfoma/leucemia No disponible
Comentarios: La citologa remitida el 03/05/2016 contiene mayor nmero de linfocitos intermedios que la citologa
previa, aunque todava se detectan linfocitos pequeos.

MUESTRA:

- Recuento automtico: No se realiza.

- Calidad: ptima
15 % Clulas muertas

ANTICUERPOS
EMPLEADOS:
CD45, CD14, CD18, CD4, CD8,
CD21, CD5, CD3, CMHII, CD34,
CD79a, Ki67
RESULTADOS: 82% de la
poblacin de linfocitos no-
pequeos positivos a CD45,
CHCMII, CD21 (98%), CD79a
(98%) y negativos a CD14,
CD18, CD5, CD3, CD4 y CD8.
10% positivos a Ki67.

INTERPRETACIN: Linfoma B

COMENTARIOS: Los hallazgos indican ms de un 80% de clulas linfoides de tamao intermedio positivas a CD21,
lo que es consistente con un linfoma B sin atipias, con baja expresin de Ki67.

Patlogo clnico: Josep Pastor

Facultat de Veterinria (Edifici V - VO-323)


Universitat Autnoma de Barcelona. 08193-Bellaterra (Cerdanyola del Valls), Barcelona.
Tel.: 93 581 20 66. Fax: 93 581 20 06. E-mail: shcv@uab.cat
La citometra de ujo puede
diferencia entre reac?vo y neoplasia?
2013
PARR(PCR for an?gen receptor rearrangements)

PARR nos informa si una poblacin de linfocitos se han


derivado de una nica clula o de ml?ples clulas.
La presencia de monoclonalidad es muy especca (94%) para
neoplasia linfoide.
El PARR detecta el 80% de los linfomas (sensibilidad del 80%)
Se puede hacer en cualquier muestra no jada con formalina,
incluso citologas teidas: importante para LCR!!
?l para el diagns?co de linfoma en casos ambiguos.
Puede detectar una clula neoplsica en 100 clulas.
Ejemplo de un gel
REACTIVE MONOCLONAL B
CELL
+ B B T
Clasicacin clnica del linfoma (WHO)
Zona anatmica.
Mul?cntrico o generalizado (84%).
Alimentario (5-7%).
Tmico- Medias@nico (5%).
Hipercalcemia 10-40% casos.
Cutneo: epiteliotrpico o no epiteliotrpico.
Leucemia.
Otras localizaciones:
Renal, hepatoesplnico, intravascular angiotrpico,
granulomatosis linfomatoide pulmonar..etc
Estadio 1: media 324 d
Estadio 2: media 218 d
Estadio 3: media 199 d
Clasicacin clnica
Estadiage clnico:
I. Un nico linfonodos o tejido linfoide en un rgano.
II. Varios linfonodos en una regin anatmica (con o
sin afectacin tonsilas).
III. Afectacin generalizada de los linfonodos.
IV. Afectacin de hgado y/o bazo.
V. Manifestacin en sangre perifrica o mdula sea.
Subclasicado en:
a) sin sntomas clnicos.
b) con sntomas clnicos.
En conclusin la clasicacin clnica ?ene
cierta importancia en el prons?co y a
veces en el tratamiento.
Tratamiento
Hemos hecho numerosos avances en el
d i a g n s ? c o , c l a s i c a c i n , g e n ? c a ,
epidemiologa, diagns?co por la imagen,
aspectos clnico-patolgicos y patolgicos del
linfoma en perros y gatos, pero el hecho es que
los ?empos de supervivencia han cambiado
poco en casi 3 dcadas.
Dr. Guillermo Couto. 2015
Tratamiento

Prednisona Ciclofosfamida Vincris?na Doxorubricina


Tratamiento
Tratamiento de rescate
Protocolo de rescate Chap

Table 32-5 First-Line Rescue Protocol* performed.243,244 Althou


remission or survival
Cycle 1 doxorubicin was not o
Week 1 Baseline ALT ________ U/L
L-Asparaginase 400 U/kg SQ Treatment App
CCNU 70 mg/m2 PO Immunologic o
Prednisone 2mg/kg PO, once daily Monoclonal Antib
Week 2 Prednisone 1.5 mg/kg PO, once daily In the past decade, e
Week 3 Prednisone 1.0 mg/kg PO, once daily humans with non-Hod
Cycle 2 primarily through the
Week 1 Optional ALT/ ________ U/L based therapies (so-ca
L-asparaginase 400 U/kg SQ rituximab, a recomb
CCNU 70 mg/m2 PO directed against the CD
Prednisone 1.0 mg/kg PO, EOD protein located on nor
Week 2 Prednisone 1.0 mg/kg PO, EOD lowing binding, ritux
response against CD2
Week 3 Prednisone 1.0 mg/kg PO, EOD
does not have therapeu
Cycle 3 to 5
recognition of a simila
Week 1 Mandatory ALT ________ U/L inherent antigenicity o
CCNU 70 mg/m2 PO Another immunothera
Prednisone 1.0 mg/kg PO, EOD derived anticanine MA
Week 2 Prednisone 1.0 mg/kg PO, EOD cellular cytotoxicity (A
Week 3 Prednisone 1.0 mg/kg PO, EOD cytotoxicity (CMCC).2
ALT, Alanine aminotransferase; SQ, subcutaneous; PO, by mouth; EOD, every lymphoma xenografts
other day. study of 215 dogs tre
Conocer el inmunofeno?pado
Importancia en el tratamiento.
Linfoma B (an? CD20):
CHOP plus Mab ARATANA an? CD20
Doxo + Mab an? CD20. Mejores resultados de remisin
completa pero similar supervivencia.
Linfoma T (an? CD52):
Estudios con CHOP, Lomus?na.
Prons?co:
Factores de mal pronstico:
- Estadio V b
- Immunofenotipo T (excepcion: Linfoma de Burkitt/
linfoma a celulas pequeas claras)
- Histopatologa
- Linfoma mediastnico
- Hipercalcemia
- Raza grande
- Administracin de Prednisona previa?
- Recada antes de terminar el primer ciclo de quimio
Conclusin
Linfoma NO es una nica enfermedad,
posiblemente es un grupo de enfermedades con
diferente prons?cos (y quizs en el futuro con
diferente tratamiento).
La clasicacin histolgica y citometra de ujo
pueden aportar informacin prons?co en
muchos animales.
No necesariamente todos los linfomas T son muy
malos.
No todos los linfomas B son buenos.