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RAPPORT DTUDE 06/2010

N DRC-09-103127-03344B

Seuils de Toxicit aigu


Acide nitrique
Seuils de Toxicit aigu Acide Nitrique

Expertise Toxicologique des Substances Chimiques (ETSC)


Direction des Risques Chroniques (DRC)

Client (ministre, industriel, collectivits locales) : MEEDDM

Liste des personnes ayant particip ltude : S.Vivier, JM. Vincent et S.Tissot

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PREAMBULE
Le prsent rapport a t tabli sur la base des informations fournies l'INERIS, des
donnes (scientifiques ou techniques) disponibles et objectives et de la rglementation en
vigueur.
La responsabilit de l'INERIS ne pourra tre engage si les informations qui lui ont t
communiques sont incompltes ou errones.
Les avis, recommandations, prconisations ou quivalent qui seraient ports par l'INERIS
dans le cadre des prestations qui lui sont confies, peuvent aider la prise de dcision.
Etant donn la mission qui incombe l'INERIS de par son dcret de cration, l'INERIS
n'intervient pas dans la prise de dcision proprement dite. La responsabilit de l'INERIS
ne peut donc se substituer celle du dcideur.
Le destinataire utilisera les rsultats inclus dans le prsent rapport intgralement ou sinon
de manire objective. Son utilisation sous forme d'extraits ou de notes de synthse sera
faite sous la seule et entire responsabilit du destinataire. Il en est de mme pour toute
modification qui y serait apporte.
L'INERIS dgage toute responsabilit pour chaque utilisation du rapport en dehors de la
destination de la prestation.

Rdaction Vrification Approbation


NOM Stphanie VIVIER Sylvie TISSOT Eric THYBAUD
Qualit Ingnieur lUnit ETSC Responsable de lUnit Responsable du Ple
ETSC VIVA
Expertise et Evaluations
en Toxicologie Expertise et Evaluations Dangers et Impact sur le
en Toxicologie Vivant

Visa

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TABLE DES MATIRES

1. RESUME ........................................................................................ 6

2. INTRODUCTION ............................................................................... 9

3. VALEURS OFFICIELLES EXISTANTES .................................................. 12

4. ACIDE NITRIQUE ET FORMES CHIMIQUES ASSOCIEES LORS D'UNE EXPOSITION PAR


INHALATION ................................................................................... 14

5. DONNEES DE TOXICITE CHEZ LHOMME .............................................. 17


5.1 Donnes pidmiocliniques .............................................................. 17
5.2 Donnes exprimentales chez les Volontaires Sains ................................. 21

6. DONNEES DE TOXICITE CHEZ LANIMAL .............................................. 25


6.1 Etude des effets ltaux .................................................................... 25
6.2 Etude des effets non ltaux ............................................................... 28
6.3 Etudes des donnes issues d'autres voies d'exposition .............................. 31

7. ANALYSE DES DONNEES DE TOXICITE ............................................... 33

8. REVUE DES RESULTATS .................................................................. 37


8.1 Extrapolation des donnes exprimentales de l'animal l'homme .................. 37
8.2 Seuils d'effets ltaux chez l'homme ..................................................... 37
8.3 Seuils des effets irrversibles ............................................................ 39
8.4 Seuils des effets rversibles .............................................................. 40
8.5 Seuil de perception ........................................................................ 40

9. CONCLUSION .................................................................................. 41

10. REFERENCES ................................................................................ 43

11. LISTE DES ANNEXES ....................................................................... 46

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1. RESUME

Dans le cadre de la prvention des risques lis des missions accidentelles dans
l'atmosphre de substances chimiques dangereuses, les gestionnaires de risques
souhaitent disposer de seuils de toxicit aigu qui seront le plus souvent utiliss associs
des scnarios d'accidents pour des tudes de dangers et pour l'laboration de plans
d'urgence.
Les dfinitions de ces seuils de toxicit ont t actes le 20 aot 2003, entre les
reprsentants de lAdministration, de lINERIS et de lIndustrie Chimique et sont reprises
dans la mthodologie rvise de dcembre 2007.
Dans ce contexte, le Ministre de l'Ecologie, de l'Energie, du Dveloppement durable et
de l'Amnagement du Territoire (DPPR) et le Ministre de la Sant, de la Famille et des
Personnes Handicapes (DGS) ont demand lINERIS de leur proposer des seuils des
effets ltaux significatifs" (SELS), des "seuils des premiers effets ltaux" (SPEL),
des "seuils des effets irrversibles" (SEI), des "seuils des effets rversibles" (SER)
et un "seuil de perception" (SP) pour l'acide nitrique.
Ceci est lobjet du prsent rapport labor par un groupe d'experts toxicologues qui,
compte tenu des connaissances, a dfini les seuils ci-dessous pour l'acide nitrique.
En prambule, il convient de souligner qu'en cas d'mission accidentelle de l'acide
nitrique, la co-exposition du NO2 n'est pas exclue. L'utilisation des seuils de toxicit
du NO2 doit tre considre dans des situations o la quantit de NO2 est suppose
importante (par exemple en situation d'incendie).

Seuils d'effets ltaux significatifs


Compte tenu des caractristiques physico-chimiques de l'acide nitrique (liquide
trs ractif), les missions d'acide nitrique sont considres comme un mlange
d'arosol et de gaz.

TEMPS (min) SELS


mg/m3 ppm
1 11939 4561
10 5542 2117
20 4398 1680
30 3842 1468
60 3050 1164
120 1525 583
240 762 291
480 381 146

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Seuils des premiers effets ltaux
Compte tenu des caractristiques physico-chimiques de l'acide nitrique (liquide
trs ractif), les missions d'acide nitrique sont considres comme un mlange
d'arosol et de gaz.

TEMPS (min) SPEL


mg/m3 ppm
1 8557 3269
10 3972 1517
20 3153 1204
30 2754 1052
60 2186 835
120 1093 418
240 546 209
480 273 104

Seuils d'effets irrversibles


Compte tenu des caractristiques physico-chimiques de l'acide nitrique (liquide
trs ractif), les missions d'acide nitrique sont considres comme un mlange
d'arosol et de gaz.

TEMPS (min) SEI


mg/m3 ppm
1 888 339
10 412 157
20 327 125
30 286 109
60 227 87
120 113 43
240 57 22
480 28 11

Seuils d'effets rversibles


Les donnes de la littrature ne sont pas suffisantes pour dterminer des seuils des effets
rversibles pour l'acide nitrique.

Seuil de perception
Seuil olfactif : 0,29 ppm (0,75 mg/m3).

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Seuils de toxicit en cas d'mission accidentelle
d'acide nitrique SPEL

SELS
10000
SEI

SP
1000
Seuil (ppm)

100

10

0.1
1 10 Temps (min) 100 1000

Graphe rcapitulatif des seuils de toxicit aigu

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2. INTRODUCTION
Dans le cadre de la prvention des risques lis des missions accidentelles dans
l'atmosphre de substances chimiques dangereuses, les gestionnaires de risques
souhaitent disposer de seuils de toxicit aigu qui seront le plus souvent utiliss associs
des scnarios d'accidents pour des tudes de dangers et pour l'laboration de plans
d'urgence.
Les dfinitions des seuils de toxicit ont t actes le 20 aot 2003, au sein du groupe
d'experts toxicologues compos de reprsentants et dexperts toxicologues du Ministre
de l'Ecologie, du Dveloppement et de lAmnagement Durables et du Ministre de la
Sant, de la Famille et des Personnes Handicapes, de l'INERIS, de lINRS, de lIRSN, de
Centres Hospitalo-Universitaires et de l'Industrie et sont reprises dans la mthodologie
rvise de dcembre 2007.
Trois types d'effets toxiques ont t dfinis :
 les "effets ltaux" qui correspondent la survenue de dcs,
 les "effets irrversibles" qui correspondent la persistance dans le temps dune
atteinte lsionnelle ou fonctionnelle, directement conscutive une exposition,
 les "effets rversibles" qui correspondent un retour ltat de sant antrieur
lexposition.

Les couples concentration - dure d'exposition associs ces effets permettent de


dterminer les seuils de toxicit aigu que sont les "seuils des effets ltaux
significatifs" (SELS), les "seuils des premiers effets ltaux" (SPEL), les "seuils des
effets irrversibles" (SEI), les "seuils des effets rversibles" (SER) et le "seuil de
perception" (SP).
 le seuil des effets ltaux significatifs (SELS) correspond la concentration
dans lair, pour une dure d'exposition donne, au dessus de laquelle on pourrait
observer 5% de mortalit au sein de la population expose.
 le seuil des premiers effets ltaux (SPEL) correspond la concentration
dans lair, pour une dure d'exposition donne, au dessus de laquelle on pourrait
observer 1% de mortalit au sein de la population expose.
 le seuil des effets irrversibles (SEI) correspond la concentration dans
lair, pour une dure d'exposition donne, au dessus de laquelle des effets
irrversibles pourraient apparatre au sein de la population expose.
 le seuil des effets rversibles (SER) correspond la concentration dans lair,
pour une dure d'exposition donn, au dessus de laquelle la population expose
pourraient prsenter des effets rversibles.
 le seuil de perception (SP) correspond la concentration dans lair entranant
la dtection sensorielle de la substance chimique par la population expose.
NB : Au sein de la population expose, les sujets "hypersensibles" ne sont pas
considrs (par exemple, les insuffisants respiratoires).
Le ministre de l'Ecologie, de l'Energie, du Dveloppement durable et de l'Amnagement
du Territoire et le ministre de la Sant, de la Famille et des Personnes Handicapes ont
demand lINERIS de leur proposer ces seuils de toxicit aigu pour l'acide nitrique.

Les seuils sont labors par un groupe d'experts toxicologues en suivant la "Mthodologie
de dtermination des seuils des effets ltaux, des effets irrversibles, des effets
rversibles et de perception lors d'mission accidentelle d'une substance chimique dans
l'atmosphre qui a t adopte le 20 novembre 2003, rvise en dcembre 2007 et
consultable sur le site Internet de l'INERIS (www.ineris.fr).

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Les principales caractristiques physico-chimiques de l'acide nitrique sont rassembles
dans le tableau ci-dessous :

Paramtre Valeur/description
Nom chimique Acide Nitrique
Numro CAS 7697-37-2
Numro EINECS 231-714-2
Formule chimique HNO3
Etat physique (temprature Liquide fumant incolore ou
Lewis, 2004
ambiante) jauntre1
Poids molculaire 63,02 g.mol-1 Lewis, 2004
Tension de vapeur 3,5 kPa 20C
INRS, 1997
18 kPa 50C

Concentration de vapeur 90,5 g.m-3


Voir formule1
saturante 20C 34 571 ppm
Densit vapeur (air=1) 1,50 Lewis, 2004
Solubilit (eau) Soluble en toute proportion INRS, 1997
dans l'eau
Temprature dbullition 83C 2 Lewis, 2004
Temprature de fusion -42C Lewis, 2004
Limite dexplosivit Limite infrieure : -
-
Limite suprieure : -
Conversion 1 mg/m3 = 0,382 ppm
AEGL, 2006
1 ppm = 2,58 mg/m3
12

1
Calcul de la concentration de vapeur saturante 20C:

Cvapeur saturante (g.m-3) = (P * MM) / (R * T)

avec P (pression de vapeur) = 3,5 kPa


MM (masse molaire) = 63,02 g.mol-1
R (constante des gaz parfaits) = 8,314 J. mol-1.K-1
T (temprature) = 293,15 K

1
Le liquide pur incolore se dcompose, particulirement la lumire. L'acide pur ne peut tre stock en prsence de
lumire sans formation de NO2 qui est l'origine de la coloration jauntre (Merck Index, 2006).
2
Les solutions d'acide nitrique prsentent un point d'bullition suprieur celui de l'acide pur. Il se forme en effet un
azotrope entre l'eau et l'acide nitrique (mlange de 2 liquides dont le point d'bullition est suprieur celui de chacun des
deux composants spars). Pour une solution 70%, le point d'bullition est de 120,5C. .

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L'acide nitrique anhydre est un liquide incolore fortement corrosif, d'odeur suffocante
caractristique, miscible l'eau en toute proportion et plus dense que celle-ci. Avec
l'humidit de l'air, il met dabondantes vapeurs blanches.
Cest un acide fort, un oxydant et un comburant ainsi qu'un agent de nitration. Les
utilisations principales pour l'acide nitrique sont l'industrie des engrais (70%, engrais
minraux et organiques) et des explosifs (15%) (SFC, 2009). L'utilisation en synthse
organique comme agent de nitration notamment, en industrie mtallurgique (gravure sur
mtaux, traitement des mtaux ferreux), textile et pharmaceutique sont galement
rapportes (SFC, 2009 ; INRS, 1997 ; Merck Index, 2006).
En tant qu'agent nergique d'oxydation et comburant, il est capable de donner lieu des
ractions violentes avec les matires combustibles ou rductrices. Il peut ainsi ragir avec
de nombreux composs (organiques ou minraux, bases fortes, mtaux l'exception des
mtaux nobles) et donner lieu des phnomnes d'inflammation voire d'explosion. Ces
ractions peuvent saccompagner de dgagements toxiques doxydes dazote (INRS,
1997 ; INERIS, 2000).

L'acide nitrique est commercialis sous forme de solutions aqueuses dont les
concentrations s'chelonnent de 58 99% en poids (INRS, 1997). Les solutions d'acide
nitrique sont dites concentres ds que la concentration atteint 70% (Merck Index, 2006).
Les solutions d'acide nitrique "fumant" correspondent des solutions concentres d'acide
nitrique contenant du peroxyde d'azote (NO2) dissous. L'acide nitrique fumant blanc
(White fuming nitric acid, WFNA) est une solution 97,5% d'acide nitrique contenant de
0,1 0,4% de concentrations en NO2 dissous. L'acide fumant rouge (Red Fuming Nitric
Acid, RFNA) est une solution en moyenne 82,4-85,2% et contenant 14% en moyenne et
jusqu' 20% de NO2 dissous. Ces solutions d'acide nitrique prsentent des numros CAS
spcifiques (CAS N52583-42-3 et 78989-43-2, respec tivement), distincts de celui de
l'acide nitrique. Les aspects lis la prsence de NO2 et l'exposition potentielle
simultane dacide nitrique et de NO2 sont dtaills au chapitre 4.

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3. VALEURS OFFICIELLES EXISTANTES
En France, lmission accidentelle d'acide nitrique n'a pas fait lobjet dun examen et
aucun seuil d'effets ltaux ou irrversibles ne fait actuellement rfrence.

En outre, aux Etats-Unis, le comit AEGLs (Acute Exposure Guideline Levels) a publi
au Federal Register de octobre 2006 les valeurs AEGLs de l'acide nitrique. Ces valeurs
ont le statut de "interim" AEGLs Les dfinitions de ces valeurs AEGLs (en franais -
traduction par le comit AEGL) sont :
 AEGL 1: concentration dune substance chimique dans lair (exprime en ppm ou
mg/m3) au-dessus de laquelle la population gnrale, individus sensibles inclus,
pourrait prsenter des signes dinconfort notable, dirritation ou tout autre signe
non-sensoriel et asymptomatique. Ces effets sont transitoires, non-invalidants et
rversibles aprs cessation de lexposition.
 AEGL 2: concentration dune substance chimique dans lair (exprime en ppm ou
mg/m3) au-dessus de laquelle des effets irrversibles, des effets nocifs svres ou
des effets adverses long terme pourraient tre observs au sein de la population
gnrale, individus sensibles inclus.
 AEGL 3: concentration dune substance chimique dans lair (exprime en ppm ou
mg/m3) au-dessus de laquelle des effets potentiellement mortels ou des dcs
pourraient survenir au sein de la population gnrale, individus sensibles inclus.

Les valeurs AEGLs pour l'acide nitrique sont les suivantes :

Dure (min) 10 30 60 240 480


AEGL-1 (ppm) 0,53 0,53 0,53 0,53 0,53
AEGL-2 (ppm) 43 30 24 6,0 3,0
AEGL-3 (ppm) 170 120 92 23 11

De plus, lA.I.H.A. (American Industrial Hygienist Association) publie des valeurs E.R.P.G.
(Emergency Response Planning Guidelines) en cas dmission de substances toxiques
pour une exposition dune heure.
LA.I.H.A. dfinit trois seuils deffets correspondant trois niveaux : E.R.P.G.-1,
E.R.P.G.-2, E.R.P.G.-3. Les dfinitions (en anglais) sont les suivantes :
 ERPG-1 : concentration atmosphrique maximale en-dessous de laquelle il est
probable que presque tous les individus pourraient tre exposs pendant plus
dune heure sans ressentir davantage que des lgers effets transitoires ou
dtecter une odeur.
 ERPG-2 : concentration atmosphrique maximale en-dessous de laquelle il est
probable que presque tous les individus pourraient tre exposs pendant plus
dune heure sans ressentir ou dvelopper deffets irrversibles ou incapacitants.

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 ERPG-3 : concentration atmosphrique maximale en-dessous de laquelle il est
probable que presque tous les individus pourraient tre exposs pendant plus
dune heure sans ressentir ou dvelopper deffet menaant sa vie.
Pour l'acide nitrique, les valeurs des E.R.P.G. (2008) sont :
 E.R.P.G.-1 : 1 ppm
 E.R.P.G.-2 : 6 ppm
 E.R.P.G.-3 : 78 ppm

Par ailleurs, des valeurs s'apparentant aux ERPGs mais bases sur une mthodologie
spcifique, sont galement disponibles. Il s'agit des TEELs (Temporary Exposure
Emergency Limits) dfinis par le Ministre des transports. Ils sont destins valuer les
effets sur une population gnrale en cas d'exposition accidentelle pour une dure de 60
minutes. Ils sont dfinis sans facteur de scurit et caractriss comme suivant :
 TEEL-0 : seuil pour lequel il n'y a aucun risque apprciable pour la sant
 TEEL-1 : seuil d'irritation et d'effets mineurs
 TEEL-2 : seuil d'effets irritants et rversibles
 TEEL-3 : seuil d'effets srieux, effets ltaux possibles.
Pour l'acide nitrique, ces seuils sont :
 TEEL-0 : 0,53 ppm (1,37 mg/m3)
 TEEL-1 : AEGL 1 pour 60 min (0,53 ppm)
 TEEL-2 : AEGL 2 pour 60 min (24 ppm)
 TEEL-3 : AEGL 3 pour 60 min (92 ppm)

Rappel : Il existe galement une valeur seuil I.D.L.H. (1987) correspondant un niveau
dexposition maximale en milieu professionnel pour une dure de 30 minutes nentravant
pas lvacuation des individus, ni ninduisant deffets nocifs irrversibles. Pour l'acide
nitrique, cette valeur tait initialement de 100 ppm mais a t rvise 25 ppm en 1995.

Classement de l'acide nitrique (annexe I de la directive 67/548/CEE 19me ATP)


O, C
R8 : Favorise l'inflammation des matires combustibles
R35 : Provoque de graves brlures.

Classement de l'acide nitrique (annexe VI du rglement CE 1272/2008 - CLP)


Ox. Liq. 3 ; Skin Corr. 1A
H272 : Peut aggraver un incendie; comburant.
H314 : Provoque des brlures de la peau et des lsions oculaires graves.

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4. ACIDE NITRIQUE ET FORMES CHIMIQUES ASSOCIEES LORS D'UNE
EXPOSITION PAR INHALATION
La pertinence de l'laboration d'un seuil de toxicit pour l'acide nitrique est mettre en
relation directe avec les formes chimiques associes auxquelles l'homme peut tre
expos en situation accidentelle. En effet, toute exposition par inhalation d'acide nitrique
doit tre envisage comme tant l'exposition simultane des vapeurs d'acide nitrique et
d'oxydes d'azote, notamment de monoxyde d'azote NO et de dioxyde d'azote NO2. Cette
double exposition a t souligne ds 1976 par l'institut NIOSH (NIOSH, 1976). Les
lments de causalit sont les suivants :
Les produits nitreux dissous dans les solutions d'acide nitrique sont facilement
librs compte tenu de leur tat naturel gazeux. Or, toute solution d'acide nitrique
en contient en raison :
o Du procd de fabrication (Pascal, 1956). La production d'acide nitrique se fait
par oxydation catalytique de l'ammoniac (NH3) : le monoxyde d'azote (NO)
obtenu est oxyd en NO2, puis par absorption d'eau sous pression se forme
l'acide nitrique (SFC, 2009)3.
o De la dcomposition spontane en NO2 en phase liquide
L'acide nitrique se dcompose de manire spontane en NO2 en phase gazeuse
(Pascal, 1956 ; AEGL, 2006) ;
o A noter que cette dcomposition est acclre en prsence de lumire et/ou
de chaleur. Ainsi, il faut souligner que si l'acide nitrique est impliqu dans un
incendie, il est d'autant plus susceptible de se dcomposer en donnant matire
un dgagement toxique doxydes dazote (INERIS, 2000).
La premire des caractristiques de l'acide nitrique est son pouvoir oxydant, le
rendant trs ractif avec tout matriau avec lequel il entre en contact (mtaux,
matire organique). L'acide nitrique est donc rapidement rduit, en NO2
notamment (Pascal, 1956).
D'aprs la revue du NIOSH de 1976, la mesure des expositions professionnelles l'acide
nitrique a t limite celles des oxydes d'azote. Les diffrentes expositions accidentelles
l'acide nitrique chez l'homme mentionnent l'exposition des oxydes d'azote (voir 5.1).
Ainsi, il est difficile de dissocier les expositions NO2/acide nitrique. Cependant, il faut
souligner que l'acide nitrique est liquide alors que les oxydes d'azote sont gazeux. Par
consquent, une exposition l'acide nitrique par inhalation est envisager sous forme
d'arosol. Ainsi, mme si la nature des vapeurs peut tre une combinaison d'acide
nitrique et de NO2 (en proportions variables, la quantit de NO2 n'tant pas quantifiable),
voire seulement du NO2 : une exposition l'acide nitrique doit tre envisage par la
prsence de gouttelettes d'acide nitrique sous forme d'arosol.

Lors de l'exposition simultane plusieurs substances, l'exposition globale peut tre


assimile celle du compos le plus toxique, afin de couvrir les effets potentiels de
l'ensemble des substances impliques dans l'exposition et ce dans la mesure o la
quantification de chacune des expositions n'est pas disponible, Dans le cas acide nitrique
et NO2, les diffrences de toxicit sont discutes ci-aprs.

3
Procd classique de fabrication qui conduit des solutions d'acide nitrique des
concentrations ne dpassant pas les 70% en raison de l'azotrope acide nitrique/eau. Le procd
de distillation permettant d'obtenir des solutions plus concentres (99%) n'est pas pris en compte
ici.

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Les effets locaux lis l'inhalation d'acide nitrique sont similaires avec ceux observs
pour les oxydes d'azote. Le tableau clinique suivant une intoxication aigu au dioxyde
d'azote se caractrise par trois phases (Lauwerys, 1999):
Irritation plus ou moins intense des muqueuses oculaires et respiratoires avec
larmoiement, toux, dyspne et nauses possibles. Cette phase d'irritation
rtrocde rapidement ds la fin de l'exposition et peut passer inaperue;
Priode de rmission plus ou moins asymptomatique de 6 24 heures;
Dveloppement d'un dme pulmonaire associ une dtresse respiratoire,
de la toux, une dyspne et de la fivre et pouvant tre dclench par un effort
trs lger tel que la marche.
S'il n'est pas fatal, l'pisode aigu peut voluer vers la gurison totale ou tre
suivi par l'apparition d'une bronchiolite oblitrante entranant des squelles
fonctionnelles importantes (lies la fibrose ou l'emphysme).
Sur la base de valeurs de la CL50 dtermines chez le rat, il semblerait que le NO2 soit
plus toxique que l'acide nitrique, comme soulign par Dupont (1987) et dans le document
AEGL (2006). Toutefois, l'exposition d'adultes asthmatiques un maximum de 1 ppm
(1,88 mg/m3) de NO2 pendant 4 heures n'a engendr aucun effet nfaste sur la fonction
pulmonaire (Sackner et al., 1981) alors que l'acide nitrique a produit une lgre diminution
de la fonction pulmonaire chez les enfants asthmatiques exposs pendant 40 minutes
0,05 ppm (0,129 mg/m3) (Koenig et al. 1989). Le groupe d'experts laborant les valeurs
AEGL, a ainsi labor des valeurs AEGL spcifiques pour l'acide nitrique4.
Toxicit et synergie
Des auteurs ont mis l'hypothse que NO2/HNO3 pouvait interagir et provoquer une
toxicit renforce (Gray, 1954). Toutefois, les rsultats exprimentaux, sans contredire
cette hypothse, ne permettent que de spculer sur le mode d'action, Gray affirmant
mme que les rsultats "conduisent la conclusion que [] le contenu acide des vapeurs
joue un rle trs secondaire [dans la toxicit], pouvant peut-tre prdisposer le tissu
pulmonaire l'action du NO2". Lehmann et Hasagawa (1913), cits dans le document
AEGL (2006), ont montr chez l'animal que, jusqu' une concentration d'environ 272 ppm
(700 mg/m3), les effets toxiques taient les mmes lorsque le mlange de gaz contenait
de l'acide nitrique seul ou un mlange d'azote et d'acide nitrique. La synergie des effets
n'est pas dmontre et n'est donc pas retenue comme hypothse.

Compte tenu des considrations exposes au paragraphe prcdent sur les expositions, il
n'est pas possible d'exclure la possibilit que la similitude des effets acide nitrique/NO2 ne
soit due en partie l'exposition simultane acide nitrique et NO2. Il apparat difficile de
dfinir, d'aprs les donnes disponibles, lequel des composs est le plus toxique. De plus,
il a galement t soulign que les effets lis une exposition au NO2 pouvaient tre lis
la formation de HNO3 in situ (Mautz et al., 1988 ; Goldstein et al., 1977, cit dans
Abraham et al., 1982), rendant finalement les deux toxicits imbriques.
En conclusion, l'laboration de seuils spcifiques pour l'acide nitrique est apparue
pertinente car l'exposition l'acide nitrique sous forme d'arosol est
incontournable. La co-exposition du NO2 n'est pas exclue. Dans le cadre des
expositions accidentelles l'acide nitrique et de l'laboration du seuil de toxicit
aigu, l'hypothse retenue est de considrer une exposition l'acide nitrique seule,
cette hypothse pouvant tre ajuste en fonction des donnes disponibles sur la
quantit de NO2 estim prsent.

4
A noter cependant que ces valeurs AEGL sont suprieures celles du NO2.

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Dans des situations o la quantit de NO2 est suppose importante, l'utilisation des
seuils de toxicit du NO2 doit tre considre (par exemple en situation d'incendie).

Par ailleurs, il est important de noter que dans les essais exprimentaux retenus
pour l'laboration de ces seuils, une attention particulire est porte sur un
contrle analytique rigoureux quant l'absence d'oxydes d'azote, afin de
dterminer les concentrations toxiques relles d'acide nitrique.

Le cas du NO2 venant d'tre abord, il est galement ncessaire de considrer le cas du
monoxyde d'azote. Des rsultats exprimentaux indiquent que le NO2 est beaucoup plus
toxique pour les voies respiratoires que NO (AEGL, 2006), le NO tant rapport comme 5
fois moins toxique que le NO2 (Lauwerys, 1999). Le monoxyde d'azote est instable dans
l'air et subit une oxydation spontane et rapide en NO2 (Lauwerys, 1999). Ainsi, la toxicit
et l'exposition du NO n'ont pas t considres pour l'laboration des valeurs seuils de
toxicit aigu franaises de l'acide nitrique.

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5. DONNEES DE TOXICITE CHEZ LHOMME
La plupart des tudes montre que l'acide nitrique, lors dexposition aigu par inhalation,
provoque une irritation immdiate du tractus respiratoire (toux, irritation de la gorge,
dyspne), parfois avec cyanose, suivie d'une priode de rmission pouvant durer jusqu'
plusieurs semaines (2 3). Aprs cette priode, les suites sont assez imprvisibles. Une
rcupration est possible mais elle tre suivie par une bronchopneumonie ; des
squelles respiratoires telles que bronchiolite oblitrante, fibrose pulmonaire sont
envisager. Une rechute avec dme pulmonaire et mort sont possibles, dpendant de la
concentration et de la dure d'exposition (NIOSH, 1976).

5.1 DONNEES EPIDEMIOCLINIQUES


Bur et al. (1997)
Un homme de 56 ans a inhal des vapeurs suite une exposition de l'acide nitrique
en nettoyant, dans un bol, un lustre en cuivre au moyen d'une solution d'acide nitrique
60%. Les concentrations auxquelles l'homme a t expos ne sont pas connues.
Les premiers signes de dtresse respiratoire sont apparus aprs 30 minutes.
A l'arrive aux urgences une heure plus tard, l'homme prsentait une dyspne au
repos, un stridor expiratoire, une pleur gnrale ainsi qu'une cyanose des extrmits.
L'auscultation a rvl des rles pulmonaires bilatraux et la premire radiographie a
mis en vidence un dme pulmonaire. La situation respiratoire du patient
s'aggravant malgr l'oxygnothrapie, une ventilation artificielle a t mise en place
aprs 2 heures et un support d'oxygnation par membrane extracorporelle install
aprs 7 heures. A 20 heures, une bronchoscopie a rvl une scrtion bronchique
massive et de multiples lsions de la muqueuse, impliquant l'administration d'un
surfactant. La fonction respiratoire du patient s'est alors amliore dans les 30
minutes qui ont suivi (pH, PaCO2, PaO2) et le patient a t stabilis : J2, la
radiographie montrait des amliorations et la situation respiratoire se stabilisait.
A J3, suite des complications de l'oxygnation par membrane extracorporelle, une
ischmie de la jambe droite est survenue et une drivation artrielle depuis l'artre
fmorale a t mise en place. Deux heures aprs, la fonction respiratoire s'est
dgrade. Malgr la ventilation faible dose de NO (30 ppm), le patient est dcd
J4 d'une insuffisance respiratoire.
L'analyse histopathologique a mis en vidence les signes d'un dme pulmonaire
mais sans modifications inflammatoires des voies ariennes profondes.

 Hajela et al. (1990)


Cette tude rapporte les cas de trois travailleurs de l'industrie exposs
accidentellement aux vapeurs d'acide nitrique suite l'explosion d'un rservoir
contenant environ 1,736 litres d'acide nitrique 68%. Les trois hommes (21, 36 et 44
ans) ont travers accidentellement la zone de l'explosion o la poussire et les
manations de gaz ont t apparemment les plus importantes. Il leur a fallu environ
10 15 min pour s'chapper du btiment. Aucun signe ou problme respiratoire n'est
apparu lorsqu'ils ont t examins la clinique locale mais quatre six heures aprs,
des difficults respiratoires croissantes se sont dveloppes et ils ont t transfrs
d'urgence l'hpital.
A l'admission, tous trois prsentaient les signes d'un dme pulmonaire (cyanose,
mousse liquide s'chappant de la bouche et du nez). Une ventilation mcanique a t
immdiatement mise en place mais les trois patients sont dcds en moins de 24

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heures (13, 20 et 21 heures). L'autopsie a rvl, entre autres, une ncrose pithliale
des bronches, une hypermie des capillaires alvolaires ainsi quun lger dme
interstitiel des alvoles.

 Hall et Cooper (1905)


Cette tude rapporte les cas de pompiers exposs lors d'un incendie li un
dversement accidentel d'acide nitrique 38% depuis une bonbonne de 38L brise.
L'acide renvers fut absorb par de la sciure de bois, celle-ci s'est rapidement oxyde,
provoquant l'incendie. Il convient de prciser que l'acide nitrique est entr en contact
avec du zinc avant d'tre absorb par la sciure de bois. Vingt personnes (18 pompiers
et 2 employs) ont t exposes et ont prsent dyspne, cphale, toux, douleurs
multiples (gorge, poumon, estomac,) ainsi que pour certains, des signes digestifs
(nause, vomissement), ncessitant une prise en charge mdicale. En l'absence de
signes srieux, les patients sont rentrs chez eux mais en moins de 24 heures, 19 sur
les 20 retournaient l'hpital. Deux personnes prsentant les symptmes les plus
svres sont dcdes le surlendemain de l'exposition. Deux personnes sont
galement dcdes plusieurs semaines aprs (J22 et J30). L'autopsie a rvl une
bronchopneumonie (dme et ncrose). Pour les autres, les symptmes ont dur en
moyenne 15 jours, ont rgress naturellement en 3 semaines mais la rcupration fut
complte aprs plus de 3 mois. Les concentrations d'exposition ne sont pas connues.
Les auteurs prcisent que les fumes taient composes d'acide nitrique mais
galement des produits de combustion savoir les oxydes d'azote (NO2) et autres
produits de raction, compte tenu de la prsence de manire organique.

 McAdams et Krop (1955)


Cette tude rapporte deux accidents survenus en 1953 dans un laboratoire de chimie
utilisant de l'acide nitrique fumant rouge.
Un chimiste de 28 ans a t asperg par l'acide nitrique fumant liquide chaud
(imprcision sur la temprature). A l'admission l'hpital, il prsentait des brlures du
second et troisime degr. L'auscultation n'a montr aucun signe pulmonaire mais
peu aprs une dyspne s'est dveloppe et la radiographie a montr un dme. A
J3, aprs traitement, les conditions se sont amliores. A J6 la radiographie tait
normale. Le patient est demeur hospitalis pour les brlures.
Son collgue de 38 ans venu lui porter secours a prsent une toux juste aprs
l'exposition et a pos un cong maladie de 3 semaines. La svrit de la toux et une
fivre l'ont conduit consulter un mdecin 23 jours aprs ; celui-ci n'a diagnostiqu
que des rles de la poitrine. Les symptmes ont t rapidement et progressivement
de plus en plus marqus. A J26, il a t hospitalis avec toux, dyspne, effort la
respiration et fivre. Des rles de la poitrine ont t observs, la radiographie a mis en
vidence des opacits diffuses et irrgulires. Le patient est dcd 30 heures aprs
l'admission, J27. L'autopsie a rvl une bronchiolite oblitrante et un dme
pulmonaire.
Les auteurs rapportent que le patient a t expos aux oxydes d'azote.

Fraenkel (1902) - Rsum (tude en allemand)


L'tude rapporte un cas fatal dans une fonderie de laiton. La victime, ge de 28 ans a
t expose pendant une dure indtermine en se penchant au-dessus du rservoir
d'acide nitrique. Les symptmes se sont dvelopps progressivement avec dyspne,

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inflammation pulmonaire, cyanose et expectorations rouges. La victime est dcde
aprs 21 jours.

Schmid (1974) Rsum (tude en allemand)


Un conducteur de camion de 25 ans a succomb suite l'inhalation de vapeurs d'acide
nitrique en nettoyant de l'acide nitrique 68% qui s'est renvers. Une dyspne s'est
dveloppe 3 semaines aprs et l'homme a succomb aprs 4 jours. Une bronchiolite
et une alvolite oblitrante ont t observes.

Desgranges (1904) Etude non disponible, cite dans le dossier technique AEGL
Un revendeur est mort 25 heures aprs avoir t expos par deux fois des vapeurs
d'acide nitrique pendant 20 minutes (intervalle de 35 minutes entre les deux
expositions).

D'autres expositions fatales aprs inhalation d'acide nitrique chez les travailleurs sont
rapportes (NIOSH, 1976). Les principaux symptmes sont une irritation immdiate du
tractus respiratoire, dyspne suivies d'une priode de rcupration pouvant durer jusqu'
plusieurs semaines. Aprs cette priode, une rechute et la mort sont survenues suite
une fibrose pulmonaire et/ou une bronchopneumonie. Toutes les expositions l'acide
nitrique n'ont cependant pas t mortelles.

Myint et Lee (1983)


Un homme de 42 ans sans antcdent de pathologie respiratoire, a t expos
pendant 3 heures des vapeurs d'acide nitrique suite la fuite d'un bidon. Les
concentrations d'exposition ne sont pas connues. Douze heures aprs l'exposition
l'homme a t hospitalis pour des symptmes respiratoires tels que toux sche,
dyspne, cyanose avec des crpitants pulmonaires. Les radiographies ont montr des
opacits compatibles avec un oedme pulmonaire. Bien que trait par
oxygnothrapie et corticothrapie, l'tat s'est dgrad J2. L'intubation a permis une
amlioration : J5 la radiographie montrait des signes d'amlioration, suivis J10 de
l'arrt des crpitants pulmonaires. Trois mois plus tard, le patient tait rtabli, les
radiographies taient nouveau normales.

Camiel et Berkan (1944)


Deux hospitalisations aprs exposition professionnelle des fumes d'acide nitrique
sont rapportes.
La premire concerne un homme de 46 ans qui a procd au mlange d'acide nitrique
et d'acide chlorhydrique sans masque de protection pendant une demi-heure pour une
entreprise de nettoyage de mtaux. Les vapeurs n'ont caus aucun symptme au
moment de l'exposition mais une heure aprs il souffrait de dtresse respiratoire
(quintes de toux, douleur thoracique suivies de frissons et d'un tat fivreux) et douze
heures plus tard il se prsentait aux urgences pour examen. Entre autres symptmes
l'admission il prsentait cyanose, fivre, dyspne et rles pulmonaires. La
radiographie a montr des zones tendues d'infiltration nodulaires suggrant une
pneumoconiose. A J1 les signes respiratoires s'amlioraient mais le patient tait
dsorient. A J3, la radiographie montrait les mmes signes qu' J0. A J4 l'tat s'est
amlior, la radiographie J9 rvlait une rsorption des infiltrations et le patient a

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rcupr J17. Une radiographie effectue 1 an aprs l'exposition n'a montr aucune
squelle.
La seconde hospitalisation fait rfrence un assistant soudeur g de 49 ans
expos pendant 4,5 heures sans masque aux fumes de la soudure impliquant de
l'acide nitrique et de l'actylne. Se plaignant de vertiges et maux de tte depuis une
journe, il est admis l'hpital la nuit qui a suivi l'exposition o sont observs toux non
productive, tat fivreux, dyspne et rles pulmonaires. La radiographie a mis en
vidence des infiltrations pseudonodulaires compatibles avec une bronchiolite svre.
A J3, la toux et la dyspne n'taient plus prsentes, la radiographie ne montrait plus
que quelques infiltrations rsiduelles ponctuelles. A J4 le patient rentrait chez lui. Un
mois aprs, le clich radiologique tait nouveau normal.

Lageze et al. (1959)


Cette tude rapporte deux expositions professionnelles suite la rupture de
bonbonnes d'acide nitrique. L'acide s'est dvers sur des sacs contenant un mlange
de carbonate de soude, de nitrites et de bioxyde d'azote. La concentration de l'acide et
les concentrations d'exposition ne sont pas connues.
Le premier travailleur, g de 31 ans, a t expos pendant 5 heures aux vapeurs. Le
soir, il prsentait une cphale violente, une sensation d'oppression avec constriction
thoracique et expectorations jauntres. A J1, les signes cliniques observs sont des
rles bronchiques importants et des sibilances dans les deux champs pulmonaires. La
radiographie a montr un aspect granuleux, de rpartition irrgulire mais sur les deux
lobes et avec des plages de confluence, correspondant un sub-dme pulmonaire.
La dyspne s'est accentue les jours suivants, accompagne de fivre et sueurs, de
toux et d'expectorations. A J21, aprs traitement la cortisone, les signes
radiologiques taient rsorbs mais pas les signes cliniques et fonctionnels. Le patient
a t hospitalis J45 pour ces troubles et sa sortie J75, le patient souffrait
toujours d'essoufflement l'effort et d'asthnie.
Le second travailleur, g de 44 ans, a t expos pendant 15 minutes. Aucun
symptme l'exposition, J1 une toux sche presque incessante, une sensation
d'oppression au repos, un essoufflement l'effort, une respiration bruyante et des
sibilances bronchiques sont observs. La radiographie montre un aspect granuleux du
poumon droit, rsorb J8.

Schussler (1935) Rsum


Un travailleur a t expos accidentellement des vapeurs d'acide nitrique et
prsentait toux, dyspne et autres signes respiratoires. A J1 l'homme prsentait une
irritation des muqueuses, des brlures cutanes, des dsordres respiratoires et
cardiovasculaires. Le patient a rcupr J5.

Di Lorenzo et al., 1990 Rsum


Quatre travailleurs ont t exposs aux vapeurs d'acide nitrique aprs l'explosion d'un
rservoir. Les signes cliniques ne sont pas rapports dans l'abstract. Aucune
modification des radiographies pulmonaires ou des tests de spiromtrie n'a t
observe pendant 2 mois aprs l'accident.

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5.2 DONNEES EXPERIMENTALES CHEZ LES VOLONTAIRES SAINS
Le rapport AEGL (AEGL, 2006) prsente les rsums des tudes de Diem (1907) et de
Lehmann et Hasegawa (1913), publications anciennes qui ne seront pas reprises en
dtail et qui concernent l'exposition volontaire des auteurs.
L'tude de Diem rapporte que des vapeurs d'acide nitrique 11,5-12,2 ppm (30-
32 mg/m3) provoquent des effets irritants aprs 1 heure d'exposition tels que : irritation
muqueuse nasale, oppression de la poitrine, toux, scrtions nasale et salivaire, brlures
oculaires et larmoiement, brlures de la peau et sensation de picotement cutan. Les
symptmes ont rgress aprs 20 minutes mais certains comme l'coulement nasal et la
cphale ont persist 1 heure. Les vapeurs ont t gnres par chauffage de l'acide et
les concentrations en vapeurs mesures par titration colorimtrique.
Dans l'tude de Lehmann et Hasegawa, l'auteur s'est expos des vapeurs d'oxydes
d'azote par raction d'acide nitrique avec du cuivre. Les concentrations d'exposition ont
t rapportes en acide nitrique : 62 ppm (1 heure), entre 74 et 101 ppm (1 heure) suivi
de 23-43 ppm pendant 1 heure et 158 ppm pendant 10 minutes. Une irritation du larynx
accompagne de soif a t rapporte 62 ppm, une irritation et une toux aprs 40
minutes 23-74 ppm et, 158 ppm : toux, brlures svres du nez et de la gorge,
larmoiement, scrtions nasales, sensation de suffocation, cphale, vertige,
vomissement. Les effets ont entran l'arrt de l'exposition. La concentration sans effet a
t estime comme infrieure 50 ppm.

Aris et al. (1993)


 Nombre de volontaires : 10 adultes athltiques (21-39 ans, non fumeurs).
 Conditions exprimentales: L'acide nitrique a t gnr sous forme de gaz par
vaporation d'une solution 23% d'acide nitrique au moyen d'une pompe
perfusion : celle-ci permettant l'arrive de la solution dans un ballon chauff
200C. Le gaz tait ensuite distribu la chambre d'exposition par un tube en
tflon reli au ballon, aprs adjonction d'air comprim.
Des tests de la fonction pulmonaire ont t raliss : volume expiratoire maximal
en une seconde (VEMS), capacit vitale force, rsistance spcifique.
Un lavage bronchioalvolaire (LBA) a t effectu 18 heures aprs l'exposition et
le liquide prlev (fraction proximale et fraction bronchique) a t analys afin de
rechercher des marqueurs de l'inflammation : protines totales, fibronectine,
albumine, 1-antitrypsine, lactate deshydrognase, nombre de cellules,
neutrophiles. Les analyses de la fraction bronchique du LBA n'ont pas t
exploites car la fraction proximale a t juge plus reprsentative des
vnements survenant au niveau des voies ariennes. Les chantillons issus de
biopsie ont t examins pour une recherche de l'inflammation.
 Concentrations d'exposition : Concentration moyenne de
0,194 ppm (500 g/m3) Valeurs de concentration comprises entre 328 et 733
g/m3 Contrle de la concentration pendant l'exposition 10 et 40 minutes de
chaque heure, par extraction d'air sur un filtre, lution et mesure par
chromatographie liquide haute performance.
 Temps d'exposition : 4 heures pratique d'un exercice modr : vlo ou jogging
ou les deux (taux de ventilation 40L/min).
 Temps d'observation: -
 Groupe tmoin : non

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 Rsultats : D'aprs les auteurs, il n'y a pas eu de modifications lies l'exposition
HNO3. Les rsultats des tests de la fonction pulmonaire ont t similaires,
aucune incidence significative sur les marqueurs biologiques de l'inflammation
dans le LBA ou sur le nombre de neutrophiles (biopsies) n'a t rapporte. A noter
toutefois que les gammes de valeurs obtenues pour chaque sujet ne sont pas
fournies, les tableaux comparatifs ne prsentant que les moyennes.

Koenig et al. (1989)


Etude prliminaire concernant les effets sur la sant de 3 polluants atmosphriques :
acide sulfurique, acide nitrique, dioxyde de soufre. Les dtails concernant l'acide
nitrique sont rapports ci-dessous.
 Nombre de volontaires : 9 adolescents, 6 hommes et 3 femmes, gs de 12 18
ans, prsentant un bronchospasme lors d'un exercice. Seuls huit sujets ont t
exposs l'acide nitrique.
Le bronchospasme a t dfini comme une diminution suprieure 15% du volume
expiratoire maximal en une seconde (VEMS) aprs un exercice de 6 minutes et
avec une consommation d'oxygne maximale de 85%. Cinq sujets taient par
ailleurs atopiques.
 Conditions exprimentales: Tous les sujets ont t exposs au moyen d'embouts
en caoutchouc aux 5 atmosphres avec un dlai d'une semaine minimum entre
chaque exposition (air filtr, acide nitrique, acide sulfurique, dioxyde de soufre,
mlange d'acide sulfurique et d'oxyde de soufre).
Les vapeurs d'acide nitrique ont t gnres au moyen d'un flux d'air contrl
pass au dessus d'une solution d'acide nitrique (solution de puret "qualit ractif").
La concentration en acide nitrique a t dtermine au niveau de l'embout de
caoutchouc du sujet au moyen d'un analyseur chimiluminescence. Le principe de
la technique d'analyse consiste scinder le flux d'air en deux, les deux flux sont
connects un convertisseur au molybdne pour tre rduit en NOx mais une
partie du flux est pralablement dirige vers une cartouche filtre en nylon. Le filtre
de nylon permet d'absorber l'acide nitrique sans interfrer sur les NOx.
Les tests de la fonction pulmonaire ont t mens avant et aprs exposition :
rsistance pulmonaire totale, capacit rsiduelle fonctionnelle (CRF), flux maximal,
volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS)
A la fin de chaque exposition, ou le lendemain, un questionnaire a t distribu aux
sujets afin qu'ils attribuent une note sur les signes cliniques suivants : toux,
essoufflement, douleur ou brlure dans la poitrine, fatigue, cphale, got ou odeur
inhabituels, mal de gorge, coulement nasal, sifflements.
 Concentrations d'exposition : 49,4 ppb ou 0,05 ppm (0,129 mg/m3)
 Temps d'exposition : 40 minutes : 30 min au repos et 10 minutes en exercice sur
un tapis roulant
 Temps d'observation: -
 Groupe tmoin : non, chaque individu est son propre tmoin grce aux mesures
effectues avant chaque exposition
 Rsultats : Aucune modification des signes cliniques, aucune dtresse respiratoire
d'aprs les questionnaires.

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Des modifications physiologiques au cours des tests ont t observes comme suit :
diminution de 4% du VEMS et augmentation de 23% de la rsistance pulmonaire
totale. Aprs exposition l'air, la diminution du VEMS tait de 2% et l'augmentation
de la rsistance pulmonaire totale tait de 7% (modifications non statistiquement
significatives).

Becker et al. (1992) Rsum


L'objectif de l'tude est l'impact de l'inflammation des voies ariennes et du risque
d'infection.
 Nombre de volontaires : 9 personnes non fumeuses ges de 18 35 ans et en
bonne sant.
 Conditions exprimentales: Le rsum rapporte que les volontaires ont t
exposs de l'acide nitrique (forme non prcise) puis de l'air filtr.
La fonction pulmonaire a t explore par spiromtrie et par mesure de rsistance
spcifique des voies ariennes, les mesures ayant t effectues avant et aprs
exposition. Un lavage bronchioalvolaire a t effectu 18 heures aprs l'exposition
et le liquide prlev analys afin de rechercher des marqueurs de l'inflammation :
concentration en protines, en 1-antitrypsine, leucotrines,
 Concentrations d'exposition : 0,08 ppm (200 g/m3)
 Temps d'exposition : 2 heures - incluant une priode de 100 minutes au cours de
laquelle les sujets sont soumis un exercice modr.
 Temps d'observation: -
 Groupe tmoin : non
 Rsultats : Aucune modification des paramtres de la fonction pulmonaire.
Aucune incidence sur les marqueurs biologiques de l'inflammation dans le LBA.
Par ailleurs, les essais mens sur les macrophages alvolaires ont montr une
augmentation significative de l'activit phagocytaire (Candica albicans) et de la
rsistance l'infection par le virus respiratoire syncitial.

Sackner & Ford (1981) Rsum


Les auteurs ont tudi les effets d'une exposition de 10 minutes des arosols de sels
de nitrate (ammonium, sodium) sur la fonction pulmonaire d'adultes asthmatiques et
non asthmatiques. Les sujets ont t observs sur une priode d'une heure aprs
l'exposition, les paramtres valuant la fonction pulmonaire taient le volume
expiratoire maximum en une seconde, la capacit vitale ainsi que la rsistance
pulmonaire totale.
Dans cette tude sont galement prsents les rsultats prliminaires de l'exposition
de 5 adultes non asthmatiques aux vapeurs d'acide nitrique.
 Nombre de volontaires : 5 adultes
 Conditions exprimentales : valuation de la fonction pulmonaire : volume
expiratoire maximum en une seconde, capacit vitale ainsi que rsistance
pulmonaire totale.
 Concentrations d'exposition : 1,6 ppm
 Temps d'exposition : 10 minutes

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 Temps d'observation: 1 heure
 Groupe tmoin : non
 Rsultats : Pas d'altration de la fonction pulmonaire.

Ruth JH (1986)
Cette revue bibliographique indique un seuil d'odeur absolu (reconnaissable par une
personne) de 0,75 mg/m3 (0,291 ppm) et un seuil d'odeur haut (reconnaissable par
l'ensemble des personnes) de 2,5 mg/m3 (0,97 ppm).
Il convient de noter que l'auteur rapporte un seuil irritant pour l'acide nitrique de 155
mg/m3 (60 ppm) mais aucune rfrence n'est cite.

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6. DONNEES DE TOXICITE CHEZ LANIMAL

6.1 ETUDE DES EFFETS LETAUX


La cotation des tudes selon les critres de classification de Klimisch est reporte la
suite de la prsentation de l'tude (cotation "x") associe une brve justification de la
valeur de lindice retenue.

6.1.1 CHEZ LES RONGEURS : RAT, SOURIS ET COBAYES


Dupont (1987) - Cotation 2 (tude bien documente et en accord avec les
principes scientifiques, acceptable pour l'valuation)
 Espce tudie : rat Crl :CDBR
 Conditions exprimentales : Les atmosphres d'acide nitrique ont t gnres
par nbulisation partir d'une solution de puret 70,76%, contenant un maximum
de 0,1% de NOx. Cette technique, qui vite le chauffage, a pour objectif de
prvenir la survenue de ractions d'oxydation ou de rduction. Diffrents
quipements ont t utiliss en fonction des concentrations obtenir. L'acide
nitrique a t ainsi gnr sous forme de vapeurs et d'arosols. Le pourcentage
sous forme d'arosol, aux concentrations auxquelles il a t mesur, tait compris
entre 15 et 73%. Aux trois plus fortes concentrations, le pourcentage n'a pas t
mesur mais estim 100%.
Les tailles des particules ont t mesures pour les concentrations partir de
1300 ppm et ont permis de dterminer un pourcentage de particules respirables
(diamtre < 10 m) de 59 74%.
Les concentrations en acide nitrique (quantification de l'ion nitrate aprs
condensation des vapeurs en solutions), ainsi que celles de NO2, ont t mesures
toutes les 20 minutes au cours de l'exposition afin de vrifier la stabilit du
systme.
Les rats ont t exposs par inhalation en nose-only. Une autopsie et un examen
macroscopique ont t mens chez tous les animaux exposs.
 Concentrations d'exposition :
Particules
Moyenne
% arosol Diamtre %
(ppm)
(m) Respirable
260 15% NM NM
470 NM NM NM
1300 73% 4.0 70%
1500 13% 3,2 72%
1600 32% 3,3 71%
2500 NM 6,5 59%
2700 NM 6,6 61%
3100 NM 2,0 74%
NM : Non mesur

 Temps d'exposition : 1 heure

Rf. : DRC-09-103127-03344B
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 Temps d'observation : 14 jours
 Sexe et nombre d'animaux par lot : 10 (5 mles/5 femelles)
 Lot tmoin : non
 Rsultats : Le systme a t stable au cours de l'exprience, le NO2 n'a pas t
dtect.
Les signes cliniques observs au cours de l'exposition ont t : coulement nasal,
diminution ou absence de rponse au son, fermeture partielle des yeux partir de
1300 ppm, haltement partir de 1600 ppm, lthargie 3100 ppm. Une coloration
jaune de la zone d'exposition (nez, face, occasionnellement le pavillon de l'oreille) ont
t rapports. Des lsions cutanes plus svres ont aussi t observes (allant de
l'alopcie l'ulcration de la zone d'exposition, essentiellement chez les rats ayant
survcu aprs la priode d'observation des 14 jours. Pendant la priode
d'observation, les signes cliniques ont persist voire se sont accentus : coulements
nasal et oral, ttes jaunies, brlures des extrmits (face, pattes, yeux,) et
difficults respirer. A galement t rapporte alors une diminution temporaire de
poids corporel : modre pendant 2 jours 260 et 470 ppm et significative (jusqu'
29%) pendant 12 jours 1500 ppm chez les mles et 1600 ppm chez les femelles.
Aucune lsion macroscopique n'a t observe sur la muqueuse nasale. L'ensemble
de ces observations a t attribu au caractre corrosif de l'acide nitrique, aucun effet
n'a t corrl une toxicit systmique.

La mort est majoritairement survenue pendant la priode d'observation : 2 jours en


gnral et jusqu' 8 jours aprs l'exposition. En cours d'exposition, 2 morts sont
survenues 1600 ppm et 1 mort 2700 ppm. L'incidence de mortalit observe et les
pourcentages de mortalit sont repris dans le tableau ci-dessous. Bien que la mortalit
soit survenue chez les mles des doses plus faibles que chez les femelles, il n'y a
pas eu de diffrences attribues au sexe d'aprs les auteurs. Les rsultats montrent
une relation dose-rponse. La CL50 a t dtermine 2500 ppm pour les 2 sexes
cumuls (2200 ppm pour les mles et 2800 ppm pour les femelles).

Incidence de Incidence de
Concentration Mortalit Nb de rats
mortalit mortalit
(ppm) (%) exposs
(mles) (femelles)
260 0/5 0/5 0 10
470 0/5 0/5 0 10
1300 1/5 0/5 10 10
1500 1/5 0/5 10 10
1600 2/5 0/5 20 10
2500 2/5 1/5 30 10
2700 2/5 1/5 30 10
3100 5/5 5/5 100 10

Les auteurs ont soulign une diffrence d'un facteur 20 avec de prcdentes valeurs de
CL50 comme celle dtermine dans l'tude de Gray et al. (1954). Cette diffrence a t
attribue une diffrence d'analyse : la mthode analytique utilise ici a permis de

Rf. : DRC-09-103127-03344B
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dterminer la concentration relle en acide nitrique alors que dans les prcdentes,
l'acide nitrique tait analys ou exprim sous forme de NO2.

Gray et al. (1954) Cotation 3 (Insuffisant pour l'valuation : peu de donnes sur
le protocole et notamment les concentrations d'exposition ; rsultats prsents
partiellement)
Les auteurs ont tudi la toxicit des oxydes d'azote, aprs exposition du NO2 ou
de l'acide nitrique.
 Espce tudie : rat albinos mle
 Conditions exprimentales: exposition des vapeurs d'acide nitrique fumant
rouge (Red Fuming Niric Acid ou RFNA) contenant 8 17% de NO2 dissous et de
l'acide nitrique fumant blanc (White Fuming Niric Acid ou WFNA) contenant 0,1
0,4% de NO2 dissous.
Les concentrations en acide nitrique ont t dtermines par mesure du NO2.
Les rats ont t exposs corps entier en chambre d'exposition. Un examen
macroscopique et une autopsie ont t mens chez tous les animaux exposs.
 Concentrations d'exposition : pas de donnes, seulement des courbes sont
prsentes.
 Temps d'exposition : 30 et 240 min pour le RFNA et 30 min pour le WFNA.
 Temps d'observation : -
 Sexe et nombre d'animaux par lot : 10 rats mles par lot pour le RFNA et 5 pour
le WFNA.
 Lot tmoin : non
 Rsultats : Les rsultats montrent une relation dose-rponse. La CL50 aprs 30
minutes d'exposition a t dtermine 138 ppm pour le RFNA et 244 ppm pour le
WFNA. Aprs 240 minutes, la CL50 a t dtermine 67 ppm pour le RFNA.
Les morts ont t attribues un dme pulmonaire.
Les courbes de relations dose-rponse du RFNA (30 min) et du NO2 sont
statistiquement parallle (pas le WFNA), suggrant un mme mcanisme d'action
pour les deux gaz, ce qui n'est pas observ pour le RFNA (240 min) ni le WFNA. La
toxicit a t attribue au NO2 par les auteurs. Le WFNA a t moins toxique que le
RFNA ou le NO2.

Autres donnes de CL50 :


 CL50 : 100 ppm aprs 30 minutes et 50 ppm aprs 4 heures et 919 ppm aprs
1 heure (RTECS, 2008)
 CL50 chez le rat : 310 334 ppm aprs 30 minutes (INRS, 1997)
 CL50 acide nitrique fumant rouge : 67 ppm chez la souris aprs 4H (HSDB,
2008)

6.1.2 CHEZ LE LAPIN


Il nexiste pas de donne de toxicit aigu ltale publie dans les bases de donnes
bibliographiques et/ou toxicologiques (OMS, IARC, US EPA, etc.).

Rf. : DRC-09-103127-03344B
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6.1.3 CHEZ LE CHIEN
Il nexiste pas de donne de toxicit aigu ltale publie dans les bases de donnes
bibliographiques et/ou toxicologiques (OMS, IARC, US EPA, etc.).

6.1.4 CHEZ LE CHAT


Il nexiste pas de donne de toxicit aigu ltale publie dans les bases de donnes
bibliographiques et/ou toxicologiques (OMS, IARC, US EPA, etc.).
La base de donnes RTECS indique pour le chat les donnes suivantes :
 CL50 :194 ppm (temps non indiqu)
Le rapport AEGL (2006) prsente un rsum de l'tude de Lehmann et Hasegawa,
(1913), publication ancienne et en littrature trangre qui ne sera pas reprise en dtail.
Cette tude rapporte une mortalit par dme pulmonaire chez un chat expos
341 ppm pendant 3 heures et 8 minutes (quivalent 301 ppm pendant une heure).
Aucune mortalit n'a t mise en vidence 287 ppm pendant 1 heure ou 50 minutes
(quivalent 526 ppm pendant une heure). Un seul animal tait expos. Les auteurs ont
mis l'hypothse que la concentration en acide pouvait tre l'origine des diffrences
d'effet (concentration induisant des effets corrosifs et l'dme).

6.1.5 CHEZ LES PRIMATES NON HUMAINS


Il nexiste pas de donne de toxicit aigu ltale publie dans les bases de donnes
bibliographiques et/ou toxicologiques (OMS, IARC, US EPA, etc.).

6.2 ETUDE DES EFFETS NON LETAUX

6.2.1 CHEZ LES RONGEURS : RAT, SOURIS ET COBAYES


Trs peu de donnes sont disponibles. Diggle and Cage (1954) ont rapport qu'une
exposition unique une concentration de 63 mg/m3 (24,4 ppm) n'avait aucun effet chez le
rat. Il n'y a pas plus d'explication sur les conditions ou la dure d'exposition.

Dupont (1987) - Cotation 2 (tude bien documente et en accord avec les


principes scientifiques, acceptable pour l'valuation)
Espce tudie : rat Crl :CDBR
 Conditions exprimentales : voir paragraphe 6.1.1.
 Concentrations d'exposition : 260, 470, 1300, 1500, 1600, 2500, 2700, 3100
ppm
 Temps d'exposition : 1 heure
 Temps d'observation : 14 jours
 Sexe et nombre d'animaux par lot : 10 (5 mles/5 femelles)
 Lot tmoin : non

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 Rsultats : Le systme a t stable au cours de l'exprience, le NO2 n'a pas t
dtect. Les signes cliniques ont t observs comme suit :
o Chez tous les lots exposs, une coloration jaune de la face.
o Diminution temporaire modre du poids corporel pendant 2 jours
260 et 470 ppm
o A 1300 ppm et au-del, fermeture partielle des yeux
o A 1500 ppm et au-del, diminution ou absence de rponse au son ;
chez les mles, diminution du poids corporel temporaire significative
(jusqu' 29%) pendant 12 jours
o A 1600 ppm et au-del, haltement et chez les femelles, diminution
temporaire du poids corporel significative (jusqu' 29%) pendant 12
jours ;
o A 3100 ppm, lthargie
Des lsions cutanes plus svres ont aussi t observes (allant de l'alopcie
l'ulcration au niveau de la zone d'exposition : nez, face, occasionnellement le
pavillon de l'oreille), essentiellement chez les rats ayant survcu aprs la priode
d'observation des 14 jours. L'ulcration au niveau nasal a t observe toutes
les concentrations ds 260 ppm. Aucune lsion macroscopique n'a t observe
sur la muqueuse nasale. L'ensemble de ces observations a t attribu au
caractre corrosif de l'acide nitrique, aucun effet n'a t corrl une toxicit
systmique.

Nadjziejko et al. (1992) - Cotation 3 (Objectif de l'tude loign des protocoles


standards)
 Espce tudie : rat Fischer
 Conditions exprimentales : Rats exposs en nose-only. Les vapeurs d'acide
nitrique ont t obtenues par nbulisation d'une solution d'acide nitrique suivie d'une
dilution des gouttelettes gnres dans de l'air purifi afin de n'obtenir que des
vapeurs, lesquelles ont t injectes dans les chambres d'exposition. Les
concentrations et l'absence d'arosol ont t vrifies 2 fois au cours des
expositions. Un examen srologique et histologique (poumon) a t effectu chez
tous les animaux, 18 heures ainsi qu'un lot aprs 2 heures : pH, PCO2, contenu en
cellules (nature, nombre) et en protines, pH intracellulaire et activit des
macrophages, production de leucotrines, capacit inhiber l'lastase.
 Concentrations d'exposition : 1 mg/m3 soit 0,38 ppm ou 0,25 mg/m3 soit
0,10 ppm.
 Temps d'exposition : 4 heures en exposition unique (1 mg/m3 - 0,38 ppm) et
4 heures/jour pendant 4 jours (0,25 mg/m3 0,10 ppm).
 Temps d'observation : Sacrifice 2 ou 18 heures aprs exposition.
 Sexe et nombre d'animaux par lot : Rats mles. Nombre inconnu
 Lot tmoin : oui, exposition l'air.
 Rsultats : Aprs exposition 4 jours (0,10 ppm), diminution de l'activit des
macrophages (susceptibilit des infections) mais pas aprs exposition unique
1 mg/m3 (0,38 ppm). Aprs exposition unique et exposition 4 jours, augmentation
de la capacit inhibiter l'lastase mais la cause n'est pas connue et n'est

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apparemment pas relie une diminution de permabilit de la membrane
pulmonaire (aucune modification du nombre de protines associe).

Mautz et al. (1988) Exposition (nose-only) de rats SD (4 5 rats/lot, tmoins


exposs l'air) au repos ou en exercice modr du NO2 et de l'ozone
(sparment et simultanment), pendant 3 heures. Le mlange ozone et NO2 a
engendr la formation de vapeurs de HNO3. Or, lors de la co-exposition entre
ozone et NO2, une synergie des effets a t observe. Les auteurs ont suggr
d'aprs ces observations que la formation de HNO3 peut tre responsable de la
toxicit observe.

6.2.2 CHEZ LE LAPIN


Il nexiste pas de donnes de toxicit aigu non ltales publies dans les bases de
donnes bibliographiques et/ou toxicologiques (OMS, IARC, US EPA, etc.).

6.2.3 CHEZ LE CHIEN


Il nexiste pas de donnes de toxicit aigu non ltales publies dans les bases de
donnes bibliographiques et/ou toxicologiques (OMS, IARC, US EPA, etc.).

6.2.4 CHEZ LE CHAT


La base de donnes RTECS indique pour le chat les donnes suivantes :
 dme pulmonaire 116 ppm aprs 2 heures d'exposition

6.2.5 CHEZ LE MOUTON


Abraham et al (1982) - Cotation 2 (l'tude est bien documente et en accord
avec les principes scientifiques, acceptable pour l'valuation)
 Espce tudie : mouton
 Conditions exprimentales: Les atmosphres d'acide nitrique ont t gnres
par nbulisation partir d'une solution 2% et par mlange des gouttelettes
obtenues avec un grand volume d'air afin d'obtenir des vapeurs. Les concentrations
en vapeur d'acide nitrique ont t mesures rgulirement pendant la priode
d'exposition (toutes les heures).
Les animaux ont t exposs aux vapeurs d'acide nitrique (exposition de la tte au
moyen d'une hotte en plexiglas). Un test de provocation bronchique non spcifique
au carbachol a t ralis immdiatement et 24 heures aprs l'exposition l'acide
nitrique.
 Concentrations d'exposition : 1,6 ppm
 Temps d'exposition : 4 heures
 Temps d'observation : 24 heures

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 Sexe et nombre d'animaux par lot : 7, deux lots (allergique/non allergique).
L'allergie a t provoque par inhalation du champignon Ascaris et a t dfinie par
l'obtention d'un bronchospasme.
 Lot tmoin : non
 Rsultats : Aucune broncho-constriction observe. Chez les deux lots, une
diminution de la rsistance pulmonaire spcifique a t observe immdiatement
aprs l'exposition, mais pas aprs 24 heures. En outre, alors que la raction au
carbachol a t constante chez les animaux non allergiques, chez les animaux
allergiques, la raction au carbachol a t augmente aprs exposition au HNO3.

6.2.6 CHEZ LES PRIMATES NON HUMAINS


Il nexiste pas de donnes de toxicit aigu non ltales publies dans les bases de
donnes bibliographiques et/ou toxicologiques (OMS, IARC, US EPA, etc.).

6.3 ETUDES DES DONNEES ISSUES D'AUTRES VOIES D'EXPOSITION

6.3.1 CHEZ LES RONGEURS : RAT, SOURIS ET COBAYES


Plusieurs tudes conduites par voie intratrachale ont permis d'identifier des altrations
pulmonaires histologiques lies l'acide nitrique. Ces tudes sont rapportes ici car elles
apportent des indications sur les effets irrversibles lis l'acide nitrique.

Gardiner et Schanker (1976) ont tudi les effets d'une instillation intratrachale
unique de 0,15 mL d'une solution d'acide nitrique dilue (1%) chez le rat. Le poids des
poumons n'a pas t modifi, indiquant notamment l'absence d'dme. Les analyses
histologiques menes entre 1 et 4 jours aprs traitement ont montr que l'acide nitrique
provoquait des inflammations pulmonaires locales : bronchiolite et alvolite. Ces
rsultats sont en accord avec les rsultats de Greenberg et al. (1971) o, dans les
mmes conditions d'exposition, une altration de l'pithlium alvolaire a t
rapporte.

Christensen et al. (1988) ont tudi les effets d'une instillation intratrachale
unique de 0,5 mL d'une solution d'acide nitrique 0,08 N (0,15M) chez le hamster
mle. Les analyses histologiques ont t conduites aprs 3 semaines : une fibrose
interstitielle (zone pribronchique et tissus adjacents, tendue variable selon les
animaux) a t observe. Une mtaplasie lgre svre des cellules scrtrices de
l'pithlium, un affaissement des bronchioles, ainsi que des images de fibrose
alvolaire mais aucune ulcration ou ncrose n'ont t observes. Dans une
exprience similaire avec exposition 0,1 N d'acide nitrique (0,15M aprs adjonction
de NaCl) et examen aprs 3, 7 et 17 semaines, les mmes rsultats sont rapports,
suggrant ainsi des effets irrversibles puisque aucune rgression n'a t observe
aprs 17 semaines.

Coalson et Collins (1985) : Chez le hamster, 60 jours aprs une instillation d'une
solution 0,5% d'acide nitrique (0,5mL/100g de poids corporel), bronchite et
bronchiolite, bronchiolite oblitrante ainsi qu'une dilatation des bronches et bronchioles

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ont t rapportes. Des modifications du volume et du poids du poumon ont aussi t
rapports (mais pas de modification des poids corporels).

Blenkinsopp (1968)
Les auteurs rapportent qu'aprs une instillation intratrachale (0,1 mL) d'une solution
1% chez 48 rats, 12 rats sont morts et les autres sacrifis entre 1 heure et J64. Une
inflammation des bronchioles et des alvoles conduisant une fibrose ont t rapportes.

6.3.2 CHEZ LE CHIEN


Mink et al. (1984) ont procd deux instillations intratrachales d'une solution d'acide
nitrique 1% chez 8 chiens, 14 jours d'intervalle. Chaque instillation a t fractionne
en aliquots rpartis dans chaque lobe pulmonaire. Les chiens ont t ensuite
hyperventils pendant 30 minutes. Une toux et une hmoptysie ont t rapportes lors de
l'exposition. Des tests de fonction pulmonaire ont t effectus et n'ont pas t modifis
malgr la prsence dune bronchiolite oblitrante.

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7. ANALYSE DES DONNEES DE TOXICITE

7.1.1 ANALYSE DES DONNEES DE MORTALITE

7.1.2 ETUDES QUALITATIVES


Une tude rpond des critres de qualit pertinents correspondant aux conditions
d'exposition accidentelle (espces, conditions exprimentales) et de rsultats et a t
retenue. Cette tude est celle de :
 Dupont, 1987 cotation 2.

7.1.3 ANALYSE QUANTITATIVE


Cette analyse quantitative a t effectue partir des tudes retenues en 6.1.1.
Le modle statistique employ est le modle probit . Lanalyse probit permet de relier
la proportion deffets (ici mortalit) au niveau dexposition, caractris par une
concentration et une dure.
La probabilit que la substance induise un effet nfaste (mortalit) peut scrire :

p est donc la probabilit quun individu choisi au hasard et expos une concentration C
de substance pendant un temps prsente une rponse (mortalit). Lhypothse de ce
modle est que la tolrance dun individu une substance chimique est distribue selon
une loi Normale au sein de la population gnrale.
F est la fonction de rpartition de la loi Normale. Elle scrit :

Pour faire fonctionner ce modle mathmatique, il convient de disposer des donnes


suivantes :
B : le nombre de lot danimaux (ou dindividus)
Ci : la concentration dexposition des animaux du lot i
bi : le nombre danimaux (ou dindividus) dans le lot i et exposs la concentration
Ci
yi : le nombre danimaux (ou dindividus) affects par le traitement parmi les ni
exposs la concentration Ci
i : le temps dexposition du lot i.

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Sachant quun seul temps dexposition est disponible, le logiciel probit permet dobtenir
une estimation de la valeur des CL50, CL05 et CL01 pour ce temps d'exposition. Les valeurs
sont donnes en annexe.
L'analyse t effectue l'aide d'une part du modle Probit PKPD et d'autre part du
modle Probit standard couple avec la loi de Haber en choisissant n = 1 pour
lextrapolation aux dures dexposition plus longues, et n = 3 pour lextrapolation aux
plus courtes dures dexposition, d'aprs la mthodologie franaise.
Le modle PKPD, contrairement au modle probit classique, tient compte de la
physiologie respiratoire et est bas sur une dose toxique inhale. La description de ce
modle est disponible sur le site de l'INERIS suivant : http://toxi.ineris.fr/

Le calcul des CL50, CL05 et CL01 en fonction du temps d'exposition, est bas sur
lestimation des paramtres de rgression (m, et ) ainsi obtenus par une analyse
baysienne. Les intervalles de confiance sont dtermins sous l'hypothse d'une fonction
de vraisemblance binomiale [FINNEY (1971)]. L'annexe 4 donne les rsultats obtenus par
le logiciel standard-probit.
Nous pouvons alors crire :
CL1% = exp ( - 2,33 mlog())
CL5% = exp ( - 1,645 - mlog())
CL50% = exp ( - mlog())

Lutilisation du logiciel de statistiques (MCSim) a permis d'obtenir les paramtres des


quations probit.
Enfin, la valeur n de la relation de Haber (Cn.t = k) a galement t calcule partir des
donnes analyses et retenues.
Lquation probit tablie pour l'tude de Dupont (1987) est la suivante :

Y = 2,058 ln(concentration) 16,171

Y est une fonction de l'quation probit.


La concentration est exprime en ppm et la dure dexposition en minutes.

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7.1.4 ANALYSE DES EFFETS NON LETAUX
7.1.4.1 SYNTHESE DES EFFETS NON LETAUX CHEZ L'HOMME

Concentration
Dure Effet Etude
(ppm)
Lehmann et
62 60 minutes Irritation
Hasegawa (1913)
60 ND Irritation Ruth (1986)
11,5-12,2 60 minutes Irritation Diem (1907)
Pas de signes cliniques
Koenig et al.
0,05 40 minutes Modifications fonctionnelles
(1989)
(Adolescents asthmatiques)
Pas d'effet fonctionnel Sackner et Ford
1,6 10 minutes
(Adulte sain) (1981)

0,19
(moyenne) 240 Pas d'effet fonctionnel
Aris et al. (1993)
minutes (Adulte sain sportif)
Max 0,28
Pas d'effet fonctionnel
120 Becker et al.
0,08 (Adulte sain ou
minutes (1992)
asthmatique)
Pas de signes cliniques Koenig et al.
0,05 40 minutes
(Adolescent asthmatique) (1989)

7.1.4.2 SYNTHESE DES EFFETS NON LETAUX CHEZ L'ANIMAL

Concentration Dure Effet Espce Etude


(ppm)
260 60 minutes Diminution rversible Rat Dupont (1987)
du poids corporel
260 ppm 60 minutes Lsions ulcratives Rat Dupont (1987)
1,6 4 heures Diminution de la Mouton Abraham (1982)
rsistance pulmonaire
spcifique rversible en
24h
1,6 4 heures Hyperractivit Mouton Abraham (1982)
bronchique chez les
allergiques

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Des donnes par instillation sont aussi disponibles (tudes non cotes selon les critres
de Klimisch, fournies titre indicatif).

Concentration
Volume Effet Espce Etude
de la solution
Bronchiolite et Gardiner et
1% 0,15 mL Rat
alvolite Schanker (1976)
0,08N Christensen et al.
0,5 mL Fibrose interstitielle Rat
(0,15M) (1987)
0,5mL/100g de Bronchiolite Coalson et
0,5% Hamster
poids corporel oblitrante Collins (1985)
Fibrose des
Blenkinsopp
1% 0,1 mL bronchioles et Rat
(1968)
alvoles
15 mL/
lobe pulmonaire/ Bronchiolite
1% instillation Chien Mink et al. (1984)
oblitrante
(2 instillations)

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8. REVUE DES RESULTATS

8.1 EXTRAPOLATION DES DONNEES EXPERIMENTALES DE L'ANIMAL A L'HOMME


Les donnes disponibles chez l'homme et l'animal permettent de constater que les effets
toxiques de cette substance sont semblables. L'acide nitrique possde une toxicit
locale : il est un puissant irritant des voies respiratoires et peut causer des dmes
pulmonaires. Les cintiques de pntration par voie pulmonaire ne sont probablement
pas trs diffrentes puisque l'acide nitrique ragit trs rapidement au niveau du site
d'exposition.
Lensemble de ces lments permet donc l'extrapolation des donnes animales
l'homme. De plus, l'acide nitrique ayant une toxicit locale, il n'est pas retenu de facteur
de scurit inter-espces.

8.2 SEUILS D'EFFETS LETAUX CHEZ L'HOMME


L'annexe 1 donne les CL01, CL05 et CL50 pour l'acide nitrique et pour des dures
d'exposition de 1, 10, 20, 30, 60, 120, 240 et 480 minutes, aprs utilisation du logiciel
probit et aprs application de la mthodologie franaise pour le calcul aux autres temps
que le POD. Les rsultats du logiciel probit standard sont eux prsents en annexe 2.
Les valeurs pour les CL01 et CL05 obtenues aprs utilisation du logiciel probit standard
(aprs application de la mthodologie pour le calcul aux autres temps que le POD) sont
les suivantes :

CL01 (ppm) CL05 (ppm)


Temps (min) Temps (min)
1 3269 1 4561
10 1517 10 2117
20 1204 20 1680
30 1052 30 1468
60 835 60 1164
120 418 120 583
240 209 240 291
480 104 480 146

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Les experts toxicologues ont convenu de retenir les valeurs issues du logiciel probit
standard pour la fixation des seuils des effets ltaux en cas d'mission accidentelle
d'acide nitrique. Compte tenu des caractristiques physico-chimiques de l'acide nitrique
(liquide trs ractif), les missions d'acide nitrique sont considres comme un mlange
d'arosol et de gaz.

TEMPS (min) SELS


mg/m3 ppm
1 11939 4561
10 5542 2117
20 4398 1680
30 3842 1468
60 3050 1164
120 1525 583
240 762 291
480 381 146

En cas d'mission accidentelle de l'acide nitrique, la co-exposition du NO2 n'est


pas exclue. L'utilisation des seuils de toxicit du NO2 doit tre considre dans des
situations o la quantit de NO2 est suppose importante (par exemple en situation
d'incendie).

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TEMPS (min) SPEL
mg/m3 ppm
1 8557 3269
10 3972 1517
20 3153 1204
30 2754 1052
60 2186 835
120 1093 418
240 546 209
480 273 104

Y = 2,058 ln(concentration) 16,171

8.3 SEUILS DES EFFETS IRREVERSIBLES


Dans l'tude de Dupont (1987), des lsions ulcratives cutanes sont rapportes toutes
les concentrations d'exposition, ds 260 ppm (aprs exposition de 60 minutes).
L'apparition de ces lsions irrversibles est retenue comme point de dpart pour
l'laboration des seuils des effets irrversibles, avec application de la mthodologie
franaise pour le calcul aux autres temps que le POD. L'acide nitrique ayant une action
toxique locale, un facteur additionnel de 3 (variation intra espce) est appliqu.
Les valeurs de seuils des effets irrversibles en cas d'mission accidentelle d'acide
nitrique sont les suivantes :

TEMPS (min) SEI


3
mg/m ppm
1 888 339
10 412 157
20 327 125
30 286 109
60 227 87
120 113 43
240 57 22
480 28 11

En cas d'mission accidentelle de l'acide nitrique, la co-exposition du NO2 n'est


pas exclue. L'utilisation des seuils de toxicit du NO2 doit tre considre dans des
situations o la quantit de NO2 est suppose importante (par exemple en situation
d'incendie).

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8.4 SEUILS DES EFFETS REVERSIBLES
Les donnes de la littrature ne sont pas suffisantes pour dterminer des seuils des effets
rversibles pour l'acide nitrique.

8.5 SEUIL DE PERCEPTION


Le seuil olfactif propos se base sur l'tude de Ruth et al. (1986) et est de 0,29 ppm (0,75
mg/m3).

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9. CONCLUSION

En cas d'mission accidentelle de l'acide nitrique, la co-exposition du NO2 n'est


pas exclue. L'utilisation des seuils de toxicit du NO2 doit tre considre dans des
situations o la quantit de NO2 est suppose importante (par exemple en situation
d'incendie).

SEUILS D'EFFETS LETAUX


Compte tenu des caractristiques physico-chimiques de l'acide nitrique (liquide
trs ractif), les missions d'acide nitrique sont considres comme un mlange
d'arosol et de gaz. Les valeurs de seuils d'effets ltaux sont les suivantes :

TEMPS (min) SELS


3
mg/m ppm
1 11939 4561
10 5542 2117
20 4398 1680
30 3842 1468
60 3050 1164
120 1525 583
240 762 291
480 381 146

TEMPS (min) SPEL


mg/m3 ppm
1 8557 3269
10 3972 1517
20 3153 1204
30 2754 1052
60 2186 835
120 1093 418
240 546 209
480 273 104

Y = 2,058 ln(concentration) 16,171

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SEUILS D'EFFETS IRREVERSIBLES
Compte tenu des caractristiques physico-chimiques de l'acide nitrique (liquide
trs ractif), les missions d'acide nitrique sont considres comme un mlange
d'arosol et de gaz. Les valeurs de seuils des effets irrversibles en cas d'mission
accidentelle d'acide nitrique sont les suivantes :

TEMPS (min) SEI


mg/m3 ppm
1 888 339
10 412 157
20 327 125
30 286 109
60 227 87
120 113 43
240 57 22
480 28 11

SEUILS D'EFFETS REVERSIBLES


Les donnes de la littrature ne sont pas suffisantes pour dterminer des seuils des effets
rversibles pour l'acide nitrique.

SEUIL DE PERCEPTION
Le seuil olfactif propos se base sur l'tude de Ruth et al. (1986) et est de 0,29 ppm
(0,75 mg/m3).

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2009.

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11. LISTE DES ANNEXES

Repre Dsignation Nombre de


pages
Annexe 1 Tableau des effets ltaux dtermins pour l'acide nitrique
1
chez le rat (Dupont, 1987)
Annexe 2 Sortie du logiciel standard-probit (Dupont, 1987) 2
Annexe 3 Sortie du logiciel pkpd (Dupont, 1987) 5
Annexe 4 Critres pour la cotation de Klimisch (1997) 1

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Annexe 1
Tableau des concentrations ltales de l'acide nitrique chez le rat
Dtermines par application de la mthodologie franaise pour le calcul aux autres
temps que le POD avec n=1 et n=3
(Dupont, 1987)

Temps CL1% CL5% CL50%


1 3269 4561 10136
10 1517 2117 4705
20 1204 1680 3734
30 1052 1468 3262
60 835 1164 2588
120 418 583 1295
240 209 291 647
480 104 146 324

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Annexe 2
Sortie du logiciel standard-probit (Dupont, 1987)

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Annexe 3
Critres pour la cotation de Klimisch (1997)

Cotation Catgorie de validit


1 Valide sans restriction
- Etude BPL respectant les tests standardiss (OCDE, EC, EPA,
- 1a
FDA, etc.)
- 1b - Comparable des tests standardiss ("guidelines")
- Protocole en accord avec mthode standardise nationale
- 1c
(AFNOR, DIN, etc.)
- Protocole en accord avec d'autres mthodes standardises
- 1d
scientifiquement acceptes, et suffisamment dtaill.
2 Valide avec restriction
- 2a - Etude standardise sans documentation dtaille
- 2b - Etude standardise avec restrictions acceptables
- Comparable une tude standardise avec restrictions
- 2c
acceptables
- Protocole en accord avec les mthodes standardises nationales,
- 2d
avec restrictions acceptables
- Etude bien documente et en accord avec les principes
- 2e
scientifiques, acceptable pour l'valuation
- 2f - Mthode de calcul accepte
- Donnes provenant d'ouvrages de rfrences et de collecte de
- 2g
donnes
3 Non valide
- 3a - Document insuffisant pour l'valuation
- 3b - Dficiences mthodologiques significatives
- 3c - Protocole inconcevable
4 Non valuable
- 4a - Rsum
- 4b - Littrature secondaire
- 4c - Rfrence originale non disponible
- Rfrence originale dans un autre langage que la langage
- 4d
international
- 4e - Documentation insuffisante pour l'valuation

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