Regulacin de la Carcinognesis Gstrica por Citocinas

Inflamatorias

Resumen

La gastritis atrfica crnica y el cncer gstrico estn fuertemente vinculados. Las citoquinas inmunes
producidas durante la inflamacin crnica son capaces de actuar tanto en clulas inmunitarias como
epiteliales para afectar la progresin de la enfermedad, pero las funciones fisiopatolgicas de muchas
citoquinas permanecen indefinidas.

A pesar de las recientes disminuciones en la incidencia y la mortalidad en los Estados

Unidos, el cncer gstrico sigue siendo el quinto cncer ms comn y la tercera causa
principal de muerte relacionada con el cncer en todo el mundo. Muchos factores influyen
en la probabilidad de cncer gstrico, pero la gastritis atrfica crnica est fuertemente
asociada. Sin embargo, hay una carencia de la penetracin mecanicista en por qu la
gastritis crnica avanza al cncer gstrico en un subconjunto de individuos. Las citoquinas
son molculas de sealizacin secretadas o ligadas a la membrana que son componentes
principales de la respuesta inflamatoria, y los polimorfismos en una serie de genes de
citoquinas influyen en el riesgo de desarrollar cncer gstrico. Las citocinas tienen efectos
pleiotrpicos sobre diversos tipos de clulas y regulan la muerte, la proliferacin, la
diferenciacin y la migracin. Se revisan los datos humanos limitados, modelos extensos de
infeccin por Helicobacter murino y modelos murinos no infecciosos de metaplasia gstrica
para resumir la comprensin actual del papel de las citoquinas en la regulacin del
desarrollo del cncer gstrico.

Inflamacin y carcinognesis gstrica

H pylori y la gastritis autoinmune son las lesiones etiolgicas ms comunes que crean un
ambiente propicio para la inflamacin gstrica, y ambas condiciones aumentan el riesgo de
cncer gstrico. "La va de la Correa" describe la progresin de la inflamacin a la gastritis
atrfica (prdida de clulas parietales), metaplasia, displasia y, finalmente, a
adenocarcinoma. La atrofia gstrica es un paso clave, porque los estudios de estmagos
resecados de pacientes con cncer gstrico tipo intestinal han demostrado atrofia gstrica
en todos los casos. La atrofia, la metaplasia (incluida la metaplasia que expresa el
polipptido espasmoltico [SPEM], que se cree es una lesin precursora del cncer
gstrico), la displasia y la transformacin neoplsica ocurren en un contexto de inflamacin
y un medio complejo de citoquinas. Una mejor comprensin de cmo las citoquinas regulan
el grado de inflamacin y la extensin de los cambios de clulas epiteliales se necesita para
comprender mejor la carcinognesis gstrica.

Sealizacin de citoquinas

El sistema inmunolgico es esencialmente una red que utiliza citoquinas para facilitar la
comunicacin entre las clulas. Las citoquinas sealan de forma similar a los factores de
crecimiento, en el sentido de que son secretadas o protenas unidas a la membrana que se
unen a receptores especficos en clulas diana. Muchas citocinas se caracterizan por
primera vez por los inmunlogos como protenas producidas por los leucocitos que tambin
actan sobre los leucocitos (por lo tanto muchos son llamados interleucinas). Sin embargo,
las citoquinas pueden actuar sobre una amplia gama de tipos de clulas incluyendo epitelio
gastrointestinal. Cuando una citocina se une a su receptor afn, una seal intracelular es
transducida por segundos mensajeros que finalmente conduce a la activacin de factores
de transcripcin. Muchas citocinas activan quinasas activadas por Janus (JAKs), molculas
de sealizacin que fosforilan y activan transductores de seal y activadores de la
transcripcin (STATs), que dimerizan cuando se activan y translocan al ncleo y regulan la
transcripcin. No todas las citocinas activan la sealizacin JAK-STAT, y pueden usarse
diferentes vas de transduccin de seal que activan factores de transcripcin tales como la
protena activadora 1, las protenas quinasas activadas por mitgeno (MAPK) y el factor
nuclear kappa B (NF-B). Adems de su capacidad para actuar sobre las clulas inmunes y
regular el tipo y el grado de inflamacin, las citoquinas tambin actan sobre clulas
epiteliales y otros tipos de clulas para regular la proliferacin y diferenciacin de la
secrecin. Debido a sus efectos amplios y pleiotrpicos en las clulas inmunitarias y
epiteliales, las citoquinas son un candidato obvio para el anlisis como factores de riesgo de
cncer gstrico. Muchas preguntas permanecen sobre los niveles y tipos de citoquinas que
regulan el desarrollo y la progresin del cncer gstrico. Las respuestas a estas preguntas
probablemente avanzarn nuestra comprensin del vnculo entre la inflamacin crnica y el
cncer gstrico.

Estudios Humanos

En 1994, la Organizacin Mundial de la Salud anunci oficialmente que H pylori era un

factor de riesgo que conduce al cncer gstrico. Desde entonces, los estudios han
encontrado correlaciones entre el aumento de las citocinas inflamatorias en los individuos
infectados por H. pylori con un mayor riesgo de cncer gstrico. Un estudio encontr un
aumento del riesgo en los individuos infectados por H pylori con un genotipo particular en la
citocina inflamatoria interleucina (IL) 1 (IL1B) que condujo a un aumento de la produccin.
De forma similar, los estudios han asociado niveles aumentados de IL8, una citocina que
atrae neutrfilos y activa genes inflamatorios, y un mayor riesgo de gastritis atrfica y cncer
gstrico difuso. Tambin se informa que los genotipos de TNF, IL10, IL1B e IL1RN confieren
un mayor riesgo de cncer gstrico. En general, la evidencia indica que los tipos y
cantidades de citocinas hechas en respuesta a la infeccin por H. pylori tienen un impacto
significativo en el riesgo de desarrollar cncer gstrico. H pylori infecta el lumen del
estmago, donde las clulas inmunes normalmente no trafican. Como resultado, en la
mayora de los casos la respuesta inmune es incapaz de eliminar H pylori del estmago, y la
inflamacin se convierte en crnica. Es probable que cuanto mayor sea la respuesta
inflamatoria, mayor ser el dao tisular, incluyendo la atrofia de clulas parietales, y mayor
atrofia conduce a la metaplasia y la displasia y aumenta el riesgo de cncer gstrico.

El tipo de respuesta inmune a la gastritis crnica tambin influye probablemente en el riesgo

de cncer. Por ejemplo, el riesgo puede depender de los tipos de citoquinas hechas por
diferentes subconjuntos de linfocitos T auxiliares CD4 + diferenciados que responden a H
pylori o auto-antgenos tales como la adenosina trifosfatasa H + / K + (ATPasa) en el caso
de la gastritis autoinmune. Las clulas T auxiliares (Th) principales y las citocinas de firma
segregadas por cada una incluyen clulas Th1 que segregan interfern (IFN) -, clulas Th2
que segregan IL4, clulas Th17 que segregan IL17A e IL22 y clulas Th22 que secretan
IL22. Las respuestas Th1 y Th17 son las respuestas predominantes durante los casos de
infeccin por H. pylori y la gastritis autoinmune. Varios informes correlacionan la produccin
de IL17A con enfermedad ms grave y mal pronstico, sugiriendo que IL17A promueve la
tumorignesis. Los estudios han informado lo siguiente:

Las clulas CD4 + Th17 infiltrantes en el tumor producen IL17 en el microambiente tumoral
y promueven la progresin tumoral en el cncer gstrico humano;
hay un aumento de clulas Th17 infiltrando tumores en pacientes con cncer gstrico
avanzado;
los pacientes con cncer gstrico tienen niveles ms altos de IL17 en el suero y en los
tejidos cancergenos; y
Los datos genticos indican que los polimorfismos IL17A e IL17F aumentan el riesgo de
cncer gstrico.

IL17A no slo se expresa por clulas CD4 + Th17 sino que puede hacerse por clulas
asesinas naturales, clulas T CD8 + y otros tipos de clulas. Adems, la familia de citocinas
IL17 incluye 6 miembros (IL17A, IL17B, IL17C, IL17D, IL17E e IL17F). Queda por
determinar si alguno de los miembros adicionales de la familia de las citoquinas influye en
las clulas inmunitarias y / o epiteliales durante la progresin de la gastritis al cncer
gstrico.

En 2009, se identific un subconjunto distinto de clulas Th CD4 + que secreta la citocina

IL22, denominada clulas Th22. Desde entonces, los informes han implicado un papel
fisiopatolgico para IL22 en el cncer gstrico. IL22 producido por el cncer de fibroblastos
asociados se inform de promover la invasin de clulas de cncer gstrico a travs de
STAT3 y la seal extracelular regulada quinasa activacin. Los receptores de IL22 se
expresan en clulas tumorales de cncer gstrico, con expresin significativamente
relacionada con invasin linftica y mal pronstico. Estos nuevos hallazgos son importantes
porque MAPK sealizacin ha sido implicado en la invasin y metstasis de cncer gstrico.
Adems, las citocinas en la familia de IL12 (IL12, IL23, IL27, IL35), particularmente IL23,
estn tambin reguladas positivamente en lneas celulares de cncer gstrico y en tejido de
individuos infectados por H pylori. Dos de estas citoquinas sealan a travs del receptor
gp130, que tambin es utilizado por varios miembros de la familia de citocinas IL6 (IL6,
IL11, oncostatina M y otros). Esto es relevante porque la sealizacin gp130 es a menudo
desregulada en el cncer gstrico. IL6, IL11 y otras citocinas que se~nalizan a travs de los
receptores gp130 activan STAT3, y se informa que STAT3 est sobreactivado en cncer de
estmago y clulas madre de cncer gstrico, lo que indica un mal pronstico.

Varias citoquinas adicionales se informan que se expresan en la mucosa gstrica inflamada,

incluyendo IL10, IL32 e IL33. Se necesita informacin adicional para entender cmo el
medio complejo de citocinas que estn presentes en un individuo con gastritis crnica
influye en el riesgo de cncer gstrico (Tabla 1). Hay mucho que aprender, tales como qu
receptores de citoquinas se expresan por varias clulas epiteliales inmunes y gstricas, qu
vas de sealizacin son activadas y / o suprimidas, y cmo diferentes combinaciones y
niveles de citoquinas pueden promover la oncognesis gstrica y / o metstasis. Los
estudios en modelos de ratones han proporcionado informacin valiosa sobre algunas de
estas preguntas. A continuacin se analizan brevemente algunos de los modelos y citocinas
estudiadas.

Tabla 1
Estudios Humanos y Citocinas Implicadas en la Progresin del Cncer Gstrico

Fuente de datos Citocinas implicadas

Asociaciones genticas IL1, IL8, factor de necrosis tumoral-, IL10, IL17A, IL17F

Datos biolgicos IL10, IL17A, IL22, IL23, IL32, IL33

Estudios de ratn

Modelos de Infeccin por Helicobacter Murino

Las cepas de ratones consanguneos pueden diferir significativamente en su respuesta a

agentes infecciosos idnticos. Por ejemplo, en respuesta a la infeccin con Leishmania, los
ratones C57BL / 6 expanden preferentemente clulas Th1 CD4 + que producen IFN-,
mientras que la respuesta en ratones BALB / c est dominada por clulas Th2 que producen
IL4. Esta produccin de citoquina diferencial tiene consecuencias significativas, con ratones
BALB / c de ser mucho ms susceptibles a la infeccin y la muerte. Esta dicotoma tambin
se observa en modelos murinos de infeccin por Helicobacter. Se demostr que los ratones
BALB / c sesgados con Th2 eliminaban las bacterias ms eficientemente y desarrollaban
menos patologa gstrica que los ratones C57BL / 6 con una respuesta inmune
predominantemente Th1. Estos primeros estudios demostraron que los cambios en el medio
de las citoquinas afectan significativamente la patologa gstrica resultante de la infeccin y
esto ha sido apoyado por la evidencia de modelos tanto humanos como de ratn que la
infeccin concurrente con helmintos es capaz de mejorar la respuesta Th1 patolgica
promoviendo una respuesta Th2 competitiva .

Estudios adicionales han demostrado la importancia de las citoquinas para la progresin de

la enfermedad. Aunque los ratones que carecen de clulas T CD4 + no desarrollan gastritis
en respuesta a Helicobacter, el tratamiento con IFN- en ausencia de infeccin fue
suficiente para el desarrollo de gastritis, y el tratamiento con IL4 antes de la infeccin fue
capaz de prevenir la inflamacin. Estos estudios sugieren que aunque las clulas T CD4 +
son importantes iniciadores de la respuesta inflamatoria a la infeccin, la composicin del
medio de citoquinas es tambin relevante para la progresin de la enfermedad,
independientemente del origen celular. Tambin vale la pena sealar que, aunque muchos
estudios han abordado la dicotoma Th1 / Th2, el descubrimiento de subconjuntos de CD4 +
Th adicionales como Th9, Th17 y Th22 merecen una investigacin ms profunda. IL17A, la
citocina definitoria para el linaje Th17, ha sido implicada en la respuesta inflamatoria a la
colonizacin de Helicobacter en seres humanos. Tambin se asocia con una patologa ms
grave en ratones infectados; Un estudio reciente observ que los ratones deficientes en
IL17A desarrollan gastritis menos severa en respuesta a la infeccin. Por lo tanto, es poco
probable que una citoquina es responsable de todos los cambios en las clulas epiteliales
que predisponen a la patologa gstrica. Es ms probable que las citoquinas pueden
mejorar y oponerse a los efectos del otro sobre el epitelio gstrico, promoviendo o
previniendo la progresin de la enfermedad.

La regulacin de la respuesta inmune por ILs y otras citoquinas est bien documentada, y la
diferencia en patologa causada por Helicobacter se debe en parte a los efectos reguladores
sobre el sistema inmunolgico. Por ejemplo, los ratones deficientes en IL4 tienen una
gastritis ms grave durante la infeccin que est correlacionada con niveles ms altos de
produccin de IFN-, y los ratones deficientes en IFN- tienen gastritis menos grave con
mayores proporciones de clulas productoras de IL4. Los estudios de transferencia de
clulas T en ratones inmunodeficientes demostraron que la expresin de IL10 por clulas T
CD4 + reguladoras es necesaria para su capacidad para suprimir la gastritis mediada por
clulas T causada por la infeccin por H. pylori.

La sealizacin directa por citoquinas en las clulas epiteliales gstricas tambin es

importante para la progresin de la enfermedad, lo que es evidente por el hecho de que la
sealizacin gp130 desregulada en el epitelio gstrico es comn en la infeccin crnica y el
cncer gstrico en humanos. Esta va de sealizacin ha sido implicada en la gastritis
mediada por Helicobacter por estudios que muestran que IL11, que es una de las muchas
citoquinas que sealan a travs de gp130, es upregulated en ratones infectados, y el
tratamiento con IL11 causa cambios de clulas epiteliales similares a la gastritis atrfica
crnica. Adems, un modelo de ratn con seal de receptor de factor de crecimiento
transformante defectuoso localizado en el epitelio gstrico tena una mayor incidencia de
pre-neoplasia gstrica despus de la infeccin, y molculas de sealizacin aguas abajo
para transformar el factor de crecimiento -receptor como Smad3 y Smad4 tambin se han
Implicados como represores importantes de la tumorignesis gstrica. Tambin estn
implicadas otras vas de sealizacin; Recientemente se demostr que Helicobacter indujo
el marcador de clulas madre SOX9 en clulas epiteliales gstricas metaplsicas en una
forma dependiente del receptor de IL1. Las citoquinas producidas por el epitelio gstrico son
tambin capaces de regular la naturaleza de la respuesta inflamatoria; Se demostr que la
gastroquina-2, una protena secretada normalmente producida por la mucosa gstrica,
restringe las respuestas de Th1 pero no tiene efecto sobre las citoquinas de clulas T CD2
+, Th2, Th17 o reguladoras.

En general, los modelos de Helicobacter murino han aumentado nuestra comprensin de

cmo las citoquinas hechas en respuesta a la infeccin pueden influir en el riesgo de cncer
gstrico. Estos estudios han revelado una compleja serie de relaciones en las que las
citoquinas de una multitud de fuentes regulan el tipo y el grado de la respuesta inmune,
influyen en los cambios de las clulas epiteliales y afectan el grado de colonizacin
bacteriana.

Modelos murinos no infecciosos de la metaplasia gstrica

Se han desarrollado modelos de ratn para estudiar la influencia de las citoquinas sobre la
gastritis y los cambios en las clulas epiteliales gstricas que no involucran Helicobacter.
Aunque ninguno de estos modelos desarrollan adenocarcinoma, varios hallazgos
interesantes han demostrado que las citoquinas pueden actuar sobre las clulas inmunes
para regular el tipo y grado de inflamacin y sobre las clulas epiteliales gstricas para
regular la atrofia, hiperplasia, metaplasia y formacin de tumores. Los estudios que se
describen a continuacin describen una serie de citocinas diferentes que probablemente
contribuyen a la inflamacin, atrofia y metaplasia en el estmago.

Citocinas producidas por el sistema inmunolgico

IFN- es la citoquina de firma producida por las clulas Th1, pero su funcin exacta en la
regulacin de los cambios en las clulas epiteliales es desconocida. Un estudio demostr
que la infusin de IFN- en ratones durante 2 semanas caus hiperplasia de clulas del
cuello mucosas. El mismo grupo us un modelo de ratones knockout (Hip1r - / -)
relacionado con Huntington de protena de la metaplasia gstrica y mostr que la deficiencia
de IFN- redujo selectivamente la extensin de la hiperplasia mucosa del cuello pero no
afect la expansin de las clulas mucosas superficiales, la prdida De clulas parietales, o
prdida de clulas zimognicas. Ms recientemente, Petersen et al demostraron que la
expresin de IFN- no era necesaria para que la metaplasia (SPEM) se desarrollara en un
modelo agudo de atrofia de clulas parietales resultante de la administracin de L635 para
agotar las clulas parietales. Colectivamente estos 3 estudios mostraron que IFN-
expresin no era necesario para la atrofia o metaplasia (SPEM) en estos modelos. Sin
embargo, cuando IFN- se expres en ratones bajo el control de un promotor especfico de
clulas parietales (promotor H + / K + ATPasa), los ratones desarrollaron espontneamente
inflamacin, prdida de clulas parietales y principales, metaplasia y displasia. Para
complicar an ms la interpretacin, otro grupo gener ratones que expresan IFN- usando
el mismo promotor H + / K + ATPasa y descubri que el IFN- desempeaba un papel en la
supresin de la inflamacin y los cambios en las clulas epiteliales. Estos estudios ponen de
relieve la complejidad del estudio de citocinas pleiotrpicas como el IFN- en los cambios de
las clulas epiteliales gstricas en varios modelos. Sin embargo, es importante observar que
en el contexto de la gastritis atrfica crnica, los tipos celulares y los niveles relativos de la
produccin de IFN- pueden variar, y la inflamacin tambin puede afectar la capacidad de
respuesta de diferentes clulas epiteliales al IFN- ya otras citoquinas.

El receptor de citoquinas gp130 es un receptor de transduccin de seales expresado de

manera ubicua que se heterodimeriza con un nmero de co-receptores diferentes que se
unen a: IL6, IL27, IL35, factor inhibidor de leucemia, oncostatina M, factor neutrfico ciliar y
cardiotropina 1. La importancia de este Citoquina en el cncer gstrico se identific en
ratones que expresan un transgn con una mutacin en el supresor de citoquina
sealizacin 3 sitio de unin de gp130 que conduce a la activacin constitutiva. Estos
ratones desarrollaron rpidamente gastritis, atrofia y progresaron a metaplasia y displasia.
Se cree que las citocinas IL6 conducen a la tumorignesis gstrica en estos ratones, en
parte a travs de su capacidad para activar STAT3, un controlador conocido de la
tumorignesis asociada a la inflamacin. Los hallazgos en este modelo identifican de
manera importante gp130 como un receptor de citoquinas que regula directamente los
cambios en las clulas epiteliales gstricas asociadas con el cncer. Otras citoquinas
influyen en el cncer gstrico al influir en las clulas inmunes. Por ejemplo, se demostr que
IL1 induce displasia gstrica grave cuando se expresa bajo el control del promotor H + / K
+ ATPasa, en parte debido al reclutamiento de clulas supresoras derivadas de mieloides.
Los desafos futuros sern identificar cul de las muchas citoquinas presentes en la
inflamacin crnica promueve o inhibe tumores, y si estas actividades se deben a su
capacidad de regular la biologa celular inmune o epitelial.

La gastritis autoinmune es una de las condiciones autoinmunes ms comunes en los seres

humanos. Estudios recientes han informado que los pacientes con gastritis autoinmune
severa (anemia perniciosa) son hasta 4 veces ms probabilidades de desarrollar cncer
gstrico que los individuos que no tienen enfermedad. Los modelos de ratn de la gastritis
autoinmune pueden proporcionar la penetracin en el acoplamiento entre la gastritis y el
cncer gstrico. McHugh et al clonaron un receptor de clulas T de un ratn que haba
desarrollado una gastritis autoinmune. El receptor de clulas T fue especfico para un
pptido de H + / K + ATPasa, y expresar este receptor de clulas T como un transgn en
ratones BALB / c (denominado TxA23) provoc que la gastritis autoinmune se desarrollara
espontneamente y con penetracin completa. Recientemente se ha demostrado que los
ratones TxA23 desarrollan gastritis, atrofia oxntica, metaplasia (SPEM) y varias otras
caractersticas asociadas con la carcinognesis gstrica humana. A pesar de que estos
ratones estn en un fondo BALB / c, la inflamacin est predominantemente mediada por
IFN- que producen clulas T CD4 + (Th1) e IL17 que producen clulas T CD4 + (Th17).
Estos ratones se han utilizado para estudiar la importancia de las clulas T reguladoras de
CD4 + en la supresin de citoquinas y reducir la gravedad de la gastritis y la atrofia oxntica
y demostrar que las clulas T CD4 + que producen IFN- (Th1), IL17 (Th17) e IL4 Th2) son
capaces de inducir gastritis y atrofia oxntica, aunque con diferentes grados y tipos de
patologa gstrica. Otros modelos de gastritis autoinmune han demostrado que la
neutralizacin de las citoquinas IL21 y el factor de necrosis tumoral suprimieron el desarrollo
de la enfermedad. Estudios futuros en estos ratones proporcionarn informacin valiosa
sobre las citoquinas que promueven y suprimen la inflamacin y la biologa de clulas
epiteliales en un contexto de inflamacin crnica.

Citocinas producidas por clulas epiteliales

Las clulas epiteliales son tambin una fuente de citoquinas que pueden regular la gastritis
y el cncer gstrico. Recientemente, se inform que la IL33 estaba altamente expresada en
el epitelio gstrico, particularmente por las clulas mucosas superficiales. IL33 es un
miembro de la familia IL1 de citoquinas que se une a ST1 (IL1RL1) y IL1RAP de la protena
accesoria del receptor IL1 y activa la sealizacin de NF-B y MAPK. La administracin de
IL33 en grandes dosis a ratones indujo inflamacin, atrofia y metaplasia en el fundus, indujo
la expresin de IL6 e IL9, y promovi la expansin de las clulas inmunes derivadas de
mieloides en el estmago. Recientemente, se demostr que IL33 es importante para el
desarrollo de SPEM mediante un mecanismo dependiente de IL13 en un modelo en el que
las clulas parietales se agotan con L635. La IL11 se expresa por clulas epiteliales en la
mucosa fndica, especialmente por clulas parietales. Al igual que IL6, IL11 se une a gp130
en combinacin con otra subunidad receptora, IL11 receptor alfa, para activar las vas de
sealizacin JAK-STAT. Se demostr que los ratones inyectados con IL11 inducan gastritis
atrfica. Estos hallazgos recientes han aadido IL33 e IL11 a la lista de citoquinas (Tabla 2)
que requieren investigacin adicional para aumentar la comprensin de la regulacin de la
inflamacin y los cambios de las clulas epiteliales en el estmago.

Tabla 2

Estudios de ratn y citocinas implicadas en cambios precancerosos

Cambio epitelial Citocinas asociadas / receptores de citoquinas

Atrofia de las clulas parietales IL4, IL6, IL11, IL 33, IFN-, receptor gp130

Hiperplasia de las clulas del cuello IL1, IL6, IFN-, receptor gp130

Metaplasia IL1, IL6, IL11, IL13, IL33, IFN-, Receptor de

gp130, factor de crecimiento transformante-

Resumen

Estudios en humanos y modelos de ratones de gastritis y cncer gstrico estn identificando

papeles importantes para las citocinas en la regulacin de la atrofia oxntica, hiperplasia,
metaplasia y progresin al cncer gstrico, pero se necesita ms informacin sobre
citocinas que influyen en el desarrollo del cncer gstrico. Adems, las funciones de estas
citoquinas (pro vs anti-tumorignico) y los objetivos celulares (inmune vs epitelial) mejorarn
la comprensin de cmo la inflamacin y las citoquinas influyen en el riesgo de cncer
gstrico. A medida que se desarrollan nuevos frmacos biolgicos para dirigir citoquinas
especficas y vas de citoquinas para tratar una serie de diferentes enfermedades
inflamatorias, una mejor comprensin de las citoquinas que promueven el desarrollo y la
progresin del cncer gstrico puede usarse para desarrollar opciones teraputicas
adicionales para pacientes con gastritis atrfica crnica y cncer gstrico .