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Anemias Hemolticas

Las anemias hemolticas son un grupo heterogneo de anemias normocticas normocrmicas en las cuales el eritrocito
se destruye prematuramente. Esta destruccin prematura se conoce como hemlisis. La hemlisis puede producirse
cuando:

- Los eritrocitos son intrnsecamente anormales. Estas anormalidades incluyen defectos en la membrana celular,
hemoglobinas estructuralmente anormales, defectos en la sntesis de globina (talasemia), y deficiencias o defectos,
o ambas, de las enzimas celulares.
- La hemlisis tambin se puede producir en presencia de anormalidades extrnsecas de eritrocito, como cuando se
forman anticuerpos contra los antgenos de la clula.

Las anormalidades intrnsecas por lo general se determinan genticamente, mientras que las anormalidades extrnsecas
son adquiridas. La reticulocitosis es una manifestacin constante de todas las anemias hemolticas y refleja el aumento
en la actividad de la mdula sea para intentar mantener una masa eritroctica en la sangre perifrica.

Anemias Hemolticas Inmunitarias (Extracorpusculares)


= Disminucin de la hemoglobina por un acortamiento de la vida media del eritrocito mediado por un proceso inmune.
Este tipo de anemias se caracterizan por ser Antiglobulina Humana Positiva!!

- Sitio de la Hemlisis
La hemlisis puede ser intravascular o extravascular, segn la clase de anticuerpo implicado y de la activacin del
complemento. La mayor parte de las hemlisis mediadas inmunitariamente son extravasculares. Los eritrocitos
sensibilizados con anticuerpos o componentes del complemento se adhieren a los macrfagos por la porcin Fc de la Ig
o por el componente C3b del complemento y son fagocitados. Puede producirse hemlisis intravascular si se depositan
componentes del complemento en la membrana del eritrocito.

- Prueba directa de globulina antihumana


La prueba directa de globulina antihumana (PDGA o prueba de Coombs directa) detecta los eritrocitos que han sido
sensibilizados in vivo con anticuerpo o complemento, o ambas cosas. Esta prueba debe practicarse siempre en casos de
sospecha de AHAI (Anemia Hemoltica Autoinmunitaria) pues hace la diferencia con los otros tipos de anemia
hemoltica. El procedimiento incluye la mezcla de antisueros de amplio espectro poliespecficos (anti-IgG y
anticomplemento) o tambin conocida como antiglobulina humana, con clulas del paciente lavadas en solucin salina.
El lavado de las clulas retira cualquier huella de protenas del plasma que en realidad no estn adheridas a la
membrana celular. El reactivo contiene anticuerpos bivalentes que tienen la capacidad de adherirse a la regin Fc de las
Igs de 2 clulas separadas, y formar as un puente para formar una red conocida como aglutinacin.

La aglutinacin de las clulas del paciente o la hemlisis por este antisuero se considera como una posible evidencia de
IgG o componentes del complemento en la clula, o ambas. Es por esto, que una prueba poliespecfica positiva debe ser
seguida con el empleo de un antisuero especfico para determinar as el tipo de protena unida (Igs o complemento).

- Prueba indirecta de globulina humana


La prueba de globulina humana indirecta se usa para detectar anticuerpos en el suero del paciente, los cuales
reaccionan con antgenos definidos del eritrocito. Se hace reaccionar una muestra de suero del paciente con eritrocitos
que contienen antgenos especficos definidos. Despus de un periodo de incubacin especfico, las clulas se lavan y se
elimina el suero en exceso, y se agrega el antisuero GAH. Si el anticuerpo reacciona con el antgeno eritrocitico
correspondiente, las clulas se aglutinan con GAH. Una prueba positiva indica bien sea isoinmunizacin (inmunizacin
contra antgenos de otro individuo) o la presencia de autoanticuerpo libre en el suero del paciente.

Clasificacin de las Anemias Hemolticas Inmunitarias


Las anemias hemolticas inmunitarias se pueden clasificar de acuerdo con el estmulo para la produccin de anticuerpos
en tres amplias categoras: 1) Anemia Hemoltica Autoinmunitaria; 2) Anemia Hemoltica Inducida por Frmacos, y 3)
Anemia Hemoltica aloinmunitaria.
1. Anemias Hemolticas Autoinminutarias (AHAI)
El sistema inmunitario normalmente ignora a los determinantes antignicos propios como los que estn presentes en los
eritrocitos de un individuo. Sin embargo, es posible que estos antgenos estimulen una respuesta inmunitaria si se
inyectan en otro individuo. El mecanismo de formacin de anticuerpos en la AHAI es desconocido. Generalmente se
acepta que las enfermedades autoinmunitarias se producen debido a un defecto en el mecanismo de regulacin de la
tolerancia inmunitaria.

Dentro de las AHAI encontramos:

1.1 Anemia Hemoltica Autoinmunitaria por anticuerpos calientes


La AHAI caliente es la variante ms comn de las anemias hemolticas (70% de los casos). La AHAI caliente es mediada
principalmente por anticuerpos IgG con reactividad mxima a 37C. En la mayor parte de los casos de AHAI caliente los
eritrocitos estn sensibilizados con IgG y complemento (67%), o IgG sola (20%); nicamente 13% de los casos estn
sensibilizados slo con complemento.

a) Clasificacin:
La anemia hemoltica que no se vincula con una causa subyacente aparente se conoce como anemia hemoltica primaria
o idioptica. Cerca del 60% son de este tipo. Estas se pueden producir de manera aguda, desarrollando una anemia
intensa que ocurre en 2 o 3 das y se resuelve de manera espontnea. En otros, la hemlisis es crnica y no se abate. La
AHAI vinculadas con trastornos subyacentes (tambin conocida como secundaria) puede deberse a: enfermedades
linfoproliferativas (leucemia linfoctica crnica y enfermedad de Hodgkin), enfermedades neoplsicas, y otros trastornos
autoinmunitarios (lupus eritematoso sistmico).

b) Fisiopatologa:
El anticuerpo caliente es reactivo con antgenos en los eritrocitos del paciente. De manera ms frecuente, la
especificidad del anticuerpo se dirige contra el sistema Rh, aunque pueden estar implicados otros sistemas de antgenos.
Cuando se dirige contra el sistema Rh, el anticuerpo puede ser especfico para un solo antgeno como el auto-anti-D, o
ms comnmente, el anticuerpo reacciona con todos los eritrocitos, excepto clulas Rh nulas.

En su mayor parte la hemlisis es extravascular. La porcin Fc del anticuerpo IgG en el eritrocito media la adhesin de la
clula a los macrfagos esplnicos a travs de receptores Fc. Con mayor frecuencia, este proceso resulta en
fragmentacin de la membrana del eritrocito al ser retirado el complejo Ag-Ac de la clula. Esto va seguido por una
formacin esfrica (esferocitos), ya que la membrana se sella a s misma. Es posible tambin que la clula sea englobada
y fagocitarse completamente por los macrfagos. Si la destruccin del eritrocito excede la capacidad compensadora de
la mdula sea se desarrolla anemia.

c) Datos clnicos
En casos idiopticos: debilidad progresiva, mareos e ictericia. Puede haber hepatoesplenomegalia de leve a moderada.

d) Datos de laboratorio
- Hematolgicos:
La presencia de anemia normoctica-normocrmica de moderada a intensa es clsica, pero en la enfermedad
compensada puede que la anemia sea leve. En la enfermedad hemoltica bien compensada, es posible que los nicos
parmetros anormales sean una PDGA (prueba de coombs) positiva y aumento de reticulocitosis, puede haber
macrocitosis por una elevada presencia de estos ltimos. El IPR (inidice de produccin de reticulocitos) es > 2.

En el frotis se muestran frecuentemente anormalidades de los eritrocitos sugestivas de un proceso hemoltico, tales
como: esferocitos (de diferentes tamaos), y esquistocitos principalmente. Se observa tambin policromasia y algunos
eritrocitos nucleados. Los esferocitos de la AHAI suelen ser ms heterogneos que los vinculados con la esferocitosis
hereditaria (Dx diferencial). Existe adems un incremento de la ADE por esta anisocitosis. Puede verse eritrofagocitosis
en casos muy severos.

- Bioqumicos
Bilirrubina no conjugada elevada (demuestra hemlisis) debido al incremento del catabolismo del grupo hem.
Disminucin de protenas plasmticas tales como Haptoglobina y Hemopexina debido a un incremento en su consumo y
transporte del grupo hem de la Hb. Prueba de fragilidad osmtica elevada (defecto en la membrana del eritrocito).

- Inmunohematologa
La PDGA es til para distinguir la naturaleza inmunitaria de esta anemia hemoltica con respecto a otras. La prueba suele
ser positiva con antisuero poliespecfico y monoespecfico anti-IgG. La reaccin especfica con anti-C3d es positiva en
cerca del 50% de los casos.

1.2 Anemia Hemoltica Autoinmunitaria por anticuerpos fros


La AHAI fra se vincula con un anticuerpo IgM (muy raramente IgG o IgA) que fija complemento y es reactivo a una
temperatura inferior a 37C. Este trastorno, llamado tambin enfermedad de hemaglutininas fras, es menos comn
(16% de los casos de AHAI) que la anemia vinculada con anticuerpos calientes.

a) Clasificacin
La AHAI fra puede ser igualmente idioptica y secundaria.
- La enfermedad idioptica por aglutininas fras suele ser un padecimiento crnico, que se presenta despus de los
50 aos de edad; el anticuerpo suele ser IgM policlonal
- La variante secundaria se vincula con infecciones por Mycoplasma pneumoniae y mononucleosis infecciosa.
Tambin puede deberse por trastornos linfoproliferativos.

b) Fisiopatologa
El grado de EHF se correlaciona con la extensin trmica del anticuerpo. Los anticuerpos que reaccionan al fro tienen un
amplio margen de actividad dese 0 hasta 31C. Esto puede causar problemas cuando la circulacin perifrica se enfra a
esta temperatura. En el ambiente fro, al anticuerpo IgM que fija complemento se enlaza al eritroito y activa al
complemento. Al entrar la clula a la circulacin caliente, el anticuerpo se disocia de la clula, pero el complemento
permanece adherido. La lisis mediada por complemento determina la mayor parte de la destruccin de los eritrocitos y
el mecanismo de hemlisis es a nivel intravascular.
El anticuerpo que reacciona con el fro suele dirigirse contra el antgeno I (AgI), aunque en la EHF vinculada con
mononucleosis y enfermedades linfoproliferativas, el anticuerpo tiene especificidad anti-i. El antgeno I se expresa en
los eritrocitos de casi todos los adultos, mientras que el antgeno-i lo hace en os eritrocitos de los lactantes.

c) Datos clnicos
La enfermedad puede acompaarse con anemia hemoltica crnica, con o sin ictericia. En otros casos, la hemlisis es
episdica y se vincula nicamente con el enfriamiento (inviernos = temp ambiente < 4C).
La aglutinacin de los eritrocitos se produce en las reas del cuerpo que se enfran a los lmites trmicos de ese
anticuerpo y causan una obstruccin de la microvasculatura. El color de la piel se vuelve blanco, luego azul y en el
recalentamiento, roja. Los cambios de coloracin se acompaan frecuentemente con entumecimiento, hormigueo y
dolor. La persona adems puede presentar fiebre, palidez y hepatoesplenomegalia.

d) Datos de Laboratorio
Con frecuencia es difcil realizar los estudios sanguneos a menos que tanto la sangre como los reactivos diluyentes se
mantengan calientes. Puede ocurrir una disminucin inapropiada de la cifra de los eritrocitos con un VCM falsamente
elevado. Estos valores se producen cuando los aglutinados de los eritrocitos se capturan y se cuentan como una nica
clula (Autoanalizadores).

- Hematolgicos:
Cuando los anlisis se realizan a 37C, los resultados indican una anemia normoctica normocrmica de leve a moderada
Hb ~ 70 G/L (la severidad de la hemlisis depende de la exposicin al fro). Los reticulocitos estn aumentados. El frotis
de sangre perifrica muestra policromasia, anisocitosis: algunos esferocitos, microesferocitos, esquistocitos. Se observan
adems cmulos de eritrocitos y, a veces, eritroblastos.

De ordinario la cifra de leucocitos y plaquetas suele ser normal


- Bioqumicos:
La bilirrubina del suero aumenta y la mayor parte se debe a la fraccin indirecta. La habptoglobina est disminuida o
ausente. Los ataques hemolticos se acompaan con hemoglobinemia y hemoglobinuria.

- Inmunohematologa:
AGD positiva (C3d), AGI para la investigacin del anticuerpo en cuestin.

1.3 Hemoglobinuria paroxstica por el fro


La hemoglobuniria paroxstica por el fro es un trastorno raro que puede presentarse en cualquier edad. Esta variante de
AHAI se caracteriza por hemlisis aguda masiva e intermitente, y hemoglobinuria despus de la exposicin al fro.

a) Fisiopatologa
Esta anemia hemoltica es diferente a otras AHAI fras debido a la naturaleza del anticuerpo agresor. No es causada por
anticuerpo IgM sino ms bien por un anticuerpo IgG bifsico, el anticuerpo de Donath-Landsteiner (D-L). Bifsico se
refiere a las dos temperaturas de incubacin que son necesarias para lograr la lisis de los eritrocitos. El anticuerpo
reacciona con eritrocitos en los capilares a temperaturas inferiores a 15C, cuando enlaza vidamente a los
componentes del complemento de accin temprana. Al calentarse a 37C, se activan los componentes del complemento
terminal en la membrana celular y causan lisis de las clulas. El anticuerpo de este trastorno es especfico para el
antgeno P.

b) Datos clnicos
Despus de la exposicin al fro, el paciente experimenta el inicio sbito de escalofros, dolores de espalda y de
miembros y fiebre, seguidos por hemoglobinuria (4-6 das despus de exponerse al fro). Adems puede producirse
ictericia.

c) Datos de Laboratorio
- Hematolgico
El grado de la anemia depende de la frecuencia e intensidad de los ataques hemolticos. Existe una anemia moderada
(exposiciones al fro la acentan) acompaada de hemoglobinemia y hemoglobinuria. Suelen observarse en el frotis
esferocitos y algunos eritrofagocitos.

- Inmunohematologa
AGD poliespecfica: Positiva. AGD monoespecfica: negativa para anti-IgG (Positiva a T < 10C). AGD monoespecfica
positiva para anti C3d. Los anticuerpos D-L no suelen estar presentes en ttulos grandes, pero su presencia puede
verificarse por la reaccin bifsica indicada en la prueba D-L.

2. Anemias Hemolticas inducidas por Frmacos


La anemia hemoltica inmunitaria concomitante con frmacos resulta de una hemlisis mediada inmunitariamente
precipitada por la ingestin de ciertos frmacos. El frmaco por s solo no causa lesin al eritrocito. Se sugiere que la
capacidad de un frmaco para precipitar la produccin de anticuerpos se vincula con la afinidad del medicamento por
las clulas. Mientras ms grande sea la afinidad, mayor ser la probabilidad de que se produzca sensibilizacin contra el
complejo frmaco-clula.

Dentro de los principales frmacos que inducen anemia hemoltica mediada inmunitariamente tenemos: Penicilinas,
Cefalosporinas y Tetraciclinas.

Se han establecido como hiptesis cuatro mecanismos para explicar la hemolisis inmunitaria inducida por frmacos: a)
adsorcin del frmaco; b) formacin del complejo inmunitario; c) induccin del autoanticuerpo, y d) modificacin de la
membrana.

a) Adsorcin de frmacos (tipo hapteno)


En este punto se dice establece que el frmaco o sus metabolitos se enlazan con las protenas en la membrana
eritroctica y crean un complejo inmungeno en la membrana celular. Si se producen anticuerpos contra el complejo
frmaco-clula reaccionan con el mismo en la membrana de eritrocito. de esta manera la clula se
cubre con anticuerpo. La PDGA suele ser positiva. Pueden formarse tanto anticuerpos IgG (ms
frecuentemente) como IgM, pero slo IgG causa hemlisis.
La penicilina y la cefalosporina son los dos frmacos vinculados ms comnmente con la formacin
de grupos haptnicos en los eritrocitos (Penicilina en dosis grandes). La hemlisis es extravascular,
mediada por receptores Fc en los macrfagos esplnicos. La anemia hemoltica suele desarrollarse
durante un perodo de 7 a 10 das. Puede haber esferocitos, y de ordinario aumenta la cifra de
reticulocitos. Existe una recuperacin luego de suspender el medicamento.

b) Formacin de complejo inmunitario


En este mecanismo el frmaco, o su metabolito, se
combinan con una protena del plasma para formar
un nuevo complejo antignico del plasma
(neoantgeno). Se forman anticuerpos ya sea IgM o
IgG contra los nuevos complejos plasmticos. El complejo Ag-Ac formado
en el plasma se absorbe en el eritrocito. El complejo inmunitario adherido
tiene ordinariamente la capacidad de activar al complemento. Se produce
una hemlisis mediada por complemento al liberarse de la circulacin los
eritrocitos cubiertos por C3b (hemlisis intravascular), o por los
macrfagos a nivel esplnico (hemlisis extravascular).

La AGH directa es positiva (anti-c3). A diferencia de la hemlisis vinculada


con penicilina, slo se necesitan pequeas cantidades del medicamento
para inducir la hemlisis.

c) Modificacin de membrana
Las cefalosporinas tienen la capacidad de modificar la membrana del eritrocito de manera tal que las protenas normales
del plasma (p. ej: albmina y globulinas) as como la IgG y el complemento, se puedan enlazar a la membrana de manera
inespecfica. La PDGA es positiva con antisuerpos poliespecficos, anti-IgG y anti-C3. Presenta una incidencia <<<< que en
el caso por penicilina.

d) Induccin de autoanticuerpos
Cerca del 10 al 20% de los pacientes que reciben el frmaco antihipertensivo (Aldomet), desarrolla una PDGA positiva de
3 a 6 meses. Sin embargo, se desarrolla anemia hemoltica en slo 1%. La PDGA es dependiente de la dosis: mientras
ms grande sea la dosis, mayor es la probabilidad de que el paciente tenga una PDGA positiva.
Los pacientes en quienes se desarrolla anemia hemoltica tambin tienen una prueba de GAH indirecta positiva con el
uso del suero del paciente y eritrocitos normales. Esto se debe a que el frmaco induce la formacin de autoanticuerpos
IgG contra antgenos naturales del eritrocito. El mecanismo mediante el cual se induce la produccin de anticuerpos es
desconocido. La destruccin de los eritrocitos es extravascular y la anemia de desarrolla de modo gradual.
Serolgicamente los anticuerpos son indistinguibles de aquellos de la anemia hemoltica autoinmunitaria caliente (por lo
tanto se estudia como cualquier AHAI-AC).