Unidad 4 Absorcion y Metabolismo PDF

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.
y Nat-UnaM
Guas de Estudio
ABSORCION DE LAS DROGAS
Para que una droga cumpla su accin farmacolgica en el sitio de accin es necesario
,que sufra los mecanismos de la absorcin. Esto implica obligadamente el pasaje de dicha
droga a travs de membranas biolgicas semipermeables para finalmente alcanzar la
sangre. Desde la sangre se distribuyen, circulan, se metabolizan y finalmente los
metabolitos o molculas de la misma droga inalterada sufren el proceso de la excrecin.
Slo una parte muy limitada de la teraputica corresponde a drogas que actan
localmente (Teraputica local), sobre todo en dermatologa por aplicacin tpica para
efectos locales en piel y mucosas o en gastroenterologa con frmacos que actan en la
luz intestinal como los anticidos.
Los frmacos oftalmologicos aplicados por va tpica se emplean principalmente por sus
efectos locales. La absorcin sistemica que se debe al drenaje a travs del conducto
lacrimonasal, en general no es deseado
y el compuesto absorbido no esta sometido a la eliminacin por el primer paso heptico.
Por esta razn pueden producirse efectos farmacologicos indeseados. Para el resto de la
teraputica, es imprescindible que se alcance una concentracin adecuada en los sitios
de accin y el primer paso en el proceso farmacocintico es el de la absorcin.
Es sumamente importante conocer los mecanismos por los cuales las drogas atraviesan
las membranas celulares ya que de dichos procesos depender, que la droga adquiera
finalmente la concentracin ms conveniente en los sitios de accin.
Los procesos de absorcin de las drogas comprenden los siguientes mecanismos:
a.Absorcin o transporte pasivo: Las molculas de las drogas atraviesan las

membranas por transporte pasivo siguiendo bsicamente los siguientes parmetros:
PRINCIPIO O LEY DE DIFUSIN DE FICK

Segn este principio, cuando un sustrato alcanza una concentracin equivalente o similar
a ambos lados de una membrana semipermeable se interrumpe el transporte neto.
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 1

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Dado que la Ley determina que:
Vel de absorcin dX/dt = Kabs . X . A / e2
Donde X = al gradiente de concentracin a traves de la barrera de absorcin

A = es el area considerada a travs de la cual ocurre el fenmeno de difusin
e2 = es el cuadrado del espesor considerado de la barrera de absorcin
Kabs = es una constante de absorcin que a su vez es proporcional al Coeficiente
de particin lpido/agua o grado de liposolubilidad e inverso a la raiz del pm
Kabs Log / PM Siendo = Coeficiente de particin lpido/agua o

grado de liposolubilidad
CARACTERSTICAS DE LA ABSORCIN PASIVA
-Principio o ley de difusin de Fick
-Liposolubilidad o coeficiente de particin lpido agua
-Gradiente de concentracin a travs de la membrana
-Influencia del pH en los procesos de absorcin de las drogas:
pKa de bases dbiles y de cidos dbiles
Espacio 1 Espacio 2
C1 e2 C2
X = (C1- C2) diferencia de concentracin a ambos lados de la membrana
COEFICIENTE DE PARTICIN LPIDO/AGUA O GRADO DE LIPOSOLUBILIDAD ()
La inmensa mayora de las drogas son cidos o bases dbiles que cuando estn en
solucin pueden atravesar las membranas celulares de acuerdo con su grado de

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liposolubilidad. Las molculas de drogas se disuelven en las porciones lipdicas de las

membranas y de esa manera llegan fcilmente al medio intracelular tratando de igualar
las concentraciones con el medio extracelular. De acuerdo con este parmetro, la mayor o
menor facilidad para la difusin pasiva de las drogas depende entonces de su grado de
liposolubilidad.
GRADIENTE DE CONCENTRACIN A TRAVS DE LA MEMBRANA

A mayor concentracin en un lado de la membrana, mayor facilidad para el pasaje de la
droga a travs de la misma. El gradiente de concentracin, en este caso constituye
tambin un parmetro que determina la velocidad de la absorcin.
De acuerdo con estos parmetros y principios, la difusin pasiva de las drogas se realiza
de acuerdo con el grado de liposolubilidad y el gradiente de concentracin, considerando
que las drogas en solucin y ante la presencia de una membrana semipermeable siguen
el principio de Fick. En el caso de la absorcin por las mucosas digestivas o por
cualquiera de las vas parenterales, la concentracin a ambos lados de la membrana no
podr nunca alcanzarse porque en el lado interno de la membrana est la sangre que se
lleva por distribucin todas las molculas que atraviesan las membranas por difusin
pasiva.
Sin embargo, debe destacarse que las drogas, a pesar de ser liposolubles, deben poseer
tambin un grado de hidrosolubilidad, no muy bajo, puesto que es necesario que los
frmacos, estn primero en solucin acuosa para tener acceso a las membranas
lipoideas.
INFLUENCIA DEL PH EN LOS PROCESOS DE ABSORCIN PASIVA DE LAS DROGAS
pH DE LOS FLUIDOS CORPORALES
FLUIDO PH
Jugo gstrico 1.0-3.0

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Duodeno 5.0-6.0
Intestino delgado 8
Intestino grueso 8
Plasma sanguneo 7.4
LCR 7.3
Orina 4.0-8.0
La mayora de las drogas son cidos o bases dbiles, que en solucin se encuentran en
forma ionizada y no ionizada. La porcin no ionizada de las drogas es usualmente
liposoluble y por lo tanto puede atravesar las membranas por difusin pasiva. La fraccin
ionizada, por su escasa solubilidad en lpidos, no puede atravesar las membranas
celulares o lo hace escazamente.
La distribucin de la fraccin ionizada de una droga, que no puede atravesar las
membranas y de la fraccin no ionizada, que si pasa las membranas por difusin pasiva,
est determinada por el pKa de la droga, que es el grado de ionizacin de la misma a un
pH determinado, y por el gradiente de pH de acuerdo con la ecuacin de Henderson-
Hasselbach.
La forma no ionizada difundir libremente hasta que se equilibre a ambos lados de la
membrana, mientras que la forma ionizada, por su riqueza en grupos hidroflicos, no
pasar. Cuando la membrana separa dos medios con distinto pH (p. ej., la sangre
respecto a la luz intestinal, orina, leche, saliva o lquido prosttico), se producir una
acumulacin del frmaco en el lado en que haya mayor grado de ionizacin: las bases en
el medio cido y los cidos en el medio bsico. En los procesos de absorcin, el frmaco
absorbido es retirado constantemente por la sangre, que lo transporta al resto del
organismo, por lo que no llega a alcanzarse un equilibrio y el proceso contina hasta que
la absorcin es completa.
El pKa de una droga es el pH al cual una droga tiene la mitad de sus molculas di-
sociadas o ionizadas y la mitad de sus molculas sin disociar. Un cido dbil aumentar el
nmero de sus molculas sin disociar a medida que el pH del medio tienda a incrementar
la acidez, es decir a ser inferior a su pKa y por el contrario ese cido dbil aumentar la
proporcin de molculas disociadas a mediada que el pH del medio sea superior a su
pKa. Lo contrario ocurre con una base dbil. De lo expuesto surge claramente que el pH
de la solucin en la que est disuelta la droga tiene gran importancia para los procesos de
absorcin pasiva de la misma. Por eso los cidos dbiles se absorben bien en el
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estmago, donde el pH es cido, y las bases se absorben mejor en el intestino donde el

pH es alcalino.
Son cidos dbiles los salicilatos, los derivados del dicumarol, los diurticos tiazdicos, las
penicilinas, cefalosporinas y antibiticos betalactmicos, los barbitricos, los derivados de
la naftiridina como el cido nalidxico, la norfloxacina, el metotrexato y numerosas drogas
ms.
Son bases dbiles los alcaloides en general, los antihistamnicos H1, la anfetamina, las
xantinas como la cafena o la teofilina, la meperidina, la imipramina, la amitriptilina, la efe-
drina, el trimetoprim, la isoniazida, la eritromicina, la metildopa, el metoprolol, el
propranolol, la procana, la morfina, la noradrenalina y otras.
Segn la frmula de Henderson-Hasselbach:

pH = pKa + log ([base]/[cido])
Para cidos (el ejemplo se refiere al acido acetil saliclico) :

pH = pKa + log ([ionizado]/[no ionizado])
O O
O O
+ H+
OH O
O O
forma no ionizada (lipoflica) forma ionizada (no lipoflica)
Para bases (el ejemplo se refiere al salbutamol) :

pH = pKa + log ([no ionizado]/[ionizado])
H OH
OH
+ N
N HO
HO + H+
HO
HO
forma ionizada (no lipoflica) forma no ionizada (lipoflica)

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He aqu algunos ejemplos de pKa:
Acidos dbiles pKa Bases dbiles pKa

A.saliclico 3.00 Reserpina 6.60
A.acetilsaliclico 3.49 Amfetamina 9.80
Furosemida 3.90 Procana 8.80
Ibuprofen 4.40 Efedrina 9.36
Levodopa 2.30 Atropina 9.65
Acetazolamida 7.20 Diazepam 3.30
Sulfadiazina 6.50 Hidralazina 7.10
Ampicilina 2.50 Pindolol 8.80
Clorotiazida 6.80 Propranolol 9.40
Paracetamol 9.50 Salbutamol 9.30
Cloropropamida 5.00 Alprenolol 9.60
Cromoglicato 2.00 Terbutalina 10.1
A.etacrnico 3.50 Amilorida 8.70
Alfa metil DOPA 2.20 Clorfeniramina 9.20
Fenobarbital 7.40 Difenhidramina 9.00
Warfarina 5.00 Cloropromazina 9.30
Teofilina 8.80 Clonidina 8.30
Fenitona 8.30 Cocana 8.50
Ergotamina 8.20
GRAFICACIN DE CURVAS DE TITULACIN PARA ESTRUCTURAS CIDAS Y

BSICAS
100 % ionizado 100 % ionizado

0 % no ionizado 0 % no ionizado
O H
O OH
+
N
HO
O
O HO
O
OH
O
N
HO
OH
O HO
PH=0 pka pH=14 PH=0 pka pH=14
0 % ionizado 0 % ionizado
100 % no ionizado 100 % no ionizado

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El concepto del pKa de las drogas y su relacin con los procesos de absorcin de las
mismas, lejos de ser un concepto puramente acadmico, tiene importantes implicancias
clnicas.
De acuerdo a lo explicado, un cido dbil como el cido acetilsaliclico (aspirina) se
absorbe mejor en medio cido. Por lo tanto, la absorcin ocurre principalmente en la
mucosa gstrica. El pH del jugo gstrico es normalmente de 1.4 a 2.0. En esas
condiciones la aspirina se encontrar prcticamente sin disociarse, en forma no ionizada
en alta proporcin (entre un 90 a 99%) y conserva inalterada su liposolubilidad. La
liposolubilidad y el gradiente de concentracin positivo determinan la absorcin.
Las bases dbiles que estn muy disociadas en el medio gstrico, prcticamente no se
absorben en estmago. S se absorben fcilmente en intestino, donde el pH es de 6.6 a
7.4 lo que determina la no ionizacin de la base dbil.
Como dijimos, estos conceptos tienen importantes implicancias clnicas. Si por ejemplo
administramos un cido dbil como la aspirina, juntamente con un frmaco anticido la
absorcin de la aspirina se dificultar. Lo mismo puede ocurrir con cualquier otro cido
dbil.
Debe destacarse que en algunos casos el pH no ejerce influencia importante en la
eliminacin de algunos cidos o bases dbiles. Un ejemplo es la penicilina en su
eliminacin urinaria. Las formas ionizadas y no ionizadas de este antibitico son muy
solubles en agua y por lo tanto se excreta con rapidez y en forma independiente del pH
por la orina.
De cualquier manera son excepciones, ya que lo habitual es que el pH sea un factor
importante en los procesos de absorcin pasiva.
El pka de una droga es el pH en el cual las concentraciones de las formas

ionizadas y no ionizadas son iguales.
FILTRACIN O ABSORCIN CONVECTIVA O DIFUSIN ACUOSA

Consiste en el pasaje de las drogas a travs de los canales o poros de las membranas
celulares, siendo imprescindible que las molculas poseen un tamao adecuado para
atravesar los canales y que sean hidrosolubles.
Si las drogas poseen esas condiciones la difusin por filtracin depender de la presin
hidrosttica y la presin osmtica a ambos lados de membrana. En general, muy
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pocas drogas pueden atravesar las membranas por filtracin acuosa habindose esti-
mado que solamente aquellas que poseen un peso molecular no mayor a 100 o 200 y son
hidrosolubles, podran hacerlo, como ejemplo la urea, varios iones, molculas de agua, el
litio, etilenglicol, metanol, etc. Las clulas endoteliales de los capilares sanguneos tienen
grandes poros o canales entre las clulas los que permiten el paso de molculas de
mayor tamao (de un peso molecular de 20.000 a 30.000 daltons). Sin embargo no todos
los capilares poseen estos canales.
ABSORCIN POR TRANSPORTE ACTIVO

El mecanismo de absorcin por transporte activo difiere de los anteriores en las siguientes
caractersticas: usualmente se lleva a cabo en contra de un gradiente de concentracin y
mediante la participacin de transportadores especficos. Estos transportadores son
componentes de la membrana celular de naturaleza proteica o fosfolipdica que forman un
complejo con la droga a transportar, difundiendo hacia el lado opuesto de la membrana
donde el transportador libera el frmaco. Posteriormente vuelve hacia la superficie original
de la membrana para repetir el transporte.
Otras caractersticas del transporte activo son: la selectividad, porque el transportador es

especfico para una substancia o un grupo de substancias emparentadas qumicamente, y
no para otras; la saturabilidad, ya que no existen cantidades ilimitadas del transportador
y trae finalmente aparejado un elevado gasto de energa, que proporciona el ATP
biotransformado por la enzima ATPasa, que est presente en la membrana.
La bomba de sodio es un proceso de transporte activo muy importante, imprescindible
para la normal biologa celular. La electronegatividad del interior de las clulas, de la que
depende el estado polarizado y la excitabilidad nerviosa y muscular, slo es posible por la
acentuada diferencia de iones de Na y K entre el fluido intersticial y el lquido intracelular.
La bomba de sodio es la encargada de expulsar de la clula los iones de Na que conti-
nuamente, y a travs de los canales inicos, tratan de penetrar al medio intracelular.
En la figura siguiente, T1 y T2 son los transportadores especficos del Na y K, que en

realidad parece ser la misma molcula, con ligeras diferencias qumicas. La salida de Na
va seguida de un movimiento inverso de K (si no hay potasio en el medio extracelular la
salida de sodio resulta prcticamente bloqueada).

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Todo el proceso requiere energa que proviene del ATP hidrolizado a ADP por medio de la
ATPasa, con liberacin de la energa y en presencia de concentraciones adecuadas de
Mg.
CARACTERISTICAS DEL TRANSPORTE ACTIVO
En contra de un gradiente de concentracin.

Transportadores especficos.
Selectividad.
Saturabilidad.
Gasto de energa.
El transporte activo es de menor cuanta e importancia que los procesos de difusin

pasiva para la absorcin de las drogas. Sin embargo tiene relevancia en las membranas
neuronales (reabsorcin axonal y granular del sistema adrenrgico), en los plexos
coroideos, en los tbulos renales (reabsorcin activa y secrecin tubular) y en los
hepatocitos entre otras estructuras orgnicas.
DIFUSIN FACILITADA

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Es un proceso de transporte activo con selectividad y saturabilidad, pero que se realiza

a favor de un gradiente de concentracin y no requiere gasto de energa. Es un
proceso ms rpido que la difusin simple. La glucosa, algunos aminocidos y pirimidinas
se mueven a travs de las membranas siguiendo este proceso.
PINOCITOSIS
Es otro proceso de pasaje de sustancias a travs de las membranas, en el cual la
membrana celular puede englobar ciertas partculas lquidas que entran en contacto con
ella, formando una vescula pinocitsica. Algunos frmacos de PM muy alto (ms de
1000) solo pueden entrar a la clula por pinocitosis o sea atrapados por movimientos
ameboideos de la membrana, solo es importante para muy pocos frmacos (algunos
polipptidos).
ABSORCIN POR ASOCIACIN DE PARES DE IONES

Ciertos iones orgnicos pueden asociarse transitoriamente a la forma ionizada de una
droga para formar complejos no cargados (como no ionizados) liposolubles, capaces de
absorberse por difusin pasiva. Cationes orgnicos se unen as a aniones formando un
par inico. As se explicara la absorcin de compuestos altamente ionizados como los
cidos sulfnicos (cidos) y los compuestos de amonio cuaternario (bsicos) a travs de
la mucosa intestinal formando un complejo neutro de ion apareado que pasa por difusin
pasiva la membrana lipoide.
FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCION

Solubilidad: es ms rpida la absorcin cuando la droga est en solucin acuosa,
menor en oleosa y menor an en forma slida.
Cintica de Disolucin de la Forma Farmacutica del Medicamento. De la misma

depende la Velocidad y la Magnitud de la Absorcin del principio activo.
Concentracin de la droga: a mayor concentracin, mayor absorcin.
Circulacin en el sitio de absorcin: a mayor circulacin, mayor absorcin.
Superficie de absorcin: a mayor superficie, mayor absorcin, por ej. mucosa

respiratoria o peritoneal de gran superficie, gran absorcin.
Va de administracin: Tambin influye la absorcin.

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VIAS DE ADMINISTRACIN DE LAS DROGAS. CARACTERISTICAS DE LOS PROCE-

SOS DE ABSORCION:
1.APARATO DIGESTIVO: Es la ms antigua va de administracin de frmacos, la ms

segura, econmica y frecuentemente la ms conveniente. La droga puede administrarse
por:
A. Va oral: absorbindose las drogas a travs de:
a. Mucosa oral.
b. Mucosa gstrica.
c. Mucosa del intestino delgado.
B. Va rectal: Absorbindose las drogas a travs de la mucosa rectal.
El paso de las drogas por difusin pasiva a travs de la membrana epitelial digestiva no
ofrece dificultades con las sustancias liposolubles. En el caso de drogas cidas o bsicas,
solamente la fraccin no ionizada atravesar la membrana lipoidea. La fraccin ionizada
se distribuir como dijimos, de acuerdo con el pKa de la droga y el pH a uno y otro lado de
la membrana.
A nivel del estmago, el pH con fuerte carcter cido facilita la disociacin de las drogas y
por lo tanto su absorcin a travs de la mucosa gstrica se ve dificultada.
La absorcin a travs de los mecanismos de transporte pasivo a nivel de intestino delgado
se ve facilitada para numerosas drogas debido a las caractersticas del pH a ese nivel.
-A. Va oral
-a. Mucosa bucal: La absorcin a travs de la mucosa sublingual, sigue los mismos
principios de absorcin que a travs de membranas lipoideas. La absorcin es rpida y la
droga pasa a la circulacin general por las venas lingual y maxilar interna que
desembocan en la vena yugular. Esta va evita el pasaje de la droga a travs del hgado.
Se evita tambin la posible destruccin de algunas drogas por el jugo gstrico u otros
jugos digestivos. La nica desventaja es el gusto de las drogas, frecuentemente amargo e
incluso irritantes. Existen algunos preparados para administracin sublingual como por
ejemplo nitroglicerina, nitrito de amilo, nifedipina sublingual, etc.
-b. Mucosa gstrica: Tiene tambin el carcter de membrana lipoidea, que puede ser
fcilmente atravesada por difusin pasiva por sustancias muy liposolubles como el alcohol
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por ej. y un nmero no muy escaso de drogas en forma no ionizada. El obstculo a nivel
de la mucosa gstrica es el pH del jugo gstrico que favorece la disociacin o ionizacin y
por lo tanto se dificulta la absorcin. Drogas con carcter cido pueden absorberse a este
nivel. Por ej. cidos dbiles como los salicilatos o barbitricos, que estn no ionizados en
el estmago se absorben fcilmente.
-c. Mucosa intestinal: Es un rgano vital en los procesos de absorcin (centro fisiolgico
de la absorcin). Todos los frmacos, salvo los de carcter cido o bsico fuerte, se
absorben con facilidad a travs de la mucosa intestinal. Bases dbiles como la morfina,
quinina, efedrina, tolazolina, que no se absorben a nivel gstrico por el alto grado de
ionizacin, lo hacen en el intestino delgado. Algunos frmacos como los compuestos de
amonio cuaternario, curare, estreptomicina etc., que no son liposolubles y se encuentran
muy ionizados, no se absorben. Lo mismo pasa con el succinilsulfatiazol, que aunque no
ionizado a nivel intestinal, es poco soluble en lpidos y por lo tanto su absorcin es
escasa, prcticamente nula, por lo que se los utiliza para que cumplan su accin local-
mente en la luz intestinal. Medicamentos de naturaleza polipeptdica (insulina, hormonas
del lbulo anterior de la hipfisis, etc.) no pueden administrarse por va oral ya que en la
luz intestinal sern hidrolizados por los fermentos digestivos.
-B.Va Rectal (mucosa rectal): Es una va til en casos de vmitos, estados nauseosos o
inconciencia. La absorcin se hace a travs de las venas hemorroidales superiores,
medias e inferiores, solo las primeras vierten la sangre al sistema porta, mientras que las
dos ltimas desembocan directamente en la vena cava inferior, de tal manera que una
buena parte de las drogas absorbidas rectalmente escapan a la influencia heptica.
Los frmacos administrados por esta va tambin escapan a la influencia de los jugos
digestivos. La absorcin, sin embargo es frecuentemente irregular e incompleta por la
retencin y mezcla del agente con las materias fecales que impiden el contacto con la
mucosa rectal.
2.Va parenteral: La administracin de drogas por medio de inyecciones es fre-

cuentemente una necesidad para el tratamiento del paciente. Ofrece ciertas ventajas
sobre la va digestiva:
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a. La absorcin del frmaco es rpida, segura y completa.

b. La dosis efectiva puede calcularse con ms exactitud.
c. Se evita la influencia de los jugos digestivos y el primer paso por el hgado.
d. Es de gran utilidad en emergencia por su rapidez.
e. En pacientes en estado de inconsciencia, coma o con vmitos, nauseas intensas o di-
arreas, la va parenteral permite una correcta administracin de las drogas.
La va parenteral ofrece tambin algunas desventajas: se debe observar una estricta

antisepsia; es frecuentemente dolorosa, se necesita un personal tcnico (no es comn
que el paciente se inyecte a s mismo los medicamentos); hepatitis y otras enfermedades
virales como el SIDA pueden transmitirse por agujas o jeringas no descartables, tambin
debe considerarse que esta va es ms costosa para el paciente.
La absorcin de drogas liposolubles por va subcutnea o intramuscular, se realiza por di-

fusin simple atravesando la pared capilar. La rapidez de la absorcin depender del total
de la superficie de absorcin y de la solubilidad del frmaco en el lquido intersticial.
Drogas no liposolubles pueden ingresar a la circulacin por filtracin a travs de los poros
de la membrana capilar. Molculas ms grandes como protenas por ej., pueden
absorberse por va linftica, o sufrir el proceso de fagocitosis.
La va parenteral comprende las siguientes rutas:
-a.Va Subcutnea:
La absorcin se realiza a travs del tejido celular subcutneo, hacia los vasos sangu-
neos, por difusin simple. Por esta va pueden administrarse frmacos hidrosolubles, en
solucin oleosa, o en forma slida, en suspensiones o en comprimidos de implantacin o
pellets. En este ltimo caso la absorcin ser sumamente lenta, situacin que en ocasio-
nes es til al paciente. El estado de la circulacin local, en el tejido celular subcutneo es
un importante factor. La vasodilatacin local incrementar la absorcin y por el contrario,
la vasoconstriccin la retarda grandemente. Por eso es frecuente la administracin de
adrenalina con anestsicos locales para retardar su absorcin y prolongar su accin
anestsica local. La mayor distribucin del lquido inyectado en el tejido celular
subcutneo, se puede obtener disminuyendo la viscosidad de la sustancia fundamental
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del tejido conectivo. La administracin de la enzima hialuronidasa provoca el

desdoblamiento del cido hialurnico en cido glucurnico y glucosamina, obtenindose
el efecto referido.
-b.Va Intravenosa:
Es extremadamente rpida. La concentracin en sangre se obtiene con rapidez y
precisin. Ciertas sustancias irritantes y soluciones hipertnicas solo pueden ser
administradas por esta va, debido a que las paredes de los vasos sanguneos son
relativamente insensibles y la droga se diluye en la sangre.
Desventajas: Reacciones adversas a las drogas ocurren ms frecuentemente y son ms
intensas que cuando se utiliza cualquier otra va. No se pueden administrar soluciones
oleosas.
-c.Va Intramuscular:
Drogas en solucin acuosa se absorben rpidamente por esta va, no as en soluciones
oleosas o suspensiones que lo hacen lentamente. La penicilina se administra frecuente-
mente en esta forma. Sustancias irritantes que no se pueden administrar por va s.c.
pueden hacerse por esta va.
-d.Va transdrmica:
Consiste en la aplicacin de frmacos sobre la piel para obtener efectos sistmicos,
dando niveles sanguneos adecuados y en tiempos prolongados, por ej. parches o discos
de nitroglicerina, estrgenos, fentanilo y otras drogas.
-e.Va Intradrmica:
Se usa para administrar ciertas vacunas y para testificacin con alergenos. Admite solo un
pequeo volumen , la absorcin es lenta.
-f.Va Intrarterial:
Ocasionalmente una droga es inyectada intrarterialmente para localizar su efecto a un
rgano o tejido en particular, para alcanzar altas concentraciones o evitar efectos txicos
generales. De esta manera se usan a veces las drogas antineoplsicas. Para tratar tumo-
res o neoplasias localizadas como as tambin para inyectar agentes diagnsticos, como

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Hypaque con el objeto de visualizar posibles obstrucciones circulatorias. Requiere gran

cuidado.
-g.Va Intratecal: (o intrarraqudea): Esta va se utiliza cuando se desea un efecto local y

rpido a nivel de las meninges o al eje cerebroespinal, o cuando se administran sustan-
cias que no atraviesan la barrera hematoenceflica, como algunos antibiticos (penicilina)
o anestsicos locales en el caso de anestesia raqudea. Las drogas se inyectan en el
espacio subaracnoideo usualmente entre los espacios intervertebrales L1 y L2. Los
frmacos deben ser solubles en agua y antes de inyectarlos debe extraerse el mismo
volumen de LCR, para no aumentar la presin del mismo que puede causar fuertes cefa-
leas. Ventajas: Puede actuarse sobre meninges y LCR. Desventajas: Tcnicas y posibles
efectos adversos de las drogas (convulsiones).
-h.Va intraperitoneal: Ofrece una extensa superficie de absorcin. Se usa casi exclusi-
vamente en trabajos experimentales con animales de laboratorio por el gran riesgo de in-
fecciones y adherencia que encierra. Se recurre a la dilisis peritoneal en casos de insufi-
ciencia renal aguda.
ABSORCIN POR VA RESPIRATORIA

Los vapores de lquidos voltiles y gases anestsicos pueden ser administrados por va
pulmonar, el acceso a la circulacin es rpido, debido a la gran superficie de absorcin
que ofrecen los alvolos y por la gran vascularizacin del sistema. La absorcin se realiza
por difusin pasiva de drogas liposolubles. Los gases anestsicos se absorben de
acuerdo a las presiones parciales de los gases a cada lado de la membrana. Algunos
medicamentos pueden ser administrados a travs de inhalaciones, pulverizaciones, va-
porizaciones y por aerosoles. En general, salvo para la anestesia general, las drogas que
se administran por va respiratoria cumplen un efecto local para el tratamiento del asma
bronquial, rinitis alrgica, etc. En tal sentido es comn la administracin de drogas como
salbutamol, bromuro de ipratropium, beclometasona, y otros.
ABSORCION POR APLICACION TOPICA

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Muchas drogas pueden absorberse a travs de las distintas membranas mucosas, como
la mucosa bucal, gingival, nasal, conjuntival, vaginal, rectal y uretral. Estas drogas se
absorben por difusin pasiva y generalmente para lograr una accin local. La piel es tam-
bin una va de absorcin aunque pocas drogas la pueden atravesar con facilidad. Los
compuestos muy liposolubles como los insecticidas organofosforados, la atraviesan con
mayor facilidad. Algunas drogas tambin pueden administrarse por iontoforesis en este
caso se utiliza una corriente galvnica para facilitar la absorcin de frmacos a travs de
la piel. El efecto es local y tiene cierta difusin en Kinesioterapia, para el tratamiento de
afecciones articulares o musculares. El procedimiento consiste en la utilizacin de dos
electrodos (polos positivos y negativos) y la droga en solucin ionizada se coloca debajo
de uno de los electrodos. La puesta en marcha del sistema induce a los aniones a
atravesar los tejidos hacia el polo positivo y a los cationes hacia el polo negativo, alcan-
zando as concentraciones tiles en las estructuras afectadas. Se utilizan corticoides,
analgsicos antiinflamatorios no esteroides y otros. El ultrasonido, que es otro proce-
dimiento kinesioterpico, puede utilizarse para facilitar la absorcin transdrmica de las
drogas. El ultrasonido causa una hipertermia en tejidos profundos, msculos o
articulaciones, que puede incrementar la difusibilidad, la solubilidad de las drogas y
provocar vasodilatacin e incremento de los flujos sanguneos, todo los cual facilitara la
absorcin de los frmacos.
PROCESO DE BIOTRANSFORMACIN
Los humanos y muchos otros animales estn constantemente expuestos en su medio
ambiente a una vasta variedad de agentes xenobiticos; los cuales pueden ser de origen
natural o formados por intervencin del hombre, En general los compuestos ms
lipoflicos son ms fcilmente absorbidos a travs de la piel, pulmones o del tracto
gastrointestinal. La constante exposicin a este tipo de sustancias podra resultar en su
acumulacin dentro del organismo, al menos que se presente un sistema eficaz de
eliminacin. Con excepcin de la exhalacin, para que un agente xenobitico pueda ser
eliminado del organismo, requiere que sea soluble en fase acuosa, lo anterior funciona
para compuestos no voltiles y en consecuencia sern excretados por la orina y las
heces, que son las predominantes rutas de eliminacin. Sin embargo, los compuestos
lipoflicos que se encuentran en los fluidos de excrecin tienden a difundir hacia las
membranas y en consecuencia son reabsorbidos, mientras que los compuestos solubles
en agua son excretados, lo que dejara aparentemente una acumulacin de los agentes
Guas de Estudio
xenobiticos lipoflicos dentro del organismo (Caldwell and Paulson, 1964; Klaassen et al,
1986).
Panorama general.
De acuerdo a la estructura de la membrana celular, esta le confiere una selectividad en la
absorcin tanto de las sustancias endgenas como xenobiticas. Esta selectividad
permite que existan vas de absorcin especfica para los nutrimentos hidrosolubles con
un gasto energtico (transporte activo), pero por otra parte aunque la mayora de los
organismos vivos son casi impermeables a la gran mayora de las sustancias
hidrosolubles no deseables, no pueden prevenir la absorcin de la mayora de las
sustancias liposolubles. En la Figura 1.1. tenemos resumido en un esquema ilustrativo, las
principales vas de absorcin y eliminacin tanto de compuestos endgenos como
exgenos.
Principales vas de excrecin y absorcin de xenobiticos
ABSORCIN

Guas de Estudio
Afortunadamente, los animales superiores han desarrollado un nmero de sistemas

metablicos que convierten los agentes xenobiticos liposolubles en metabolitos
hidrosolubles capaces de ser excretados por las vas de eliminacin. A esta actividad
bioqumica se le ha denominado proceso de Biotransformacin, el cual se ha dividido a su
vez en dos grandes grupos de actividad enzimtica: reaccin de Fase I y Fase II como se
observa en la Figura 2.
La funcin principal del proceso de Biotransformacin es la transformacin de los agentes
xenobiticos para facilitar su remocin a travs del rin y la bilis principalmente. Sin
embargo, cuando se modifica la estructura qumica del agente xenobitico, se puede
presentar en algunos casos, que se modifique la actividad farmacolgica y en ocasiones
hasta un aumento de la toxicidad, lo que se conoce como bioactivacin, como es el caso
de las sustancias denominadas procarcinognicas, las cuales requieren del proceso de
biotranformacin para manifestar el efecto carcinognico
Integracin del proceso de Biotransformacin de xenobiticos
REACCIONES FASE I
La funcin de este tipo de reacciones, es modificar la estructura qumica de la molcula,
por introduccin de grupos funcionales como son hidroxilo, amino, carboxilo entre otros.
Tambin, se puede obtener una mayor polaridad del agente xenobitico por exposicin de
grupos funcionales como es el proceso de hidrlisis. Posiblemente la oxidacin es la
Guas de Estudio
reaccin ms importante de las reacciones de fase I; en general estas reacciones estn

mediadas por el sistema de oxidacin microsomal que contiene el citrocromo P-450,
tambin conocido como sistema oxidasa de funcin mixta , el cual requiere del cofactor
nicotin-adenin-dinucletido-reducido (NADPH) como donador inicial de electrones y
oxgeno molecular como oxidante, segn se observa en la Figura 2.
Sistema de transporte de electrones de Citocromo P-450 y oxidacin

de un xenobitico
En el esquema anterior, un electrn del NADPH se transfiere al citocromo P-450

mediante la enzima NADPH-Citrocromo P-450-reductasa. Hay que hacer notar que el
origen del citocromo P-450, se refiere a que es una protena cromgena que cuando se
une al monxido de carbono, da una forma reducida que presenta un mximo de
absorcin espectral a 450 nm. Aunque este sistema oxidativo forma parte de muchos
tejidos del organismo, el sitio de la oxidacin de la mayora de los xenobiticos se
presenta en el retculo endoplsmico liso del hgado. Hay muchas formas de citocromo P-
450 o isoenzimas que le dan caractersticas particulares al organismo que las contiene,
presentndose una diferenciacin en el proceso de Biotransformacin intra e interespecie.
El sistema de oxidacin microsomal con participacin de la citocromo P-450 es inducible;
as, la administracin de sustancias oxidables incrementa su actividad, como es el caso
de la administracin de barbitricos, ciertos plaguicidas entre otros xenobiticos; lo que le
confiere una adaptacin del retculo endoplsmico liso del hgado al incremento del
proceso oxidativo. El anterior sistema, adems de mediar muchas reacciones de
oxidacin; tambin, puede llevar a cabo reacciones de reduccin, como es la conversin
de los colorantes azicos a sus correspondientes aminas, cuando se presentan
condiciones anaerobias.
HIDROXILACIN AROMTICA.
Guas de Estudio
La hidroxilacin aromtica, para el sistema ms simple se describe en la Figura 3, el

cual es uno de los procesos oxidativos de mayor importancia. Los mayores productos de
la hidroxilacin aromtica son fenoles, pero tambin se pueden formar catacoles y
quinoles. Consecuentemente un nmero variable de metabolitos hidroxilados se pueden
formar, lo cual depender de las caractersticas particulares de la especie considerada.
Metabolitos aromticos de la hidroxilacin del benceno
Sin embargo, hay que mencionar que la hidroxilacin aromtica procede va la formacin
de un epxido como intermediario. Lo anterior se puede ilustrar en la hidroxilacin del
naftaleno, ya que generalmente se forma tanto el 1-naftol como el 2-naftol, la cual se
realiza va la formacin del epxido intermediario 1, 2-xido como se observa en la Figura
siguiente. Cabe mencionar que precisamente el naftaleno es el precursor de los
denominados hidrocarburos aromticos policclicos (HAP), donde el efecto carcinognico
de algunos de ellos se debe a la formacin de un epxido intermediario.

Guas de Estudio
Hidroxilacin del naftaleno a travs de la formacin de epxido
La oxidacin va formacin de epxidos es muy importante, ya que estos metabolitos

intermediarios pueden reaccionar con biomolculas celulares; as tenemos, que los
epxidos estabilizados pueden reaccionar con sitios nucleoflicos de constituyentes
celulares como son ciertos cidos nucleicos, y producir un evento mutagnico. Eventos de
este tipo se presentan con algunos hidrocarburos aromticos policclicos, as como en
algunas micotoxinas.
HIDROXILACIN HETEROCCLICA.
Compuestos heterocclicos con tomos de nitrgeno tales como la piridina y quinoleina,
sufren la oxidacin microsomal por hidroxilacin en la posicin 3; as, en el caso de la
quinolena, el anillo aromtico sufre la hidroxilacin en la posicin 3 pero tambin se
obtiene el metabolito hidroxilado en la posicin 6 como se observa en la Figura siguiente
Este tipo de reaccin es interesante, ya que sabemos que los alcaloides tienen como
caracterstica estructural, poseer un tomo de nitrgeno heterocclico.

Guas de Estudio
Hidroxilacin microsomal de priridina y quinoteina
Otro ejemplo de hidroxilacin heterocclica lo constituye la oxidacin microsomal del anillo

de cumarina, el cual es muy comn en muchos metabolitos secundarios de algunas
plantas superiores y es la estructura bsica de un grupo de rodenticidas que tienen efecto
hemoltico. En este caso la adicin del grupo hidroxilo se lleva a cabo en la posicin 7, s
sta se encuentra libre, como se observa en la Figura siguiente. Tambin, hay que
mencionar que algunas micotoxinas como las aflatoxinas y ocratoxinas tienen dentro de
su estructura el anillo cumarnico, por lo tanto es factible que se lleve a cabo la
hidroxilacin.
Hidroxilacin microsomal del anillo heterocclico de cumarina
N-DEALQUILACIN.
La N-dealquilacin es la remocin de grupos alquilo del tomo de nitrgeno y en realidad,
se podra considerar como un proceso donde se exponen los grupos funcionales como es
el grupo amino. Los grupos N-alquil son removidos oxidativamente por conversin al
correspondiente aldehdo como se observa en la Figura siguiente:

Guas de Estudio
Dealquilacin mediada por oxidacin microsomal enzimtica
N-HIDROXILACIN.
La N-hidroxilacin de arilaminas primarias, arilamidas e hidrazinas, es catalizada por el
sistema de oxidacin microsomal involucrando la participacin del citocromo P-450 y
requiriendo NADPH y oxgeno molecular. As, el ejemplo ms simple es el de la N-
hidroxilacin de la anilina para producir fenilhidroxilamina como se observa en la Figura
siguiente. Hay que mencionar que los metabolitos formados por este proceso oxidativo,
pueden ser molculas muy reactivas.
N-hidroxilacin de la anilina
En este proceso oxidativo se pueden presentar algunos ejemplos de bioactivacin como

es el caso de la N-hidroxilacin del 2-acetilaminofluoreno (Figura) que produce un potente
carcinognico

Guas de Estudio
N-hidroxilacin del 2-acetil-aminofluoreno
DESULFURACIN.
La sustitucin del tomo de azufre por un tomo de oxgeno en una molcula orgnica por
oxidacin microsomal, se conoce como desulfuracin y es un proceso comn para la
Biotransformacin de los insecticidas organofosforados, los cuales se usan ampliamente
en las actividades agrcolas. En la Figura siguiente se tiene un ejemplo ilustrativo como es
la desulfuracin del paratin, con lo cual se obtiene el metabolito oxidado que tiene mayor
efecto inhibidor sobre la acetilcolinestarasa. Este proceso de oxidacin microsomal es
aprovechado en la bioactivacin de los insecticidas organofosforados. As, tenemos por
ejemplo que el Paratin tiene un DL50 de 10 a 12 mg/Kg p.c., en tanto que el Paraoxn
(metabolito desulfurado) incrementa su toxicidad con un DL50 entre 0.6 a 0.8 mg/Kg p.c.;
los anteriores datos de toxicidad corresponden a evaluaciones en rata por va
intraperitoneal.
Desulfuracin oxidativa del paratin
REACCIONES DE OXIDACIN NO MICROSOMAL.

Aunque el sistema de oxidacin microsomal con la participacin del citocromo P-450, es
el proceso enzimtico ms comn en la oxidacin de un compuesto extrao, hay otras
vas metablicas que pueden llevar a cabo la oxidacin de algunas molculas orgnicas
Guas de Estudio
como son: la oxidacin de aminas, alcoholes, aldehidos y purinas entre otras. En la

oxidacin de aminas, hay la participacin ya sea de monoamino o diamino oxidasas,
ambas involucradas en la desaminacin tanto de aminas primarias, secundarias y
terciarias, resultando como productos sus respectivos aldehidos como se puede observar
en la Figura siguiente. La enzima monoamina oxidasa se localiza en las mitocondrias de
varios tejidos; en tanto que la diamino oxidasa se encuentra en el citosol de las clulas.
Oxidacin no-microsomal de putrescina y 5-hidroxitriptamina
Aunque in vitro el sistema microsomal oxidativo ha demostrado que puede oxidar el

etanol; sin embargo, in vivo la enzima que lleva a cabo esta funcin es la alcohol
deshidrogenasa, la cual se encuentra en la fraccin soluble de varios tejidos. Los
productos de oxidacin de esta enzima, son los correspondientes aldehdos o cetonas, de
acuerdo a s son alcoholes primarios o secundarios respectivamente. Los productos
carbonlicos de la accin de la alcohol deshidrogenasa, pueden sufrir una posterior
oxidacin por la aldehidos deshidrogenasa y producir los respectivos cidos orgnicos,
como se muestra en el ejemplo de la Figura
Oxidacin del etanol hasta cido-actico

Guas de Estudio
En este proceso oxidativo presentamos el caso de la bioactivacin que corresponde al

alcohol allico, ya que al actuar sobre este compuesto la alcohol deshidrogenasa se forma
el respectivo aldehdo, que en este caso corresponde a la acrolena, el cual es un
hepatotxico que causa necrosis periportal en animales de experimentacin
Precisamente, este aldehdo por tener un carcter muy reactivo, esta implicado en la
formacin de cidos grasos cclicos, los cuales al parecer tienen un efecto txico.
Oxidacin no-microsomal del alcohol allico
REDUCCIN.
Aunque el sistema de oxidacin microsomal que contiene citocromo P-450 normalmente
lleva a cabo la oxidacin xenobitica; este sistema puede funcionar como un proceso de
biotranformacin reductivo. El proceso reductivo se presenta cuando hay una baja tensin
de oxgeno molecular (baja concentracin) y por consiguiente ciertos substratos
xenobiticos pueden aceptar uno o dos electrones que son proporcionados por el sistema
microsomal con participacin del Citocromo P-450, en lugar del oxgeno. En este
panorama reductivo, incluso el oxgeno acta como inhibidor de esta ruta, ya que compite
con los substratos por los electrones; adicionalmente, los mismos productos de reduccin
son inhibidores de este sistema, ya que pueden competir con los propios sitios de unin
del Citocromo P-450 y por consiguiente detener el flujo de electrones, por lo cual este
proceso es menos efectivo que la oxidacin.
En la figura se tiene esquematizado las principales reacciones de reduccin que puede
llevar a cabo el anterior sistema, recordando que esta ruta solo se presenta en un
ambiente anaerbico. En base a lo anterior, se establece que la microflora intestinal tiene
una gran influencia en este proceso de reduccin; ya que estos microorganismos tienen
su sistema de oxidacin microsomal normal, pero debido al medio en que se encuentran
(reduccin de la tensin de oxgeno), pueden llevar a cabo el proceso de reduccin en
lugar de la oxidacin.

Guas de Estudio
HIDRLISIS.
En las reacciones de fase I del proceso de biotransformacin de xenobiticos, lo que se
pretende es darle un mayor carcter polar a las molculas, lo cual implica adicionarle
grupos funcionales polares tales como hidroxilo o aminas; sin embargo, otro camino para
llegar al mismo propsito implica realizar un proceso hidroltico en cierto tipo de
compuestos, para que se puedan exponer estos grupos polares funcionales.
En ciertos tejidos de los mamferos y especialmente en el plasma sanguneo se
encuentran varias esterasas, las cuales tienen la capacidad de producir hidrlisis de
diferentes tipos de steres. Estas esterasas son clasificadas como arilesterasas y acetil-
esterasas; incluso cabe mencionar que enzimas tales como tripsina y quimotripsina
pueden producir la hidrlisis de ciertos carboxi-steres. En la Figura tenemos el esquema
genrico de este proceso hidroltico con un ejemplo ilustrativo.

Guas de Estudio
Hidrlisis de steres por accin de esterasas
La hidrlisis de amidas es catalizada por amidasas; sin embargo, este proceso hidroltico
es ms lento en comparacin al proceso de hidrlisis de los steres. Adicionalmente, el
plasma no es un lugar de alta actividad de hidrlisis de amidas, sino que sta se presenta
en otros tejidos, como es el caso de algunas carboxil-amidasas microsomales del hgado .
En la Figura se presenta el esquema genrico y un ejemplo de la hidrlisis de una amida.
Hidrlisis de amidas por amidasas

Los epxidos que son anillos de tres miembros que contienen un tomo de oxgeno,
pueden ser metabolizados por la enzima epxido-hidratasa; esta enzima adiciona una
molcula de agua al epxico produciendo un transdihidrodiol. Este tipo de reaccin es de
suma importancia en el proceso de biotransformacin, ya que en la hidroxilacin de
xenobiticos que es comn y se producen epxidos como metabolitos intermediarios, los

Guas de Estudio
cuales son molculas muy reactivas que pueden generar un evento mutagnico. La
epxido-hidaratasa es una enzima que se encuentra en la fraccin microsomal de las
clulas, muy prxima al sistema oxidasa de funcin mixta; por lo tanto, la epxido-
hidratasa lleva a cabo un proceso de destoxificacin sumamente importante, ya que
desactiva intermediarios inestables muy reactivos, que son producidos en la hidroxilacin
mediada por Citocromo P-450. (Figura)
Hidrlisis de epxidos por accin de la epxico-hidratasa
REACCIONES DE FASE II.

Este tipo de reacciones metablicas son de biosntesis por lo cual requieren de un gasto
energtico (formacin de enlaces qumicos); por lo tanto, son reacciones enzimticas que
aparte de requerir de ciertos cofactores, necesitan de substratos de alta energa como es
el ATP.
Las reacciones de fase II tambin se denominan como reacciones de conjugacin,
involucran la adicin a los compuestos xenobiticos de molculas endgenas, las cuales
generalmente son polares y de alta disponibilidad por parte del organismo. Estos grupos
endgenos son adicionados a grupos funcionales presentes ya en los compuestos
xenobiticos, o que fueron introducidos o expuestos en la fase I del proceso de
biotransformacin. El propsito final es de obtener molculas polares y con bajo
coeficiente de particin lpido/agua, para que se facilite su excrecin al disminuir
substancialmente su carcter lipoflico .
GLUCURONIDACIN.
La principal reaccin de conjugacin que se presenta en la mayora de las especies
animales es la incorporacin de cido glucurnico a travs del cido uridn difosfo

Guas de Estudio
glucurnico (UDPGA). La obtencin del anterior complejo donador proviene de

precursores disponibles del metabolismo normal; o sea, que el UDPGA es formado en la
fraccin soluble de las clulas hepticas a partir de la glucosa-1-fosfato como se observa
en la Figura
Formacin del cido uridin difosfo glucurnico (UDPGA)
La conjugacin del UDPGA con los xenobiticos involucra un ataque nucleoflico de estos
compuestos a travs de los tomos de oxgeno, nitrgeno o azufre al carbono C-1 del
cido glucurnico, y se observa una inversin de dicho enlace ya que pasa de forma a a
b, como se puede observar en la Figura siguiente , donde se ilustra el ataque nucleoflico
del fenol sobre el cido uridn difosfo glucurnico.
Inversin del enlace alfa a beta en la formacin del gulcurnido

La enzima responsable de la catlisis del proceso de conjugacin con UDPG, es la
UDPglucuronosil- transferasa, la cual se encuentra en la fraccin microsomal de varios
tejidos como hgado, rin, piel, intestino y cerebro, siendo cuantitativamente de mayor
importancia en el hgado. En si, la glucuronidacin es el principal proceso de conjugacin
de las reacciones de fase II, tanto para compuestos endgenos como exgenos, y el
resultado es la obtencin de conjugados polares solubles en fase acuosa, que puedan ser

Guas de Estudio
eliminados del organismo a travs de la orina o bilis. Debido a la amplitud de substratos

que pueden ser aceptados y la suficiente disponibilidad del donador (UDPGA), hace que
la conjugacin con cido glucurnidico tanto cualitativa como cuantitativamente sea la
ms importante reaccin de conjugacin; as, en la Figura siguiente se muestran los
principales tipos de glucurnidos que se pueden formar a partir de diferentes grupos
funcionales de los agentes xenobiticos
Principales tipos de glucurnidos donde se muestra el grupo nucleoflico
Aunque el proceso de conjugacin generalmente disminuye la actividad biolgica del

agente xenobitico original o biotransformado, hay casos excepcionales en donde se
observa tambin una bioactivacin, como es la glucuronidacin del acetilamino fluoreno,
SULFATACIN.
En los mamferos, una importante conjugacin para varios tipos de grupos hidroxilo es la
formacin de steres de sulfato. Esta misma reaccin tambin se puede presentar con
grupos amino; as, pueden ser substratos de esta conjugacin: alcoholes alifticos,
aminas aromticas, fenoles y compuestos endgenos tales como esteroides y
carbohidratos. En este proceso de conjugacin el donador del compuesto endgeno

Guas de Estudio
(sulfato) es el 3-fosfoadenosin-5-fosfosulfato (PAPS), el cual a su vez requiere ATP para

su formacin, como se observa en la Figura . El sulfato inorgnico precursor del PAPS
puede ser agotado cuando concentraciones significativas son requeridas para este
proceso de conjugacin.
Formacin del fosfoadenosin-fosfosulfato (PAPS)
El proceso de sulfatacin es un efectivo proceso de destoxificacin, ya que los

conjugados formados, son sulfatos orgnicos ionizados que son relativamente fcil de
excretar, principalmente a travs del rin. Sin embargo, debido a que el sulfato
inorgnico requerido para la sntesis del PAPS parece provenir de la cisteina, este
aminocido es un factor limitante de dicho proceso de conjugacin; as, tenemos que la
sulfatacin de fenoles o aril-alcoholes tiene una baja capacidad y por consiguiente la
mayor alternativa para este tipo de compuestos es la glucuronidacin. Para llevar a cabo
la conjugacin con sulfato se requiere de la participacin de una sulfotransferasa, de la
cual hay una amplia variedad para diferentes substratos y estas se encuentran en la
fraccin soluble de las clulas de varios tejidos, particularmente del hgado, mucosa
intestinal y rin. En la Figura se tiene ilustrado la sulfatacin de alcoholes
aromticos y alifticos

Guas de Estudio
Formacin de conjugados de sulfato para etanol y fenol
CONJUGACIN CON GLUTATIN.

Cierto tipo de compuestos xenobiticos son excretados como conjugados de N-acetil
cisteina (conjugados del cido mercaptrico). Estos conjugados, generalmente son el
resultado de la ruptura enzimtica de los conjugados con glutatin. La conjugacin inicial
con glutatin para los diferentes substratos (ya sean alifticos o aromticos), requiere de
una variedad de enzimas del tipo glutatin-transferaras. Estas enzimas son localizadas en
la fraccin soluble de las clulas .
En la Figura siguiente se muestra esquemticamente el proceso completo de conjugacin
con glutatin, en donde en primera instancia est la participacin de la glutatin-
transferasa para el substrato respectivo; a continuacin se lleva a cabo la ruptura
metablica de los residuos glutamil y glicinil del glutatin y por ltimo la acetilacin del
conjugado con cisteina para formar el correspondiente derivado del cido mercaptrico.
En este proceso generalmente el grupo sulfidrilo (tiol) del glutatin acta como un
nucleoflico, atacando el centro electroflico reactivo del componente extrao.
La conjugacin con glutatin, es con frecuencia un proceso muy importante en la
destoxificacin de diferentes compuestos. Sin embargo, debido al amplio rango de
substratos que se pueden conjugar, el mecanismo de formacin de conjugados puede
variar un poco; as, los hidrocarburos aromticos, los haluros de alquilo, los haluros de
arilo, los aril-epxidos, los alquilepxidos y los nitroaromticos, pueden todos ellos ser
conjugados con glutatin y excretados como derivados del cido mercaptrico. No
obstante que la eliminacin va conjugacin con glutatin es por medio del cido
mercaptrico, en ocasiones conjugados del propio glutatin o de cistenil-glicina pueden
ser excretados por la bilis

Guas de Estudio
La conjugacin con glutatin, es con frecuencia un proceso muy importante en la

destoxificacin de diferentes compuestos. Sin embargo, debido al amplio rango de
substratos que se pueden conjugar, el mecanismo de formacin de conjugados puede
variar un poco; as, los hidrocarburos aromticos, los haluros de alquilo, los haluros de
arilo, los aril-epxidos, los alquil epxidos y los nitroaromticos, pueden todos ellos ser
conjugados con glutatin y excretados como derivados del cido mercaptrico. No
obstante que la eliminacin va conjugacin con glutatin es por medio del cido
mercaptrico, en ocasiones conjugados del propio glutatin o de cistenil-glicina pueden
ser excretados por la bilis .
Precisamente a travs de la conjugacin con glutatin se pueden eliminar los epxidos,

Guas de Estudio
como es el ejemplo clsico de la conjugacin del naftaleno que es un hidrocarburo

aromtico, y que se observa en la Figura. Tambin, la conjugacin con glutatin se ha
observado que se presenta con los hidrocarburos aromticos policclicos y las aflatoxinas
Conjugacin con glutatin del naftalen 1,2-xido (epxido)
OTROS PROCESOS DE CONJUGACIN

Hay otros procesos de conjugacin; sin embargo, la conjugacin con cido glucurnico es
la de mayor capacidad en los animales superiores. Dentro de otros procesos de
conjugacin cabe destacar la acetilacin, ya que es un proceso importante en el
metabolismo de las aminas aromticas, sulfonamidas e hidrazinas. Las enzimas que
cataliza la acetilacin de aminas se designa como Acetil CoA: amina N-acetil-transferasa,
teniendo como cofactor a la acetil coenzima A. La enzima responsable de esta
conjugacin se encuentra en el citosol de las clulas de diversos tejidos; un dato
importante es que los perros y especies relacionadas, son deficientes en este sistema de
conjugacin y por lo tanto son incapaces de acetilar a un amplio nmero de
substratosOtra reaccin importante de fase II, es la conjugacin de compuestos con un
grupo carboxilo; en este caso, hay una amplia variedad de aminocidos para llevar a cabo
la conjugacin, y consecuentemente son excretados como pptidos. El aminocido ms
comnmente utilizado es la glicina, pero tambin se observan conjugados con ornitina,
taurina y glutamina. La reaccin involucra la acilacin del grupo amino del aminocido por
parte del compuesto extrao; a su vez, el grupo carboxilo del compuesto xenobitico tiene
que formar un derivado con la coenzima A.
Guas de Estudio
INTEGRACIN DEL PROCESO DE BIOTRANSFORMACIN.

Si bien el propsito del proceso de biotransformacin es la eliminacin de sustancias
extraas que llegan a penetrar al organismo, por lo cual es un proceso detoxificante al
evitar su acumulacin, tambin se pueden presentar fenmenos de bioactivacin, siendo,
estos ltimos ms bien casos excepcionales. El proceso de biotransformacin es muy
complejo, donde tiene gran relevancia el factor gentico; as, tenemos que sobre un
mismo agente xenobitico hay diferencia tanto cualitativa como cuantitativa de los
metabolitos formados por diferentes especies. Por lo tanto, la Toxicologa Comparativa,
nos indica las similitudes y diferencias de la respuesta hacia un agente xenobitico, por
las diferentes especies animales y el hombre. Como ejemplo de lo anterior, tenemos el
proceso de biotransformacin del fenol que se muestra en la Figura, complementandose
ste, con los datos del Cuadro; donde se observa la gran diferencia tanto cualitativa como
cuantitativa de los metabolitos formados
Variacin interespecie en la conversin metablica del fenol
Variacin interespecie en la conversin metablica del fenol in vivo.

Guas de Estudio
Del proceso de biotransformacin del fenol ilustrado con anterioridad en las diferentes
especies, se puede deducir que es de suma importancia poder conocer las similitudes y
diferencias en el metabolismo hacia los diferentes agentes xenobiticos. Precisamente,
esta informacin sustenta a la Toxicologa Comparativa, de tal manera se puede
seleccionar el modelo biolgico ms adecuado para su extrapolacin al humano El
comportamiento anterior es probablemente debido a un proceso evolutivo de los
organismos, ya que se puede considerar que la distribucin y funcionalidad de la
Citocromo P-450, tanto en plantas como en animales es de remota aparicin, y
actualmente se conoce que hay una gran variedad de isoenzimas agrupadas por familias,
siendo las CYP 1, 2 y 3 que se involucran ms en el metabolismo de xenobiticos, en
particular la CYP2 que es la que presenta mayor variabilidad inter e intraespecie.
BIBLIOGRAFIA
Introduccin a Qumica Farmacutica . C. Avendao. Interamericana Mac Graw Hill
Farmacoqumica . J.Lores Arnaiz. H.Torriani . S. Lamdam EUDEBA.
Qumica Medicinal . Foye Mac Graw Hill. 1992
Cuantitative Drug Design.A critical introduction Y Martin Marcel Dekker Inc.1978
Medicinal Chemistry, A biochemical Approach, Nogrady T. 2Ed. Oxford Press 1988

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Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.

ABSORCION DE LAS DROGAS

Los procesos de absorcin de las drogas comprenden los siguientes mecanismos:

a.Absorcin o transporte pasivo: Las molculas de las drogas atraviesan las

PRINCIPIO O LEY DE DIFUSIN DE FICK

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 1

Dado que la Ley determina que:

Vel de absorcin dX/dt = Kabs . X . A / e2

Donde X = al gradiente de concentracin a traves de la barrera de absorcin

Kabs Log / PM Siendo = Coeficiente de particin lpido/agua o

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 2

liposolubilidad. Las molculas de drogas se disuelven en las porciones lipdicas de las

GRADIENTE DE CONCENTRACIN A TRAVS DE LA MEMBRANA

INFLUENCIA DEL PH EN LOS PROCESOS DE ABSORCIN PASIVA DE LAS DROGAS

pH DE LOS FLUIDOS CORPORALES

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 3

estmago, donde el pH es cido, y las bases se absorben mejor en el intestino donde el

Segn la frmula de Henderson-Hasselbach:

Para cidos (el ejemplo se refiere al acido acetil saliclico) :

forma no ionizada (lipoflica) forma ionizada (no lipoflica)

Para bases (el ejemplo se refiere al salbutamol) :

forma ionizada (no lipoflica) forma no ionizada (lipoflica)

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 5

He aqu algunos ejemplos de pKa:

Acidos dbiles pKa Bases dbiles pKa

GRAFICACIN DE CURVAS DE TITULACIN PARA ESTRUCTURAS CIDAS Y

100 % ionizado 100 % ionizado

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 6

El pka de una droga es el pH en el cual las concentraciones de las formas

FILTRACIN O ABSORCIN CONVECTIVA O DIFUSIN ACUOSA

ABSORCIN POR TRANSPORTE ACTIVO

Otras caractersticas del transporte activo son: la selectividad, porque el transportador es

En la figura siguiente, T1 y T2 son los transportadores especficos del Na y K, que en

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 8

CARACTERISTICAS DEL TRANSPORTE ACTIVO

En contra de un gradiente de concentracin.

El transporte activo es de menor cuanta e importancia que los procesos de difusin

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 9

Es un proceso de transporte activo con selectividad y saturabilidad, pero que se realiza

ABSORCIN POR ASOCIACIN DE PARES DE IONES

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCION

Cintica de Disolucin de la Forma Farmacutica del Medicamento. De la misma

Concentracin de la droga: a mayor concentracin, mayor absorcin.

Circulacin en el sitio de absorcin: a mayor circulacin, mayor absorcin.

Superficie de absorcin: a mayor superficie, mayor absorcin, por ej. mucosa

Va de administracin: Tambin influye la absorcin.

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 10

VIAS DE ADMINISTRACIN DE LAS DROGAS. CARACTERISTICAS DE LOS PROCE-

1.APARATO DIGESTIVO: Es la ms antigua va de administracin de frmacos, la ms

2.Va parenteral: La administracin de drogas por medio de inyecciones es fre-

a. La absorcin del frmaco es rpida, segura y completa.

La va parenteral ofrece tambin algunas desventajas: se debe observar una estricta

La absorcin de drogas liposolubles por va subcutnea o intramuscular, se realiza por di-

La va parenteral comprende las siguientes rutas:

del tejido conectivo. La administracin de la enzima hialuronidasa provoca el

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Hypaque con el objeto de visualizar posibles obstrucciones circulatorias. Requiere gran

-g.Va Intratecal: (o intrarraqudea): Esta va se utiliza cuando se desea un efecto local y

ABSORCIN POR VA RESPIRATORIA

ABSORCION POR APLICACION TOPICA

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Principales vas de excrecin y absorcin de xenobiticos

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