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Reaccin Adversa a Frmacos

Antituberculosis (RAFA)

Dr. Cesar Herrera Vidal


Neumlogo - Consultor TB MDR
Hospital Santa Rosa
Efecto colateral

Respuesta teraputica, no esperada y no


nociva, frente a dosis normalmente usadas
de un frmaco.
Tiene relacin con las propiedades
farmacolgicas de la droga.
Reaccin adversa a drogas

Es aquella respuesta nociva no


intencionada, no deseada, de un paciente a
un frmaco adecuadamente administrada, a
dosis normalmente usadas para el
tratamiento, diagnstico o profilaxis de la
enfermedad
REACCION ADVERSA A FARMACOS

Una Reaccin Adversa a Medicamentos se


define como cualquier respuesta nociva y no
deseada de un frmaco, a dosis utilizadas , en
seres humanos, para profilaxis, diagnostico o
tratamiento.
Generalmente son de mnima repercusin
pero a veces puede revestir gravedad e
incluso poner en riesgo la vida del paciente.
Evento adverso serio

Cualquier evento que es fatal, pone en riesgo la


vida, produce discapacidad permanente o
significativa, requiere o prolonga la
hospitalizacin, causa anomalas congnitas o
requiere intervencin para prevenir deterioro
o dao permanente
RAFA

Es el resultado negativo de una interaccin entre el


frmaco administrado y algunas caractersticas inherentes
o adquiridas de la persona con TB que determinan un
patrn individual de respuesta a los frmacos
Potencial Toxicidad de
drogas:
Metabolitos reactivos.
Acylglucorinizacin.
Efectos mitocondriales.

RIESGO
DE RAFA

Factores Ambientales: Factores Genticos :


Otras drogas. Metabolismo de drogas.
Etanol. Detoxificacin.
Edad. Transporte.
Comorbilidad. Otros.
Porque son importantes RAFA:
Causa encarecimiento de costo
de atencin de salud.
Alteracin Orgnica.

INCUMPLIMIENTO DE TERAPIA

Riesgo de fracaso.
Letalidad.
Resistencia a medicamentos.
Desprestigio de PNCT

MINSA : Impacto Economico de la Tuberculosis en el Per, PNCT Per 1998


Los medicamentos antituberculosos de primera lnea, a
pesar de ser generalmente bien tolerados, pueden
producir reacciones adversas algunas veces e incluso
letales en casos excepcionales.
En cambio, los medicamentos de segunda lnea suelen
tener un mayor potencial de reacciones adversas pero
que suelen ser bien toleradas con un manejo apropiado
EPIDEMIOLOGIA

Drogas de primera lnea: 3,4-13%,

La mayora de reacciones adversas dentro de


los 2 primeros meses de tratamiento.
Epidemiologa

La frecuencia de reacciones adversas se


incrementa con la edad.

Gulbay: reporta la frecuencia de 0.6% en


menores de 20 aos.
5% entre los 20 y 40 aos.
Epidemiologa

Mayor a 60 aos (HR: 2.9)


Yee reporta reacciones adversas mayores en
relacin a sexo femenino (HR: 2.5)
Status VIH positivo (HR: 3.8) .
Incidencia Global

Incidencia : 1.3% - 3.4%


Leves 50-60%
Moderadas 28-38%
Severas 22%

Primer mes 72%


1-2 semanas 73%
3 semana 14%
4 semana 13%
Segundo mes 18%
Tercer mes 10 %
Reacciones adversas ms frecuentes
ESN PCTB-MINSA

casos %
NAUSEAS 112 38.6
GASTRITIS 84 29.0
VOMITOS 83 28.6
MALESTAR GENERAL 63 21.7
DOLOR ABDOMINAL 56 19.3
CEFALEA 55 19.0
PRURITO 55 19.0
ERUPCION MACULO Y/PAPULAR 52 17.9
OTROS 39 13.4
ICTERICIA 28 9.7
URTICARIA 26 9.0
MAREOS 24 8.3
ANOREXIA 21 7.2
Incidencia

REPORTE EN EL PER

Principalmente problemas dermatolgicos y


hepatotoxicidad.

El 61% se asocia enfermedades crnicas:


hepatitis, PVVS, atopa, anemia, desnutricin,
diabetes, alcohol, edad avanzada.

Todos los frmacos de segunda lnea


RAFA
RESUMEN DE LAS REACCIONES ADVERSAS
PERU (SET 2006 ABR 2008)Adversas
Reacciones

Otro s 22.1
S/I 1.0
Transto rno s Hidro electro litico 0.1
P arestesias 0.1
Insuficiencia Renal A guda 0.1
Trasto rno Vestibular 0.2
Sindo me Gripal 0.2
Sd. Stevens Jo nso n 0.2
P sico sis 0.2
Neuritis Optica 0.2
Erupto s Sulfuro so s 0.2
Co nvulsio nes 0.3
Depresio n 0.5
Fiebre 0.6
Do lo r en Sitio de Inyeccio n 0.6
Disminicio n de A gudeza Visual 0.9
Cambio s en la Co nducta 1.0
Ictericia 2.0
A rtralgia 2.0
Inso mnio 2.1
Diarrea 2.2
Hipo acusia 3.2
A no rexia 3.3
Erupcio n Cutanea 4.7
M alestar General 6.2
M areo s 6.7
Cefalea 26.1
Gastritis 26.5
Do lo r A bdo minal 27.8
Vo mito s 49.4
Nauseas 64.5

0.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 70.0


%

Fuente: Sistema de registro de retratamientos UT TBMDR ESN PCT MINSA


Clasificacin de las RAFA

Tipo A o dosis dependiente (acciones del


frmaco). Es el tipo ms comn, la frecuencia y
gravedad de las reacciones adversas son
proporcionales a la dosis administrada y, por
tanto, puede prevenirse y tratarse mediante un
ajuste en la dosis de acuerdo a la necesidad y
tolerancia del paciente.
Tipo B o dosis independiente (reacciones del
paciente). Son menos comunes y pueden ser
graves, se deben a una determinada
susceptibilidad del paciente.
Clasificacin y patogenia
Reacciones mediadas inmunolgicamente:
Tipo I: urticaria/angioedema o shock anafilctico.
Tipo II: complejo droga-anticuerpos (R) o a complejos
inmunes (H)
Tipo III: Producen reacciones vasculticas, falla cutnea
aguda
Tipo IV: Reacciones morbiliformes, fotoalrgicas y tambin
casos de falla cutnea aguda
CLASIFICACIN DE LA GRAVEDAD DE LA RAFA

Leve Moderado
Se presenta con signos y Interfiere con las
sntomas fcilmente actividades sin amenazar
tolerados, no necesitan directamente la vida del
tratamiento, ni prolongan paciente. Requiere de
la hospitalizacin y tratamiento farmacolgico y
pueden o no requerir de la puede o no requerir la
suspensin del frmaco suspensin del frmaco
antituberculoso. Se antituberculosis causante
considera sta una RAFA de la RAFA. Se considera
no seria. sta una RAFA no seria.
CLASIFICACIN DE LA GRAVEDAD DE LA RAFA

Grave
Cualquier ocurrencia mdica que se presente con la administracin de
cualquier dosis de un frmaco antituberculosis que ocasione uno o ms
de los siguientes supuestos:

Pone en peligro la vida o causa la muerte del paciente.


Hace necesario hospitalizar o prolongar la estancia hospitalaria
Es causa de invalidez o de incapacidad permanente o significativa.
Es causa de alteraciones o malformaciones en el recin nacido
Contribuye directa o indirectamente a la muerte del paciente.
Se considera sta una RAFA seria.
GRUPOS DE RIESGO PARA
.

REACCIONES ADVERSAS
GRUPOS DE RIESGO PARA
.

REACCIONES ADVERSAS

A. Adulto Mayor
El envejecimiento es responsable de cambios en el metabolismo, lo que hace a esta
poblacin muy vulnerable a presentar RAFA.

B. Desnutricin
Alta prevalencia de hgado graso, por lo que hay una
disminucin de glutation en el hepatocito.
En esta situacin no va a existir neutralizacin de los
metabolitos txicos provenientes de la acetilacin de
frmacos.
Existe hipoalbuminemia, que provoca aumento del frmaco
libre en plasma, lo que ocasiona mayor posibilidad de dao en
el organismo.
. GRUPOS DE RIESGO PARA REACCIONES
ADVERSAS

C. Gestacin D. Disfuncin heptica o


renal
Al igual que en El hgado y el rin tienen
desnutricin, pueden doble relacin con el
presentar hgado tratamiento antituberculosis.
Por un lado, los frmacos
graso e pueden provocar dao
hipoalbuminemia. heptico o renal, y, por otro,
Adems, con el uso de debe tenerse especial cuidado
cuando se administran estos
aminoglucsidos se frmacos a pacientes con
han establecido disfuncin de esos rganos.
alteraciones auditivas
en nios nacidos de
madres que recibieron
este frmaco.
. GRUPOS DE RIESGO PARA REACCIONES
ADVERSAS

E. Tratamiento con otros F. Pacientes antes tratados por


frmacos TB
El citocromo P450 ha sido Existe mayor probabilidad de
frecuentemente comprometido dao por rifampicina asociada a
reaccin de hipersensibilidad que
con la produccin de provoca liberacin de
metabolitos reactivos inmunocomplejos.
hepatotxicos. Su
participacin en el
metabolismo de los frmacos G. Atopia
y su influencia en los cambios Se ha encontrado relacin con
de biodisponibilidad cobra atopia y presencia de otros casos
especial importancia cuando de RAFA en grupos familiares,
se utilizan combinaciones de por lo que es importante la
frmacos. acuciosidad en la historia clnica
previa al tratamiento
GRUPOS DE RIESGO PARA REACCIONES
ADVERSAS

H. Gnero . Infeccin VIH


Las mujeres tienen Las RAFA en pacientes
mayor riesgo de infectados por VIH son
presentar reacciones ms frecuentes. A mayor
hepticas por frmacos, inmunosupresin, mayor
por lo que es necesario probabilidad de RAFA,
estar alertas ante su vigilar especialmente los
eventual presentacin. pacientes que reciben
TARGA.
I
RAFAs MAS FRECUENTES
Qu RAFA pueden presentarse a Isoniacida ?
FRECUENTE COMUN INFRECUENTE RARA
>5 x 100 >1 y <5 x 100 >1 x 1000 y <1 <1 X 1000
x100
Elevacin Intolerancia Hepatitis. Convulsiones,Depresin,
de enzimas digestiva. (1-2%). Alucinaciones,Neuritis
hepticas. Neuropata optica,Psicosis,Perdida
(8-10 %) periferica. memoria,
Fiebre por Pelagra,Rash,Urticaria,
drogas. Erupcin Cutanea,
Hipersensibilidad,
Acidosis metablica,
Reac. Lupoide,
Anemia,Agranulocitosis,
Trombocitopenia,Vasculitis,
A.hemolitica,Eosinofilia,
ANA positivo,Aplasia a
celulas rojas, Artralgias,
Algodistrofia,
Epigastralgia, Asma,
Alopecia.
Qu RAFA pueden presentarse a Rifampicina ?
FRECUENTE> COMUN INFRECUENTE RARA
5 x 100 >1 y <5 x 100 >1 x 1000 y <1 <1 X 1000
x100
Elevacin de Anorexia. Hepatitis. IRA, Oliguria transitoria.
Bb, al inicio Nauseas. Prurito. Glomerulonefritis, Nefritis
de Vomitos. S. Flu. intersticial, Shock,
tratamiento. Dolor Fiebre por Trombocitopenia,
Coloracin abdominal. drogas. Neutropenia, Leucopenia,
de fluidos Diarrea. Hemolisis, A. Hemolitica,
corporales. Vasculitis, Eosinofilia,
Hipersensibilidad, Erupcin
Cutanea, Necrolisis
epidrmica toxica, S. Gripal,
Shock anafilctico,Colitis
pseudom., Colitis
eosinofilica, S. Lupoide,
Crisis pseudoadrenal,
Disnea, Pseudoasma,
Pancreatitis, Ginecomastia,
Oligomenorrea, Amenorrea,
Miopata,
Qu RAFA puede presentarse a Etambutol ?

FRECUENTE> COMUN INFRECUENTE RARA


5 x 100 >1 y <5 x 100 >1 x 1000 y <1 <1 X 1000
x100
Ninguna. Ninguna. Neuritis Nefritis intersticial,
retrobulbar Anemia aplasica,
(Alteracin eosinofilia,
del campo Trombocitopenia,
visual y Hiperuricemia,

visin de los Erupcin Cutanea,
colores). Dolor articular,
Toxicidad Neuropatia perifrica,
ocular Hepatitis,
periaxial. Hipersensibilidad,
Intolerancia Pleuritis,
digestiva. Desorientacin,
Alucinaciones
NEURITIS OPTICA

Tipo central o axial: afecta a las


fibras mculopapilares:
Disminucin de agudeza visual
Escotoma central
Perdida de visin de colores:
verde y rojo
NEURITIS PTICA

Tipo perifrica o periaxial:


Reduccin de campo visual
No existe prdida de visin
de colores.
NEURITIS OPTICA
ETAMBUTOL:
Suele presentarse a los 2 meses
(3 5 m)
35mg/kg: 18%
25mg/kg: 5 a 6%
15mg/kg: 1%

Asociado a H, genera efecto


acumulativo en la prdida de visin
Produce adms hemianopsia
bitemporal
Hemorragias sunconjuntival,
neuritis ptica, irioplejia y ciclopejia
TOXICIDAD
OCULAR
QUE RAFA PUEDEN PRESENTARSE A
AMINOGLUCOSIDOS ?

FRECUENTE COMUN INFRECUENTE RARA


>5 x 100 >1 y <5 x 100 >1 x 1000 y <1 <1 X 1000
x100
Toxicidad Toxicidad coclear. Dao renal. Bloqueo
vestibular. Hipersensibilidad. neuromuscular,
Parestesias A. Hemolitica,
periorales. A. Aplasica,
Albuminuria,
Agranulocitosis,
Trombocitopenia,
Erupcin Cutanea,
Reac. Lupoide,
Absceso esteril,
Vomitos, Cefalea,
Vertigos,Tinnitus.
ARTRITIS Y ARTRALGIAS
Tipo1:
Dolor e inflamacin articular de leve
intensidad
Grandes y pequeas articulaciones
Durante el 1 y 2 mes de tratamiento
Resuelven solas, estn en relacin a la
dosis

Z, E, H,, R
ARTRITIS Y ARTRALGIAS

Tipo 2 o Artritis Gotosa:


Dolor, hipersensibilidad y volumen en
zonas articulares
Usualmente de severa intensidad
Secundaria a Hiperuricemia

Z, E
HIPERURICEMIA

Frecuente durante el TT antituberculosis


Debido a la inhibicin de la excrecin
tubular renal de uratos.
Curso benigno

Z, E
HIPERURICEMIA

Habitualmente no requiere TT especfico


Difcilmente desencadena crisis gotosa
an con niveles elevados si no se tiene
historia previa de gota.

Z, E
Rash morbiliforme

Especialmente Z, R, aminoglucsidos.
Rash maculopapular < 14 d
El tratamiento antiTB debera descontinuarse si
coexistieran sntomas sistmicos
Eritrodermias
desfoliativas
Reaccin generalizada con lesiones eritematosas
uniformes y descamativas
Pueden afectar hasta el 90% de la superficie
cutnea y asociarse con toxicidad sistmica,
linfadenopatas y fiebre.
Se describe con H, R, S
Qu hacer frente
a una RAFA?
Toda persona en tratamiento para
tuberculosis debe tener un seguimiento
estrecho por el personal sanitario para la
identificacin precoz de reacciones adversas
a medicamentos anti-tuberculosis (RAFA).
En la evaluacin mdica basal antes del inicio del
tratamiento es necesaria:

Conocer historial de eventos adversos a medicamentos


Identificar factores de riesgo en los cuales es necesario realizar una
evaluacin muy cuidadosa y controles estrictos de pruebas de
laboratorio:
Ajustar la posologa al peso y estado funcional del paciente
Informar al paciente y familiares sobre las reacciones adversas ms
frecuentes
La identificacin de las RAMA debe realizarse de manera sistemtica
en cada administracin del tratamiento por el personal encargado
de la supervisin del mismo
Manejo de la RAFA
o Establecida la severidad de la RAFA, debe evaluarse si:
requiere un ajuste en la dosificacin o
la suspensin temporal o
definitiva del medicamento sospechoso.
o Las RAFA leves usualmente requieren tan solo un manejo
con sintomticos, fraccionamiento temporal del medicamento
o cambiar el horario de administracin.
o Los RAFA moderada pueden requerir adems exmenes de
apoyo al diagnstico e interconsultas con otras
especialidades
o En las RAFA grave deber suspenderse el tratamiento de
inmediato y conducirse al paciente para hospitalizacin
urgente.
Manejo de Efecto Adversos con un enfoque
basado en comunidad
Uso de protocolos y lineamientos

Manejo ambulatorio en el diagnstico y triaje temprano de


afectos adversos en el paciente
Evaluacin clnica suficiente para el diagnstico y manejo en
lugares de pocos recursos
Medicamentos y servicios relacionados con manejo de
efectos adversos deberan ser provistos como parte del PCT
MUCHAS GRACIAS
Ejemplo de caso : EB
Es un varn de 20 aos en DOTS-Plus por MDR.
Rgimen definitivo:
K, CS, THA, PAS, OFX, CFZ, AMX-CLV
y piridoxina.
Tolera bien este rgimen hasta el inicio de la
segunda semana, cuando presenta ardor
epigstrico.
Ejemplo de caso: EB
(Intolerancia Gstrica)

La causa mas probable es PAS, Ethionamida (o clofaz)


EB recibi hidrxido de aluminio con mejora parcial
Necesitamos coordinar con dosis de Ofloxacina
Luego con ranitidina con una posterior mejora.
Una semana despus, empieza a tener nauseas despus de recibir la
dosis
de DOTS-Plus de la maana.
Las pruebas hepticas son normales.
Cambiar sus alimentos antes de tomar su medicamentos
Ejemplo de caso: EB
Cuando sus nauseas persisten, la dosis de THA y CFZ son
fraccionadas en tres veces al da
tomando la mayor cantidad en la noche junto con 0.5 mg de ativan.
Durante el da, se toma metoclopramida 10 MG en forma
condicional.
Con estos ajustes, sus nauseas mejoran significativamente.
Se suspendieron la ranitidina y ativan Despus de un mes.
Ejemplo de caso: JA
JA es un estudiante de 22 aos en DOTS-Plus por
MDR.
Rgimen definitivo:
S, CPX, THA, CS, PAS, H y piridoxina.
Durante su 6to mes de tratamiento con este
esquema, JA
presenta la sensacin de quemazn en los pies.
El dolor es peor cuando camina y en las noches.
No puede jugar ftbol debido a este dolor.
Ejemplo de caso: JA
Neuropata Perifrica

Las causas ms probables son S, THA H


Su presentacin es consistente con neuropata
perifrica.
Entonces se inici amitriptilina a 25 MG por da
Indic ejercicios de terapia fsica.
Ejemplo de caso: MB
MB es un joven estudiante de 22 aos en DOTS-Plus
Rgimen definitivo:
S, CS, CPX, THA, PAS, piridoxina.
Despus de 6 meses consecutivos con cultivo negativo, S fue
suspendida.
En su dcimo mes: prdida de peso, dificultad para pasar la saliva,
fatiga,
dolor de cabeza, y estreimiento.
la prolongacin de la relajacin de los reflejos de tendones.
Ejemplo de caso: MB
(Hipotiroidismo)

La causa mas probable es PAS y Ethionamida


TSH de 100.
Levo-tiroxina es iniciada 0.125 MG diario para su hipotiroidismo.
Sus sntomas mejoraron y la TSH se normaliz.
Seis meses despus se estabiliz y la levo-tiroxina fue suspendida
Ejemplo de caso: HB

HB es un paciente de 60 aos en DOTS-Plus


Rgimen definitivo:

K, E, CPX, THA, CS, PAS, CFZ, AMX-CLV, H en dosis alta y piridoxina


6to mes de tratamiento con el mismo rgimen, HB present una
convulsin
derecha parcial con generalizacin secundaria.
Ejemplo de casos: HB
(Convulsiones)
La causa ms probable es Cicloserina
Inicio fenitoina
Al momento de tener la convulsin se disminuye la CS a 500 MG.
Cuando confirm un nivel srico teraputico de fenitoina se
incrementa
la CS a 750 MG. por da sin que vuelvan a presentarse ms
convulsiones
Ejemplo de caso: RP

RP es un paciente de 20 aos en DOTS-Plus


Rgimen definitivo:
CM, OFX, CS, THA, Z, PAS, AMX-CLV, CFZ y piridoxina.
En el primer mes de tratamiento el paciente presenta
sintomatologa con pobre concentracin, insomnio, prdida
de
inters de las actividades, sentimientos de culpa y prdida de
apetito.
Ejemplo de caso: RP
(Depresin o Psicosis)

Es evaluado por un psiquiatra y se le inicia un antidepresivo


tricclico.
Dos das despus tiene alucinaciones que el diablo le
persigue.
Cuando se le pregunt si escucha voces, dijo que s.
Ejemplo de caso: RP
(Psicosis)
La causa ms probable por psicosis es CS.
Muchos de nuestros pacientes tienen sntomas de depresin.
Con ideas de persecucin y escuchando voces, lo ms probable es
psicosis.
Se empez con un antipsictico (Respiridona)
Se suspendi la CS hasta que la psicosis se resolvi.
Luego se reinici la CS a 500 MG. por da; luego fue
incrementndose a 750 MG. por da sin sntomas sicticos
posteriores.
Ejemplo de Caso: EB

EB un varn 35 aos en DOTS-Plus


Rgimen definitivo:
CM, LFX, PAS, CS, AMX-CVL, KLA, CFZ y
piridoxina.
Paciente empez tratamiento sin problemas,
todos los exmenes basales fueron normales.
Toleraba DOTS-Plus bien.
Ejemplo de Caso: EB
(Cambio de Electrolitos)

Los Electrolitos fueron controlados despus del


primer mes de tratamiento segn el protocolo
K = 2.7, Mg = 2.3, and Na = 133
El paciente recibi reposicin de K pero persisti
con K disminuido. Cuando recibi Mg,
posteriormente, pudo controlar su K y Mg.

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