RAFA SEVERA 2013

Dra. Yanet De Sosa Mrquez

Hospital San Jos-Callao
Reaccin adversa a medicamentos:

R.A.F.A.
Definicin: Es aquella respuesta de un paciente,
no deseada ni intencionada, a un frmaco
adecuadamente administrado para el tratamiento,
diagnstico o profilaxis de una enfermedad
A drogas de 1 lnea: 3-13%
A drogas de 2 lnea 59-73%
 Potencial Toxicidad de drogas:
Metabolitos reactivos.
Acylglucorinizacin.

Efectos mitocondriales.

RIESGO DE
RAFA

Factores Ambientales: Factores Geneticos :

Otras drogas. Metabolismo de drogas.
Etanol. Detoxificacin.
Edad. Transporte.
Comorbilidad. Otros.
 GRUPOS DE RIESGO PARA RAFA

Ancianos
desnutridos
Gestantes
Alcohlicos
hepatopatas
Renales
crnicos
Atpicos
Anmicos
Diabticos
Otros.
 Probables causas RAFAS

Dosificacin inadecuada.
Prescripcin de medicamentos contraindicados
(embarazo o lactancia).
El uso de algunos medicamentos para tratar otras
condiciones o enfermedades (por ejemplo,
rifampicina en pacientes con TARGA).
 Probables causas RAFAS

Ingesta de medicamentos, sin el alimento

adecuado.
Intervalo de ingesta de medicamento inadecuado.
La ingesta de alcohol durante el tratamiento.
Uso de bloqueadores de receptores H2.
 Clasificando las RAFAS
Las RAFAS pueden ser:

Leves
Moderadas
Graves
 Manifestaciones clnicas que
RAFAS producen la
amenazan la vida del
muerte,

Graves paciente, producen

incapacidad permanente o
sustancial, requieren
hospitalizacin, prudecen
anomalas congnitas o
procesos malignos o incluso
la muerte
Requiere evaluacin
multidisciplinaria y de
especialidades.
RAFAS Deje de administrar
los medicamentos
Graves antituberculosis.
Refiera al paciente a
Manejo un mdico consultor
u hospital.
NO DEBE HACERSE RETO LUEGO
DE RAFA SEVERA
 RAFA severa
Dermatitis exfoliativa, Stevens Johnson
Insuficiencia heptica
Insuficiencia renal
Trombocitopenia, Agranulocitosis
Hemolisis, prpura
Ototoxicidad
Neuritis ptica, convulsiones
Sntomas psiquitricos serios
 RAFAs potencialmente fatales
Efectos adversos Conducta
Reacciones txico- Detener tratamiento
alrgicas severas
(dermatitis exfoliativa, Si la droga causal se
sindrome Stevens- desconoce,
descontinuar todas las
Johnson) drogas
Anafilaxis Derivar/transferir al
Hepatitis severa paciente

Falla renal

Gastritis severa con HAD

RAFA DRMICA
 RAFA drmica
Espectro de lesiones: cambios en la coloracin de la piel,
lesiones de carcter benigno hasta reacciones severas tipo
anafilaxis y falla cutnea aguda.
Ms comunes: prurito, rash maculopapular, urticaria.
Reacciones graves en 0,6 al 8 %.
En retratamientos (Lima): 43.3%.
Son producidas por una sola droga.
Raro que pacientes se vuelvan alrgicos a tres o cuatro
drogas de un esquema.
 Clasificacin
Inmunolgicas
Tipo I: urticaria/angioedema o shock anafilctico. Producidas por
cualquier droga.
Tipo II: Complejo droga-anticuerpos citotxicos (R) o complejos
inmunes (H)
Tipo III: CI. Reacciones vasculticas, SSJ, NET. Inician 5-7das luego
de inicio de la droga.
Tipo IV: Reacciones mobiliformes, fotoalrgicas y SSJ/NET.
No Inmunolgicas
Fotosensibilidad por FQ (txica)
Reacciones idiosincrticas
 Eritrodermia exfoliativa
Reaccin generalizada con
lesiones eritematosas uniformes y
descamativas
Pueden afectar hasta el 90% de la
superficie cutnea y asociarse con
toxicidad sistmica,
linfadenopatas y fiebre.
H, R, S
Urticaria y angioedema

Usualmente dentro < 36

horas
Urticaria vs angioedema
Ambas reacciones pueden
coexistir, siendo ms
infrecuente
el angioedema aislado.
H, R, E, Z, Eto,
Fluoroquinolonas
Anafilaxia
Reaccin sistmica alrgica
de riesgo
Vasodilatacin e inflamacin
de tejidos.
Compromiso de VA superior
e inferior (estridor, disfona,
broncoespasmo).
Shock, angioedema,
confusin, prurito.
Cualquier droga.
Falla cutnea aguda
RAFAs drmicas severas con toxicidad sistmica

Sindrome de Stevens-Johnson (SSJ)

Necrolisis Epidrmica Txica (NET) o Enfermedad de Lyell

Entidades muy raras pero con una mortalidad importante (5 y 30%

respectivamente).
Falla cutnea aguda

SSJ: <10% de desprendimiento epidrmico,

Sobreposicin SSJ/NET: 10 - 30%,

NET: > 30%,

Falla cutnea aguda
Ocurren dentro de las primeras 3 ss
Prdromo de fiebre, sntomas gripales, sensacin de
induracin cutnea, prurito, rash morbiliforme y/o lesiones
en diana
Posteriormente dolor y sensacin de quemazn drmica con
la aparicin rpidamente progresiva de necrosis epidrmica
Falla cutnea aguda
El 90% de pacientes tienen lesiones mucosas en orofaringe,
genitales y ano, y el 85% tienen lesiones oculares.
Puede acompaarse de F persistente, taquipnea, necrosis
tubular aguda, traqueobronquitis y erosiones en el tracto
digestivo.
Falla cutnea aguda
Factores pronsticos negativos:
Edad
Extensin del compromiso drmico
Dao renal
Neutropenia
Historia de polifarmacia
El mayor riesgo se observa en VIH (+) sobretodo si reciben
CTX
Descrita con H, R, E, S, FQ, Cs.
Falla cutnea aguda

Montesinos, et al. Folia dermatol. Peru 2006; 17 (3): 119-125

Sindrome de hipersensibilidad: DRESS
Reaccin idiosincrtica
Rash morbiliforme con sntomas sistmicos como fiebre,
eosinofilia marcada, adenopatas y compromiso visceral:
hepatitis, carditis, pancreatitis, nefritis o neumonitis
intersticial.
E, H, R, aminoglucsidos, Cs, PAS
Vasculitis cutnea
Prpura asociada o no a trombocitopenia (R)
Menos frecuente prpura alrgica por CI con plaquetas
normales, a los 7-21 das de inicio de tx.
Idiosincrtica
Ulceraciones, Raynaud, necrosis digital, ampollas
hemorrgicas
 Criterios de severidad
- Cutneos:
Eritema confluente - Generales:
Edema facial o centrofacial -Fiebre alta
Dolor drmico (temperatura >40C)
Prpura palpable -Adenomegalias
-Artralgias o artritis
Necrosis drmica
-Disnea, sibilantes
Formacin de ampollas, Signo -Hipotensin
de Nikolsky
Erosiones de membranas
mucosas
Urticaria
Edema de la lengua
Manejo inmediato

Angioedema, urticaria severa o anafilaxis:

Retiro inmediato de la droga y hospitalizacin
Adrenalina SC
Debe asegurarse una va area permeable
Pueden usarse bloqueadores H1 y H2, y
Corticosteroides sistmicos
 Manejo inmediato
-En SSJ y NET:
Terapia hidroelectroltica, adecuado aporte proteico
Termorregulacin estricta
Vigilancia cercana para deteccin temprana de sepsis,
Debridacin, antibiticos
Corticoides sistmicos,
Otras terapias: ciclofosfamida , n-acetil cistena, el empleo de altas
dosis de inmunoglobulinas endovenosas, plasmafresis.
 Manejo mediato
-Reintroduccin del tto cuando exista estabilidad del paciente y resolucin
total de la sintomatologa, mediante un RETO,
-Si la reaccin cutnea fue severa y no se tiene la certeza del frmaco
involucrado, lo ms prudente es SUSPENDER TODOS LOS FARMACOS.
-Cuando un paciente presenta reaccin cutnea a una droga,
frecuentemente se vuelve hipersensible a todos lo frmacos administrados.
Debe estimarse la droga desencadenante ms probable, e iniciar reto con la
ms importante (R), que es la menos probable de causar erupcin
RAFA HEPATICA
Reacciones hepticas
La injuria heptica inducida por drogas (IHID) es muy variable:
Desde mnimas lesiones o solo alteracin de PFH subclnica
Hasta hepatitis aguda y crnica, falla heptica aguda, enfermedad
colestsica, cirrosis, tumoraciones, granulomas, hgado graso,
fosfolipidosis, S. de Budd-Chiari
Frecuencia: 5-33%
 Frmaco ms hepatotxico
Estudio/Ao Lugar Poblac % de Droga
in pacientes
Yee y Col 2003 Quebec 430 3 Pirazinamida
Gulbay y Col. Ankara 1149 3 Pirazinamida
2006
Chang y Col. Hong 3007 6 Pirazinamida
2007 Kong
Gonzales y Buenos 511 1.5 Pirazinamida
Col. 1982 Aires
Musella y Col. Buenos 589 8 Pirazinamida
2006 Aires
SES 2005 * Lima 60 1.7 Pirazinamida
*Tiempo promedio: 4 meses
Potencial hepatotxico
Mayor potencial Menor potencial

Pirazinamida Aminoglicsidos y
polipptidos
Isoniacida Etambutol

Rifampicina Quinolonas
Etionamida Cicloserina

PAS
 IHID

Adaptacin Heptica (20 % de los pacientes)

Transaminasemia transitoria
Hepatitis Aguda inducida por drogas
Injuria Hepatocelular
Colestasis

Hepatotoxicity of antituberculosis therapy

Diagnstico
Sntomas y signos inespecficos,
reflejan extensin de lesin, no causa.
Alteracin de pruebas de funcin
heptica
Relacin causa-efecto
Es diagnstico de exclusin: d/c otras
causas de injuria heptica
 Sntomas: Injuria Hepatocelular y
colestasis
Asintomtica
Prdromos
Fiebre
Sntomas Constitucionales
Nuseas, Vmitos, Anorexia,
Letargia
Dolor en hipocondrio derecho
Coluria, ictericia, encefalopata,
petequias
Histologa: Necrosis Heptica Focal
Sntomas: Hepatitis granulomatosa
Fiebre
Letargia
Mialgia
Rash
Linfoadenopatas
Hepatoesplenomegalia
Vasculitis
 Marcadores bioqumicos claves de funcin heptica
Integridad del TGO, TGP
hepatocito
Colestasis FA
GGTP
BT
Funcin masa Albmina
heptica TP
Pruebas bsicas para diagnstico de IHID
TGP o ALT
FA y GGTP
BT y F
TP
Giannini, E. G. et al. CMAJ 2005;172:367-379
 Criterios de suspensin de tratamiento
Enzimas Sin sntomas Con sntomas
ALT (TGP) > 5 veces LSN > 3 veces LSN

AST (TGO) > 5 veces LSN > 3 veces LSN

FA > 3 veces > 3 veces

La elevacin de bilirrubina > 3 mg% puede incluirse en la definicin

Hepatotoxicity of antituberculosis therapy

Guas Latinoamericanas de Diagnstico y Tratamiento de la TB FR. ALAT 2007

Criterios de Severidad
Basados en el Valor de la TGP
Leve:
Mayor de 3 y menor de 5 veces el VN
Moderado
Mayor de 5 pero menor de 10 veces el VN
Severo
Mayor de 10 veces el VN ( 500 UI )
 Patrones de IHID

( TGP LSN )
____________
( FA LSN)
LSN: Lmite Superior Normal
Injuria Hepatocelular 5

Colestasis 2

Mixta >2y<5
Ejemplo
TGP 150
LSN: 40
FA: 250 ( TGP LSN )
LSN: 125 -----------------
( FA LSN)

Entonces que Patrn presenta el paciente?:

a) Colestasis
b) Injuria
c) Mixto
RESPUESTA:
(1.875)
COLESTASIS
 Factores de Riesgo
Edad: > 35 (50) aos y < 5 aos
Gnero Femenino
Cofactores
Alcohol, enzimas basales elevadas, co-infeccin, otras drogas,
estado de acetilador, malnutricin, TB multisistmica,
hipoalbuminemia, rgimen de tratamiento, hepatitis B y C,
coinfeccin VIH.

Hepatotoxicity of antituberculosis therapy

 Manejo Inmediato

Suspensin de los frmacos

Correccin de desrdenes concomitantes

Evaluacin de otras causas

Reto de drogas
Si la condicin del paciente amerita, dar de inicio: E, FQ, AG
(menos hepatotxicos) en espera de resolucin de hepatitis.
Cuando el perfil heptico se haya normalizado (TGP < 2 veces
LSN o valores basales) probar drogas sospechosas, una por vez.
Dar drogas en secuencia: Iniciar con R (menos hepatotxico y
principal antiTB)
Si no aumentan TG`s, luego de 1 semana continuar con H, luego
de 1 semana Z.
Monitoreo de PFH 2 v/sem, si alteracin, suspender ltima
droga.
Si patrn es colestsico: R responsable
RAFA renal
 Falla renal aguda
En 8-26% de pacientes
con aminoglicsido.
Frecuencia: 15% en tx
antiTB.
Toxicidad por
acumulacin de AG en
tejido renal, por
reabsorcin a nivel de
tbulos proximales. No
se metabolizan.
No es predecible, es
generalmente leve y
reversible (estados
iniciales)
 Factores de Riesgo
Dependientes de la droga: E, R, Cx
Tipo de aminoglicsido
Altas concentraciones sricas
Dosis acumulada
Duracin y frecuencia de administracin
Dependientes del paciente
Edad avanzada
Disfuncin renal pre-existente
Hipoalbuminemia
Disfuncin heptica
Disminucin de la perfusin renal
Uso concomitante de nefrotxicos
Qu inyectables son los ms txicos?
% Nefrotoxicidad
20%
18%
16% Estreptomicina
14% Amikacina
12% Kanamicina
10%
8%
6%
4%
2%
0%
Estreptomicina Amikacina Kanamicina

Clinical Infectious Diseases 2004; 38:153844

 En qu momento se presenta la toxicidad por
aminoglicsidos?
N (%) de pacientes
Evento adverso 4 sem 5-8 sem >8 sem
n=87) (n=82) (n=77)
Nefrotoxicidad 3 (3) 2 (2) 8 (10)
Ototoxicidad 7 (8) 8 (10) 17 (22)
Test nistagmus + 3 (3) 0 (0) 0 (0)
Test Romberg + 2 (2) 0 (0) 0 (0)
Test rodilla pierna 4 (5) 0 (0) 0 (0)
+
Clinical Infectious Diseases 2004; 38:153844
Otros nefrotxicos
E, R, Cx
Genera nefritis intersticial
 Diagnstico
Incremento de 0.5 mg/dL o del 50% de la Cr srica basal en 02
mediciones con intervalo de 01 semana.
Primeras manifestaciones: excrecin urinaria de enzimas
tubulares, proteinuria y excrecin de 2 microglobulina.
Dao inicial luego de 5-7 das de iniciado tratamiento, en
estado inicial es reversible.
Ms tarde: leucocituria y cilindruria
Finalmente: Disminuye filtracin glomerular, BUN y Cr
srica.
 Clasificacin del dao renal agudo
Clasificacin Cr srica y TFG Criterio de
diuresis
En riesgo Cr x 1.5 <0.5 ml/kg/h x 6 h
TFG en >25%
Dao (injuria) Cr srica x 2 <0.5 ml/kg/h x 12 h
TFG >100%
Falla renal Cr srica x 3 (4 <0.3 ml/kg/h x 24
mg/dl) h anuria x 12 h
Prdida de Prdida de fx
funcin renal renal > 4 sem
Estado terminal Estado terminal
de F.renal >3 m Nefrology 2008;13:91-98
 Manejo
Tratamiento sintomtico
Suspender el tratamiento por 01 semana.
Al recuperar funcin renal basal, cambiar por Cm o espaciar
la dosis 2-3 veces/semana.
Casos severos infrecuentes; requiere hospitalizacin para
retos de fluidos y electrolitos.
Si no mejora, I/C Nefrologa ante posibilidad de dilisis
RAFA HEMATOLGICA
 RAFA hematolgica
Rara y usualmente severa
Frecuentemente por R.
Segn frecuencia:
Trombocitopenia
Anemia sideroblstica
Aplasia de clulas rojas
Leucopenia
Anemia hemoltica
Agranulocitosis
 Complicaciones hematolgicas de drogas
antiTB

Cm Cx Cs E H Mx PAS Z R S
Aplasia roja X
Anemia sideroblstica X X X
Anemia megaloblstica X X
Hemlisis inmune X X X X
Anemia aplsica X X X X
Leucopenia X X X X X X X X
Agranulocitosis X X X
Trombocitopenia X X X X X X X
PTT X
 Manejo
Suspender de manera definitiva la droga sospechosa y No
hacer reto.
Hospitalizar para manejo conjunto con Hematologa y
monitoreo cercano: PFH, hemograma, reticulocitos,
ecografa abdominal, etc.
Manejo expectante y sintomtico