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Revista Mdica del Hospital General de Mxico

Volumen Nmero Abril-Junio


Volume 66 Number 2 April-June 2003

Artculo:

Estudio in vivo del diclofenaco de


liberacin prolongada. Un perfil
farmacocintico

Derechos reservados, Copyright 2003:


Sociedad Mdica del Hospital General de Mxico, AC

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Artculo original
Trabajo de investigacin
REVISTA MEDICA DEL

HOSPITAL GENERAL
DE MEXICO, S.S.

Vol. 66, Nm. 2 Abr.-Jun. 2003


pp 83 - 89

Estudio in vivo del diclofenaco de liberacin prolongada.


Un perfil farmacocintico
Fernndez-Santos A,** Martnez-Rossier L,** Amancio-Chassin O,**
Gmez-Snchez M,*** Marcelin-Jimnez G,**
P ngeles-Moreno A,** Martn-Campo A,** Higuera-Ramrez F*

RESUMEN

Antecedentes: El diclofenaco sdico es un antiinflamatorio no esteroideo que se administra por va oral en enferme-
dades reumticas. Objetivos: Evaluar la farmacocintica del diclofenaco sdico de 100 mg como una formulacin de
liberacin prolongada, producido por un laboratorio nacional y cuantificar los efectos adversos. Material y mtodos: El
estudio experimental se realiz en 24 voluntarios sanos masculinos. Se administraron cinco dosis de diclofenaco para
obtener el estado estacionario. El diseo del estudio fue un tratamiento, un perodo, una secuencia, randomizado, lon-
gitudinal y prospectivo. Se utiliz cromatografa lquida de alta resolucin como mtodo analtico, empleando detector
UV visible. Los parmetros farmacocinticos fueron calculados con el software WINNONLIN v 3.1 para un modelo no
compartimental. Resultados: Se encontraron los siguientes parmetros: rea bajo la curva concentracin plasmtica
tiempo (ABC0-t) 2318 + 182.84 ng h/mL, concentracin plasmtica mxima (Cmx) 1120.98 + 191. 82 ng/mL y tiem-
po mximo (Tmx) 1.96 + 0.35 h. Los efectos adversos fueron dolor abdominal y pirosis. Conclusiones: La absorcin
del medicamento se present en forma rpida, con un Tmx similar a lo reportado, previo a la Cmx se observ una
meseta de 1.5 h y present un modelo de dos compartimientos, que podra explicar el efecto antiinflamatorio, esto se
debe demostrar con otro estudio. El diclofenaco tiene concentraciones teraputicas adecuadas lo que permite inferir
que la forma farmacutica se comporta como de liberacin prolongada.

Palabras clave: Farmacocintica, rea bajo la curva, liberacin prolongada.

ABSTRACT

Sodic diclofenac is nonsteroid anti-inflammatory agent that administered by oral route in rheumatic disorders. Objec-
tive: to evaluate pharmacokinetic of the sodic diclofenac of 100 mg with pharmaceutical form of prolonged liberation
produced by a national pharmaceutical laboratory and quantify the adverse events. Material and methods: the ex-
perimental test was made in 24 masculine healthy subjects. 5 doses of diclofenac were administered to obtain the
steady state. Study design consisted of a treatment, a period, a sequence, randomized, longitudinal and prospective.
The analytical method by high performed liquid chromatography was used with UV-visible detector. The pharmaco-
kinetic parameters were calculated with software WINNONLIN v. 3.1, through a model noncompartimental. Results:
The area under the plasma drug concentration-time curve from 0 to t (AUC0-t) 2318 + 182.84 ng h/ml, maximum
plasma drug concentration (Cmax) 1120.98 + 191.82 ng/ml and time maximum concentration (Tmax) 1.96 + 0.35 h.
The adverse events were abdominal pain and pirosis. Conclusions: In relation to the absorption of diclofenac this
one appeared in fast form with a similar Tmx to the reported, previous the Cmx was observed a plateau of 1. 5 h
and having a two compartimental model could bring with himself a better antiinflammatory effect, which would have
to be demonstrated with some study with patients. Diclofenac has therapeutic concentrations with to say that the
studied pharmaceutical form is delayed release.

Key words: Pharmacokinetic, diclofenac, delayed-release.

* Direccin General. Hospital General de Mxico. edigraphic.com


** Servicio de Investigacin de Farmacologa Clnica. Hospital General de Mxico.
*** Direccin Mdica. Laboratorios farmacuticos Rayere.

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Fernndez-Santos A et al. Perfil farmacocintico del diclofenaco. Rev Med Hosp Gen Mex 2003; 66 (2): 83-89 MG

INTRODUCCIN El determinar la farmacocintica de un medica-


mento permite conocer los procesos de absorcin,
Para conocer la farmacocintica de los medicamen- distribucin, biotransformacin y excrecin, que ri-
tos es necesario determinar el comportamiento del gen la evolucin in vivo de los principios activos y
frmaco en el organismo; es decir, establecer la de las respuestas biolgicas correspondientes. El
proporcin y velocidad, respecto a la dosis adminis- estudio de farmacocintica requiere del cumpli-
trada, de un principio activo que llega a la circula- miento de diversas condiciones experimentales
cin general, as como verificar si la forma farma- como: la eleccin de los sujetos, las modalidades
cutica y la va de administracin elegidas fueron de administracin y, por ltimo, los elementos para
las adecuadas.1 el anlisis qumico. Por lo tanto, debe establecerse
Desde hace varias dcadas en Mxico se comer- en forma rigurosa la eleccin de los voluntarios,
cializan y han sido registrados ante la Secretara de que para el caso son personas sanas con una va-
Salud medicamentos semejantes a productos inno- riabilidad biolgica mnima, ya que esta variabili-
vadores cuya patente ha vencido. Hasta este mo- dad no slo se puede manifestar entre los sujetos
mento slo se solicita a la industria farmacutica seleccionados, sino tambin en un mismo sujeto
que cumpla con la normatividad vigente, que tiene en funcin del tiempo.
como requisito indispensable presentar en forma Por lo anterior, estos sujetos requieren de un exa-
documental la equivalencia qumica, farmacutica men clnico exhaustivo que adems sirva para evitar
y, en su caso, la equivalencia farmacolgica2 de los o en su caso minimizar los riesgos al someterlo al
productos a registrar. ensayo. En este contexto la utilizacin de sujetos sa-
La equivalencia qumica se define como la seme- nos, en lugar de pacientes, se debe a que estos lti-
janza de un mismo principio activo con una dosis mos estn expuestos a las asociaciones medica-
nominal idntica, en dos medicamentos destinados mentosas y las alteraciones en el organismo, debido
a una va de administracin comn, en general la a la enfermedad que pueden modificar la farmacoci-
forma farmacutica de estos medicamentos es pa- ntica del medicamento.
recida (por ejemplo cpsulas y tabletas) y cumplen La eleccin de la modalidad de administracin es
con las mismas normas fisicoqumicas oficiales, por crucial y hay que decidir entre la dosis nica o ml-
ejemplo la valoracin de principio activo y tiempo de tiple, es as que el ensayo con dosis nica est de-
disgregacin. lineado para aquellos medicamentos que poseen
una amplia ventana teraputica y para los cuales la
Por otro lado, se considera equivalencia farma- magnitud de la dosis no influye en su absorcin in-
cutica cuando dos formas farmacuticas de la mis- testinal o carece de relevancia clnico-teraputica,
ma especie, contienen el mismo principio activo a lo que permite la rapidez, la comodidad y la seguri-
una dosis nominal idntica. Estos equivalentes de- dad de su administracin; sin embargo, dependien-
ben satisfacer, por otra parte, el conjunto de normas do de la dosis y la disponibilidad del frmaco, las
oficiales establecidas en el mbito de la farmaco- cantidades del principio activo presentes en la cir-
pea, por ejemplo la cintica de liberacin in vitro del culacin sangunea pueden plantear problemas
principio activo. analticos de cuantificacin.
La equivalencia farmacolgica se circunscribe a En cambio, la dosis mltiple tiene por caractersti-
la incorporacin de molculas qumicamente distin- cas el trazado de un ensayo en el cual la administra-
tas en dos medicamentos, que conducen a una mis- cin repetida de la dosis lleva a los sujetos al estado
ma actividad intrnseca, lo que indica la presencia in de equilibrio; por lo tanto, los niveles plasmticos del
vivo de un mismo substrato molecular activo. Las frmaco se mantienen estables, de tal forma que
sales o steres de un mismo principio activo poseen permiten reducir la variabilidad intraindividual, ade-
esta equivalencia, en la medida de que una parte de ms el modelo farmacocintico corresponde a la cur-
la actividad no es imputable al agente salificante o va que se obtiene entre dos dosis, la cuantificacin
esterificante. del frmaco es ms sencilla y, en aquellos casos en
Por ltimo, se entiende por equivalencia terapu- que la farmacocintica sea dosis o tiempo depen-
tica a los medicamentos equivalentes farmacolgi- diente, permite que estas caractersticas no influyan
cos, qumicos o farmacuticos, que a una posologa
idntica, se obtiene la misma eficacia teraputica
edigraphic.com en los resultados. Adems, este diseo es utilizado
para estudiar la farmacocintica de los medicamen-
controlada.1 tos de liberacin modificada y en aquellos que po-

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seen un margen teraputico estrecho o que requie- bajo la curva. Se une en un 99% a protenas plasm-
sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
ren de ajustes de dosis frecuentes. No obstante, los ticas y tiene un volumen aparente :ropdeodarobale
distribucin
FDPde
principales inconvenientes de la dosis mltiple son: 0.12 a 0.17 L/kg. La principal va de eliminacin es la
la cantidad de medicamento necesario para el estu- biotransformacin VCheptica. El 90% del diclofenaco
ed AS, cidemihparG
dio, la obtencin de sujetos sanos para el ensayo y se elimina en las primeras 96 horas como metaboli-
los eventos adversos. tos conjugados.4-8 El diclofenaco es bienaraptolerado; sin
La dosis y forma farmacutica deben ser iguales embargo, se han descrito los siguientes efectos ad-
para evitar factores suplementarios de variabilidad y, versos:
acidmoiB
nusea, vmito,
arutaretiL
dolor
:cihpargideM
abdominal, pirosis, dia-
de ser posible, el estudio debe conducirse respetan- rrea,
sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
ulceracin y hemorragia gastrointestinal, acfe-
do una misma hora para todos los voluntarios. El nos, cefalea, visin borrosa, en algunos casos reac-
tiempo de muestreo debe contemplar cuando menos ciones alrgicas y erupciones cutneas de diverso
cinco vidas medias del medicamento con el objetivo grado de severidad.4,5
de construir una curva tiempo-concentracin plasm- El objetivo de este estudio fue evaluar la farmaco-
tica que permita cubrir cuando menos el 80% del cintica del diclofenaco sdico de 100 mg como una
rea bajo la curva. formulacin de liberacin prolongada producido por
Una condicin importante para evitar otro tipo de un laboratorio nacional y cuantificar los efectos ad-
variables es que, durante el ensayo, los sujetos de- versos.
bern permanecer en ayuno 12 horas previas al es-
tudio, bajo control de lquidos y con una dieta disea- MATERIAL Y MTODOS
da para evitar problemas de absorcin del medica-
mento a administrar. El estudio fue realizado en 26 voluntarios sanos,
Para finalizar, el elemento de anlisis que usual- con los siguientes criterios de inclusin: edad entre
mente se utiliza es el plasma de los sujetos. La toma 18 y 55 aos. No fumadores o que hubieran dejado
de las muestras sanguneas conviene que se reali- de fumar 72 horas previas al ingreso. Que se en-
cen en el tiempo preciso para describir los procesos contraran dentro del 10% del peso corporal ideal
farmacocinticos, deben ser frecuentes, para limitar para su altura. Hallazgos normales en la historia cl-
las interpolaciones de la cintica y prolongadas para nica, signos vitales, electrocardiograma y telerradio-
limitar la extrapolacin, lo que permite obtener una grafa de trax. Resultados de exmenes de labora-
cintica correcta.3 torio clnico dentro del 10% de los valores norma-
El diclofenaco sdico es un antiinflamatorio no es- les, de los siguientes estudios: biometra hemtica
teroideo (AINE) que se administra por va oral y que completa; perfil funcin heptica que incluy: bilirru-
tambin tiene propiedades analgsicas. Sus indica- bina directa e indirecta, transaminasa glutmico
ciones clnicas son en el tratamiento de artritis reu- oxalactica, transaminasa glutmico pirvica, pro-
matoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante. El tenas totales, albmina, globulina y relacin alb-
diclofenaco inhibe la sntesis de prostaglandinas, al mina/globulina; qumica sangunea, que incluy:
bloquear a la ciclooxigenasa. El diclofenaco es rpi- glucosa, urea, creatinina y cido rico, y examen
damente absorbido por va oral, con los siguientes general de orina. Pruebas para detectar la presen-
parmetros farmacocinticos en voluntarios sanos, cia de virus de inmunodeficiencia humana, hepatitis
en condiciones de ayuno: Tiempo mximo (Tmx) de B y hepatitis C.
1.0 5.0 horas (h), Concentracin plasmtica mxi- As mismo fueron aplicados los siguientes criterios
ma (Cmx) despus de una dosis de 25 mg de 0.5 a de exclusin: Historia de hipersensibilidad al diclofe-
1.0 g/mL, con 50 mg de 0.9 a 1.5 g/mL, con 75 mg naco o a frmacos de la clase de los AINES, historia
de 1.9 a 2.0 g/mL, Vida media (t ) = 0.5 4.3 h y o presencia de enfermedad cardiaca, pulmonar, gas-
con tiempo de meseta de concentraciones eficaces trointestinal, endocrina, neuromuscular, neurolgica,
mnimas de 50 ng/mL en ayuno y 100 ng/mL poste- hematolgica, heptica o renal, asma, bronquitis cr-
rior a la toma de alimentos.10 nica u otra condicin broncoespstica. Cualquier en-
El diclofenaco sufre efecto del primer paso (se fermedad clnicamente significativa durante las cua-
biotransforma en el hgado antes de pasar al com- tro semanas antes de entrar al estudio. Anteceden-
partimento central), alcanzando una biodisponibilidad tes de uso y abuso de sustancias psicotrpicas o es-
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de 50 a 60%. Los alimentos retardan la velocidad de
absorcin de las tabletas de liberacin sostenida; sin
tupefacientes. Uso de medicacin sistmica prescrita
por mdico o por automedicacin dentro de los 14
embargo, no afectan de manera significativa el rea das anteriores al estudio. Los criterios de elimina-

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cin fueron: presencia de signos y sntomas de hipo- ntico consisti en la evaluacin de los siguientes
tensin arterial, lipotimia, sncope o choque, dos o parmetros farmacocinticos: rea bajo la curva del
ms muestras consecutivas perdidas o con concen- tiempo cero al tiempo t que corresponde a la ltima
traciones menores al lmite inferior de cuantificacin muestra sangunea de la fase de eliminacin (tiem-
( 100 ng/mL), sobre todo en la fase de absorcin o po t), calculada por la regla de los trapezoides; rea
aquellas que caracterizan el Cmx. Efectos adversos bajo la curva del tiempo cero al infinito, concentra-
debidos al medicamento, indisciplina, trasgresin cin mxima y el tiempo en que se alcanza la con-
diettica y por exceso de lquidos o alimentos, enfer- centracin mxima.9 El mtodo fue validado siguien-
medades concomitantes o tratamientos no permiti- do los criterios de aceptacin establecidos en la
dos en el protocolo. NOM 177-SSA1-1998.3 La cantidad mnima cuanti-
Se utiliz el esquema de dosis mltiple, para obte- ficable es de 100 ng/mL con un coeficiente de varia-
ner el estado estacionario; por lo tanto, a todos los cin (CV) de 5.08%.
voluntarios se les administr, durante cinco das pre- El diclofenaco result ser estable a cuatro ciclos
vios al ensayo, una gragea de 100 mg de diclofena- de congelacin-descongelacin con un recobro final
co de liberacin prolongada, por la maana a la mis- del 86% y un CV del 6.47%, es estable en congela-
ma hora. El diseo del estudio consisti en un trata- cin en la matriz biolgica a -70o C durante 30 das
miento, un periodo, una secuencia, aleatorizado, lon- con un recobro final de 96.64%, con un CV del 3.2%.
gitudinal y prospectivo.6 Es estable a temperatura ambiente hasta ocho ho-
Antes de ingresar al estudio, todos los voluntarios ras, con un recobro final de 99.75 %, con un CV de
firmaron carta de consentimiento informado, la cual 3.11%. Las variables continuas en el texto y tablas
fue aprobada por el Comit de tica e Investigacin fueron expresadas como promedio y desviacin es-
del Hospital General de Mxico. Los sujetos fueron tndar o error estndar. El clculo de parmetros far-
internados a las 20 horas del da preliminar al estudio macocinticos establecidos con el software WIN-
para asegurar el ayuno de cuando menos 12 horas NONLIN v. 3.1, a travs de un modelo no comparti-
previas al estudio. A las 7:00 horas del da siguiente mental. El rea bajo la curva de 0 a t (ABC 0-t) fue
se instal el catter y toma de muestra 0. A las 8:00 obtenida con mediciones de concentraciones duran-
horas administracin del diclofenaco a dosis de 100 te seis horas en promedio, utilizando la regla de tra-
mg con forma farmacutica gragea de liberacin pro- pezoides. La Cmx y el correspondiente tiempo en
longada con 250 mL de agua; de las 8 a 20 horas se que se alcanz sta (Tmx) fueron valores experi-
tomaron muestras sanguneas a los siguientes tiem- mentales. Para este efecto, los valores por debajo
pos: 0.50, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, del lmite de cuantificacin (100 ng/mL) no fueron
10.0, 12.0 horas. Los voluntarios comieron a las 12, considerados para el clculo; esto se debe a que al
16 y 19 horas. En cada uno de los tiempos de mues- establecer el mtodo analtico se consider que la
treo se evalu la presencia de efectos adversos por sensibilidad se pierde por debajo de este valor y, por
interrogatorio directo y exploracin fsica. Para esta- lo tanto, las concentraciones no son confiables.
blecer si los efectos estaban relacionados con el
medicamento, as como su intensidad y manejo, se RESULTADOS
tomaron en cuenta los efectos adversos reportados
en trabajos previos.3,4,5 En el estudio participaron 26 voluntarios sanos del
Cada muestra fue de 8 a 10 mL, en tubos vacutai- sexo masculino, de los cuales slo 24 fueron consi-
ner con heparina. y centrifugada a 4000 revoluciones derados para el estudio de farmacocintica. Los vo-
por minuto (rpm) durante 10 minutos. El volumen de luntarios 17 y 21 fueron excluidos del anlisis farma-
plasma resultante fue dividido en dos criotubos de cocintico debido a que se perdieron dos muestras
4.5 mL. En un tubo se colocaron 3 mL de plasma y el sanguneas de manera consecutiva y no se pudo
plasma restante en un segundo tubo. Los tubos con medir la concentracin plasmtica. Las caractersti-
el plasma fueron perfectamente identificados y man- cas demogrficas de los sujetos fueron: edad de
tenidos en congelacin a 70o C hasta su entrega a 22.0 3.0 aos, peso 71.9 8.0 kg, talla 1.72 0.09
la Unidad Analtica. m, ndice de masa corporal (IMC) 24.2 2.3.
Para el anlisis qumico, se emple el mtodo Las concentraciones plasmticas mximas de

lucin con detector de UV-visible, utilizando hexano


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analtico por cromatografa de lquidos de alta reso- cada uno de los voluntarios se presentan en la figura
1; se observa que doce (50%) tuvieron valores entre
para la limpieza del plasma.7-8 El anlisis farmacoci- 251-750 ng/mL, cinco (21%) entre 751-1,250 ng/mL,

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tres (12%) entre 1,251-1,750 ng/mL y cuatro (29%) 10

Concentracin plasmtica (ng/mL)


por arriba de 1,750 ng/mL. El tiempo mximo de
cada uno de los voluntarios se presenta en la figura
2; se observa que 10 (42%) lo obtuvieron entre 0.5-1
hora, dos (8%) entre 1.1-1.5 horas, 8%) entre 1.6-2
horas, seis (25%) entre 2.1-2.5 horas, tres volunta-
rios (13%) lo alcanzaron a las tres horas y slo un 500
paciente (4%) a las ocho horas.
El perfil farmacocintico de la curva concentracin
plasmtica contra tiempo muestra una fase de absor-
cin rpida, con elevacin de la concentracin plas-
mtica, alcanzando una concentracin plasmtica
promedio de 638.25 + 163.64 ng/mL; seguida de una 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tiempo (horas)
4,500
Concentracin plasmtica (ng/mL)

4,000
Figura 3. Perfil farmacocintico (media ES) de diclofenaco
obtenido de 24 voluntarios sanos al administrar grageas de li-
3,500 beracin prolongada con 100 mg.
3,000
2,500 Cuadro I. Parmetros farmacocinticos
2,000 promedio ( error estndar) en 24 voluntarios.

1,500 Parmetro farmacocintico Promedio + es


1,000
ABC 0-t (ng h/mL) 2318.3 + 182.8
500
Cmax (ng/mL) 1121 + 191.8
0 t 1/2 (h) 2.9 + 0.59
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tmx (h) 2.0 + 0.35
Voluntarios

Figura 1. Concentracin plasmtica mxima obtenidas en cada


voluntario sano al administrar diclofenaco 100 mg, grageas de fase de meseta de la primera hasta la segunda hora
liberacin prolongada. posdosis, seguida de una fase de distribucin entre
la segunda y cuarta horas y la fase beta, que corres-
ponde a la eliminacin, desde la cuarta hora hasta el
10 ltimo punto de muestreo, evidencindose una cin-
tica de dos compartimentos, cabe sealar que existe
8 dispersin de los datos en los primeros tiempos de
muestreo, lo cual disminuye a partir de la segunda
Tiempo (horas)

6
hora posadministracin (Figura 3).
En el cuadro I se muestra el promedio de los par-
metros farmacocinticos: Tmx, ABC 0-t, Cmx y t
4 . Es importante sealar que, debido a que los vo-
luntarios mostraron distintas concentraciones plas-
2 mticas mximas a diferentes tiempos, el promedio
de Cmx que se obtuvo fue de 1121 + 191.8 ng/mL,
a un Tmx de 2.0 + 0.35 horas.
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Durante la conduccin del estudio clnico, ocho
pacientes presentaron efectos adversos relaciona-
Voluntarios

Figura 2. Tiempo en el que se presenta la concentracin plas-


edigraphic.comdos con el medicamento, ardor epigstrico en el
23% de los casos (6/26) y mareo y pirosis con el
mtica mxima en cada voluntario sano. 3.84% cada uno (1/26). Ninguno de ellos se consi-

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der grave para el voluntario y un paciente (sujeto cin propuesta. Es decir, conocer la farmacocintica
21) present febrcula y diarrea que no se relacio- del medicamento permitir al mdico establecer la
naron con el medicamento. El resto de los volunta- posologa ms adecuada para sus pacientes, pues
rios (62.64%) no presentaron efectos adversos tendr la seguridad de alcanzar concentraciones te-
(Cuadro II). raputicas y el tratamiento ser satisfactorio, dentro
de los lmites de la tolerabilidad y con efectos adver-
DISCUSIN sos menores y poco frecuentes.1
En este estudio se muestra la farmacocintica de
Desde hace varias dcadas hasta la actualidad, la un diclofenaco de liberacin prolongada, con forma
Secretara de Salud tiene, dentro de sus atribucio- farmacutica gragea de 100 mg con un diseo del
nes, ser la entidad reguladora encargada del registro estudio que ha sido poco utilizado, debido a la admi-
de medicamentos. En este contexto, la industria far- nistracin del mismo en ayuno y en dosis mltiple.10
macutica para obtener el registro de un medica- Como puede observarse en los resultados, se puede
mento innovador debe de realizar mltiples estudios apreciar que los voluntarios sanos que fueron utiliza-
que cumplan con el rigor cientfico y que abarquen dos para este estudio presentaron poca variabilidad
desde la fase preclnica y hasta las fases clnicas en cuanto a la edad, sexo, talla e ndice de masa cor-
con la finalidad de demostrar la eficacia y seguridad poral que es lo recomendado para evitar las variacio-
del producto. En cambio, los productos que por lo re- nes interindividuales importantes.1 Los efectos ad-
gular son producidos en el pas y que se encuentran versos ms frecuente fueron: el dolor epigstrico y
libres de patente, son sometidos a un anlisis docu- pirosis, que estn en relacin con la inhibicin no se-
mental que permite establecer la pureza, identidad lectiva de las ciclooxigenasas y a la administracin
de los componentes, analizar la formulacin y si las del medicamento a dosis mltiple. Todos stos co-
indicaciones teraputicas y dosis cumplen con las rrespondieron a efectos esperados, con la caracte-
caractersticas suficientes para el consumo humano, rstica de tener incidencia poco frecuente y que no
junto con la determinacin de la equivalencia qumi- requirieron de atencin mdica; por otro lado, los
ca, farmacutica o farmacolgica, con lo que se pue- efectos adversos no relacionados con el medicamen-
de inferir que estos productos cumplen con la efica- to fueron un caso de diarrea y otro con febrcula. En
cia y seguridad para la indicacin mdica para la que relacin con la absorcin del medicamento, sta se
han sido diseados.2 present en forma rpida con un Tmx en promedio
Un problema trascendental del mdico que pres- de dos horas 36 minutos y la Cmx fue de 638.25 +
cribe un medicamento es definir si el producto que 163.64 ng/mL semejante a lo reportado por otros au-
est indicando cumple con las caractersticas farma- tores,12,13 cuando el medicamento se administra en
colgicas que garanticen una respuesta teraputica. ayuno a dosis mltiple. Durante 1.5 horas se mantu-
Desde el punto de vista farmacocintico se puede vo una meseta que indica que se encuentra el frma-
evidenciar y garantizar la absorcin ptima del princi- co en concentraciones teraputicas, lo que es pro-
pio activo, en un tiempo apropiado, con la concentra- ducto de la formulacin.11 Cabe sealar que la farma-
cin adecuada del mismo y una eliminacin del pro- cocintica del diclofenaco que se observa en la figu-
ducto que est acorde con el diseo de la formula- ra 1 manifiesta que durante la mayor parte la curva

Cuadro II. Efecto adversos presentados durante la conduccin de la fase clnica

Voluntarios
Relacionado con
Efectos adversos diclofenaco n %

Dolor epigstrico S 6 23.0


Mareo S 1 3.8
Pirosis S 1 3.8
Diarrea No 1 3.8
Febrcula
Sin efectos adversos
edigraphic.com
No 1
16
3.8
62.6

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de tiempo concentracin se aprecia por arriba de la 6. Introduction. In: Shein-Chung Ch, Jen-Pei L. Design and
concentracin mnima efectiva,10 adems de que analysis of bioavailability and bioequivalence studies. 2nd
ed. New York: Marcel Dekker, 2000; 1-30
presenta un comportamiento bicompartimental, lo 7. Brombacher PJ, Cremers HM, Verheesen PE, Quanjel-
que al parecer sera indicativo de que se distribuye Schreurs RA. Quantitative determination of sodium -o-[(2,6-
apropiadamente en tejidos especficos. Por lo que dichrophenyl) -amino] phenylacetate (Diclofenac) in human
respecta al ABC se obtuvieron 2,253 821.54, lo que blood plasma or serum. Arzneim Forsch Drug Res 1997; 27:
1597-1599.
indica que tiene consigo una disponibilidad en plas- 8. Statistical methods for average bioavailability. In: Shein-
ma apropiada parecido a lo reportado en productos Chung Ch, Jen-Pei L. Design and analysis of bioavailability
semejantes. De tal forma que se concluye que el di- and bioequivalence studies. 2nd ed. New York: Marcel De-
clofenaco objeto del estudio alcanza las concentra- kker, 2000; 79-124.
9. El Sayed YM, Abdel Hammed ME, Suleiman MS, Najib NM.
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10. Scheidel B, Blume H, Walter K, Stanislaus F, Babej-Dolle
AGRADECIMIENTOS
RM. The bioavailability of enteric coated diclofenac formula-
tions. Bioavailability following single administration of a mul-
Agradecemos al Laboratorio Farmacuticos Rayere, S.A., el ha-
tiple-unit formulation in comparison to a single-unit formula-
ber proporcionado el medicamento diclofenaco 100 mg de libera-
tion under fasting and non-fasting conditions. Arzneimittel-
cin prolongada, bajo el nombre comercial Dolflam Retard, as
Forschung 1994; 44: 544-550.
como el invaluable apoyo de las Srtas. Licenciadas en Enferme-
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Bioequivalence Guidances The United States Pharmacope- Tel: 5999-6133, ext. 1083.
ia, The National Formulary, 24: Philadelphia. United States Fax: 1035-0579.
Pharmacopeial Convention: 2000; 20702072. E-mail: martinezrossier@hotmail.com.

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