Vous êtes sur la page 1sur 11

Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; 67: 304-314 www.phmd.

pl
e-ISSN 1732-2693 Review

Received: 2012.10.26
Accepted: 2013.03.14 Zaburzenia kontroli nerwowej przewodu
Published: 2013.04.15
pokarmowego ibl trzewny wnieswoistych
chorobach zapalnych jelits
Neural control disturbances of the gastrointestinal tract
and visceral pain in inflammatory bowel diseases
Katarzyna Ciesielczyk, Piotr J. Thor
Katedra Patofizjologii, Uniwersytet Jagielloski Collegium Medicum wKrakowie

Streszczenie
Nieswoiste zapalne choroby jelit (NZJ) s chorobami przewlekymi ozoonej etiologii obejmu-
jcej czynniki rodowiska, predyspozycje genetyczne, dysbioz mikroflory oraz nieprawidowoci
odpowiedzi immunologicznej. Wprzebiegu choroby Leniowskiego-Crohna oraz wrzodziejcego
zapalenia jelita grubego obserwujemy zaburzenia czynnoci wydzielniczej imotoryki przewodu
pokarmowego oraz czucia trzewnego; towarzysz im take powikania jelitowe ipozajelitowe.
Oglnoustrojowa reakcja zapalna zaburza kontrol neurologiczn osi mzgowo-jelitowej, kt-
ra moduluje wspdziaanie autonomicznego ukadu nerwowego (AUN) zjelitowym ukadem
nerwowym (ENS) oraz ukadem immunologicznym jelita (GALT). Wprzewlekym stanie za-
palnym neuropatia jelitowa upoledza perystaltyk isekrecj jelitow oraz jest przyczyn przy-
krych dolegliwoci dla pacjenta. Mediatory zapalenia pobudzaj receptory blowe, awzmoona
aktywacja ukadu nocyceptywnego generuje nadwraliwo trzewn przez sensytyzacj orodkow
iobwodow. Bl trzewny ma charakter przewleky inegatywnie wpywa na przebieg choroby
ina jako ycia pacjenta. Rosnca wiedza na temat dysfunkcji kontroli neurologicznej jelita oraz
nieprawidowoci odpowiedzi immunologicznej umoliwi planowanie prawidowego leczenia
nieswoistych chorb zapalnych jelit.

Sowa kluczowe: nieswoiste choroby zapalne jelit bl nadwraliwo trzewna

Summary
Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic intestinal inflammatory condition, the
etiology of which is composed of factors such as the environment, genetic predisposi-
tion, gut dysbiosis and inadequate immune response. The pathologic findings in Crohns
disease and ulcerative colitis are related to dysfunction of gastrointestinal secretion and
motility and also disturbed visceral sensory function, with accompanying intestinal and
parenteral complications. The systemic inflammatory response affects neurological control
via the gut-brain axis, which modulates the cooperation of the autonomic nervous system
(ANS), enteric nervous system (ENS) and gut-associated lymphoid tissue (GALT). In
chronic inflammation the intestinal neuropathy disrupts peristalsis and intestinal secre-
tion as well as causing unpleasant symptoms of the patients. Pain receptors are stimula-
ted byinflammatory mediators, and due to the intensified activation of the nociceptive
system visceral hypersensitivity through central and peripheral sensitization is generated.
Chronic visceral pain negatively influences the course of disease and the quality of the

304 Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; 67


Katarzyna Ciesielczyk, Piotr J. Thor Zaburzenia kontroli nerwowej przewodu pokarmowego...

patients life. The growing knowledge about the neurological control dysfunction of the
intestine and immune system dysregulation could provide proper directives for treatment
of inflammatory bowel diseases.

Keywords: inflammatory bowel disease pain visceral hypersensitivity

Full-text PDF: http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=1044747

Word count: 3883


Tables:
Figures: 3
References: 82

Adres autorki: dr n.med. Katarzyna Ciesielczyk, Katedra Patofizjologii, Uniwersytet Jagielloski Collegium Medicum,
ul. Czysta 18, 31-121 Krakw; e-mail: katarzyna.ciesielczyk@uj.edu.pl

Wykaz skrtw: 5-HT- serotonina, BDNF - czynnik wzrostu pochodzenia mzgowego (brain-derived neurotropic
factor), CGRP - peptyd pochodny genu kalcytoniny (calcitonin gene-related peptide), ChLC - cho-
roba Leniowskiego iCrohna, DRG - zwoje korzeni grzbietowych nerww rdzeniowych (dorsal
root ganglion), EC - komrki enterochromafinowe (enterochromaffin cells), ENS - enteryczny/
jelitowy ukad nerwowy (enteric nervous syste), GALT - ukad immunologiczny jelita (gut-assoca-
ted lympoid tissue), HPA - o podwzgrze-przysadka-nadnercza (hypothalamic-pituitary-adrenal
axis), ICC - komrki rdmiszowe Cajala (interstitial cells of Cajal), NF-B - czynnik jdrowy B
(nuclear factor kappaB), NGF - czynnik wzrostu nerww (nerve growth factor), NPY - neuropeptyd
Y, NZJ - nieswoiste zapalne choroby jelit, PDGF - pytkopodobny czynnik wzrostu (platelet-derived
growth factor), SP - substancja P, WZJG - wrzodziejce zapalenie jelita grubego.

Wprowadzenie
okrnicy oraz rak jelita grubego. Powikania pozajelitowe,
Nieswoiste zapalne choroby jelit- NZJ (inflammato- pojawiajce si gwnie wokresach zaostrze, to zapalenie
ry bowel disease-IBD) s coraz czstszym problemem duych staww, zapalenie tczwki, rumie guzowaty. Po-
wpraktyce klinicznej. Wrzodziejce zapalenie jelita gru- dobnie wprzebiegu ChLC take obserwujemy powikania
bego - WZJG (ulcerative colitis - UC) oraz choroba Le- wtrobowo-ciowe, reumatologiczne, dermatologiczne,
niowskiego iCrohna - ChLC (Crohns disease - CD) to oczne oraz powikania ukadu kostnego (osteopenia) iuka-
schorzenia oprzewlekym przebiegu zokresami zaostrze du naczyniowego (zakrzepica ylna). Mog rwnie wy-
iremisji oraz zoonej, wieloczynnikowej, nie do koca stpi: kamica ciowa, palce paeczkowate (upacjentw
poznanej patogenezie. Zrnicowany proces chorobowy zcikim rzutem choroby), czy kamica moczowa.
izmienny obraz kliniczny sprawiaj trudnoci diagnostycz-
ne, mimo zastosowania wielu wyspecjalizowanych bada. Etiopatogeneza
Ustalenie rozpoznania NZJ opiera si na obserwacji ob-
jaww klinicznych, analizie wynikw laboratoryjnych, se- Znaczny wzrost zachorowalnoci na nieswoiste choroby
rologicznych iradiologicznych oraz badaniach endosko- zapalne jelit spowodowa rozwj rnorodnych hipotez
powych zocen histopatologiczn, ktre s warunkiem wyjaniajcych patomechanizm przebiegu procesu choro-
koniecznym do ostatecznego rozpoznania. Mimo to, cz bowego. Brane s pod uwag: infekcje, toksyny, zaburzenia
przypadkw zostaje niejednoznacznie (indeterminate colitis) psychogeniczne, deficyty skadnikw odywczych wdiecie,
lub nieprawidowo zdiagnozowanych, co uniemoliwia alergie na pyki kwiatowe oraz alergie pokarmowe, urazy
podjcie waciwego iefektywnego leczenia [27]. Choro- podbrzusza, zaburzenia ukadu krenia iukadu limfa-
by te stanowi problem interdyscyplinarny, ze wzgldu na tycznego, zaburzenia enzymatyczne oraz nieprawidowe
wystpowanie powika jelitowych oraz pozajelitowych, reagowanie ukadu immunologicznego (ryc. 1). Jednak
pojawiajcych si zrnym nasileniem irn czstoci gwnymi kierunkami intensywnych bada s predyspo-
uprawie 30% pacjentw. Niepokojce jest take wysokie zycje genetyczne, nieprawidowoci flory bakteryjnej oraz
ryzyko rozwoju raka jelita upacjentw zNZJ oraz wzrost zaburzenia ukadu immunologicznego.
zachorowalnoci upacjentw wwieku dziecicym [56].
Zaawansowane badania dotyczce prawdopodobnego
Najczstszym powikaniem WZJG jest polipowato zapal- umiejscowienia genw w obrbie licznych chromo-
na - na skutek uszkodzenia bony luzowej, ostre rozdcie somw w genotypie czowieka wskazuj, e u 5-10%

305
Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; tom 67: 304-314

Ryc. 1 . Etiopatogeneza nieswoistych chorb zapalnych jelit (NZJ)

przypadkw udzia w patogenezie moe mie podat- dzaj uwalnianie czynnikw wzrostu iczynnikw che-
no genetyczna, oczym wiadczy m.in. rodzinne wy- motaktycznych, atym samym indukuj migracj kom-
stpowanie NZJ [1]. Istotne wtym kontekcie s m.in. rek ernych do luzwki jelita ipodtrzymuj miejscowy
geny: regulujce rozpoznawanie bakterii iich produktw proces zapalny.
(Trl-4, NOD2/CARD15), utrzymujce bakterie jelito-
we zapewniajce integralno bariery nabonka jelita Mikroflora jelitowa oraz produkty fermentacji bakteryjnej
(DLG5), kontrolujce proces autofagocytozy eliminuj- warunkuj prawidow prac ukadu pokarmowego iim-
cej bakterie patogenne zorganizmu (ATG16L1, IRGM) munologicznego oraz s odpowiedzialne za gospodark
oraz regulujce nabyt odporno immunologiczn (IL- metaboliczn organizmu [65]. Wyrniamy populacj
-23R) [36,37]. bakterii bytujcych wwietle jelita, ktra jest odpowie-
dzialna za regulacj szlakw metabolicznych oraz popu-
Bona luzowa przewodu pokarmowego jest miejscem lacj bakterii zwizanych zbon luzow jelita, odpo-
kontaktu organizmu ze rodowiskiem zewntrznym, na- wiedzialn za aktywacj ukadu immunologicznego oraz
raona jest na interakcj zmikroorganizmami, czynni- wsplne odziaywanie zwknami wypustek nerwowych
kami chorobotwrczymi ipatogennymi. Wjej obrbie wcianie jelita. Bakterie jelitowe aktywuj limfocyty B
znajduj si komrki ukadu odpornociowego, wtym do wytwarzania przeciwcia IgA iIgM oraz limfocyty
liczne limfocyty T iB oraz mniej liczne makrofagi, ko- T do wytwarzania mediatorw reakcji zapalnych, ha-
mrki tuczne, granulocyty ikomrki plazmatyczne wy- muj limfocyty T odpowiedzialne za powstawanie aler-
twarzajce przeciwciaa. Wrd przeciwcia szczegl- gii, pobudzaj dziaanie makrofagw ikomrek NK oraz
n rol odgrywaj wydzielnicze IgA (secretory sIgA) uszczelniaj barier jelitow.
odziaaniu ochronnym przeciw antygenom pokarmo-
wym oraz neutralizujcym toksyny bakteryjne iwirusy Infekcja wprzebiegu NZJ prowadzi do zaburze ekosys-
[71]. Zaburzona immunoregulacja ma bezsporny udzia temu mikroflory przewodu pokarmowego dysbiozy
wpatogenezie chorb zapalnych jelit. Najnowsze bada- ilociowej ijakociowej, gdzie szczeglne znaczenie maj
nia komrek, szlakw przewodzenia, mediatorw icy- szczepy Escherichia coli iBacteroides vulgatus [47], atake
tokin maj na celu zlokalizowanie najwaniejszych dla bakterie beztlenowe z rodzaju Bacteroides czy Clostri-
rozwoju choroby anomalii odpowiedzi immunologicznej. dium, ktre wytwarzaj enterotoksyny imaj wasnoci
Uwaa si, e znaczc rol wpatogenezie odgrywa za- proteolityczne, co zwiksza przepuszczalno jelita [67].
kcenie rwnowagi midzy cytokinami prozapalnymi Dochodzi do przerostu bakteriami beztlenowymi oraz
a cytokinami przeciwzapalnymi [61]. Cytokiny pobu- Gram-ujemnymi, atake zmniejszenia liczby bakterii

306
Katarzyna Ciesielczyk, Piotr J. Thor Zaburzenia kontroli nerwowej przewodu pokarmowego...

Ryc. 2. O mzgowo-jelitowa w przebiegu nieswoistych chorb zapalnych jelit

gatunkw Lactobacillus iBifidobacterium, ato sprzyja ko- no-czuciowe - do ktrej nale receptory trzewne (nocy-
lonizacji nabonka jelitowego przez bakterie patogenne. ceptory) oraz ich wkna aferentne ineurony czuciowe,
stanowice drogi odruchw autonomicznych, autonomicz-
Przedstawione czynniki to istotne skadowe etiologii cho- no-somatycznych iaksonalnych. Wewntrzny/enteryczny
rb zapalanych jelit. Jednak nagy wzrost diagnozowa- ukad nerwowy (enteric nervous system - ENS) nazywany
nych przypadkw sugeruje, e to czynniki rodowiskowe mzgiem jelitowym uczestniczy wregulacji aktywnoci
i ywieniowe, prawdopodobnie bardziej ni wszystkie przewodu pokarmowego, wpywa bezporednio na minie,
inne, mog si przyczynia do wystpienia lub zaostrze- naczynia ibon luzow [81]. ENS tworz sploty Meis-
nia choroby. Przemawiaj za tym badania wskazujce na snera (podluzwkowe) regulujce czynnoci wydzielnicze
wzrost zachorowalnoci uimigrantw do krajw wysoko komrek bony luzowej, resorpcj iluzwkowy przepyw
rozwinitych [70] oraz czstsze wystpowania chorb krwi oraz sploty Auerbacha (rdminiowe) kontroluj-
wduych miastach ni na wsi [68]. Nawet uwzgldniajc ce motoryk mini gadkich. Wknom autonomicznym
wzrost zapadalnoci na NZJ zpowodu predyspozycji ge- towarzysz wkna wiscerosensoryczne, ktrych komrki
netycznych, czy tendencji etnicznych, naley zauway, macierzyste le wzwojach midzykrgowych, atake
e osoby te dziel take czynniki rodowiska, takie jak: wzwojach czuciowych obu nerww bdnych [63]. Upa-
podobny styl ycia idiet. Gwnymi czynnikami wy- cjentw zWZJG iChLC analiza bioptatw inowocze-
daj si tu: zmiana sposobu odywiania, ywno silnie sne techniki obrazowania wskazuj na nieprawidowoci
przetworzona idieta ubogoresztkowa. Zwrcenie uwagi strukturalne imorfologiczne ENS ocharakterze neurode-
na ten aspekt moe by elementem wdroenia leczenia generacyjnym, wpostaci przerostu lub rozrostu wpczkach
przyczynowego. izwojach nerwowych, komrkach glejowych [23], jak
iwzmoon aktywno gwnego kompleksu zgodnoci
Kontrola nerwowa iimmunologiczna przewodu pokarmowego tkankowej MHC klasy II [26,74]. Badania endoskopowe
tkanek jelitowych przedstawiaj nagromadzenie komrek
Wprzebiegu NZJ obserwuje si zaburzenia czynnoci tucznych ineutrofilw wbonie luzowej, ztowarzyszcym
wydzielniczej imotoryki przewodu pokarmowego oraz uszkodzeniem zwojw nerwowych ikomrek enterochro-
czucia trzewnego. Neurologiczna kontrola przewodu po- mafinowych (enterochromaffin cells - EC), wydzielajcych
karmowego oparta jest na dwukierunkowej komunika- serotonin (5-HT) [45].
cji midzy orodkowym ukadem nerwowym ajelitowym
ukadem nerwowym tzw. o mzgowo-jelitowa (brain- Jelitowy system nerwowy przekazuje pobudzenie (impulsy)
-gut axis) [51] (ryc. 2). Unerwienie autonomiczne cha- do gruczow wydzielniczych, mini ibon surowiczych.
rakteryzuje si niezalenoci od wiadomoci iobejmuje Neuroprzekanikami wENS s drobnoczsteczkowe szyb-
komponenty: wspczulne, przywspczulne, enteryczne ko dziaajce (acetylocholina iaminy katecholowe - NA,
- dziaajce przez lokalne krtkie uki odruchowe itrzew- DA, 5-HT) oraz neuropeptydy wielkoczsteczkowe owol-

307
Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; tom 67: 304-314

niejszym dziaaniu: neuropeptydy opioidowe (enkefaliny, zowej [33]. Wewntrzne pierwotne neurony wstpujce
dynorfiny, endorfiny) ineuropeptydy nieopioidowe, do (intrinsic primary afferent neurons - IPANs) przewodz
ktrych zalicza si neuroprzekaniki zwizane zczuciem odruchy pod wpywem bodcw ze wiata przewodu
(substancja P (SP), CGRP, cholecystokinina, galanina), pokarmowego, takie jak wzrost cinienia, zmiana pH,
atake substancje gazowe (NO) [82]. obecno skadnikw pokarmowych [66]. Receptory po-
budzone przez swoiste czynniki wyzwalajce uruchamiaj
Funkcj rozrusznikow peni m.in. komrki rdmi- drogi aferentne, ktre przekazuj wraenia: uczucie go-
szowe Cajala (interstitial cells of Cajal - ICC), ktre po- du, nudnoci czy rozcigania odbytnicy ipcherza mo-
budzaj komrki mini gadkich jelita, generujc ak- czowego oraz przewodz bl trzewny. Infekcja jelitowa
tywno elektryczn typu fal wolnych, co umoliwia izaburzenie mikroflory jelitowej prowadz do przewlekej
skoordynowany skurcz miniwki przewodu pokarmo- reakcji zapalnej, co powoduje utrat integralnoci bony
wego [29]. Podstawowy rytm elektryczny (basic electric luzowej jelit iprzepuszczalno dla antygenw, bakterii
rhytm - BER), wywoywany wkomrkach miniowych itoksyn. Wywouje to zaburzenia autonomicznego uka-
warstwy podunej, przechodzi na obwd indukujc pr- du nerwowego, pobudzenie osi podwzgrze-przysadka-
dy elektrotoniczne wwarstwie okrnej bony miniowej. -nadnercza oraz zmiany mechanizmw modulujcych
Sia skurczu zaley od amplitudy i liczby potencjaw odczuwanie blu (ryc. 3).
czynnociowych oraz jest wynikiem chwilowego zwik-
szenia przewodnoci bony komrek miniowych dla Neuropatia unerwienia jelitowego, spowodowana prze-
jonw Ca2+ iwmniejszym stopniu dla Na+. cisy zwi- wlekym stanem zapalnym, prowadzi do nieprawido-
zek ze skurczami perystaltycznymi ma aktywno wpo- woci funkcjonowania neuronw, zaburze motoryki
staci potencjaw iglicowych (electrical response activity isekrecji wprzewodzie pokarmowym ijest przyczyn
- ERA), wystpujca wfazie depolaryzacji. Falom BER przykrych dla pacjenta dolegliwoci. Zmiany morfolo-
towarzysz zsynchronizowane fale skurczw miniowych giczne imolekularne mog obejmowa wiele modyfi-
tworzc tzw. wdrujcy kompleks motoryczny (migrating kacji, takich jak: zanik komrek zwojowych, degenera-
myoelectric complex - MMC), rozchodzcy si cyklicznie cj iapoptoz neuronw, dysplazj ihiperplazj wkien
od odka do jelita cienkiego [32]. cholinergicznych iadrenergicznych, zaburzenia funkcjo-
nowania mitochondriw imetabolizmu komrkowego,
Neurony splotw jelitowych otoczone s komrkami gle- atake zakcenia dziaania neuroprzekanikw i liczby
jowymi, ktre dziaaj jako orodki lokalnych odruchw, receptorw [16,73].
integrujc wzorce ruchowe przewodu pokarmowego, wy-
dzielanie gruczow trawiennych, lokalne zmiany prze- Kryteria diagnostyczne, prowadzce do rozpoznania zabu-
pywu krwi, wchanianie, atake wydzielanie luzu isoku rze neurostruktury, obejmuj wykrycie okrelonych prze-
jelitowego [28]. Wregulacji tych procesw ENS wsp- ciwcia onkoneuronalnych typu anty-Hu (anti-neuronal
dziaa zukadem immunologicznym jelita (gut-assocated nuclear antibody 1 - ANNA-1) ianty-Yo (anti-Purkinje
lympoid tissue - GALT), ktry zapewnia siln miejscow cell antibody - 1 PCA-1) oraz przeciwcia dla receptorw
ochron bony luzowej jelita ijest cile zwizany zogl- neuroprzekanikw ikanaw jonowych [17]. Obserwacje
noustrojowym ukadem obrony humoralnej bon luzowych dowiadczalne wskazuj, e wprzewlekym stanie zapal-
(mucosa-associated lymphoid tissue - MALT) [12]. Jeli- nym zdegenerowane enteryczne komrki glejowe wcho-
towe neuroprzekaniki ENS dziaaj m.in. na receptory dz winterakcj zmediatorami iodpowiadaj za progresj
wkomrkach kpek Peyera ilimfocytach znajdujcych izaostrzenie stanu zapalnego [3].
si wbonie waciwej (lamina propria). Wskad GALT
wchodzi ponad 70% komrek limfatycznych caego uka- Bl inadwraliwo trzewna wnieswoistych chorobach
du odpornociowego; stanowi one pierwsz lini obro- zapalnych jelit
ny organizmu przed szkodliwymi czynnikami oraz maj
podstawowe znaczenie wrozwoju prawidowej odpowiedzi Nadwraliwo trzewn wprzebiegu NZJ, charakteryzo-
immunologicznej na antygeny zewntrzne. Odpowied se- wan jako doznania blowe wczci brzusznej, podbrzuszu
krecyjna imotoryczna przewodu pokarmowego, wyzwalana iokolicy odbytu, zgasza 50%-70% chorych wzaostrzonej
przez bezporedni komunikacj midzy ukadem immu- fazie choroby [30]. Pacjenci wklinicznie, anawet endo-
nologicznym aENS, zalena jest od swoistych antygenw skopowo stwierdzonej remisji prawie w20% przypad-
np. pasoytw, pokarmu itoksyn bakteryjnych. ywno kw nadal zgaszaj uciliwe dolegliwoci blowe [6]. Bl
wysoko przetworzona zawiera konserwanty oraz nieorga- trzewny ma charakter przewleky, jest rozlany itrudny do
niczne mikroczsteczki, ktre zlipopolisacharydami cian umiejscowienia, rzutuje na dermatomy skrne, atowarzy-
bakteryjnych tworz czsteczki owaciwociach antyge- sz mu objawy pobudzonego ukadu wspczulnego, takie
nowych, modulujcych miejscow iukadow odpowied jak: nudnoci, wymioty, zlewne poty, zmiany cinienia tt-
immunologiczn [9]. niczego krwi iniepokj.

Obwodowe zakoczenia nerwowe s umiejscowione Nadwraliwo generuje si wtrnie do aktywacji wbonie


wposzczeglnych warstwach ciany przewodu pokar- luzowej czynnikw ielementw ukadu immunologiczne-
mowego: wkna wspczulne wbonie surowiczej imi- go, co dodatkowo wspomagane jest przez zaburzenia mi-
niowej, wkna przywspczulne wobrbie bony lu- kroflory jelitowej ipowoduje przewleky stan zapalny [20].

308
Katarzyna Ciesielczyk, Piotr J. Thor Zaburzenia kontroli nerwowej przewodu pokarmowego...

Ryc. 3. Relacja midzy unerwieniem przewodu pokarmowego a ukadem immunologicznym w patogenezie nieswoistych chorb zapalnych jelit (wyjanienie
przedstawionych zalenoci w tekcie)

Odpowied na odczyn zapalny wtkankach otaczajcych atake poprzez uwalnianie mediatorw przeciwzapal-
struktury nerwowe jest traktowany jako sygna alarmowy, nych [52]. Weksperymentalnej wagotomii przerwanie
gdzie czynnik uszkadzajcy, wyraajcy si blem, daje dziaania przeciwzapalnego idziaania hamujcego uka-
pocztek zmianom, zarwno wobwodowym, jak iorod- du przywspczulnego na ukad wspczulny powoduje
kowym ukadzie nerwowym (OUN). Wuszkodzonych wzmoon hiperalgezj [77,13].
tkankach dochodzi do aktywacji enzymw proteolitycz-
nych - kalikrein, ktre odczepiaj aktywne polipeptydy - Receptory blowe s umiejscowione wzakoczeniach w-
kininy od biaek tkankowych - kininogenw, ktre nastp- kien nerwowych poredniczcych wprzekazywaniu infor-
nie depolaryzuj nagie zakoczenia nerwowe iwywouj macji nocyceptywnej, czyli niezmielinizowanych wknach
dorodkowe salwy impulsw nerwowych. C (rednica 0,25-1,5 m, szybko przewodzenia 0,5-2,0
m/s) oraz cienko zmielinizowanych wknach A (rednica
Informacj nocyceptywn przewodz gwnie wk- 1-5 m, szybko przewodzenia 30-100 m/s). Bl inicjuje
na wspczulne [55], aliczne badania potwierdzaj, e segmentarn iponadsegmentarn odpowied OUN, ktra
wkna aferentne nerwu bdnego z narzdw klatki pomaga utrzyma homeostaz wokresie rozwoju procesu
piersiowej i trzewi take uczestnicz w przewodzeniu patologicznego. Aferentne wkna trzewne wraz zaferet-
blu trzewnego [25,31]. Aktywowane wkna aferent- nymi wknami somatycznymi tworz sprzenie trzewno-
ne nerwu bdnego przekazuj pobudzenie do jdra pa- -somatyczne na poziomie korzeni tylnych wistocie szarej
sma samotnego (nucleus tractus solitaris - NTS) ipola rdzenia krgowego, co odpowiada za proces rzutowania
najdalszego (area postrema - AP), anastpnie poprzez blu na odpowiednie segmenty unerwienia czuciowego
interneurony do kompleksu jder grzbietowych, nato- skry [11]. Neuroprzekanikami wobrbie wkien afe-
miast wgrzbietowym jdrze ruchowym nerwu bdne- rentnych trzewnych s SP, peptyd pochodny genu kalcy-
go rozpoczyna si wikszo wkien eferentnych [4]. toniny (calcitonin gene-related peptide - CGRP), atak-
W procesie zapalnym unerwienie bdne reaguje po- e kotransmitery ukadu wspczulnego: neuropeptyd Y
przez aktywacj osi podwzgrze-przysadka-nadnercza (NPY ), somatostatyna oraz ukadu przywspczulnego
(HPA) [34], pobudzenie odruchw vago-vagalnych, wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP).

309
Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; tom 67: 304-314

Wprzebiegu choroby zapalnej jelit obserwujemy pier- duonego (rostral ventromedial medulla - RVM), ktre
wotn aktywacj ukadu nocyceptywnego wodpowiedzi otrzymuj informacje zdrg wstpujcych przewodzcych
na reakcj zapaln. Mediatory zapalenia poprzez neurony bl wrdzeniu krgowym oraz zukadu limbicznego. Re-
drugorzdowe (interneurony imotoneurony) aktywuj akcj na pobudzenie ukadu limbicznego jest uwalnianie
receptory owysokim progu wraliwoci wczeniej nie- kortykoliberyny (CRF), ktra pobudza miejsce sinawe,
aktywne tzw. nieme [8]. Wutrzymaniu blu - wtrna co moe nasila motoryk przewodu pokarmowego iod-
aktywacja - bior udzia neurony rdzeniowe swoicie no- czuwanie blu [53].
cyceptywne (nociceptive specific - NS) oraz nieswoiste
neurony konwergencyjne (wide dynamic range - WDR). Szczegowe badania psychologiczne sugeruj, e wymiar
Powoduje to powstanie tzw. zjawiska wzmacniania (wind emocjonalny ma szczeglne znaczenie wnadwraliwoci
up) polegajcego na wystpieniu przeduonej iwygro- trzewnej, abl ilk przed blem stanowi obcienie
wanej odpowiedzi blowej na powtarzajcy si niewielki wyciu codziennym iobniaj jako ycia pacjentw
bodziec dranicy [40]. Mediatory stanu zapalnego przez zNZJ [44]. Stres fizyczny ipsychiczny silnie korelu-
stae dranienie obniaj prg pobudzenia nocycepto- je zrozwojem nadwraliwoci trzewnej poprzez zmia-
rw, powstaje nadpobudliwo isensytyzacja orodko- n funkcjonowania osi mzgowo-jelitowej izaburzenia
wa, wktrej bior udzia receptory glutaminianowe typu transferu informacji midzy OUN aENS, co potwier-
NMDA [78] oraz receptory neurokinin aktywowane dziy badania na modelach zapalnych trzustki czy te
przez substancj P, co objawia si take zwikszon im- niedotlenienia [2].
munoreaktywnoci SP wpynie mzgowo-rdzeniowym.
Wprocesie powstawania nadwraliwoci bodce blowe Proces blowy moemy rozpatrywa na poziomie central-
aktywuj take komrki mikrogleju oraz astrocyty, kt- nym wsferze biologicznej, jako procesy fizjologiczne uka-
re wydzielaj substancje czynne (cytokiny, tlenek azotu, du nerwowego oraz na poziomie peryferyjnym wpostaci
prostaglandyny i ATP), powodujc uwraliwienie ro- odpowiedzi ukadu wydzielniczego, immunologicznego
gw tylnych rdzenia krgowego na bodce podprogowe iautonomicznego [49], atake w sferze psychologicznej,
inieswoiste [76]. gdzie na rnych poziomach procesy oceny poznawczej
ireakcje emocjonalne na sytuacj blow modyfikuj od-
Zmiany neuroplastyczne przy wzmoonej transmisji in- powied fizjologiczn zarwno centraln, jak iperyferyjn.
formacji blowej powoduj wzmocnienie nadwraliwoci: Wtym podejciu bl jest rozumiany nie tylko jako wynik
kolejne bodce wywouj reakcj oniewspmiernie duej uszkodzenia tkanki, ale take jako subiektywne dowiad-
sile do wywoujcej j obwodowo stymulacji nocyceptyw- czenie poznawcze.
nej [19]. Wkonsekwencji oprcz nadwraliwoci trzewnej
zachodzi obwodowe uwraliwienie somatyczne, awfazie Zasadnicze znaczenie w generowaniu nadwraliwoci
przewlekej zmiany dotycz take OUN [7]. Nadwrali- orodkowej maj mechanizmy molekularne. W stanie
wo moe mie posta allodynii, gdy wczeniej bezbolesny zapalnym obserwujemy nadmiern infiltracj komrek
bodziec powoduje nieprzyjemne doznania lub hiperalgezji, immunokompetentnych zaktywacj komrek tucznych
gdy bolesny bodziec powoduje niewspmiernie nasilon (mastocytw), makrofagw ilimfocytw T, agwnie T-
reakcj blow [62]. -pomocniczych (Th) ofenotypie CD4+, wytwarzajcych
zwikszone iloci cytokin. Dochodzi do uruchomienia
Informacja nocyceptywna przewodzona jest do zwo- kaskady kwasu arachidonowego zuwolnieniem media-
ju korzeni grzbietowych nerww rdzeniowych (dorsal torw procesu zapalnego: prostaglandyn, leukotrienw,
root ganglion - DRG). Uwolnione neuroprzekaniki: tromboksanu, wolnych rodnikw. WWZJG dominuje
aminokwasy pobudzajce, SP, neurokininy Aoraz inne subpopulacja Th2 wytwarzajcych interleukiny IL-4, -5,
peptydy, przekazuj informacj do synaps tworzonych -6, -10 odpowiedzialne za humoralny typ odpowiedzi
przez orodkowe zakoczenia neuronu nocyceptorowe- ze zwikszon syntez przeciwcia. Natomiast wChLC
go wrogu tylnym rdzenia krgowego. Zwoje trjdzielne przewaaj komrki Th1 iodpowied typu komrkowego
oraz zwoje rdzeniowe zawieraj ciaa komrek nocycep- zalena od cytokin IL-2, TNF-, IFN- [54].
torowych, ktre za pomoc wkien A oraz wkien C
przekazuj pobudzenia do rogw grzbietowych rdzenia Przewleke, nawracajce stany zapalne doprowadzaj do
krgowego, skd dalej informacja jest przekazywana do wknienia idestrukcji ciany jelita; towarzyszy temu
wzgrza ikory mzgu. Zrogu tylnego rdzenia krgowe- zwikszone stenie cytokin prozapalnych wobrbie bon
go informacja nocyceptywna przekazywana jest droga- luzowych iwkreniu obwodowym, wywoujcych pod-
mi wobrbie przedniobocznego kwadrantu istoty biaej wyszenie temperatury ciaa czy zwikszajcych wytwa-
rdzenia krgowego iwsznurach tylnych (boczn drog rzanie biaek ostrej fazy, ktrych warto koreluje bez-
rdzeniowo-wzgrzow, przyrodkow drog rdzeniowo- porednio ze stopniem nasilenia dolegliwoci blowych
-wzgrzow, drog rdzeniowo-rdmzgowiow irdze- [5]. Eikozanoidy, 5-HT, bradykinina, ATP/ADP, neuro-
niowo-siatkowat) do OUN, gdzie nastpuje percepcja trofiny, cytokiny ichemokiny uczestnicz wpatogenezie
wywoujc afektywn iemocjonaln reakcj organizmu obwodowego, jak iorodkowego blu neuropatycznego.
na bl. Istotn rol orodka blowego w mzgu peni Mediatory zapalenia poprzez swoiste receptory aktywuj
substancja szara okoowodocigowa (periaqueductal Gray kinaz proteinow AiC, ktra wprocesie fosforylacji do-
- PAG) oraz brzuszno-dogowowa cz rdzenia prze- prowadza do zmian przepuszczalnoci wobrbie kanaw

310
Katarzyna Ciesielczyk, Piotr J. Thor Zaburzenia kontroli nerwowej przewodu pokarmowego...

Na/K/Ca wbonie komrkowej, co powoduje obnienie puje wzrost liczby komrek EC inadmierne uwalnianie
progu pobudliwoci nocyceptorw. 5-HT stymulujc funkcje motoryczne, wydzielnicze oraz
pobudzajce receptory [50]. Upacjentw zprzewlekym
Przedmiotem szczegowych bada s m.in. cytokiny stanem chorobowym NZJ zaobserwowano natomiast
prozapalne, takie jak: IL-1 iIL-6 oraz czynnik martwicy upoledzenie mechanizmu wychwytu, zmniejszenie st-
nowotworw (tumor necrosis factor alpha TNF-), kt- enia 5-HT oraz liczby komrek EC wcianie przewodu
re wdowiadczalnych modelach zwierzcych prowokuj pokarmowego [49]. Badania eksperymentalne wskazuj,
wystpienie blu neuropatycznego, aweksperymental- e szczeglne znaczenie wpowstawaniu nadwraliwoci
nym rozcigniciu okrnicy wykazano ich zwikszon trzewnej wprzebiegu NZJ maj receptory 5-HT(3) oraz
ekspresj wmzgu [18,22]. Interleukiny te wytwarzane kanay TRPV1 [48].
s przez stymulowane makrofagi/monocyty, komrki Th2,
komrki tuczne oraz komrki Schwanna wobwodowym Podobnie limfocyty T odgrywaj istotn rol wodpowie-
ukadzie nerwowym i komrkach mikrogleju w OUN dzi blowej przez uwalnianie neuroprzekanikw oraz
[41]. IL-1 inicjuje inasila proces zapalny wjelicie gru- neuropeptydw, takich jak: aminy katecholowe, acetylo-
bym, wzmaga uwalnianie histaminy iprzepuszczalno cholina, 5-HT iCGRP, atake neurotrofin, takich jak:
rdbonkw naczy, stymuluje wytwarzanie pytkopo- czynnik wzrostu nerww (nerve growth factor - NGF),
dobnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth fac- czynnik wzrostu pochodzenia mzgowego (brain-deri-
tor - PDGF), a take pobudza i moduluje transmisj ved neurotropic factor - BDNF) ineurotrofina 3 (NT-3).
wneuronach czuciowych przez zwikszenie wydzielania Wymienione biaka neurotrofowe dziaaj protekcyjnie
SP oraz CGRP. wobec okrelonych grup neuronw orodkowego iob-
wodowego ukadu nerwowego oraz reguluj plastyczno
TNF-bierze udzia wprzekazywaniu sygnaw wpro- neuronaln.
cesie apoptozy, poprzez aktywacj szlaku czynnika jdro-
wego B (nuclear factor kappaB - NF-B), atake wme- NGF to troficzny czynnik wzrostu irnicowania neuronw,
tabolizmie komrkowym ireakcjach fibrynolitycznych. syntetyzowany iuwalniany przez struktury docelowe neu-
TNF-wywiera wpyw hiperalgetyczny, dziaajc bezpo- ronw wspczulnych podczas fazy mierci komrek, przy-
rednio na nocyceptory oraz porednio indukujc syntez czynia si do przeycia iwzrostu neuronw. BDNF reguluje
m.in. bradykininy oraz eikozanoidw, czyli wtrnych me- syntez dendrytyczn biaek iuczestniczy wplastycznoci
diatorw: leukotrienu B4 iprostaglandyn. Leukotrieny s synaptycznej. Czynniki neurotroficzne dziaaj za porednic-
czynnikami chemotaktycznymi neutrofilw istymuluj ich twem swoistych receptorw biakowych: NTRK1 dla NGF,
degranulacj oraz zwikszaj adhezj leukocytw. Prosta- ktry cechuje si wysokim powinowactwem iaktywnoci
glandyny zwikszaj przepuszczalno naczy krwiono- kinazy tyrozynowej iTNFRSF1B, ktry naley do rodziny
nych, rozszerzaj naczynia, stymuluj perystaltyk jelit receptorw TNF, jest bardziej rozpowszechniony iwsplny
ipobudzaj sekrecj jelitow [75]. dla wszystkich neurotrofin [59,72].

Aktywacja makrofagw nasila uwalnianie omwionych W razie uszkodzenia nerwu pod wpywem czynnikw
cytokin prozapalnych, atake pobudza wzrost ekspresji ge- zapalnych neurotrofiny moduluj reakcj immunologiczn
nw np. cyklooksygenazy 2 (COX-2), oksydazy NAD(P)H wic si zreceptorami obecnymi na limfocytach T iB, jak
iindukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), ktrych pro- igranulocytach obojtnochonnych, stymulujc ich wzrost
dukty za porednictwem prostaglandyn, wolnych rodnikw irnicowanie [43] oraz uczestnicz wmediowaniu blu,
oraz tlenku azotu generuj stres oksydacyjny wymierzony sensytyzacji centralnej iplastycznoci synaptycznej wob-
wkomrki patogenu [21]. rbie rdzenia krgowego [64].

COX-2, ktrej ekspresj reguluje NF-B, aktywuje pro- NGF w blu neuropatycznym powoduje wzmocnienie
staglandyny rdzeniowe E2 wpywajce na wzmocnienie impulsacji aferentnej z uszkodzonych tkanek [58,79].
stymulacji blowej ztkanek objtych stanem zapalnym. Wbadaniach na zwierztach zastosowanie przeciwcia
Wbadaniach zwykorzystaniem modelu stanu zapalnego, przeciwko receptorowi IL-1 powodowao zmniejszenie
zastosowanie inhibitora rdzeniowego NF-B powoduje miejscowego wytwarzania NGF [15]. Natomiast przed-
znaczn redukcj nadwraliwoci blowej wtestach allo- kliniczne ikliniczne badania BDNF wskazuj na zmian
dynii mechanicznej ihiperalgezji termicznej [42]. jego ekspresji pod wpywem stresu. Stopie zapalenia bony
luzowej wbadaniach dowiadczalnych koreluje znasile-
Zdegranulowane komrki tuczne (mastocyty) oprcz niem objaww lkowych imniejsz ekspresj BDNF na
cytokin wytwarzaj take histamin iserotonin, ktre poziomie mRNA wobrbie hipokampa oraz zwikszonym
uwraliwiaj nocyceptory [24]. Serotonina wydzielona steniem krcego wsurowicy TNF-ibiaka kynu-
do blaszki waciwej ciany przewodu pokarmowego dy- reniny [57]. Badania kliniczne pacjentw zIBS wykazay,
funduje do zakocze nerwowych wbonie podluzo- e chroniczny stres poprzez wzrost poziomu noradrenaliny
wej iminiowej, gdzie wwyniku wychwytu zwrotnego uwraliwia DRG ineurony swoiste wobrbie okrnicy
ulega unieczynnieniu [39]. Wodpowiedzi na stymulacj przez wzrost ekspresji NGF, natomiast blokowanie NGF
-adrenergiczn imuskarynow, czy te dziaanie toksyn czy te blokada receptorw dla NGF hamowaa nadwra-
bakteryjnych, wpocztkowych stadiach zapalenia nast- liwo trzewn [80]. Jednak wykazano eksperymentalnie,

311
Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; tom 67: 304-314

e NGF podane miejscowo moe dziaa analgetycznie T, obniajc ich zdolnoci do reakcji na antygeny iwy-
hamujc bl przez prewencyjne dziaanie na reorganiza- twarzania przeciwcia [10,14]. Wodruchowym mecha-
cj zakocze wkien grupy Awwarstwach istoty szarej nizmie cholinergicznym czynniki uszkadzajce aktywuj
rogw tylnych do blaszki II rdzenia krgowego [38]. wkna aferentne nerwu bdnego, ktre poprzez orodki
centralne: jdro pasma samotnego, grzbietowe jdro ru-
Podsumowanie chowe aktywuj wkna eferentne nerwu bdnego oraz
nastpczo twr siatkowaty imiejsce sinawe, modulujc
Problemy diagnostyczne iterapeutyczne, powikania ogl- odpowied immunologiczn [60,69]. Wzmoona impul-
noustrojowe, atake uciliwe objawy upoledzajce funk- sacja eferentna wkien przywspczulnych iuwolniona
cjonowanie spoeczne pacjentw zprzewlekymi nieswo- ACh zmniejsza ekspresj TNF-, cytokin prozapalnych
istymi chorobami zapalnymi jelit s przyczyn licznych IL-1, IL-6, IL-18 oraz pobudza uwalnianie przeciwza-
prb wyjaniania zoonych patomechanizmw choroby palnej IL-10 [35].
iposzukiwania nowych metod leczniczych. Wsytuacji ro-
sncej czstoci wystpowania NZJ, choroby przewlekej Rosnca wiedza na temat zaburzonej kontroli neurologicz-
zokresami remisji izaostrze, wane znaczenie maj take nej jelita pozwala wnioskowa, i leczenie neuroprotek-
czynniki rodowiska, dieta istyl ycia, ktre powinny by cyjne moe by potencjalnie wykorzystywane wleczeniu
uwzgldniane wdziaaniach prewencyjnych. przewlekych stanw zapalnych redukujc efekty destrukcji
unerwienia przewodu pokarmowego.
Za utrzymanie iprogresj przewlekego stanu zapalnego
odpowiadaj liczne czynniki, wtym gwnie nieprawi- Dolegliwoci blowe wprzebiegu nieswoistych chorb
dowe funkcjonowanie unerwienia jelita ENS, zaburzona zapalnych jelit maj charakter nocyceptywny ineuropa-
rwnowaga autonomicznego ukadu nerwowego, dysbioza tyczny. Zmiany morfologiczne imolekularne pobudzaj
flory bakteryjnej oraz wzmoona aktywacja ukadu im- nocyceptory, nieprawidowoci ocharakterze neurodege-
munologicznego. Komrki ukadu odpornociowego oraz neracyjnym wpywaj na motoryk ifunkcje wydzielnicze.
wydzielane przez nie mediatory moduluj przebieg reakcji Dysfunkcja osi mzgowo-jelitowej oraz zmiany neuropa-
blowej, wpywaj na rozwj nadpobudliwoci iplastycz- tyczne powoduj rozwj nadwraliwoci trzewnej, ktrej
noci zarwno orodkowego, jak iobwodowego ukadu moe towarzyszy allodynia ihiperalgezja.
nerwowego, generujc blow nadwraliwo trzewn.
W przewlekym zapaleniu zmienia si integracja we- Bl przewleky jest chorob sam wsobie, wymagajc
wntrzna organizmu oraz ulegaj ograniczeniu pierwotne wielokierunkowego postpowania terapeutycznego, awni-
mechanizmy przeciwzapalne iprzeciwblowe, takie jak: kliwa ocena charakteru blu pozwala na dobr optymal-
analgetyczne dziaanie peptydw opiatowych iendorfin, nego leczenia.
zalene od pobudzenia osi HPA wydzielania glikokorty-
kosteroidw, czy przeciwzapalny mechanizm choliner- Znajomo patomechanizmw chorb zapalnych jelit
giczny. Glikokortykosteroidy s endogennymi czynnikami wpywa na efektywno terapeutyczn, aznajomo iwia-
obniajcymi stan zapalny, dziaaj synergistycznie zIL-6, domo czynnikw sprzyjajcych rozwojowi inawrotom
inaktywuj makrofagi imonocyty, hamuj wytwarzanie choroby daje moliwo planowania lepszej jakoci ycia
cytokin prozapalnych oraz zmniejszaj liczb limfocytw pacjenta.

Pimiennictwo
[1] Ahmad T., Tamboli C.P., Jewell D., Colombel J.F.: Clinical rele- [8] Bueno L., Fioramonti J.: Visceral perception: inflammatory and
vance of advances in genetics and pharmacogenetics of IBD. Gastro- non-inflammatory mediators. Gut, 2002; 51 Suppl 1: i19-23
enterology, 2004; 126: 1533-1549
[9] Cabarrocas J., Savidge T.C., Liblau R.S.: Role of enteric glial cells
[2] Al-Chaer E.D., Traub R.J.: Biological basis of visceral pain: recent in inflammatory bowel disease. Glia., 2003; 41: 81-93
developments. Pain, 2002; 96: 221-225
[10] Cakosiski I., Dobrzyski M., Cakosiska M., Seweryn E.,
[3] Bassotti G., Villanacci V., Antonelli E., Morelli A., Salerni B.: Bronowicka-Szydeko A., Dzierzba K., Ceremuga I., Gamian A.:
Enteric glial cells: new players in gastrointestinal motility? Lab. In- Characterization of an inflammatory response. Postepy Hig. Med.
vest., 2007; 87: 628-632 Dosw., 2009; 63: 395-408
[4] Berthoud H.R., Neuhuber W.L.: Functional and chemical ana- [11] Cervero F.: Visceral pain-central sensitisation. Gut., 2000; 47
tomy of the afferent vagal system. Auton. Neurosci., 2000; 85: 1-17 Suppl 4: iv56-57
[5] Bibiloni R., Schiffrin E.J.: Intestinal Host-Microbe Interactions under [12] Cesta M.F.: Normal structure, function, and histology of mu-
Physiological and Pathological Conditions. Int. J. Inflam., 2010; 2010: 1-8 cosa-associated lymphoid tissue. Toxicol. Pathol., 2006; 34: 599-608
[6] Bielefeldt K., Davis B., Binion D.G.: Pain and inflammatory bo- [13] Ciesielczyk K., Zurowski D., Nowak ., Thor P.J.: Vagal mo-
wel disease. Inflamm. Bowel. Dis., 2009; 15: 778-788 dulation of nociception in experimental model of viscreal pain. Folia
Med. Cracov., 2008; 49: 79-89
[7] Bouin M., Lupien F., Riberdy M., Boivin M., Plourde V., Poitras
P.: Intolerance to visceral distension in functional dyspepsia or irritable [14] Coutinho A.E., Chapman K.E.: The anti-inflammatory and
bowel syndrome: an organ specific defect or apan intestinal dysregu- immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments
lation? Neurogastroenterol. Motil., 2004; 16: 311-314 and mechanistic insights. Mol. Cell Endocrinol., 2011; 335: 213

312
Katarzyna Ciesielczyk, Piotr J. Thor Zaburzenia kontroli nerwowej przewodu pokarmowego...

[15] Cunha T.M., Verri W.A. Jr, Silva J.S., Poole S., Cunha F.Q., [35] Jnig W., Khasar S.G., Levine J.D., Miao F.J.: The role of va-
Ferreira S.H.: Acascade of cytokines mediates mechanical inflam- gal visceral afferents in the control of nociception. Prog. Brain Res.,
matory hypernociception in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 2000; 122: 273-287
102: 1755-1760
[36] Kaser A., Zeissig S., Blumberg R.S.: Genes and environment:
[16] De Giorgio R., Camilleri M.: Human enteric neuropathies: how will our concepts on the pathophysiology of IBD develop in the
morphology and molecular pathology. Neurogastroenterol. Motil., future? Dig. Dis., 2010; 28: 395-405
2004; 16: 515-531
[37] Kaser A., Zeissig S., Blumberg R.S.: Inflammatory bowel disease.
[17] De Giorgio R., Guerrini S., Barbara G., Stanghellini V., De Ponti Annu. Rev. Immunol., 2010; 28: 573-621
F., Corinaldesi R., Moses P.L., Sharkey K.A., Mawe G.M.: Inflam-
matory neuropathies of the enteric nervous system. Gastroenterology, [38] Kosai K., Terayama R., Ikeda T., Uno T., Nishimori T., Takasaki
2004; 126: 1872-1883 M.: Local infusion of nerve growth factor attenuates myelinated nerve
fiber sprouting into lamina II of the spinal dorsal horn and reduces the
[18] Dinarello C.A.: The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin. increased responsiveness to mechanical stimuli in rats with chronic
Exp. Rheumatol., 2002; 20 (5 Suppl 27): S1-13 constriction nerve injury. J. Anesth., 2001; 15: 210-216
[19] Dobrogowski J., Zajczkowska R., Dutka J., Wordliczek J.: [39] Kuramoto H., Kadowaki M., Sakamoto H., Yuasa K., Todo A., Shi-
Patofizjologia i klasyfikacja blu. Polski Przegld Neurol., 2011; rai R.: Distinct morphology of serotonin-containing enterochromaffin
7: 20-30 (EC) cells in the rat distal colon. Arch. Histol. Cytol., 2007; 70: 235-241
[20] Erridge C., Duncan S.H., Bereswill S., Heimesaat M.M.: The [40] Laird J.M., de la Rubia P.G., Cervero F.: Excitability changes
induction of colitis and ileitis in mice is associated with marked in- of somatic and viscero-somatic nociceptive reflexes in the decere-
creases in intestinal concentrations of stimulants of TLRs 2, 4, and brate-spinal rabbit: role of NMDA receptors. J. Physiol., 1995; 489:
5. PLoS. One., 2010; 9;5: e9125 545-555
[21] Fehrenbacher J.C., Burkey T.H., Nicol G.D., Vasko M.R.: [41] Lakhan S.E., Kirchgessner A.: Neuroinflammation in inflamma-
Tumor necrosis factor alpha and interleukin-1beta stimulate the tory bowel disease. J. Neuroinflammation., 2010; 7:37: 1-12
expression of cyclooxygenase II but do not alter prostaglandin E2
receptor mRNA levels in cultured dorsal root ganglia cells. Pain, [42] Lee K.M., Kang B.S., Lee H.L., Son S.J., Hwang S.H., Kim
2005; 113: 113-122 D.S., Park J.S., Cho H.J.: Spinal NF-kB activation induces COX-2
upregulation and contributes to inflammatory pain hypersensitivity.
[22] Fioramonti J., Bueno L.: Centrally acting agents and visceral Eur. J. Neurosci., 2004; 19: 3375-3381
sensitivity. Gut, 2002; 51 Suppl 1: i91-5
[43] Linker R., Gold R., Luhder F.: Function of neurotrophic factors
[23] Furness J.B.: The enteric nervous system: normal functions and beyond the nervous system: inflammation and autoimmune demyeli-
enteric neuropathies. Neurogastroenterol. Motil., 2008; 20 Suppl 1: nation. Crit. Rev. Immunol., 2009; 29: 43-68
32-38
[44] Lix L.M., Graff L.A., Walker J.R., Clara I., Rawsthorne P., Roga-
[24] Galli S.J., Nakae S., Tsai M.: Mast cells in the development of la L., Miller N., Ediger J., Pretorius T., Bernstein C.N.: Longitudinal
adaptive immune responses. Nat. Immunol., 2005; 6: 135-142 study of quality of life and psychological functioning for active, fluc-
[25] Gebhart G.F.: Pathobiology of visceral pain: molecular mechani- tuating, and inactive disease patterns in inflammatory bowel disease.
sms and therapeutic implications IV. Visceral afferent contributions to Inflamm. Bowel. Dis., 2008; 14: 1575-1584
the pathobiology of visceral pain. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver [45] Lomax A.E., Linden D.R., Mawe G.M., Sharkey K.A.: Effects
Physiol., 2000; 278: G834-838 of gastrointestinal inflammation on enteroendocrine cells and ente-
[26] Geboes K., Collins S.: Structural abnormalities of the nervous ric neural reflex circuits. Auton. Neurosci., 2006; 126-127: 250-257
system in Crohns disease and ulcerative colitis. Neurogastroenterol. [46] Magro F., Vieira-Coelho M.A., Fraga S., Serro M.P., Veloso
Motil., 1998; 10: 189-202 F.T., Ribeiro T., Soares-da-Silva P.: Impaired synthesis or cellular
[27] Geboes K., Van Eyken P.: Inflammatory bowel disease unclas- storage of norepinephrine, dopamine, and 5-hydroxytryptamine in
sified and indeterminate colitis: the role of the pathologist. J. Clin. human inflammatory bowel disease. Dig. Dis. Sci., 2002; 47: 216-224
Pathol., 2009; 62: 201-205 [47] Marteau P., Lepage P., Mangin I., Suau A., Dor J., Pochart P.,
[28] Gershon M.D.: Behind an enteric neuron there may lie aglial Seksik P.: Review article: gut flora and inflammatory bowel disease.
cell. J. Clin. Invest., 2011; 121: 3386-3389 Aliment. Pharmacol. Ther., 2004; 20 Suppl 4: 18-23

[29] Gil K., Krlczyk G., Kaszuba-Zwoiska J., Ziba E., Thor P.J.: [48] Matsumoto K., Lo M.W., Hosoya T., Tashima K., Takayama
Przewleka stymulacja nerwu bdnego zmniejsza liczb komrek H., Murayama T., Horie S.: Experimental colitis alters expression of
Cajala wjelicie grubym szczurw. Folia Medica Cracoviensia, 2004; 5-HT receptors and transient receptor potential vanilloid 1 leading
1-2: 81-90 to visceral hypersensitivity in mice. Lab. Invest., 2012; 92: 769-782

[30] Grover M., Drossman D.A.: Pain Management in IBD. Inflamm. [49] Mawdsley J.E., Rampton D.S.: Psychological stress in IBD: new
Bowel. Dis. Monit., 2009; 10: 110 insights into pathogenic and therapeutic implications. Gut, 2005;
54: 1481-1491
[31] Grundy D.: Neuroanatomy of visceral nociception: vagal and
splanchnic afferent. Gut., 2002; 51 Suppl 1: i2-5 [50] Mawe G.M., Collins S.M., Shea-Donohue T.: Changes in enteric
neural circuitry and smooth muscle in the inflamed and infected gut.
[32] Hansen M.B.: Neurohumoral control of gastrointestinal motility. Neurogastroenterol. Motil., 2004; 16 Suppl. 1: 133-6
Physiol. Res., 2003; 52 :1-30
[51] Mayer E.A., Tillisch K.: The brain-gut axis in abdominal pain
[33] Holzer P., Michl T., Danzer M., Jocic M., Schicho R., Lippe syndromes. Annu. Rev. Med., 2011; 62: 381-396
I.T.: Surveillance of the gastrointestinal mucosa bysensory neurons.
J. Physiol. Pharmacol., 2001; 52: 505-21 [52] Mazelin L., Theodorou V., More J., Fioramonti J., Bueno L.:
Protective role of vagal afferents in experimentally-induced colitis in
[34] Hosoi T., Okuma Y., Nomura Y.: Electrical stimulation of affe- rats. J. Auton. Nerv. Syst., 1998; 73: 38-45
rent vagus nerve induces IL-1beta expression in the brain and acti-
vates HPA axis. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2000; [53] Mertz H.: Role of the brain and sensory pathways in gastroin-
279: R141-147 testinal sensory disorders in humans. Gut, 2002; 51 Suppl. 1: i29-33

313
Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; tom 67: 304-314

[54] Monteleone G., Fina D., Caruso R., Pallone F.: New mediators berculosis is falling in Bangladeshis in East London, United Kingdom.
of immunity and inflammation in inflammatory bowel disease. Curr Am. J. Gastroenterol., 2004; 99: 17491755
Opin Gastroenterol., 2006; 22: 361-364
[71] Tsuji M., Suzuki K., Kinoshita K., Fagarasan S.: Dynamic inte-
[55] Ness T.J., Gebhart G.F.: Colorectal distension as anoxious vi- ractions between bacteria and immune cells leading to intestinal IgA
sceral stimulus: physiologic and pharmacologic characterization of synthesis. Semin. Immunol., 2008; 20: 59-66
pseudaffective reflexes in the rat., Brain Res., 1988; 450: 153-169
[72] Urbaniak A.: p75NTR receptor- role in cell growth and apop-
[56] Nieuwenhuis E.E.S., Escher J.C.: Early onset IBD: whats the tosis. Postepy Hig. Med. Dosw., 2012; 66: 304-310
difference? Dig. Liver Dis., 2008; 40: 12 -15
[73] asina V., Barbara G., Talamonti L., Stanghellini V., Corinaldesi
[57] OMahony S.M., Hyland N.P., Dinan T.G., Cryan J.F.: Maternal R., Tonini M., De Ponti F., De Giorgio R.: Enteric neuroplasticity
separation as amodel of brain-gut axis dysfunction. Psychopharma- evoked byinflammation. Auton. Neurosci. 2006; 126-127: 264-272
cology (Berl), 2011; 214: 71-88
[74] Villanacci V., Bassotti G., Nascimbeni R., Antonelli E., Cadei
[58] Ozaki Y., Kitamura N., Tsutsumi A., Dayanithi G., Shibuya I.: M., Fisogni S., Salerni B., Geboes K.: Enteric nervous system abnor-
NGF-induced hyperexcitability causes spontaneous fluctuations of malities in inflammatory bowel diseases. Neurogastroenterol Motil.,
intracellular Ca2+ in rat nociceptive dorsal root ganglion neurons. 2008; 20: 1009-1016
Cell Calcium., 2009; 45: 209-215
[75] Wallace J.L., Ma L.: Inflammatory mediators in gastrointe-
[59] Patapoutian A., Reichardt L.F.: Trk receptors: mediators of neu- stinal defense and injury. Exp. Biol. Med. (Maywood)., 2001; 226:
rotrophin action. Curr. Opin. Neurobiol., 2001; 11: 272-280 1003-1015
[60] Pavlov V.A., Tracey K.J.: Controlling inflammation: the choli- [76] Watkins L.R., Maier S.F.: Immune regulation of central nervo-
nergic anti-inflammatory pathway. Biochem. Soc. Trans., 2006; 34: us system functions: from sickness responses to pathological pain. J.
1037-1040
Intern. Med. 2005; 257: 139-155
[61] Poliska B., Matowicka-Karna J., Kemona H.: The cytokines in
[77] Weissman-Fogel I., Dashkovsky A., Rogowski Z., Yarnitsky D.:
inflammatory bowel disease. Postepy Hig. Med. Dosw., 2009; 18;63:
Vagal damage enhances polyneuropathy pain: additive effect of two
389-394
algogenic mechanisms. Pain, 2008; 138: 153-162
[62] Sandkhler J.: Models and mechanisms of hyperalgesia and al-
[78] Willert R.P., Woolf C.J., Hobson A.R., Delaney C., Thompson
lodynia. Physiol. Rev., 2009; 89: 707-758
D.G., Aziz Q.: The development and maintenance of human visce-
[63] Sasselli V., Pachnis V., Burns A.J.: The enteric nervous system. ral pain hypersensitivity is dependent on the N-methyl-D-aspartate
Dev. Biol., 2012; 366: 64-73 receptor. Gastroenterology, 2004; 126: 683-692
[64] Siniscalco D., Giordano C., Rossi F., Maione S., de Novellis V.: [79] Wilson-Gerwing T.D., Stucky C.L., McComb G.W., Verge
Role of neurotrophins in neuropathic pain. Curr. Neuropharmacol., V.M.: Neurotrophin-3 significantly reduces sodium channel expres-
2011; 9: 523-529 sion linked to neuropathic pain states. Exp. Neurol., 2008; 213 :303-
314
[65] Sobieszczaska B.M.: The influence of intestinal dysbiosis on
humans health. Gastoenterol. Pol., 2008; 15: 287-290 [80] Winston J.H., Xu G.Y., Sarna S.K.: Adrenergic stimulation
mediates visceral hypersensitivity to colorectal distension following
[66]Takahashi T.: Mechanism of interdigestive migrating motor com-
heterotypic chronic stress. Gastroenterology, 2010; 138: 294-304
plex. J. Neurogastroenterol. Motil., 2012; 18: 246-257
[81] Wood J.D., Alpers D.H., Andrews P.L.: Fundamentals of neu-
[67] Tamboli C.P., Neut C., Desreumaux P., Colombel J.F.: Dysbiosis
in inflammatory bowel disease. Gut., 2004; 53: 1-4 rogastroenterology. Gut., 1999; 45 Suppl 2: II6-II16

[68] Thia K.T., Loftus E.V. Jr, Sandborn W.J., Yang S.K.: An update [82] Wood J.D: Enteric nervous system neuropathy: repair and resto-
on the epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia. Am. J. ration. Curr. Opin. Gastroenterol., 2011; 27: 106-111
Gastroenterol., 2008; 103: 31673182
[69] Tracey K.J.: Physiology and immunology of the cholinergic an-
tiinflammatory pathway. J. Clin. Invest., 2007; 117: 289-296
[70] Tsironi E., Feakins R.M., Probert C.S., Rampton D.S., Phil D.:
Incidence of inflammatory bowel disease is rising and abdominal tu-
Autorzy deklaruj brak potencjalnych konfliktw interesu.

314