Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; 67: 304-314 www.phmd.

pl
e-ISSN 1732-2693 Review

Received: 2012.10.26
Accepted: 2013.03.14 Zaburzenia kontroli nerwowej przewodu
Published: 2013.04.15
pokarmowego ibl trzewny wnieswoistych
chorobach zapalnych jelits
Neural control disturbances of the gastrointestinal tract
and visceral pain in inflammatory bowel diseases
Katarzyna Ciesielczyk, Piotr J. Thor
Katedra Patofizjologii, Uniwersytet Jagielloski Collegium Medicum wKrakowie

Streszczenie
Nieswoiste zapalne choroby jelit (NZJ) s chorobami przewlekymi ozoonej etiologii obejmu-
jcej czynniki rodowiska, predyspozycje genetyczne, dysbioz mikroflory oraz nieprawidowoci
odpowiedzi immunologicznej. Wprzebiegu choroby Leniowskiego-Crohna oraz wrzodziejcego
zapalenia jelita grubego obserwujemy zaburzenia czynnoci wydzielniczej imotoryki przewodu
pokarmowego oraz czucia trzewnego; towarzysz im take powikania jelitowe ipozajelitowe.
Oglnoustrojowa reakcja zapalna zaburza kontrol neurologiczn osi mzgowo-jelitowej, kt-
ra moduluje wspdziaanie autonomicznego ukadu nerwowego (AUN) zjelitowym ukadem
nerwowym (ENS) oraz ukadem immunologicznym jelita (GALT). Wprzewlekym stanie za-
palnym neuropatia jelitowa upoledza perystaltyk isekrecj jelitow oraz jest przyczyn przy-
krych dolegliwoci dla pacjenta. Mediatory zapalenia pobudzaj receptory blowe, awzmoona
aktywacja ukadu nocyceptywnego generuje nadwraliwo trzewn przez sensytyzacj orodkow
iobwodow. Bl trzewny ma charakter przewleky inegatywnie wpywa na przebieg choroby
ina jako ycia pacjenta. Rosnca wiedza na temat dysfunkcji kontroli neurologicznej jelita oraz
nieprawidowoci odpowiedzi immunologicznej umoliwi planowanie prawidowego leczenia
nieswoistych chorb zapalnych jelit.

Sowa kluczowe: nieswoiste choroby zapalne jelit bl nadwraliwo trzewna

Summary
Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic intestinal inflammatory condition, the
etiology of which is composed of factors such as the environment, genetic predisposi-
tion, gut dysbiosis and inadequate immune response. The pathologic findings in Crohns
disease and ulcerative colitis are related to dysfunction of gastrointestinal secretion and
motility and also disturbed visceral sensory function, with accompanying intestinal and
parenteral complications. The systemic inflammatory response affects neurological control
via the gut-brain axis, which modulates the cooperation of the autonomic nervous system
(ANS), enteric nervous system (ENS) and gut-associated lymphoid tissue (GALT). In
chronic inflammation the intestinal neuropathy disrupts peristalsis and intestinal secre-
tion as well as causing unpleasant symptoms of the patients. Pain receptors are stimula-
ted byinflammatory mediators, and due to the intensified activation of the nociceptive
system visceral hypersensitivity through central and peripheral sensitization is generated.
Chronic visceral pain negatively influences the course of disease and the quality of the

304 Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; 67

 Katarzyna Ciesielczyk, Piotr J. Thor Zaburzenia kontroli nerwowej przewodu pokarmowego...

patients life. The growing knowledge about the neurological control dysfunction of the
intestine and immune system dysregulation could provide proper directives for treatment
of inflammatory bowel diseases.

Keywords: inflammatory bowel disease pain visceral hypersensitivity

Full-text PDF: http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=1044747

Word count: 3883

Tables:
Figures: 3
References: 82

Adres autorki: dr n.med. Katarzyna Ciesielczyk, Katedra Patofizjologii, Uniwersytet Jagielloski Collegium Medicum,
ul. Czysta 18, 31-121 Krakw; e-mail: katarzyna.ciesielczyk@uj.edu.pl

Wykaz skrtw: 5-HT- serotonina, BDNF - czynnik wzrostu pochodzenia mzgowego (brain-derived neurotropic
factor), CGRP - peptyd pochodny genu kalcytoniny (calcitonin gene-related peptide), ChLC - cho-
roba Leniowskiego iCrohna, DRG - zwoje korzeni grzbietowych nerww rdzeniowych (dorsal
root ganglion), EC - komrki enterochromafinowe (enterochromaffin cells), ENS - enteryczny/
jelitowy ukad nerwowy (enteric nervous syste), GALT - ukad immunologiczny jelita (gut-assoca-
ted lympoid tissue), HPA - o podwzgrze-przysadka-nadnercza (hypothalamic-pituitary-adrenal
axis), ICC - komrki rdmiszowe Cajala (interstitial cells of Cajal), NF-B - czynnik jdrowy B
(nuclear factor kappaB), NGF - czynnik wzrostu nerww (nerve growth factor), NPY - neuropeptyd
Y, NZJ - nieswoiste zapalne choroby jelit, PDGF - pytkopodobny czynnik wzrostu (platelet-derived
growth factor), SP - substancja P, WZJG - wrzodziejce zapalenie jelita grubego.

Wprowadzenie
Nieswoiste zapalne choroby jelit- NZJ (inflammato-
ry bowel disease-IBD) s coraz czstszym problemem
wpraktyce klinicznej. Wrzodziejce zapalenie jelita gru-
bego - WZJG (ulcerative colitis - UC) oraz choroba Le-
niowskiego iCrohna - ChLC (Crohns disease - CD) to
schorzenia oprzewlekym przebiegu zokresami zaostrze
iremisji oraz zoonej, wieloczynnikowej, nie do koca
poznanej patogenezie. Zrnicowany proces chorobowy
izmienny obraz kliniczny sprawiaj trudnoci diagnostycz-
ne, mimo zastosowania wielu wyspecjalizowanych bada.
Ustalenie rozpoznania NZJ opiera si na obserwacji ob-
jaww klinicznych, analizie wynikw laboratoryjnych, se-
rologicznych iradiologicznych oraz badaniach endosko-
powych zocen histopatologiczn, ktre s warunkiem
koniecznym do ostatecznego rozpoznania. Mimo to, cz
przypadkw zostaje niejednoznacznie (indeterminate colitis)
lub nieprawidowo zdiagnozowanych, co uniemoliwia
podjcie waciwego iefektywnego leczenia [27]. Choro-
by te stanowi problem interdyscyplinarny, ze wzgldu na
wystpowanie powika jelitowych oraz pozajelitowych,
pojawiajcych si zrnym nasileniem irn czstoci gwnymi kierunkami intensywnych bada s predyspo-
uprawie 30% pacjentw. Niepokojce jest take wysokie
ryzyko rozwoju raka jelita upacjentw zNZJ oraz wzrost
zachorowalnoci upacjentw wwieku dziecicym [56].
Najczstszym powikaniem WZJG jest polipowato zapal-
na - na skutek uszkodzenia bony luzowej, ostre rozdcie
okrnicy oraz rak jelita grubego. Powikania pozajelitowe,
pojawiajce si gwnie wokresach zaostrze, to zapalenie
duych staww, zapalenie tczwki, rumie guzowaty. Po-
dobnie wprzebiegu ChLC take obserwujemy powikania
wtrobowo-ciowe, reumatologiczne, dermatologiczne,
oczne oraz powikania ukadu kostnego (osteopenia) iuka-
du naczyniowego (zakrzepica ylna). Mog rwnie wy-
stpi: kamica ciowa, palce paeczkowate (upacjentw
zcikim rzutem choroby), czy kamica moczowa.
Etiopatogeneza
Znaczny wzrost zachorowalnoci na nieswoiste choroby
zapalne jelit spowodowa rozwj rnorodnych hipotez
wyjaniajcych patomechanizm przebiegu procesu choro-
bowego. Brane s pod uwag: infekcje, toksyny, zaburzenia
psychogeniczne, deficyty skadnikw odywczych wdiecie,
alergie na pyki kwiatowe oraz alergie pokarmowe, urazy
podbrzusza, zaburzenia ukadu krenia iukadu limfa-
tycznego, zaburzenia enzymatyczne oraz nieprawidowe
reagowanie ukadu immunologicznego (ryc. 1). Jednak
zycje genetyczne, nieprawidowoci flory bakteryjnej oraz
zaburzenia ukadu immunologicznego.
Zaawansowane badania dotyczce prawdopodobnego
umiejscowienia genw w obrbie licznych chromo-
somw w genotypie czowieka wskazuj, e u 5-10%

305
 Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; tom 67: 304-314
Ryc. 1 . Etiopatogeneza nieswoistych chorb zapalnych jelit (NZJ)
przypadkw udzia w patogenezie moe mie podat-
no genetyczna, oczym wiadczy m.in. rodzinne wy-
stpowanie NZJ [1]. Istotne wtym kontekcie s m.in.
geny: regulujce rozpoznawanie bakterii iich produktw
(Trl-4, NOD2/CARD15), utrzymujce bakterie jelito-
we zapewniajce integralno bariery nabonka jelita
(DLG5), kontrolujce proces autofagocytozy eliminuj-
cej bakterie patogenne zorganizmu (ATG16L1, IRGM)
oraz regulujce nabyt odporno immunologiczn (IL-
-23R) [36,37].
Bona luzowa przewodu pokarmowego jest miejscem
kontaktu organizmu ze rodowiskiem zewntrznym, na-
raona jest na interakcj zmikroorganizmami, czynni-
kami chorobotwrczymi ipatogennymi. Wjej obrbie
znajduj si komrki ukadu odpornociowego, wtym
liczne limfocyty T iB oraz mniej liczne makrofagi, ko-
mrki tuczne, granulocyty ikomrki plazmatyczne wy-
twarzajce przeciwciaa. Wrd przeciwcia szczegl-
n rol odgrywaj wydzielnicze IgA (secretory sIgA)
odziaaniu ochronnym przeciw antygenom pokarmo-
wym oraz neutralizujcym toksyny bakteryjne iwirusy
[71]. Zaburzona immunoregulacja ma bezsporny udzia
wpatogenezie chorb zapalnych jelit. Najnowsze bada-
nia komrek, szlakw przewodzenia, mediatorw icy-
tokin maj na celu zlokalizowanie najwaniejszych dla
rozwoju choroby anomalii odpowiedzi immunologicznej.
Uwaa si, e znaczc rol wpatogenezie odgrywa za-
kcenie rwnowagi midzy cytokinami prozapalnymi
a cytokinami przeciwzapalnymi [61]. Cytokiny pobu-
306
dzaj uwalnianie czynnikw wzrostu iczynnikw che-
motaktycznych, atym samym indukuj migracj kom-
rek ernych do luzwki jelita ipodtrzymuj miejscowy
proces zapalny.
Mikroflora jelitowa oraz produkty fermentacji bakteryjnej
warunkuj prawidow prac ukadu pokarmowego iim-
munologicznego oraz s odpowiedzialne za gospodark
metaboliczn organizmu [65]. Wyrniamy populacj
bakterii bytujcych wwietle jelita, ktra jest odpowie-
dzialna za regulacj szlakw metabolicznych oraz popu-
lacj bakterii zwizanych zbon luzow jelita, odpo-
wiedzialn za aktywacj ukadu immunologicznego oraz
wsplne odziaywanie zwknami wypustek nerwowych
wcianie jelita. Bakterie jelitowe aktywuj limfocyty B
do wytwarzania przeciwcia IgA iIgM oraz limfocyty
T do wytwarzania mediatorw reakcji zapalnych, ha-
muj limfocyty T odpowiedzialne za powstawanie aler-
gii, pobudzaj dziaanie makrofagw ikomrek NK oraz
uszczelniaj barier jelitow.
Infekcja wprzebiegu NZJ prowadzi do zaburze ekosys-
temu mikroflory przewodu pokarmowego dysbiozy
ilociowej ijakociowej, gdzie szczeglne znaczenie maj
szczepy Escherichia coli iBacteroides vulgatus [47], atake
bakterie beztlenowe z rodzaju Bacteroides czy Clostri-
dium, ktre wytwarzaj enterotoksyny imaj wasnoci
proteolityczne, co zwiksza przepuszczalno jelita [67].
Dochodzi do przerostu bakteriami beztlenowymi oraz
Gram-ujemnymi, atake zmniejszenia liczby bakterii

Ryc. 2. O mzgowo-jelitowa w przebiegu nieswoistych chorb zapalnych jelit
gatunkw Lactobacillus iBifidobacterium, ato sprzyja ko-
lonizacji nabonka jelitowego przez bakterie patogenne.
Przedstawione czynniki to istotne skadowe etiologii cho-
rb zapalanych jelit. Jednak nagy wzrost diagnozowa-
nych przypadkw sugeruje, e to czynniki rodowiskowe
i ywieniowe, prawdopodobnie bardziej ni wszystkie
inne, mog si przyczynia do wystpienia lub zaostrze-
nia choroby. Przemawiaj za tym badania wskazujce na
wzrost zachorowalnoci uimigrantw do krajw wysoko
rozwinitych [70] oraz czstsze wystpowania chorb
wduych miastach ni na wsi [68]. Nawet uwzgldniajc
wzrost zapadalnoci na NZJ zpowodu predyspozycji ge-
netycznych, czy tendencji etnicznych, naley zauway,
e osoby te dziel take czynniki rodowiska, takie jak:
podobny styl ycia idiet. Gwnymi czynnikami wy-
daj si tu: zmiana sposobu odywiania, ywno silnie
przetworzona idieta ubogoresztkowa. Zwrcenie uwagi
na ten aspekt moe by elementem wdroenia leczenia
przyczynowego.
Kontrola nerwowa iimmunologiczna przewodu pokarmowego
Wprzebiegu NZJ obserwuje si zaburzenia czynnoci
wydzielniczej imotoryki przewodu pokarmowego oraz
czucia trzewnego. Neurologiczna kontrola przewodu po-
karmowego oparta jest na dwukierunkowej komunika-
cji midzy orodkowym ukadem nerwowym ajelitowym
ukadem nerwowym tzw. o mzgowo-jelitowa (brain-
-gut axis) [51] (ryc. 2). Unerwienie autonomiczne cha-
rakteryzuje si niezalenoci od wiadomoci iobejmuje
komponenty: wspczulne, przywspczulne, enteryczne
- dziaajce przez lokalne krtkie uki odruchowe itrzew-
Katarzyna Ciesielczyk, Piotr J. Thor Zaburzenia kontroli nerwowej przewodu pokarmowego...
no-czuciowe - do ktrej nale receptory trzewne (nocy-
ceptory) oraz ich wkna aferentne ineurony czuciowe,
stanowice drogi odruchw autonomicznych, autonomicz-
no-somatycznych iaksonalnych. Wewntrzny/enteryczny
ukad nerwowy (enteric nervous system - ENS) nazywany
mzgiem jelitowym uczestniczy wregulacji aktywnoci
przewodu pokarmowego, wpywa bezporednio na minie,
naczynia ibon luzow [81]. ENS tworz sploty Meis-
snera (podluzwkowe) regulujce czynnoci wydzielnicze
komrek bony luzowej, resorpcj iluzwkowy przepyw
krwi oraz sploty Auerbacha (rdminiowe) kontroluj-
ce motoryk mini gadkich. Wknom autonomicznym
towarzysz wkna wiscerosensoryczne, ktrych komrki
macierzyste le wzwojach midzykrgowych, atake
wzwojach czuciowych obu nerww bdnych [63]. Upa-
cjentw zWZJG iChLC analiza bioptatw inowocze-
sne techniki obrazowania wskazuj na nieprawidowoci
strukturalne imorfologiczne ENS ocharakterze neurode-
generacyjnym, wpostaci przerostu lub rozrostu wpczkach
izwojach nerwowych, komrkach glejowych [23], jak
iwzmoon aktywno gwnego kompleksu zgodnoci
tkankowej MHC klasy II [26,74]. Badania endoskopowe
tkanek jelitowych przedstawiaj nagromadzenie komrek
tucznych ineutrofilw wbonie luzowej, ztowarzyszcym
uszkodzeniem zwojw nerwowych ikomrek enterochro-
mafinowych (enterochromaffin cells - EC), wydzielajcych
serotonin (5-HT) [45].
Jelitowy system nerwowy przekazuje pobudzenie (impulsy)
do gruczow wydzielniczych, mini ibon surowiczych.
Neuroprzekanikami wENS s drobnoczsteczkowe szyb-
ko dziaajce (acetylocholina iaminy katecholowe - NA,
DA, 5-HT) oraz neuropeptydy wielkoczsteczkowe owol-
307
 Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; tom 67: 304-314
niejszym dziaaniu: neuropeptydy opioidowe (enkefaliny,
dynorfiny, endorfiny) ineuropeptydy nieopioidowe, do
ktrych zalicza si neuroprzekaniki zwizane zczuciem
(substancja P (SP), CGRP, cholecystokinina, galanina),
atake substancje gazowe (NO) [82].
Funkcj rozrusznikow peni m.in. komrki rdmi- drogi aferentne, ktre przekazuj wraenia: uczucie go-
szowe Cajala (interstitial cells of Cajal - ICC), ktre po-
budzaj komrki mini gadkich jelita, generujc ak-
tywno elektryczn typu fal wolnych, co umoliwia
skoordynowany skurcz miniwki przewodu pokarmo-
wego [29]. Podstawowy rytm elektryczny (basic electric
rhytm - BER), wywoywany wkomrkach miniowych
warstwy podunej, przechodzi na obwd indukujc pr-
dy elektrotoniczne wwarstwie okrnej bony miniowej.
Sia skurczu zaley od amplitudy i liczby potencjaw
czynnociowych oraz jest wynikiem chwilowego zwik-
szenia przewodnoci bony komrek miniowych dla
jonw Ca2+ iwmniejszym stopniu dla Na+. cisy zwi-
zek ze skurczami perystaltycznymi ma aktywno wpo-
staci potencjaw iglicowych (electrical response activity
- ERA), wystpujca wfazie depolaryzacji. Falom BER
towarzysz zsynchronizowane fale skurczw miniowych
tworzc tzw. wdrujcy kompleks motoryczny (migrating
myoelectric complex - MMC), rozchodzcy si cyklicznie
od odka do jelita cienkiego [32].
Neurony splotw jelitowych otoczone s komrkami gle-
jowymi, ktre dziaaj jako orodki lokalnych odruchw,
integrujc wzorce ruchowe przewodu pokarmowego, wy-
dzielanie gruczow trawiennych, lokalne zmiany prze-
pywu krwi, wchanianie, atake wydzielanie luzu isoku
jelitowego [28]. Wregulacji tych procesw ENS wsp-
dziaa zukadem immunologicznym jelita (gut-assocated
lympoid tissue - GALT), ktry zapewnia siln miejscow
ochron bony luzowej jelita ijest cile zwizany zogl- neuroprzekanikw ikanaw jonowych [17]. Obserwacje
noustrojowym ukadem obrony humoralnej bon luzowych
(mucosa-associated lymphoid tissue - MALT) [12]. Jeli-
towe neuroprzekaniki ENS dziaaj m.in. na receptory
wkomrkach kpek Peyera ilimfocytach znajdujcych
si wbonie waciwej (lamina propria). Wskad GALT
wchodzi ponad 70% komrek limfatycznych caego uka-
du odpornociowego; stanowi one pierwsz lini obro-
ny organizmu przed szkodliwymi czynnikami oraz maj
podstawowe znaczenie wrozwoju prawidowej odpowiedzi
immunologicznej na antygeny zewntrzne. Odpowied se-
krecyjna imotoryczna przewodu pokarmowego, wyzwalana
przez bezporedni komunikacj midzy ukadem immu-
nologicznym aENS, zalena jest od swoistych antygenw
np. pasoytw, pokarmu itoksyn bakteryjnych. ywno
wysoko przetworzona zawiera konserwanty oraz nieorga-
niczne mikroczsteczki, ktre zlipopolisacharydami cian
bakteryjnych tworz czsteczki owaciwociach antyge-
nowych, modulujcych miejscow iukadow odpowied
immunologiczn [9].
Obwodowe zakoczenia nerwowe s umiejscowione
wposzczeglnych warstwach ciany przewodu pokar-
mowego: wkna wspczulne wbonie surowiczej imi-
niowej, wkna przywspczulne wobrbie bony lu- kroflory jelitowej ipowoduje przewleky stan zapalny [20].
308
zowej [33]. Wewntrzne pierwotne neurony wstpujce
(intrinsic primary afferent neurons - IPANs) przewodz
odruchy pod wpywem bodcw ze wiata przewodu
pokarmowego, takie jak wzrost cinienia, zmiana pH,
obecno skadnikw pokarmowych [66]. Receptory po-
budzone przez swoiste czynniki wyzwalajce uruchamiaj
du, nudnoci czy rozcigania odbytnicy ipcherza mo-
czowego oraz przewodz bl trzewny. Infekcja jelitowa
izaburzenie mikroflory jelitowej prowadz do przewlekej
reakcji zapalnej, co powoduje utrat integralnoci bony
luzowej jelit iprzepuszczalno dla antygenw, bakterii
itoksyn. Wywouje to zaburzenia autonomicznego uka-
du nerwowego, pobudzenie osi podwzgrze-przysadka-
-nadnercza oraz zmiany mechanizmw modulujcych
odczuwanie blu (ryc. 3).
Neuropatia unerwienia jelitowego, spowodowana prze-
wlekym stanem zapalnym, prowadzi do nieprawido-
woci funkcjonowania neuronw, zaburze motoryki
isekrecji wprzewodzie pokarmowym ijest przyczyn
przykrych dla pacjenta dolegliwoci. Zmiany morfolo-
giczne imolekularne mog obejmowa wiele modyfi-
kacji, takich jak: zanik komrek zwojowych, degenera-
cj iapoptoz neuronw, dysplazj ihiperplazj wkien
cholinergicznych iadrenergicznych, zaburzenia funkcjo-
nowania mitochondriw imetabolizmu komrkowego,
atake zakcenia dziaania neuroprzekanikw i liczby
receptorw [16,73].
Kryteria diagnostyczne, prowadzce do rozpoznania zabu-
rze neurostruktury, obejmuj wykrycie okrelonych prze-
ciwcia onkoneuronalnych typu anty-Hu (anti-neuronal
nuclear antibody 1 - ANNA-1) ianty-Yo (anti-Purkinje
cell antibody - 1 PCA-1) oraz przeciwcia dla receptorw
dowiadczalne wskazuj, e wprzewlekym stanie zapal-
nym zdegenerowane enteryczne komrki glejowe wcho-
dz winterakcj zmediatorami iodpowiadaj za progresj
izaostrzenie stanu zapalnego [3].
Bl inadwraliwo trzewna wnieswoistych chorobach
zapalnych jelit
Nadwraliwo trzewn wprzebiegu NZJ, charakteryzo-
wan jako doznania blowe wczci brzusznej, podbrzuszu
iokolicy odbytu, zgasza 50%-70% chorych wzaostrzonej
fazie choroby [30]. Pacjenci wklinicznie, anawet endo-
skopowo stwierdzonej remisji prawie w20% przypad-
kw nadal zgaszaj uciliwe dolegliwoci blowe [6]. Bl
trzewny ma charakter przewleky, jest rozlany itrudny do
umiejscowienia, rzutuje na dermatomy skrne, atowarzy-
sz mu objawy pobudzonego ukadu wspczulnego, takie
jak: nudnoci, wymioty, zlewne poty, zmiany cinienia tt-
niczego krwi iniepokj.
Nadwraliwo generuje si wtrnie do aktywacji wbonie
luzowej czynnikw ielementw ukadu immunologiczne-
go, co dodatkowo wspomagane jest przez zaburzenia mi-

Ryc. 3. Relacja midzy unerwieniem przewodu pokarmowego a ukadem immunologicznym w patogenezie nieswoistych chorb zapalnych jelit (wyjanienie
przedstawionych zalenoci w tekcie)
Odpowied na odczyn zapalny wtkankach otaczajcych
struktury nerwowe jest traktowany jako sygna alarmowy,
gdzie czynnik uszkadzajcy, wyraajcy si blem, daje
pocztek zmianom, zarwno wobwodowym, jak iorod-
kowym ukadzie nerwowym (OUN). Wuszkodzonych
tkankach dochodzi do aktywacji enzymw proteolitycz-
nych - kalikrein, ktre odczepiaj aktywne polipeptydy -
kininy od biaek tkankowych - kininogenw, ktre nastp-
nie depolaryzuj nagie zakoczenia nerwowe iwywouj
dorodkowe salwy impulsw nerwowych.
Informacj nocyceptywn przewodz gwnie wk-
na wspczulne [55], aliczne badania potwierdzaj, e
wkna aferentne nerwu bdnego z narzdw klatki
piersiowej i trzewi take uczestnicz w przewodzeniu
blu trzewnego [25,31]. Aktywowane wkna aferent-
ne nerwu bdnego przekazuj pobudzenie do jdra pa-
sma samotnego (nucleus tractus solitaris - NTS) ipola
najdalszego (area postrema - AP), anastpnie poprzez
interneurony do kompleksu jder grzbietowych, nato-
miast wgrzbietowym jdrze ruchowym nerwu bdne-
go rozpoczyna si wikszo wkien eferentnych [4].
W procesie zapalnym unerwienie bdne reaguje po-
przez aktywacj osi podwzgrze-przysadka-nadnercza
(HPA) [34], pobudzenie odruchw vago-vagalnych,
Katarzyna Ciesielczyk, Piotr J. Thor Zaburzenia kontroli nerwowej przewodu pokarmowego...
atake poprzez uwalnianie mediatorw przeciwzapal-
nych [52]. Weksperymentalnej wagotomii przerwanie
dziaania przeciwzapalnego idziaania hamujcego uka-
du przywspczulnego na ukad wspczulny powoduje
wzmoon hiperalgezj [77,13].
Receptory blowe s umiejscowione wzakoczeniach w-
kien nerwowych poredniczcych wprzekazywaniu infor-
macji nocyceptywnej, czyli niezmielinizowanych wknach
C (rednica 0,25-1,5 m, szybko przewodzenia 0,5-2,0
m/s) oraz cienko zmielinizowanych wknach A (rednica
1-5 m, szybko przewodzenia 30-100 m/s). Bl inicjuje
segmentarn iponadsegmentarn odpowied OUN, ktra
pomaga utrzyma homeostaz wokresie rozwoju procesu
patologicznego. Aferentne wkna trzewne wraz zaferet-
nymi wknami somatycznymi tworz sprzenie trzewno-
-somatyczne na poziomie korzeni tylnych wistocie szarej
rdzenia krgowego, co odpowiada za proces rzutowania
blu na odpowiednie segmenty unerwienia czuciowego
skry [11]. Neuroprzekanikami wobrbie wkien afe-
rentnych trzewnych s SP, peptyd pochodny genu kalcy-
toniny (calcitonin gene-related peptide - CGRP), atak-
e kotransmitery ukadu wspczulnego: neuropeptyd Y
(NPY ), somatostatyna oraz ukadu przywspczulnego
wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP).
309
 Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; tom 67: 304-314

Wprzebiegu choroby zapalnej jelit obserwujemy pier-
wotn aktywacj ukadu nocyceptywnego wodpowiedzi
na reakcj zapaln. Mediatory zapalenia poprzez neurony
drugorzdowe (interneurony imotoneurony) aktywuj
receptory owysokim progu wraliwoci wczeniej nie-
aktywne tzw. nieme [8]. Wutrzymaniu blu - wtrna
aktywacja - bior udzia neurony rdzeniowe swoicie no-
cyceptywne (nociceptive specific - NS) oraz nieswoiste
neurony konwergencyjne (wide dynamic range - WDR).
Powoduje to powstanie tzw. zjawiska wzmacniania (wind
up) polegajcego na wystpieniu przeduonej iwygro-
wanej odpowiedzi blowej na powtarzajcy si niewielki
bodziec dranicy [40]. Mediatory stanu zapalnego przez
stae dranienie obniaj prg pobudzenia nocycepto-
rw, powstaje nadpobudliwo isensytyzacja orodko-
wa, wktrej bior udzia receptory glutaminianowe typu
NMDA [78] oraz receptory neurokinin aktywowane
przez substancj P, co objawia si take zwikszon im-
munoreaktywnoci SP wpynie mzgowo-rdzeniowym.
Wprocesie powstawania nadwraliwoci bodce blowe
aktywuj take komrki mikrogleju oraz astrocyty, kt-
re wydzielaj substancje czynne (cytokiny, tlenek azotu,
prostaglandyny i ATP), powodujc uwraliwienie ro-
gw tylnych rdzenia krgowego na bodce podprogowe
inieswoiste [76].
Zmiany neuroplastyczne przy wzmoonej transmisji in-
formacji blowej powoduj wzmocnienie nadwraliwoci:
kolejne bodce wywouj reakcj oniewspmiernie duej uszkodzenia tkanki, ale take jako subiektywne dowiad-
sile do wywoujcej j obwodowo stymulacji nocyceptyw-
nej [19]. Wkonsekwencji oprcz nadwraliwoci trzewnej
zachodzi obwodowe uwraliwienie somatyczne, awfazie
przewlekej zmiany dotycz take OUN [7]. Nadwrali-
wo moe mie posta allodynii, gdy wczeniej bezbolesny
bodziec powoduje nieprzyjemne doznania lub hiperalgezji,
gdy bolesny bodziec powoduje niewspmiernie nasilon
reakcj blow [62].
Informacja nocyceptywna przewodzona jest do zwo-
ju korzeni grzbietowych nerww rdzeniowych (dorsal
root ganglion - DRG). Uwolnione neuroprzekaniki:
aminokwasy pobudzajce, SP, neurokininy Aoraz inne
peptydy, przekazuj informacj do synaps tworzonych
przez orodkowe zakoczenia neuronu nocyceptorowe-
go wrogu tylnym rdzenia krgowego. Zwoje trjdzielne
oraz zwoje rdzeniowe zawieraj ciaa komrek nocycep-
torowych, ktre za pomoc wkien A oraz wkien C
przekazuj pobudzenia do rogw grzbietowych rdzenia
krgowego, skd dalej informacja jest przekazywana do
wzgrza ikory mzgu. Zrogu tylnego rdzenia krgowe-
go informacja nocyceptywna przekazywana jest droga-
mi wobrbie przedniobocznego kwadrantu istoty biaej
rdzenia krgowego iwsznurach tylnych (boczn drog
rdzeniowo-wzgrzow, przyrodkow drog rdzeniowo-
-wzgrzow, drog rdzeniowo-rdmzgowiow irdze- [5]. Eikozanoidy, 5-HT, bradykinina, ATP/ADP, neuro-
niowo-siatkowat) do OUN, gdzie nastpuje percepcja
wywoujc afektywn iemocjonaln reakcj organizmu
na bl. Istotn rol orodka blowego w mzgu peni Mediatory zapalenia poprzez swoiste receptory aktywuj
substancja szara okoowodocigowa (periaqueductal Gray
- PAG) oraz brzuszno-dogowowa cz rdzenia prze-
duonego (rostral ventromedial medulla - RVM), ktre
otrzymuj informacje zdrg wstpujcych przewodzcych
bl wrdzeniu krgowym oraz zukadu limbicznego. Re-
akcj na pobudzenie ukadu limbicznego jest uwalnianie
kortykoliberyny (CRF), ktra pobudza miejsce sinawe,
co moe nasila motoryk przewodu pokarmowego iod-
czuwanie blu [53].
Szczegowe badania psychologiczne sugeruj, e wymiar
emocjonalny ma szczeglne znaczenie wnadwraliwoci
trzewnej, abl ilk przed blem stanowi obcienie
wyciu codziennym iobniaj jako ycia pacjentw
zNZJ [44]. Stres fizyczny ipsychiczny silnie korelu-
je zrozwojem nadwraliwoci trzewnej poprzez zmia-
n funkcjonowania osi mzgowo-jelitowej izaburzenia
transferu informacji midzy OUN aENS, co potwier-
dziy badania na modelach zapalnych trzustki czy te
niedotlenienia [2].
Proces blowy moemy rozpatrywa na poziomie central-
nym wsferze biologicznej, jako procesy fizjologiczne uka-
du nerwowego oraz na poziomie peryferyjnym wpostaci
odpowiedzi ukadu wydzielniczego, immunologicznego
iautonomicznego [49], atake w sferze psychologicznej,
gdzie na rnych poziomach procesy oceny poznawczej
ireakcje emocjonalne na sytuacj blow modyfikuj od-
powied fizjologiczn zarwno centraln, jak iperyferyjn.
Wtym podejciu bl jest rozumiany nie tylko jako wynik
czenie poznawcze.
Zasadnicze znaczenie w generowaniu nadwraliwoci
orodkowej maj mechanizmy molekularne. W stanie
zapalnym obserwujemy nadmiern infiltracj komrek
immunokompetentnych zaktywacj komrek tucznych
(mastocytw), makrofagw ilimfocytw T, agwnie T-
-pomocniczych (Th) ofenotypie CD4+, wytwarzajcych
zwikszone iloci cytokin. Dochodzi do uruchomienia
kaskady kwasu arachidonowego zuwolnieniem media-
torw procesu zapalnego: prostaglandyn, leukotrienw,
tromboksanu, wolnych rodnikw. WWZJG dominuje
subpopulacja Th2 wytwarzajcych interleukiny IL-4, -5,
-6, -10 odpowiedzialne za humoralny typ odpowiedzi
ze zwikszon syntez przeciwcia. Natomiast wChLC
przewaaj komrki Th1 iodpowied typu komrkowego
zalena od cytokin IL-2, TNF-, IFN- [54].
Przewleke, nawracajce stany zapalne doprowadzaj do
wknienia idestrukcji ciany jelita; towarzyszy temu
zwikszone stenie cytokin prozapalnych wobrbie bon
luzowych iwkreniu obwodowym, wywoujcych pod-
wyszenie temperatury ciaa czy zwikszajcych wytwa-
rzanie biaek ostrej fazy, ktrych warto koreluje bez-
porednio ze stopniem nasilenia dolegliwoci blowych
trofiny, cytokiny ichemokiny uczestnicz wpatogenezie
obwodowego, jak iorodkowego blu neuropatycznego.
kinaz proteinow AiC, ktra wprocesie fosforylacji do-
prowadza do zmian przepuszczalnoci wobrbie kanaw

310

Na/K/Ca wbonie komrkowej, co powoduje obnienie
progu pobudliwoci nocyceptorw.
Przedmiotem szczegowych bada s m.in. cytokiny
prozapalne, takie jak: IL-1 iIL-6 oraz czynnik martwicy
nowotworw (tumor necrosis factor alpha TNF-), kt-
re wdowiadczalnych modelach zwierzcych prowokuj
wystpienie blu neuropatycznego, aweksperymental-
nym rozcigniciu okrnicy wykazano ich zwikszon
ekspresj wmzgu [18,22]. Interleukiny te wytwarzane
s przez stymulowane makrofagi/monocyty, komrki Th2,
komrki tuczne oraz komrki Schwanna wobwodowym
ukadzie nerwowym i komrkach mikrogleju w OUN
[41]. IL-1 inicjuje inasila proces zapalny wjelicie gru-
bym, wzmaga uwalnianie histaminy iprzepuszczalno
rdbonkw naczy, stymuluje wytwarzanie pytkopo-
dobnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth fac-
tor - PDGF), a take pobudza i moduluje transmisj
wneuronach czuciowych przez zwikszenie wydzielania
SP oraz CGRP.
TNF-bierze udzia wprzekazywaniu sygnaw wpro-
cesie apoptozy, poprzez aktywacj szlaku czynnika jdro-
wego B (nuclear factor kappaB - NF-B), atake wme-
tabolizmie komrkowym ireakcjach fibrynolitycznych.
TNF-wywiera wpyw hiperalgetyczny, dziaajc bezpo-
rednio na nocyceptory oraz porednio indukujc syntez
m.in. bradykininy oraz eikozanoidw, czyli wtrnych me-
diatorw: leukotrienu B4 iprostaglandyn. Leukotrieny s
czynnikami chemotaktycznymi neutrofilw istymuluj ich
degranulacj oraz zwikszaj adhezj leukocytw. Prosta-
glandyny zwikszaj przepuszczalno naczy krwiono-
nych, rozszerzaj naczynia, stymuluj perystaltyk jelit
ipobudzaj sekrecj jelitow [75].
Aktywacja makrofagw nasila uwalnianie omwionych
cytokin prozapalnych, atake pobudza wzrost ekspresji ge-
nw np. cyklooksygenazy 2 (COX-2), oksydazy NAD(P)H
iindukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), ktrych pro-
dukty za porednictwem prostaglandyn, wolnych rodnikw
oraz tlenku azotu generuj stres oksydacyjny wymierzony
wkomrki patogenu [21].
COX-2, ktrej ekspresj reguluje NF-B, aktywuje pro-
staglandyny rdzeniowe E2 wpywajce na wzmocnienie
stymulacji blowej ztkanek objtych stanem zapalnym.
Wbadaniach zwykorzystaniem modelu stanu zapalnego,
zastosowanie inhibitora rdzeniowego NF-B powoduje
znaczn redukcj nadwraliwoci blowej wtestach allo-
dynii mechanicznej ihiperalgezji termicznej [42].
Zdegranulowane komrki tuczne (mastocyty) oprcz
cytokin wytwarzaj take histamin iserotonin, ktre
uwraliwiaj nocyceptory [24]. Serotonina wydzielona
do blaszki waciwej ciany przewodu pokarmowego dy-
funduje do zakocze nerwowych wbonie podluzo-
wej iminiowej, gdzie wwyniku wychwytu zwrotnego
ulega unieczynnieniu [39]. Wodpowiedzi na stymulacj
-adrenergiczn imuskarynow, czy te dziaanie toksyn
bakteryjnych, wpocztkowych stadiach zapalenia nast-
Katarzyna Ciesielczyk, Piotr J. Thor Zaburzenia kontroli nerwowej przewodu pokarmowego...
puje wzrost liczby komrek EC inadmierne uwalnianie
5-HT stymulujc funkcje motoryczne, wydzielnicze oraz
pobudzajce receptory [50]. Upacjentw zprzewlekym
stanem chorobowym NZJ zaobserwowano natomiast
upoledzenie mechanizmu wychwytu, zmniejszenie st-
enia 5-HT oraz liczby komrek EC wcianie przewodu
pokarmowego [49]. Badania eksperymentalne wskazuj,
e szczeglne znaczenie wpowstawaniu nadwraliwoci
trzewnej wprzebiegu NZJ maj receptory 5-HT(3) oraz
kanay TRPV1 [48].
Podobnie limfocyty T odgrywaj istotn rol wodpowie-
dzi blowej przez uwalnianie neuroprzekanikw oraz
neuropeptydw, takich jak: aminy katecholowe, acetylo-
cholina, 5-HT iCGRP, atake neurotrofin, takich jak:
czynnik wzrostu nerww (nerve growth factor - NGF),
czynnik wzrostu pochodzenia mzgowego (brain-deri-
ved neurotropic factor - BDNF) ineurotrofina 3 (NT-3).
Wymienione biaka neurotrofowe dziaaj protekcyjnie
wobec okrelonych grup neuronw orodkowego iob-
wodowego ukadu nerwowego oraz reguluj plastyczno
neuronaln.
NGF to troficzny czynnik wzrostu irnicowania neuronw,
syntetyzowany iuwalniany przez struktury docelowe neu-
ronw wspczulnych podczas fazy mierci komrek, przy-
czynia si do przeycia iwzrostu neuronw. BDNF reguluje
syntez dendrytyczn biaek iuczestniczy wplastycznoci
synaptycznej. Czynniki neurotroficzne dziaaj za porednic-
twem swoistych receptorw biakowych: NTRK1 dla NGF,
ktry cechuje si wysokim powinowactwem iaktywnoci
kinazy tyrozynowej iTNFRSF1B, ktry naley do rodziny
receptorw TNF, jest bardziej rozpowszechniony iwsplny
dla wszystkich neurotrofin [59,72].
W razie uszkodzenia nerwu pod wpywem czynnikw
zapalnych neurotrofiny moduluj reakcj immunologiczn
wic si zreceptorami obecnymi na limfocytach T iB, jak
igranulocytach obojtnochonnych, stymulujc ich wzrost
irnicowanie [43] oraz uczestnicz wmediowaniu blu,
sensytyzacji centralnej iplastycznoci synaptycznej wob-
rbie rdzenia krgowego [64].
NGF w blu neuropatycznym powoduje wzmocnienie
impulsacji aferentnej z uszkodzonych tkanek [58,79].
Wbadaniach na zwierztach zastosowanie przeciwcia
przeciwko receptorowi IL-1 powodowao zmniejszenie
miejscowego wytwarzania NGF [15]. Natomiast przed-
kliniczne ikliniczne badania BDNF wskazuj na zmian
jego ekspresji pod wpywem stresu. Stopie zapalenia bony
luzowej wbadaniach dowiadczalnych koreluje znasile-
niem objaww lkowych imniejsz ekspresj BDNF na
poziomie mRNA wobrbie hipokampa oraz zwikszonym
steniem krcego wsurowicy TNF-ibiaka kynu-
reniny [57]. Badania kliniczne pacjentw zIBS wykazay,
e chroniczny stres poprzez wzrost poziomu noradrenaliny
uwraliwia DRG ineurony swoiste wobrbie okrnicy
przez wzrost ekspresji NGF, natomiast blokowanie NGF
czy te blokada receptorw dla NGF hamowaa nadwra-
liwo trzewn [80]. Jednak wykazano eksperymentalnie,
311
 Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; tom 67: 304-314
e NGF podane miejscowo moe dziaa analgetycznie
hamujc bl przez prewencyjne dziaanie na reorganiza-
cj zakocze wkien grupy Awwarstwach istoty szarej
rogw tylnych do blaszki II rdzenia krgowego [38].
Podsumowanie
Problemy diagnostyczne iterapeutyczne, powikania ogl-
noustrojowe, atake uciliwe objawy upoledzajce funk-
cjonowanie spoeczne pacjentw zprzewlekymi nieswo-
istymi chorobami zapalnymi jelit s przyczyn licznych
prb wyjaniania zoonych patomechanizmw choroby
iposzukiwania nowych metod leczniczych. Wsytuacji ro-
sncej czstoci wystpowania NZJ, choroby przewlekej
zokresami remisji izaostrze, wane znaczenie maj take
czynniki rodowiska, dieta istyl ycia, ktre powinny by
uwzgldniane wdziaaniach prewencyjnych.
Za utrzymanie iprogresj przewlekego stanu zapalnego
odpowiadaj liczne czynniki, wtym gwnie nieprawi-
dowe funkcjonowanie unerwienia jelita ENS, zaburzona
rwnowaga autonomicznego ukadu nerwowego, dysbioza
flory bakteryjnej oraz wzmoona aktywacja ukadu im-
munologicznego. Komrki ukadu odpornociowego oraz
wydzielane przez nie mediatory moduluj przebieg reakcji
blowej, wpywaj na rozwj nadpobudliwoci iplastycz-
noci zarwno orodkowego, jak iobwodowego ukadu
nerwowego, generujc blow nadwraliwo trzewn.
W przewlekym zapaleniu zmienia si integracja we-
wntrzna organizmu oraz ulegaj ograniczeniu pierwotne
mechanizmy przeciwzapalne iprzeciwblowe, takie jak:
analgetyczne dziaanie peptydw opiatowych iendorfin,
zalene od pobudzenia osi HPA wydzielania glikokorty-
kosteroidw, czy przeciwzapalny mechanizm choliner-
giczny. Glikokortykosteroidy s endogennymi czynnikami
obniajcymi stan zapalny, dziaaj synergistycznie zIL-6,
inaktywuj makrofagi imonocyty, hamuj wytwarzanie
cytokin prozapalnych oraz zmniejszaj liczb limfocytw
Pimiennictwo
[1] Ahmad T., Tamboli C.P., Jewell D., Colombel J.F.: Clinical rele-
vance of advances in genetics and pharmacogenetics of IBD. Gastro-
enterology, 2004; 126: 1533-1549
[2] Al-Chaer E.D., Traub R.J.: Biological basis of visceral pain: recent
developments. Pain, 2002; 96: 221-225
[3] Bassotti G., Villanacci V., Antonelli E., Morelli A., Salerni B.:
Enteric glial cells: new players in gastrointestinal motility? Lab. In-
vest., 2007; 87: 628-632
[4] Berthoud H.R., Neuhuber W.L.: Functional and chemical ana-
tomy of the afferent vagal system. Auton. Neurosci., 2000; 85: 1-17
[5] Bibiloni R., Schiffrin E.J.: Intestinal Host-Microbe Interactions under
Physiological and Pathological Conditions. Int. J. Inflam., 2010; 2010: 1-8
[6] Bielefeldt K., Davis B., Binion D.G.: Pain and inflammatory bo-
wel disease. Inflamm. Bowel. Dis., 2009; 15: 778-788
[7] Bouin M., Lupien F., Riberdy M., Boivin M., Plourde V., Poitras
P.: Intolerance to visceral distension in functional dyspepsia or irritable
bowel syndrome: an organ specific defect or apan intestinal dysregu-
lation? Neurogastroenterol. Motil., 2004; 16: 311-314
312
T, obniajc ich zdolnoci do reakcji na antygeny iwy-
twarzania przeciwcia [10,14]. Wodruchowym mecha-
nizmie cholinergicznym czynniki uszkadzajce aktywuj
wkna aferentne nerwu bdnego, ktre poprzez orodki
centralne: jdro pasma samotnego, grzbietowe jdro ru-
chowe aktywuj wkna eferentne nerwu bdnego oraz
nastpczo twr siatkowaty imiejsce sinawe, modulujc
odpowied immunologiczn [60,69]. Wzmoona impul-
sacja eferentna wkien przywspczulnych iuwolniona
ACh zmniejsza ekspresj TNF-, cytokin prozapalnych
IL-1, IL-6, IL-18 oraz pobudza uwalnianie przeciwza-
palnej IL-10 [35].
Rosnca wiedza na temat zaburzonej kontroli neurologicz-
nej jelita pozwala wnioskowa, i leczenie neuroprotek-
cyjne moe by potencjalnie wykorzystywane wleczeniu
przewlekych stanw zapalnych redukujc efekty destrukcji
unerwienia przewodu pokarmowego.
Dolegliwoci blowe wprzebiegu nieswoistych chorb
zapalnych jelit maj charakter nocyceptywny ineuropa-
tyczny. Zmiany morfologiczne imolekularne pobudzaj
nocyceptory, nieprawidowoci ocharakterze neurodege-
neracyjnym wpywaj na motoryk ifunkcje wydzielnicze.
Dysfunkcja osi mzgowo-jelitowej oraz zmiany neuropa-
tyczne powoduj rozwj nadwraliwoci trzewnej, ktrej
moe towarzyszy allodynia ihiperalgezja.
Bl przewleky jest chorob sam wsobie, wymagajc
wielokierunkowego postpowania terapeutycznego, awni-
kliwa ocena charakteru blu pozwala na dobr optymal-
nego leczenia.
Znajomo patomechanizmw chorb zapalnych jelit
wpywa na efektywno terapeutyczn, aznajomo iwia-
domo czynnikw sprzyjajcych rozwojowi inawrotom
choroby daje moliwo planowania lepszej jakoci ycia
pacjenta.
[8] Bueno L., Fioramonti J.: Visceral perception: inflammatory and
non-inflammatory mediators. Gut, 2002; 51 Suppl 1: i19-23
[9] Cabarrocas J., Savidge T.C., Liblau R.S.: Role of enteric glial cells
in inflammatory bowel disease. Glia., 2003; 41: 81-93
[10] Cakosiski I., Dobrzyski M., Cakosiska M., Seweryn E.,
Bronowicka-Szydeko A., Dzierzba K., Ceremuga I., Gamian A.:
Characterization of an inflammatory response. Postepy Hig. Med.
Dosw., 2009; 63: 395-408
[11] Cervero F.: Visceral pain-central sensitisation. Gut., 2000; 47
Suppl 4: iv56-57
[12] Cesta M.F.: Normal structure, function, and histology of mu-
cosa-associated lymphoid tissue. Toxicol. Pathol., 2006; 34: 599-608
[13] Ciesielczyk K., Zurowski D., Nowak ., Thor P.J.: Vagal mo-
dulation of nociception in experimental model of viscreal pain. Folia
Med. Cracov., 2008; 49: 79-89
[14] Coutinho A.E., Chapman K.E.: The anti-inflammatory and
immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments
and mechanistic insights. Mol. Cell Endocrinol., 2011; 335: 213

[15] Cunha T.M., Verri W.A. Jr, Silva J.S., Poole S., Cunha F.Q.,
Ferreira S.H.: Acascade of cytokines mediates mechanical inflam-
matory hypernociception in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005;
102: 1755-1760
[16] De Giorgio R., Camilleri M.: Human enteric neuropathies:
morphology and molecular pathology. Neurogastroenterol. Motil.,
2004; 16: 515-531
[17] De Giorgio R., Guerrini S., Barbara G., Stanghellini V., De Ponti
F., Corinaldesi R., Moses P.L., Sharkey K.A., Mawe G.M.: Inflam-
matory neuropathies of the enteric nervous system. Gastroenterology,
2004; 126: 1872-1883
[18] Dinarello C.A.: The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin.
Exp. Rheumatol., 2002; 20 (5 Suppl 27): S1-13
[19] Dobrogowski J., Zajczkowska R., Dutka J., Wordliczek J.:
Patofizjologia i klasyfikacja blu. Polski Przegld Neurol., 2011;
7: 20-30
[20] Erridge C., Duncan S.H., Bereswill S., Heimesaat M.M.: The
induction of colitis and ileitis in mice is associated with marked in-
creases in intestinal concentrations of stimulants of TLRs 2, 4, and
5. PLoS. One., 2010; 9;5: e9125
[21] Fehrenbacher J.C., Burkey T.H., Nicol G.D., Vasko M.R.:
Tumor necrosis factor alpha and interleukin-1beta stimulate the
expression of cyclooxygenase II but do not alter prostaglandin E2
receptor mRNA levels in cultured dorsal root ganglia cells. Pain,
2005; 113: 113-122
[22] Fioramonti J., Bueno L.: Centrally acting agents and visceral
sensitivity. Gut, 2002; 51 Suppl 1: i91-5
[23] Furness J.B.: The enteric nervous system: normal functions and
enteric neuropathies. Neurogastroenterol. Motil., 2008; 20 Suppl 1:
32-38
[24] Galli S.J., Nakae S., Tsai M.: Mast cells in the development of
adaptive immune responses. Nat. Immunol., 2005; 6: 135-142
[25] Gebhart G.F.: Pathobiology of visceral pain: molecular mechani-
sms and therapeutic implications IV. Visceral afferent contributions to
the pathobiology of visceral pain. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver
Physiol., 2000; 278: G834-838
[26] Geboes K., Collins S.: Structural abnormalities of the nervous
system in Crohns disease and ulcerative colitis. Neurogastroenterol.
Motil., 1998; 10: 189-202
[27] Geboes K., Van Eyken P.: Inflammatory bowel disease unclas-
sified and indeterminate colitis: the role of the pathologist. J. Clin.
Pathol., 2009; 62: 201-205
[28] Gershon M.D.: Behind an enteric neuron there may lie aglial
cell. J. Clin. Invest., 2011; 121: 3386-3389
[29] Gil K., Krlczyk G., Kaszuba-Zwoiska J., Ziba E., Thor P.J.:
Przewleka stymulacja nerwu bdnego zmniejsza liczb komrek
Cajala wjelicie grubym szczurw. Folia Medica Cracoviensia, 2004;
1-2: 81-90
[30] Grover M., Drossman D.A.: Pain Management in IBD. Inflamm.
Bowel. Dis. Monit., 2009; 10: 110
[31] Grundy D.: Neuroanatomy of visceral nociception: vagal and
splanchnic afferent. Gut., 2002; 51 Suppl 1: i2-5
[32] Hansen M.B.: Neurohumoral control of gastrointestinal motility.
Physiol. Res., 2003; 52 :1-30
[33] Holzer P., Michl T., Danzer M., Jocic M., Schicho R., Lippe
I.T.: Surveillance of the gastrointestinal mucosa bysensory neurons.
J. Physiol. Pharmacol., 2001; 52: 505-21
[34] Hosoi T., Okuma Y., Nomura Y.: Electrical stimulation of affe-
rent vagus nerve induces IL-1beta expression in the brain and acti-
vates HPA axis. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2000;
279: R141-147
Katarzyna Ciesielczyk, Piotr J. Thor Zaburzenia kontroli nerwowej przewodu pokarmowego...
[35] Jnig W., Khasar S.G., Levine J.D., Miao F.J.: The role of va-
gal visceral afferents in the control of nociception. Prog. Brain Res.,
2000; 122: 273-287
[36] Kaser A., Zeissig S., Blumberg R.S.: Genes and environment:
how will our concepts on the pathophysiology of IBD develop in the
future? Dig. Dis., 2010; 28: 395-405
[37] Kaser A., Zeissig S., Blumberg R.S.: Inflammatory bowel disease.
Annu. Rev. Immunol., 2010; 28: 573-621
[38] Kosai K., Terayama R., Ikeda T., Uno T., Nishimori T., Takasaki
M.: Local infusion of nerve growth factor attenuates myelinated nerve
fiber sprouting into lamina II of the spinal dorsal horn and reduces the
increased responsiveness to mechanical stimuli in rats with chronic
constriction nerve injury. J. Anesth., 2001; 15: 210-216
[39] Kuramoto H., Kadowaki M., Sakamoto H., Yuasa K., Todo A., Shi-
rai R.: Distinct morphology of serotonin-containing enterochromaffin
(EC) cells in the rat distal colon. Arch. Histol. Cytol., 2007; 70: 235-241
[40] Laird J.M., de la Rubia P.G., Cervero F.: Excitability changes
of somatic and viscero-somatic nociceptive reflexes in the decere-
brate-spinal rabbit: role of NMDA receptors. J. Physiol., 1995; 489:
545-555
[41] Lakhan S.E., Kirchgessner A.: Neuroinflammation in inflamma-
tory bowel disease. J. Neuroinflammation., 2010; 7:37: 1-12
[42] Lee K.M., Kang B.S., Lee H.L., Son S.J., Hwang S.H., Kim
D.S., Park J.S., Cho H.J.: Spinal NF-kB activation induces COX-2
upregulation and contributes to inflammatory pain hypersensitivity.
Eur. J. Neurosci., 2004; 19: 3375-3381
[43] Linker R., Gold R., Luhder F.: Function of neurotrophic factors
beyond the nervous system: inflammation and autoimmune demyeli-
nation. Crit. Rev. Immunol., 2009; 29: 43-68
[44] Lix L.M., Graff L.A., Walker J.R., Clara I., Rawsthorne P., Roga-
la L., Miller N., Ediger J., Pretorius T., Bernstein C.N.: Longitudinal
study of quality of life and psychological functioning for active, fluc-
tuating, and inactive disease patterns in inflammatory bowel disease.
Inflamm. Bowel. Dis., 2008; 14: 1575-1584
[45] Lomax A.E., Linden D.R., Mawe G.M., Sharkey K.A.: Effects
of gastrointestinal inflammation on enteroendocrine cells and ente-
ric neural reflex circuits. Auton. Neurosci., 2006; 126-127: 250-257
[46] Magro F., Vieira-Coelho M.A., Fraga S., Serro M.P., Veloso
F.T., Ribeiro T., Soares-da-Silva P.: Impaired synthesis or cellular
storage of norepinephrine, dopamine, and 5-hydroxytryptamine in
human inflammatory bowel disease. Dig. Dis. Sci., 2002; 47: 216-224
[47] Marteau P., Lepage P., Mangin I., Suau A., Dor J., Pochart P.,
Seksik P.: Review article: gut flora and inflammatory bowel disease.
Aliment. Pharmacol. Ther., 2004; 20 Suppl 4: 18-23
[48] Matsumoto K., Lo M.W., Hosoya T., Tashima K., Takayama
H., Murayama T., Horie S.: Experimental colitis alters expression of
5-HT receptors and transient receptor potential vanilloid 1 leading
to visceral hypersensitivity in mice. Lab. Invest., 2012; 92: 769-782
[49] Mawdsley J.E., Rampton D.S.: Psychological stress in IBD: new
insights into pathogenic and therapeutic implications. Gut, 2005;
54: 1481-1491
[50] Mawe G.M., Collins S.M., Shea-Donohue T.: Changes in enteric
neural circuitry and smooth muscle in the inflamed and infected gut.
Neurogastroenterol. Motil., 2004; 16 Suppl. 1: 133-6
[51] Mayer E.A., Tillisch K.: The brain-gut axis in abdominal pain
syndromes. Annu. Rev. Med., 2011; 62: 381-396
[52] Mazelin L., Theodorou V., More J., Fioramonti J., Bueno L.:
Protective role of vagal afferents in experimentally-induced colitis in
rats. J. Auton. Nerv. Syst., 1998; 73: 38-45
[53] Mertz H.: Role of the brain and sensory pathways in gastroin-
testinal sensory disorders in humans. Gut, 2002; 51 Suppl. 1: i29-33
313
 Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; tom 67: 304-314
[54] Monteleone G., Fina D., Caruso R., Pallone F.: New mediators
of immunity and inflammation in inflammatory bowel disease. Curr
Opin Gastroenterol., 2006; 22: 361-364
[55] Ness T.J., Gebhart G.F.: Colorectal distension as anoxious vi-
sceral stimulus: physiologic and pharmacologic characterization of
pseudaffective reflexes in the rat., Brain Res., 1988; 450: 153-169
[56] Nieuwenhuis E.E.S., Escher J.C.: Early onset IBD: whats the
difference? Dig. Liver Dis., 2008; 40: 12 -15
[57] OMahony S.M., Hyland N.P., Dinan T.G., Cryan J.F.: Maternal
separation as amodel of brain-gut axis dysfunction. Psychopharma-
cology (Berl), 2011; 214: 71-88
[58] Ozaki Y., Kitamura N., Tsutsumi A., Dayanithi G., Shibuya I.:
NGF-induced hyperexcitability causes spontaneous fluctuations of
intracellular Ca2+ in rat nociceptive dorsal root ganglion neurons.
Cell Calcium., 2009; 45: 209-215
[59] Patapoutian A., Reichardt L.F.: Trk receptors: mediators of neu-
rotrophin action. Curr. Opin. Neurobiol., 2001; 11: 272-280
[60] Pavlov V.A., Tracey K.J.: Controlling inflammation: the choli-
nergic anti-inflammatory pathway. Biochem. Soc. Trans., 2006; 34:
1037-1040
[61] Poliska B., Matowicka-Karna J., Kemona H.: The cytokines in
inflammatory bowel disease. Postepy Hig. Med. Dosw., 2009; 18;63:
389-394
[62] Sandkhler J.: Models and mechanisms of hyperalgesia and al-
lodynia. Physiol. Rev., 2009; 89: 707-758
[63] Sasselli V., Pachnis V., Burns A.J.: The enteric nervous system.
Dev. Biol., 2012; 366: 64-73
[64] Siniscalco D., Giordano C., Rossi F., Maione S., de Novellis V.:
Role of neurotrophins in neuropathic pain. Curr. Neuropharmacol.,
2011; 9: 523-529
[65] Sobieszczaska B.M.: The influence of intestinal dysbiosis on
humans health. Gastoenterol. Pol., 2008; 15: 287-290
[66]Takahashi T.: Mechanism of interdigestive migrating motor com-
plex. J. Neurogastroenterol. Motil., 2012; 18: 246-257
[67] Tamboli C.P., Neut C., Desreumaux P., Colombel J.F.: Dysbiosis
in inflammatory bowel disease. Gut., 2004; 53: 1-4
[68] Thia K.T., Loftus E.V. Jr, Sandborn W.J., Yang S.K.: An update
on the epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia. Am. J.
Gastroenterol., 2008; 103: 31673182
[69] Tracey K.J.: Physiology and immunology of the cholinergic an-
tiinflammatory pathway. J. Clin. Invest., 2007; 117: 289-296
[70] Tsironi E., Feakins R.M., Probert C.S., Rampton D.S., Phil D.:
Incidence of inflammatory bowel disease is rising and abdominal tu-
314
berculosis is falling in Bangladeshis in East London, United Kingdom.
Am. J. Gastroenterol., 2004; 99: 17491755
[71] Tsuji M., Suzuki K., Kinoshita K., Fagarasan S.: Dynamic inte-
ractions between bacteria and immune cells leading to intestinal IgA
synthesis. Semin. Immunol., 2008; 20: 59-66
[72] Urbaniak A.: p75NTR receptor- role in cell growth and apop-
tosis. Postepy Hig. Med. Dosw., 2012; 66: 304-310
[73] asina V., Barbara G., Talamonti L., Stanghellini V., Corinaldesi
R., Tonini M., De Ponti F., De Giorgio R.: Enteric neuroplasticity
evoked byinflammation. Auton. Neurosci. 2006; 126-127: 264-272
[74] Villanacci V., Bassotti G., Nascimbeni R., Antonelli E., Cadei
M., Fisogni S., Salerni B., Geboes K.: Enteric nervous system abnor-
malities in inflammatory bowel diseases. Neurogastroenterol Motil.,
2008; 20: 1009-1016
[75] Wallace J.L., Ma L.: Inflammatory mediators in gastrointe-
stinal defense and injury. Exp. Biol. Med. (Maywood)., 2001; 226:
1003-1015
[76] Watkins L.R., Maier S.F.: Immune regulation of central nervo-
us system functions: from sickness responses to pathological pain. J.
Intern. Med. 2005; 257: 139-155
[77] Weissman-Fogel I., Dashkovsky A., Rogowski Z., Yarnitsky D.:
Vagal damage enhances polyneuropathy pain: additive effect of two
algogenic mechanisms. Pain, 2008; 138: 153-162
[78] Willert R.P., Woolf C.J., Hobson A.R., Delaney C., Thompson
D.G., Aziz Q.: The development and maintenance of human visce-
ral pain hypersensitivity is dependent on the N-methyl-D-aspartate
receptor. Gastroenterology, 2004; 126: 683-692
[79] Wilson-Gerwing T.D., Stucky C.L., McComb G.W., Verge
V.M.: Neurotrophin-3 significantly reduces sodium channel expres-
sion linked to neuropathic pain states. Exp. Neurol., 2008; 213 :303-
314
[80] Winston J.H., Xu G.Y., Sarna S.K.: Adrenergic stimulation
mediates visceral hypersensitivity to colorectal distension following
heterotypic chronic stress. Gastroenterology, 2010; 138: 294-304
[81] Wood J.D., Alpers D.H., Andrews P.L.: Fundamentals of neu-
rogastroenterology. Gut., 1999; 45 Suppl 2: II6-II16
[82] Wood J.D: Enteric nervous system neuropathy: repair and resto-
ration. Curr. Opin. Gastroenterol., 2011; 27: 106-111
Autorzy deklaruj brak potencjalnych konfliktw interesu.