CITOCINAS

Introduccion

Las citocinas son centenares de pequeas protenas que facilitan multitud de

procesos diferentes, desde cicatrizar una herida, combatir contra los virus o luchar
contra los tumores. Se parecen a las hormonas en el hecho de ser capaces de
desencadenar diversos procesos bioqumicos, pero difieren en que son producidas
por casi todas las clulas del cuerpo, no por rganos especficos. Una simple
citocina puede realizar muchas tareas diferentes y muchas diferentes citocinas
pueden servir para una misma funcin. Las citocinas son mensajeros qumicos
diversos y potentes secretadas por las clulas de su sistema inmunolgico. Ellas
representan las seales principales de comunicacin de sus clulas T. Las
citocinas incluyen interleuquinas, factores de crecimiento e interferones. Las
citoquinas dirigen la respuesta inmune innata y la respuesta inmune especfica e
intervienen en la inflamacin y en la hematopoyesis. Para ello activan a
macrfagos, eosinfilos, clulas NK (natural killer) y neutrfilos, inducen la
produccin de especies reactivas de oxgeno y nitrgeno por parte de los
macrfagos y participan en los procesos hematopoyticos.
Concepto

Las citosinas o tambin llamadas citoquinas son pequeas protenas con bajo
peso molecular las cuales son necesarias para la comunicacin intercelular, estas
son producidas por mas de un solo tipo de clula, y principalmente son clulas del
sistema inmune como los leucocitos o los macrfagos, adems son estas
pequeas molculas las que se encargaran de controlar muchas funciones
fisiolgicas importantes como la diferenciacin y maduracin celular, la inflamacin
y respuesta inmune, reparacin tisular, hematopoyesis, apoptosis y muchos otros
procesos biolgicos tambin de importancia. Son molculas de seal que
comunican unas clulas con otras, y de suma importancia comparables a las
hormonas o neurotransmisores. Fueron descubiertas en la dcada de los 60-70 y
comenz con la comunicacin entre las clulas del Sistema Inmunitario (S.I) que
Intervienen en la proliferacin, diferenciacin, movimiento y desplazamiento,
supervivencia y muerte celular, adems estn implicadas en la respuesta inmune,
hematopoyesis, inflamacin, cicatrizacin, reproduccin celular, gestacin,
crecimiento y mantenimiento de las clulas del Sistema Nervioso y metabolismo
energtico.

Propiedades generales de las citoquinas

Las citoquinas son un grupo de protenas secretadas de bajo peso molecular (por
lo general menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes natural
y especfica. Se unen a receptores especficos de la membrana de las clulas
donde van a ejercer su funcin, iniciando una cascada de transduccin intracelular
de seal que altera el patrn de expresin gnica, de modo que esas clulas diana
producen una determinada respuesta biolgica. Las citoquinas son producidas por
mltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune.
Dentro del sistema inmune natural, los macrfagos son de las clulas ms
productoras de citoquinas, mientras que en el sistema especfico lo son las clulas
T colaboradoras. La produccin de las citoquinas suele ser breve (transitoria),
limitada al lapso de tiempo que dura el estmulo (es decir, el agente extrao). En
muchos casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta
vida media, que a su vez depende de que las zonas 3 no traducibles son ricas en
Adenin y Uridin. Considerando las diversas citoquinas, stas pueden exhibir una o
varias de las siguientes cualidades:

pleiotropa (mltiples efectos al actuar sobre diferentes clulas).

redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto).

sinergismo (dos o ms citoquinas producen un efecto que se potencia
mutuamente).
antagonismo (inhibicin o bloqueo mutuo de sus efectos).

Las citoquinas ejercen su accin al unirse a receptores especficos para cada

citoquina en la superficie de la clula en la que ejercen el efecto. La afinidad de
cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del
orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo picomolar (10-12 M). Utilizando la analoga
de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las accin de las
citoquinas se puede clasificar en:

autocrino
paracrino
endocrino(en pocas ocasiones)
Las citocinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, regulando la
activacin, proliferacin y diferenciacin de varios tipos de clulas y regulando la
secrecin de anticuerpos y de otras citoquinas.

Principales tipos de respuesta mediatizados por la accin de las citoquinas:

1. activacin de los mecanismos de inmunidad natural:

Activacin de los macrfagos y otros fagocitos.
Activacin de las clulas NK.
Activacin de los eosinfilos.
Induccin de las protenas de fase aguda en el hgado.
2. Activacin y proliferacin de clulas B, hasta su diferenciacin a clulas
plasmticas secretoras de anticuerpos.
3. Intervencin en la respuesta celular especfica.
4. Intervencin en la reaccin de inflamacin, tanto aguda como crnica.
5. Control de los procesos hematopoyticos de la mdula sea.
6. Induccin de la curacin de las heridas.
7.

ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LAS CITOQUINAS

Las citoquinas son protenas o glucoprotenas de menos de 30 kDa. Muchas de

ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras
terciarias parecidas: una configuracin a base de un conjunto de cuatro hlices a ,
con poca estructura en lmina b .Generalmente actan como mensajeros
intercelulares que suelen intervenir en la maduracin y amplificacin de la
respuesta inmune, provocando mltiples actividades biolgicas una vez que se
unen a los receptores especficos de las clulas diana adecuadas.

Aunque existen muchos tipos de clulas productoras citoquinas (ya hemos ido
viendo unas cuantas en los temas anteriores), los ms importantes son los
linfocitos TH y los macrfagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se
produzca la respuesta inmune una vez que se activan las clulas T y B por el
contacto con las correspondientes clulas presentadoras de antgeno.

CITOCINAS QUE MEDIAN Y REGULAN LA INMUNIDAD INNATA

Un componente importante de la respuesta inmunitaria innata temprana frente a

virus y bacterias es la seccin de citosinas, que median muchas de las funciones
efectoras de la inmunidad innata.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF)

El TNF es el principal mediador de la respuesta inflamatoria agua frene a bacterias

gramnegativos y otro microorganismos infecciosos, y es responsable de muchas
de las complicaciones sistmicas de las infecciones graves. El nombre de esta
citosina deriva de su identificacin original como factor srico que produca la
necrosis de los tumores. El TNF tambin se denomina TNF-, para distinguirlo de
la citosina relacionada ntimamente TNF-, tambin denominado linfotoxina (LT)

Sntesis, estructura y receptores

El principal origen celular del TNF son las fagocitosis mononucleares activadas,
aunque los linfocitos T estimulados por antgeno, los linfocitos NK y los mastocitos
tambin pueden secretar esta protena. El estmulo ms potente para activar la
sntesis de TNF por los macrfagos es la ocupacin del RLT por el LP y por otros
productos microbianos, y se pueden producir grandes cantidades de esa citosina
durante las infecciones por bacterias gramnegativos, que liberan LPS.

En los fagocitos mononucleares, el TNF se sintetiza en forma de protena de

membrana no glucosilada de tipo II con un extremo amino terminal intracelular y
un gran extremo carboxilo terminal extracelular.

El TNF de membrana se expresa en forma de homotrimero y es capaz de unirse al

receptor del TNF de tipo II (TNF-RII). La forma membranaria del TNF se escinde
por una metaloproteinasa asociada a la membrana, liberando un polipptido de
17kD. Tres de estas cadenas polipeptdicas se polimerizan para formar la protena
del TNF circulante de 51kD. El TNF secretado adopta una forma piramidal
triangular, y cada lado de la pirmide est formado por un subunidad. Los sitios de
unin al receptor estn en la base de la pirmide, lo que permite la unin
simultnea de la citosina a tres molculas receptoras.

Hay dos receptores de TNF distintos de tamaos moleculares de 55 kD y de 75

kD. Las afinidades del TNF por sus receptores son anormalmente bajas para una
citocina. Ambos receptores del TNF estn presentes en la mayora de los tipos
celulares. Los receptores del TNF son miembros de una extensa familia de
protenas, muchas de las cuales participan en las respuestas inmunitarias e
inflamatorias. Estos receptores estn en forma de trmeros en la membrana
plasmtica, incluso antes de la unin del TNF. La unin de citosinas a algunos
miembros de la familia del receptor del TNF da lugar al reclutamiento de protenas,
llamada factores asociados al receptor del TNF (TRAF), hasta los dominios
citoplsmicos de los receptores. Los TRAF activan factores de transcripcin. La
unin de citosinas a otros miembros de la familia produce el reclutamiento de una
protena adaptadora que activa las caspasas y desencadena la apoptosis. Por
tanto, diferentes miembros de la familia del receptor del TNF pueden inducir la
expresin gentica y la muerte celular, y algunos pueden hacer ambas cosas.

Acciones biolgicas

La funcin principal fisiolgica del TNF es estimular la atraccin de neutrfilos y

monocitos hasta los focos de infeccin y activar a estas clulas para que
erradiquen los microorganismos. El TNF media estos efectos mediante varias
acciones sobre las clulas endoteliales vasculares y los leucocitos.

-El TNF induce a las clulas endoteliales vasculares a que expresen molculas de
adhesin para hacer que la superficie endotelial sea adhesivas para los leucocitos
inicialmente para los neutrfilos y posteriormente para los monocitos y linfocitos.
Las ms importantes de estas molculas de adhesin son las selectinas y los
ligando de las integrinas leucocticas.

-El TNF estimula a las clulas endoteliales de los macrfagos para que secrete
quimiocinas que aumentan la afinidad de las integrinas de las leucocitos por sus
ligndose inducen la quimiotaxis el reclutamiento de los leucocitos. El TN tambin
acta sobre los fagocitos mononucleares para estimular secrecin de IL-1, que
acta de forma muy similar al propio TNF.

-El TNF estimula las actividades microbicidas de los neutrfilos en los macrfagos.

Las acciones del TNF sobre el endotelio y los leucocitos son crticas para las
respuestas inflamatorias locales frente a los microorganismos. Si hay cantidad
inadecuadas de TNF, una consecuencia puede ser la imposibilidad de contener las
infecciones. El TNF tambin contribuye a las reacciones inflamatorias locales que
son perjudiciales para el husped.

INTERLEUCINA 10

La interleucina 10 (IL-10) es una citocina de tipo II que forma parte de la familia

que incluye tambin a IL-19, IL-20, IL-22, IL-26 e
IL-29. Estas citocinas tienen una organizacin
gnica similar y se unen a receptores con una
estructura parecida. Sin embargo, llevan a cabo
actividades biolgicas muy diferentes. La IL-10 es
producida por distintos tipos de clulas del
sistema inmunitario (ver Figura 1), pero tambin
se observa en clulas epiteliales, queratinocitos
de la piel y ciertas clulas tumorales.
FIGURA.- IL-10, su receptor y clulas del sistema inmuntario relacionadas con
esta citocina.

En general, las funciones biolgicas principales de la IL-10 son disminuir y regular

la respuesta inflamatoria producida por las clulas dendrticas y los macrfagos,
as como reducir las respuestas adaptativas de las clulas T CD4+. Esta citocina
es un potente inhibidor de la presentacin antignica, ya que reduce la expresin
del complejo principal de histocompatibilidad de tipo II (MHC II) y de las molculas
accesorias de coestimulacin CD80 y CD86 en clulas dendrticas. El efecto
global es la inhibicin de la maduracin de dichas clulas.

Cuando se produce IL-10 y se secreta, acta especficamente a travs del

receptor de IL-10, cuya estructura consta de dos subunidades: el receptor 1 de IL-
10 y el receptor 2 de IL-10 (ver Figura 1). Una vez que la citocina se ha unido, las
subunidades del receptor se asocian con molculas de transduccin de seales en
el citoplasma de la clula que expresa el receptor, lo que induce una seal que
normalmente disminuye la actividad de algunos de los genes requeridos para
producir una respuesta inmune, aunque tambin puede promover la activacin de
ciertas clulas como se mencion ms arriba.

La IL-10 es secretada en grandes cantidades por tejidos mucosos como el

intestino o los pulmones donde las respuestas inmunolgicas indeseadas o
incontroladas pueden causar daos graves. De acuerdo con esto, los ratones que
no poseen IL-10 desarrollan espontneamente enfermedades inflamatorias como
la colitis autoinmune.

FUNCIONES DE LAS CITOCINAS EN LA INMUNIDAD INNATA Y LA

IMFLAMACION

Las citoquinas juegan un papel fundamental en la respuesta inmune innata

mediante mecanismos de accin directa frente al agente invasor (el interfern
(IFN) sobre la replicacin viral) o mediante la movilizacin de mecanismos
inmunorreguladores (iniciadores de la inflamacin, elevando la temperatura
corporal (fiebre) y activando las clulas NK y los macrfagos).
Las citoquinas que actan en esta fase estn producidas fundamentalmente por
los macrfagos, las clulas NK, y por otras clulas no inmunes como fibroblastos y
clulas endoteliales.

Las principales citoquinas que intervienen en la respuesta innata son: IL-1, IL- 6,
IL-12, IL-16, Factor de Necrosis Tumoral e Interferones.

CITOCINAS QUE MEDIAN Y REGULAN LA INMUNIDAD ADAPTIVA

Un componente importante de la respuesta inmunitaria es la secrecin de

citocinas, que median muchas de las funciones efectoras de la inmunidad innata.

Factor de necrosis tumoral

El TNF es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda frente a

bacteria gramnegativos y otros microorganismos infecciosos y es responsable de
muchas de las complicaciones sistmicas graves. Denominado TNF-alfa y
relacionada ntimamente con TNF beta, tambin denominada linfotoxina.

El nombre de esta citocina deriva de su identificacin original como factor srico

que produca la necrosis tumoral.
Hay dos receptores de TNF de distintos tamaos moleculares de 55kD y de 75 kD.
La afinidad del TNF por su receptor son normalmente bajas para una citocina,
ambos receptores del TNF estn presentes en la mayora de los tiposcelulares.
Los receptores del TNF son miembros de una extensa familia de protenas,
muchas de las cuales participan en la respuesta inmunitaria e inflamatoria. Estos
receptores estn en forma de trmeros en la membrana plasmtica inclusa antes
de la unin de TNF. La unin de citosinas a algunos miembros de la familia del
receptor TNF, como el TNF-RI, TNF-RII y CD40, da lugar al reclutamiento
deprotenas, llamadas factores asociados al receptor del TNF (TRAF).

FUNCION DE LAS CITOCINAS DE LOS LINFOCITOS T EN LAS RESPUESTAS

INMUNITARIAS ADAPTATIVAS

Las primeras respuestas de los Linfocitos T, que son estimulados por el antgeno,
presentan cambios en las molculas que se encuentran en la superficie
(Secretores de Citocinas, Receptores de Citocinas).

LAS CITOCINAS EN RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS

Estas Citocinas tienen una funcin muy importante en la inmunidad adaptativa as

tambin como propiedades que nombraremos a continuacin:

Los Linfocitos T cooperadores CD4+ tienen la capacidad de producir una

gran cantidad de Citocinas, as como de crear una gran variedad de estas.

Las Citocinas que son producidas por los Linfocitos T CD8+ desempean
funciones importantes una de ellas es que dan muerte a las clulas
infectadas por virus o bacterias intracelulares, as como tambin estas
provocan la formacin y proliferacin de clulas de memoria y activa.
Las Citocinas que son producidas en la respuesta inmunitaria adaptativas,
tienen una gran participacin en la proliferacin y en la diferenciacin de los
linfocitos (T y B)
 Las Citocinas en su gran mayora van actuar sobre las clulas que
producen a estas mismas (Accin Autocrina), o actan en las clulas
prximas (Accin Paracrina).

Secrecin de IL-2 y expresin del receptor para la IL-2

Es un factor de crecimiento que su funcin es la induccin de las

respuestas que tienen los Linfocitos T, estas tambin controlan las
respuestas inmunitarias.

Tienen una gran capacidad de proliferacin de los Linfocitos T (Antgeno).

Cuando se activa los Linfocitos T la transcripcion del gen es estimulada por

IL-2, asimismo esta activacin tambin produce la sntesis y secrecin de la
protena.

IL-2 tiene una produccin rpida y transitoria, esta conoce y este inicia 1 o 2
horas despus que se da el reconocimiento (Max. 8-12 hrs), y con una
declinacin (2 hrs.)

La IL-2 es secretada por una glucoprotena globular (14-17 kDa)

Funciones de IL-2

Estimula la supervivencia, la proliferacin y la diferenciacin de Linfocitos T,

ya que este va actuar como un factor de crecimiento.
Otra funcin es que hace que los Linfocitos T estn funcionales y hace que
de esta manera controlen las respuestas inmunitarias.

Suprimen las respuestas inmunitarias (Antgeno).

Los IL-2 producen poca cantidad de Citocinas, adems estas estimulan a la

diferenciacin de los linfocitos NK y linfocitos B.
 Estimula la progresin del ciclo celular mediante la sntesis de Ciclina y
aumenta la produccin de Citocinas efectoras.

CITOCINAS QUE ESTIMULAN LA HEMATOPOYESIS

La Hematopoyesis es cuando las Celulas sanguneas maduras se desarrollan

durante este proceso (Leucocitos, Eritrocitos y Plaquetas) proceso este ocurre al
inicio del desarrollo fetal (Islotes).Este proceso se regula por factores de
crecimiento citocinicos que son producidos por Clulas Estromales, Linfocitos T y
otros tipos de Mdula sea.

CITOCINAS HEMATOPOYTICAS

Factor de clula troncal (Ligando de c-Kit)

Estas se producen en las Clulas Estromales de la Medula sea, adems estas

dividen las Celulas progenitoras y diferencian las Celulas Cebadas.

Interleucina 7 (IL-7)

Se producen en la Medula sea y en la Clulas Estromales Linfoides, su funcin

principal es la Supervivencia de Clulas T (Linfocitos virgen y de memoria), otra
funcin es la proliferacin de primeros progenitores de linfocitos T y B.

Interleucina 3 (IL-3)

Se producen en las Clulas T (Th1 y Th2), tambin se producen en los

macrfagos, una de sus funciones es el crecimiento de las Clulas Madre,
Progenitoras Mieloides y Cebadas.

Factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (M-CSF)

Este factor se produce en los Fibroblastos, Clulas Endoteliales y Macrfagos, su

funcin es producir Macrfagos y Osteoclastos.
Ligando de Fit- 3

Se producen en los Fibroblastos y Clulas Endoteliales, su funcin principal es

expandir la Clula Progenitora Temprana (Clulas pre-B).

CONCLUSIONES

Las citoquinas son secretadas por varias clulas implicadas en la respuesta

inmune como respuesta a un estmulo, y actan sobre las clulas diana que
expresan en su membrana receptores especficos para una citoquina dada.
La unin de una citoquina a su receptor de membrana transmite una seal
hacia el interior celular que conduce a cambios en la activacin y expresin
de genes. Adems, en el suero se han detectado receptores solubles para
las distintas citoquinas cuya accin es contribuir a la regulacin de la
actividad de las mismas.

Las citoquinas juegan un papel fundamental en la respuesta inmune innata

mediante mecanismos de accin directa frente al agente invasor (el
interfern (IFN) sobre la replicacin viral) o mediante la movilizacin de
mecanismos inmunorreguladores (iniciadores de la inflamacin, elevando la
temperatura corporal (fiebre) y activando las clulas NK y los macrfagos).
Las citoquinas que actan en esta fase estn producidas fundamentalmente
por los macrfagos, las clulas NK, y por otras clulas no inmunes como
fibroblastos y clulas endoteliales.
Las citoquinas juegan un papel muy importante en la estimulacin de la
hematopoyesis de las clulas inmunes, actuando sobre las poblaciones
inmaduras potenciando su maduracin y proliferacin. Las ms importantes
son: Factor Estimulador de Colonias Granulocito Macrfago (GM-CSF),
Factor Estimulador de Clulas Precursoras, Factor Estimulador de
Macrfagos (M-CSF), IL-3, IL- 7 y Eritropoyetina (Epo)

BIBLIOGRAFIA
 Abul K. Abbas & Andrew H. Lichtman & Shiv Pillai. 8 edi. Inmunologa
Celular y Molecular. (Pg. 25,26,206,207208,209,) Glosario (Pg. 476,480),
Apndice (Citocinas, Pg. 495,496).

Programa universitario de la salud de la coordinacin de vinculacin,

UNAM, 1999. Las Citocinas en la hematopoyesis y el sistema inmunolgico:
mecanismos celulares y moleculares. Editorial Plaza y Valdez.

Jose Iganacio Saldana, British Society for Immunology (BSI) Vintage

House, 37 Albert Embankments, London.

Inmunologa, Citoquinas: Concepto, propiedades generales, funciones.

Activacin de clulas del sistema inmune. Linfocitos th1 y th2,
hematopoyesis, inflamacin. Curso 2009-10, Tema 16.