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FARMACOS

ANTIEPILEPTICOS FAE
ANTICONVULSIVANTES

Dra. Vargas D.

Nvo. Chimbote - 2016


II UNIDAD
7 SEMANA:

ANTICONVULSIVANTES

ANTIPARKINSONIANOS

ANTIPSICOTICOS

ANTIDEPRESIVOS

ANSIOLITICOS
EPILEPSIA epilambaneim (griego): Coger por sorpresa

Trastornos neurolgicos crnico, caracterizados por


predisposicin duradera a generar episodios crticos
recurrentes denominado

Manifestacin clnica paroxstica


producido por hiperactividad bioelctrica
desordenada y excesiva de un grupo de neuronas
corticales cerebrales principales regiones:
(ncleo neuronal o foco epilptico) neocorteza e
hipocampo
consecuencias

Cognitivas, neurobiolgicas, psicolgicas y sociales


CRISIS CONVULSIVA

Episodio de disfuncin neurolgica convulsivo con


manifestaciones motoras o con alteraciones en funcin
neurolgica: alteraciones sensitivas cognoscitivas o
emocionales
(OMS ).
ESTADO EPILPTICO - Status epilepticus

Crisis convulsivas prolongadas de 20 a > 30 (dao cerebral)


o repeticin de 2 a mas crisis sin recuperar total de la
conciencia entre las mismas.

ESTADO EPILEPTICO REFRACTARIO


Duracin > 60
Fallo teraputico de 2 frmacos de 1 lnea
administrados a dosis correcta
Funcin normal de
circuitos cerebrales
Balance de actividad

excitacin
Previene
sincronizacin
de neuronas
adyacentes

Desbalance de actividad
FISIOPATOLOGA

NEUROTRANSMISORES

capacidad de ciertas neuronas de experimentar


cambios paroxsticos de despolarizacin
Neuronas en foco epileptognico
Receptores ionotrpicos de Glutamato
bloqueado Mg2+
por Mg2+

Despolarizacin
GLUTAMATO inicial del PPE desbloquearlo
inicia convulsin

DESPOLARIZACIN Potencial postsinptico excitatorio


(PPE)
PROLOGADA

Disparos paroxsticos despolarizantes (DPD)


acompaados de disparos celulares repetitivos Neurotransmisor excitador

despolarizacin prolongada con


disparos celulares sobrepuestos
permite

Mg++ salir del canal NMDA y


desbloquearlo
Sitio Redox
competitivo
Sitio de glicosilacin APV, CPP

H+ site

Zn+2 site

Polyamine site

P P P
Ketamina Sitio de fosforilacin
Descargas epilepticas CAMBIOS PAROXISTICOS
EN DEPOLARIZACION

Descargas repetitivas

mV

= =

= =

- 70

PDS Despus hiperpolarizacin

Badawy RA, et al. J Clin Neurosci 2009;16:355-65.


(N-metil-D-Aspartato)
c.--amino-2,3-dihidro-5-metil-
3-oxo-4-isoxazolepropionico
requieren grandes despolarizaciones para activarse
CANAL DE CALCIO alto umbral
nico de bajo umbral T, L, N, P, Q y R
liberacin de NT (Glutamato y GABA) en terminal presinptica
modula excitabilidad de la membrana en neurona En epilepsia:
postsinptica despolarizacin
constituyen el enlace fundamental entre seales sostenida, activacin
elctricas de la superficie de membrana y las inducida y
respuestas bioqumicas intracelulares excitoneurotoxicidad

La Ca2+ libre extracelular


desencadena hiperexcitabilidad en
corteza cerebral, en soma y
dendritas de neuronas de regiones
CA1 y CA3 del hipocampo

Canal del calcio dependiente de voltaje., con sus dominios (I, II, III, IV) y subunidades (1, 2, , , )
Cada dominio consta de seis segmentos hidrofbicos transmembranales (S1-S6). Subunidades 2 y
unidas por puentes disulfuro (S-S). Tambin tiene carbonos terminales de las subunidades (C) y grupos
aminoterminales (N).
http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0325-29572010000300004
Canal L

Glutamato

receptor nicotnico

Receptores postsinpticos
Cl- Cl-

GLICINA
Funcin inhibitoria
Fallo en una correcta expresin de
subunidad 2 del receptor GABAA
es la disrupcin estructural que da
origen a la epilepsia.
GENERALIZADAS

CLASIFICACIN
DE EPILEPSIAS

FOCALES
CLASIFICACIN DE EPILEPSIAS

Actividad elctrica focalizada en una


zona del cerebro
PARCIALES Sin perdida de consciencia
Manifestaciones clnicas lateral ,en un
solo miembro
Duracin de 30 - 60 seg.

Parciales Complejas:

Perdida del conocimiento entre 30 s a


2 min,
Movimientos propositivos (chasquea
los labios o agitar la mano)
CLASIFICACIN DE EPILEPSIAS
Inicio repentino
Actividad elctrica generalizada
Inconsciencia, amnesia del evento
Fenmeno postictal
GENERALIZADAS Manifestaciones clnicas bilaterales
y sincrnico
Actividad de polipuntas, ondas lentas, onda
aguda onda lenta.
Duracin variable: 30 a mas
1. Tnico Clnicas Generalizadas
Inconsciencia,
fenmeno tnico hipertona generalizada, trismus,
midriasis, apnea, relajacin de esfnteres, FC. PA
Fenmeno clnico: movimientos rtmicos.
Fenmeno postictal con recuperacin de FC y FR,
amnesia, irritabilidad y somnolencia. Dura de 1 2 min.

2. Ausencias
3. Mioclnias
4. Atnicas/acinticas
(postictal)
FARMACOS ANTIEPILEPTICOS
Suprimir o disminuir la frecuencia e
intensidad de la convulsin
OBJETIVOS
Evitar complicaciones y accidentes
Mantener actividad normal

MODALIDADES DE TRATAMIENTO
Farmacolgico
Quirrgico
Tx. Especiales:
Esteroides, Inmunoglobulinas
Electroestimulacin
Medidas higinico dietticas:
Dieta cetognica
FARMACOS ANTIEPILEPTICOS FAE
I. SEGN ESTRUCTURA QUIMICA:

Fenobarbital Difenilhidantona
Primidona (prodroga) Mefentoina
Barbitricos Hidantonas
Mefobarbital Fetenilato sdico
Metabarbital Doxenitona

Succimidas Etosuccimida Diazepan En urgencias


Fensuccimida Benzodiacepinas Clonacepan
Metsuccimida Clobazam Larga duracin
Lorazepan En urgencias
Nitrazepan
Oxazepan

Sulfonamidas inhibidoras Acetazolamida - ACZ


de anhidrasa carbnica
FARMACOS ANTIEPILEPTICOS FAE
II. SEGN GENERACION:
Segunda Acetazolamida - ACZ
Primera Barbitricos: Fenobarbital - PB, Generacin Felbamato - FBM
generacin Primidona Gabapentina - GBP
solubilidad en Hidantonas: Fenitona - PHT Mejor solubilidad Lamotrigina - LTG
agua Benzodiacepinas - BZP en agua Levetiracetam LEV
unin a protenas Carbamacepina - CBZ disponibilidad Oxcarbacina - OXC
plasmticas predecible
Etosuximida - ESM Pregabalina - PGB
Extenso unin a
Acido Valproico o Valproato VPA protenas Tiagabina - TGB
metabolismo
oxidativo plasmticas Topiramato- TPM
Muchas Vigabatrina - VGB
interacciones Zonisamida ZNA/ZNS
medicamentosas
Estiripentol,
Tercera ELB-139
generacin Ganaxolona
Rufinamida RFM
Retigabina- RTG
Eslicarbacepina-ESL
Sulfinamida-SFM,
Fluorofelbamato-FFBM
Ultima generacin
Llicarbacepina-LCM
Imepitona Lacosamina
Carisbamato Brivacetam
Remacemida Seletracetam
Lazogamona Talampanel
FARMACOS ANTIEPILEPTICOS FAE
III. SEGN ESPECTRO:
FARMACOS ANTIEPILEPTICOS FAE azul: mecanismo principal
Rojo: mecanismo secundario
IV. SEGN MECANISMO DE ACCION: Negro: mecanismo ligero, dudoso o solo a altas
dosis

Mecanismo molecular y actividad Generacin Consecuencias de la accin


1 2 3
a. Unin a canal Cl- BZP TPM Estiripentol, hiperpolarizacion de la membrana y
Facilitacin acoplados a PB, FBM ELB-139, umbral convulsivo
Gabrgica receptores GABA A PHT LEV Ganaxolona descargas focales
de ZNA , RFM BZP atena descargas de espiga-onda
inhibicin PB, CBZ, OxCBZ, agrava descargas de
neuronal espiga-onda
b. Evita catabolismo por VPA VGB, (inh. RTG concentracin extrasinptica de GABA
Inhibicin GABA Irreversible) e hiperpolarizacion de membrana
transaminasa GBP descargas focales
agrava descargas de espiga-onda
c. Inhibicin recaptacin TGB, GBP, VGB Estiripentol
por transportador de
GABA (GAT-1)
d. sntesis GABA por VPA GBP RTG
activacin de
glutamato carboxilasa
e. liberacin GABA VPA GBP, ZNA
por flujo Ca+2
f. Agonismo de receptor GBP, VGB RTG
GABA B
Antagonismo de receptor GABA B CGP-35348
FARMACOS ANTIEPILEPTICOS FAE
Mecanismo molecular y actividad Generacin Consecuencias de la accin
1 2 3
Bloqueo - Acenta CBZ LTG RFM, Bloquea propagacin de PA
canales Na+ inactivacin rpido PHT, OXC ESL Estabiliza membranas neuronales
Voltaje VPA SFM, liberacion de NT, descargas focales
dependientes FFBM y propagacion de convulsiones
adaptacion a adaptacion a la
- Acenta ESM, TPM, ZNA, LCM
frecuencia de las espigas
inactivacin lento BZD, PB GBP,
estallidos AP, descargas focales y
FBM
propagacion de convulsiones
Estabiliza membranas neuronales
Bloqueo L (alto umbral) CBZ TPM, FBM descarga punta-onda
canales de N y P/Q (alto BZD, PB, PHT GBP, PGB, LTG, AW-131-128, liberacin de NT
Ca++ voltaje umbral) OXC, ZNA, LEV XP-13512, Tipo NP
dependiente
FFBM

T en neuronas del ESM, VPA ZNA despolarizacin lenta tipo T


hipotalamo
bajo umbral
Intensifica actividad de canales HCN LTG Amortigua grandes ingresos de
(canales catinicos activados por energia hiperpolarizante y
hiperpolarizacin,modulados por despolarizante
nucletidos cclicos) permiten paso Suprime inicio de PA por medio de
de Na+ y > selectividad K+ energa dendritica
FARMACOS ANTIEPILEPTICOS FAE
Mecanismo molecular y Generacin Consecuencias de la accin
actividad 1 2 3
a. Inhibicin de CZP, PB, VPA, FBM, GBP,
Inhibicin liberacin de PHT LTG
glutamrgica Glutamato
b. Antagonismo FBM, LEV CGX-1007, FFBM. neurotransmisin excitatoria
receptor NMDA Lacosamina lenta, efectos neurotxicos
excitabilidad excitatorios de los aas.
neuronal
Retrasa la epileptognesis
c. Antagonismo PB NS-1209, Talampanel neurotransmisin excitatoria
de receptor AMPA rpida y descargas focales
d. Antagonismo TMP
de receptor KA
Inhibicin de la liberacin de VPA
asprtico
Fijacin a protena SV2A de LEV Brivaracetam Quiz liberacin de NT
vesculas sinpticas Seletracetam
Inhibicin de anhidras carbnica ACZ, TMP, corrientes mediadas por HCN
cerebral ZNA e inhibicin mediada por GABA
corrientes mediadas por
NMDA
Activacin canales K+ CBZ, ESM OXM, TMP BMS-204362, ICA-27243,
RTG
Inhibicin de corriente Ih GBP, LTG
Perucca P, Mula M. Epilepsy Behav. 2013 Mar;26(3):440-9
Ca+2
Receptor
GABA B
GABA

TRANSPORTADOR

Bzd

MECANISMO
DE
Ms.Vargas
Ms. Vargas G.G.
D.& Ms. Ramrez
D.& R. W.
Ms. Ramrez
R. W.
ACCION
MECANISMO
DE
ACCION

Bloqueo selectivo de receptores


Ms.Vargas
Ms. Vargas G.G.
D.& glutaminrgicos,
Ms.
D.& Ramrez R. W.
Ms. Ramrez NMDA y kainato,
R. W.
se inhibe la generacin de potenciales postsinpticos excitadores
SELECCIN DEL FRMACO

Factores relacionados al Factores relacionados al

Tipo de epilepsia

Va de administracin
Absorcin/distribucin
Biodisponibilidad
Edad
Biotransformacin
Sexo Eliminacin
Tiempo de vida media
Economa RAM
Mecanismo de accin
FAE Biodisponibilidad Unin a Metabolismo /metabolito activo Eliminacion Vida media Tiempo
V.O (%) PP (% (h) para estado
(%) hepativo/Renal) estacionario (Das)
Primera generacin
Fenobarbital 95 55 Heptico 75 H / 25 R 70 - 140 12 - 24
Fenitona 80 90 Heptico > 90 H 30 - 100 5 - 17
Ac. valproico 90 90 Heptico/trans isomero de 2-envalproato > 95 H 11 - 20 2-4
(E-2-en-valproato) mas potente
Carbamazepina 85 75 Heptico / 10,11 epxido (CBZ-E) > 95 H 8 - 20 2-4
Mediante CYP3A4
Etosuximida 90 0 Heptico 65 H 40 - 60 7 - 10
Clobazan 95 85 Heptico > 95 H 10 - 30 7 - 10
Segunda generacin
Gabapentina 60 0 Heptico 100H 5-9 1-2
Felbamato > 90 25 50 H / 50 R 16 - 22 3-4

Lamotrigina 95 55 Heptico 90H 15 - 35 3- 6


Levetiracetan 95 0 Renal 66H 6-8 1- 2
Oxcarbazepina 90 40 Heptico/10-monohidroxiderivado 45 H / 45 R 5 - 15 2-3
(MHD)
Pregabalina 90 0 Renal 100 H 5-7 1-2
Topiramato 80 15 Heptico/renal 30-50 H / 50 - 70 R 20 - 30 4-5
Tiagabina 90 96 Heptico > 90 H 5-9 1-2
Vigabatrina 60 0 Renal 100 H 5-8 1-2
Zonisamida 65 50 Heptico > 90 H 50 - 70 9 - 12
IMPLICANCIA CLNICA DEL METABOLISMO DE LA
CARBAMACEPINA
Derv. Iminostilbeno
CYP3A4
similar a imipramina
CYP3A7
CYP3A4
CYP2B6
CYP1A2
2,3 epxido de CYP2C9
3-Hidroxi-
carbamacepina CYP3A4
carbamacepina
principal metabolito, = o > actividad CYP2C8
que compuesto original
CYP3A5 CYP3A7
metabolitos activos
CYP1A2
CYP3A4
actividad antiepilptica y
neurotxica
10, 11 epxido de inactiva por
carbamacepina
Tamoxifeno
principal metabolito hidroxilacin y
haloperidol, antidepresivos 50% concentracin plasmtica conjugacin
tricclicos, teofilina y Fenotipo
Inductor enzimtico: con glucurnico
corticoides warfarina, metabolizador rpido
CYP2C9, CYP3A4, UGT
dicumarol, valproato, (UDP-glucuronil transferasas)
benzodiazepinas, clozapina, T 12 18-55 hs.
olanzapina y dosis repetidas
anticonceptivos orales
a 20 hs.estabiliza
CYP3A4 en 3 a 5 sem.
Dosis inicial Escalada Mantenimiento N Tomas
100-200 mg/d 200 mg/d/sem 600-1200 mg/d 2-3
Dosis inicial Escalada Mantenimiento N Tomas
600 mg/d 600 mg/d/sem 900-2400 mg 2
IMPLICANCIA CLNICA DEL METABOLISMO HEPATICO DEL
Divalproato sdico (con
CIDO VALPROICO
cubierta entrica: = B oxidacin (mitocondrial) c. 3-OH valproico
proporcin forma cida y 3-oxo-valproato
sdica), cido valproico y 2-en-valproato
valproato sdico CYP2C9 t 1!2, potente antiepilptico
(microsomal) 4-en- y 2,4-en- valproico
Unin albmina 90%
cido valproico CYP2C19 (txicos)
Inductor Inhibe procesos oxidativos
Fenotipo metabolizador lento tricclicos, difenilhidantona,
Inhibidor enzimtico de: lamotrigina y fenobarbital = 68%
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6
CYP2C8, CYP3A4, UGT CYP2C8

Carbamacepina
anticonceptivos orales

Docetaxel
Quimioterpico
cnceres : mama, pulmn,
prstata, estmago,
cabeza y cuello
>Polar e ionizado

UGT

cido 3-hidroxi
valproico
Genricos: Vial 400 mg + ampolla 4 ml (100 mg/ml).
Dosis inicial Escalada Mantenimiento N Tomas
500 mg/d 250-500 mg/sem 1000-3000 mg/d 2-3
1-2 (crono)
http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1851-37432014000200004

Figura 1. Metabolismo del cido valproico (AV). En condiciones normales el


80% se conjuga con cido glucurnido. En sobredosis ste se agota y la va
metablica se desva a y oxidacin, forma metabolitos que producen
edema cerebral, hepatotoxicidad e hiperamonemia.
Implicancia clnica del metabolismo de la fenitona
Epxido hidroxilasa (EPH)

CYP2C10 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4


3,4-Dihidrodiol
oxidacin Fenitona
CYP2E1 CYP1A1 CYP2A6
CYP2C9
CYP2C6
Fenitona
En fraccin microsomal heptico y otros tejidos
CYP2C19
elimina PHT casi totalmente por hidroxilacin en microsoma heptico
CYP2D6 Carbamacepina
CYP3A4

CYP2C8

CYP2C9

CYP2C10

Fenotipo Inductor enzimtico:


CYP2C9,
metabolizador
CYP3A4
rpido UGT

5-(p-hidroxifenil)-5-
fenilhidantona (HPPH)
Implicancia clnica del metabolismo de la fenitona
CYP2E1
CYP3A4
CYP1A1
CYP1A2
Fenitona Amitriptilina
Olanzapina
Tamoxifeno
CYP2C9

Toremifeno

CYP3A4
Esteroides
Anticonceptivos

Inductor enzimtico: CYP2E1


CYP2C9, CYP3A4 Paracetamol
UGT Benzopireno
Fenotipo
metabolizador
rpido
Dosis Escalada Mantenimiento N Tomas
inicial
100-300 mg/d 50-100 200-500 mg 2-3
mg/d/sem
liposoluble, unin a protenas plasmtica y del cerebro, tarda > tiempo en ejercer efecto, mayor duracin.
T 12 53 a 118 hr(media: 79 hr) en plasma.
En RN semi vida plasmtica 60 a 180 hr (media: 110 horas).

p-hidroxifenobarbital
metabolito activo

sistema microsomal
de enzimas hepticas

cido dbil

metabolito
cido glucurnico y
sulfatos
excrecin
Inductor Enz.l en orina alcalina
(bicarbonato de sodio,
antiacidos locales)

lamotrigina, carbamazepina, tiagabina, etosuximida corticoides,


zonisamide, montelukast, nelfinavir, saquinavir, ciclosporina,
levotiroxina, quinidina, anticoagulantes orales, haloperidol y
aripiprazol, antidepresivos tricclicos, paracetamol, doxiciclina,
metronidazol, anticonceptivos, estrgenos, ciclosporina,
nifedipino, itraconazol, griseofulvina, digitoxina, diltiazem y
verapamilo, doxiciclina, zonisamide, montelukast, nelfinavir,
saquinavir, fenitona, valproato de sodio, progabide y
Dosis inicial Escalada Mantenimiento N Tomas
125 mg/d 125 mg/d/sem 500-1500 2
Dosis inicial Escalada Mantenimiento N Tomas
300-900 mg/d 300 mg/d/1-3 das 1200-3600 mg 3
Cpsulas 25, 75, 150 y 300 mg

Dosis inicial Escalada Mantenimiento N Tomas


150 mg/d 150 mg/d/sem 300-600 mg 2
Genricos:
Comprimidos recubiertos 25, 50, 100 y 200 mg.

Dosis inicial Escalada Mantenimiento N Tomas


25 mg/d 25 mg/sem 200-500 mg 2
Comprimidos 10 y 20 mg.

Dosis inicial Escalada Mantenimiento N Tomas


10-15 mg/d 10 mg/d/sem 20-40 mg 1-2
Jarabe 250 mg/5 ml

Dosis inicial Escalada Mantenimiento N Tomas


500 mg/d 250 mg/d/sem 500-2000 mg 2-3
10 mg/kg/d 10 mg/kg/d/sem 20-40 mg/kg 2-3
1. Mareo POCO FRECUENTES:
Dosis dependiente 2. Diplopa 33. hipertensin
3. Nuseas 34. Sncope
FAE Dosis dependiente No Dosis dependiente 4. Ataxia 35. Palpitaciones
Mas frecuentes/poco frecuentes Mas frecuentes 5. Hiponatremia 36. Migraa
6. Arritmia 37. Hipotensin
Fenobarbital 8, 9, 11, 12, 13 2, 5, 7, 20 7. Neutropenia 39. Desrdenes perifrico
8. Macrocitosis 40. ACV
Fenitona 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9,10 1, 2, 3, 4, 5, 9. Anemia 41. Infarto de miocardio
Ac. valproico 4, 14, 16, 17, 18, 19 8, 16, 17, 18 10. Fatiga 42. ICC
11. Sedacin 43.Vasodilatacin
Carbamazepina 1, 2, 3, 4, 5, 6. 7, 8, 9 1, 2 12. Depresin respiratoria 44. Diabetes mellitus
13. Insomnio 45. Edema
Etosuximida 3, 4, 1, 10, 14, 20, 21, 25, 1, 14. Somnolencia 46. Gota
Clobazan 4, 11, 12, 24 13, 14 15. Cefalea 47.Hipoglucemia
16. Tremor
Gabapentina / 1,4, 20, 29 - 42 13, 14 17. Trombocitopenia
18. Discrasia sangunea
Felbamato 10, 13, 15, 30, 31, 32 9 19. Aumento de peso
Lamotrigina 1, 2, 13, 15 1, 2, 9, 17 20. Anorexia
21. Baja de peso
Levetiracetan 1, 10, 14 , 25, 26, 27 14 22. Dificultad para concentrarse
23. Parestesias
Oxcarbazepina 2, 3. 5, 14,15, 28 1, 2 , 9 24. Tolerancia
Pregabalina 1, 2, 4, 10, 11, 19 25. Irritabilidad
26. Depresin
Topiramato 4, 14, 20, 21, 22, 23 10, 11, 20 27. Psicosis
28. Edema
Tiagabina 2, 4, 14, 26 1 29. Ansiedad
Vigabatrina 10, 11, 7 30. Estreimiento
31. Diarrea
No Dosis dependiente 32. Infeccin de tracto respiratorio
1. Stevens-Johnson 6- Excitacin paradjica 11. Oligohidrosis 16. Ovario poliqustico
2. Exantema 7. Hiperactividad 12. Glaucoma de ngulo agudo 17. Falla heptica
3. Hirsutismo 8. Alopecia 13. Confusin 18. Pancreatitis
4. Hiperplasia gingival 9. Necrlisis epidrmica txica 14. Depresin 19. Glaucoma de ngulo cerrado
5. Osteopenia 10. Nefrolitiasis 15. Falla heptica 20. Contractura de Dupuytrem
S. Stevens-Johnson
Contractura de Dupuytren por fenobarbital

Eritema polimorfo por carbamacepina


Tolerencia
EFECTOS TERATOGNICOS Y CARCINOGNICOS
Exposicin prenatal a FAE 2-3 veces
frecuencia de malformaciones congnitas
CATEGORIA D: PB, PHT, VPA
CATEGORIA C: CBZ
Teratogenicidad dosis-dependiente, > riesgo
con dosis de valproato mayores a 700 mg/d o
1 trimestre del embarazo lamotrigina 300 mg/d

Enzimas oxidativas CYP3A 7 50% del total


de CP450 heptica fetal, marcadamente
despus del nacimiento
Tambin CYPIAl y CYP2D6 en hgado fetal humano, expresin de
CYP2El es polmica. Isoenzimas inhibidas o inducidas por: ESM,
PB, PHT y CBZ

ESM, PB, PHT aborto espontneo

http://www.revistas.unal.edu.co/index.php/revfacmed/article/viewFile/19871/20996
EFECTOS TERATOGNICOS Y CARCINOGNICOS
Espina bifida Efectos teratognicos > con VPA (defectos de cierre del tubo
neural y malformaciones cardiacas, retraso en desarrollo cognitivo,
trastornos del comportamiento, incluso autismo), PB y uso de
mltiples frmacos

VPA riesgo de deterioro del desarrollo cognitivo postnatal

CBZ PHT

SNDROME FENILHIDANTOINA

PHT
Microcefalia

CBZ
FENITOINA (D)
Retardo de crecimiento leve a moderado
Fontanela anterior ancha, hipertelorismo, puente nasal reducido, nariz corta con labio
superior levantado; fosas nasales anchas y rugosas; LABIO LEPORINO Y PALADAR
HENDIDO.
Hipoplsia de falanges distales con uas pequeas, pulgar digitalizado.
Cuello corto, costillas anormales, hirsutismo
Estenosis de vlvula pulmonar o aortica, defectos de septum ventricular
Hipospadia.
VALPROATO (D)
Frente amplia, epicantos plegados, puente nasal chato, boca pequea, LABIO
LEPORINO.
Coartacin de aorta, hipoplsia de ventrculo izquierdo, estenosis de vlvula artica,
defecto de septum atrial, defectos de septum ventricular.
Dedos largos y delgados, uas hiperconvexas
DEFECTOS DE TUBO NEURAL. Hipospdia.
CARBAMAZEPINA (C)
Defectos craneofaciales, hipoplasia uas, defectos del tubo neural espina bfida

FENOBARBITAL (D)
Sndrome de abstinencia, Enf. Hemorragica del RN; labio leporino y paladar hendido.
Defectos cardiacos.
ACIDO VALPROICO

meningocele

26/03/2017
DOS MECANISMOS PROBABLES MEDIAN
TERATOGENICIDAD DE LOS FAE Produccin de metabolitos
oxidativos (epxidos) que
normalmente son controlados por
enzima epxido hidrolasa

Reduccin srica de folato evidenciada en


ms del 90% de las pacientes que reciben en fetos expuestos a FAE
fenitoina, carbamazepina y barbitricos

cido valproico no reduce concentraciones incidencia de hemorragias


plasmticas de folato, pero interfiere con perinatales
su metabolismo.
combinacin de CBZ+PB+VPA con o sin PHT
10 a 15% valores plasmticos de sodio

relacin directa entre grado de hiponatremia y


efectos embriotxicos en ratas

PHT llevar a deficiencia de vitamina D


Altera metabolismo
por interferencia en conversin de
del Ca+2 fetal
25 hidroxicolecalciferol a 1,25
dihidroxicolecalciferol,
RECOMENDACIONES PARA DISMINUIR
RIESGO DE TERATOGNESIS

Defectos en tubo neural se previene administrando a mujeres en


edad frtil medicadas con FAE, cido flico
Dosis: 4 mglda, (reduccin del 3.5 % al 0.7% el defecto en RN)

Suplemento con vitamina K en forma rutinaria en gestantes con FAE


Dosis: 10 mg/da, evita coagulopatas neonatales relacionadas con de factores
de coagulacin por esta vitamina

Administrar vitamina D

EFECTOS CARCINOGNICOS: tratamiento a


largo plazo con PHT causa pseudolinfoma
,desaparece al suspender la droga

Zaccara G, et al. Epilepsia 2007 Jul;48(7):1223-44 Perucca P, Gilliam FG. Lancet


Neurol 2012;11:792802
TRATAMIENTO DEL PACIENTE EN STATUS
EPILEPTICUS
Emergencia, en riesgo vida del paciente o induce lesiones cerebrales graves
Diacepam 0,5-2 mg/kg, V. Rectal (por dificultad de coger una
ADMINISTRAR va por la convulsin; Va ms rpida)
Oxgeno.
Canalizar V.IV perifrica, administrar fluidos en rgimen de mantenimiento para
mantener P.A y perfusin cerebral adecuadas (inicialmente puede darse hipertensin,
pero luego de 30 minutos hipotensin y P. intracraneal -PIC).
Perfil sanguneo completo incluyendo electrolitos, glucosa y gases sanguneos.
Monitorizar repetidamente temperatura, pulso y respiracin. SI PERSISTE

Fenobarbital 3 mg/kg IV c/15-30, o dosis de carga 15 mg/kg IV lento (si paciente no


es tratado con fenobarbital) SI PERSISTE

Infusin continua de Diacepam 0,5 mg/kg/h en NaCl al 0,9% o dextrosa al 5%.


Puede aadirse fenobarbital 3 mg/kg/IV c/4 horas hasta D.mx. 24 mg/kg en 24
horas. frmacos anestsicos
SI PERSISTE Levetiracetam 20 mg/kg IV. SI PERSISTE
Propofol: bolos de 1-4 mg/kg IV o infusin continua a 1-6 mg/kg/h
Intubacin endotraqueal, monitorizacin y ventilacin mecnica (segn necesidad).
Controladas las crisis, retirar frmacos progresiva e inversamente;
Establecer terapia anticonvulsivante V.O. de mantenimiento
Carbamazepina frmaco de primera eleccin para ataques parciales.
Lamotrigina, clnicamente mejor que carbamazepina

Lancet. 2007 Mar 24;369(9566):1000-15.


FAE Mana Depresin Ansiedad Insomnio Bulimia Profilaxis mana Abstinencia Abuso Migraa
-depresin etanol cocana
Fenitona ++ taquicardia ventricular o taquicardia auricular paroxstica, especialmente en arritmias secundarias a
intoxicacin digitlica
Ac. valproico +++ ++ +++ ++ - +++ ++ +++ +++
Carbamazepina +++ ++ ++ ++ - +++ +++ + +
Clobazan ++ +++
Gabapentina 0, - + ++ + +++ + 0 +
Lamotrigina + +++ 0 +++ + +
Levetiracetan + + ++ +++ 0
Pregabalina ++
Topiramato 0 + + + + ++
Fenobarbital Inductor enzimtico