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FARMACOGNOSIA.
Profesor
Edison Javier Osorio Durango. QF., MSc., PhD.
Facultad de Qumica Farmacutica.
Universidad de Antioquia.
Marzo de 2014
1. INTRODUCCIN
En este texto, la farmacognosia se definir como la ciencia farmacutica que estudia las
fuentes naturales de materia prima de inters farmacutico, concentrandose tanto en
sustancias con propiedades teraputicas como sustancias txicas, excipientes u otras
sustancias de inters farmacutico, aunque su uso sea bsicamente tecnolgico y no
teraputico (por ejemplo, la celulosa, el almidn, entre otros). En general, se tratarn
aspectos botnicos, qumicos y biolgicos de las drogas, destinadas bien sea al aislamiento
de los constituyentes bioactivos para la preparacin de medicamentos, o a la elaboracin de
productos fitoteraputicos y cosmticos.
1
de las sustancias curativas as como con la magia y la religin. Para comprender lo
desconocido, los humanos crearon una serie de dioses, espritus y fuerzas, muchos de los
cuales estaban asociados con la forma de animales y plantas, que han sido y siguen siendo
adorados (Janick, 2003).
Los griegos y los romanos contribuyeron sustancialmente al desarrollo del uso racional de
las plantas medicinales en el mundo antiguo occidental. Dioscrides, un mdico griego
(100 dC.), registr con precisin la recoleccin, almacenamiento y el uso de las plantas
medicinales durante sus viajes con los ejrcitos romanos a lo largo del entonces "mundo
conocido", mientras que Galeno (130-200 dC.), un practicante y maestro de farmacia y
medicina en Roma, es bien conocido por la utilizacin de plantas medicinales en sus
prescripciones y frmulas (Cragg & Newman, 2013). Los rabes, sin embargo,
conservaron gran parte de la experiencia grecorromana durante la Edad Media (siglos 5th al
12th), y la expandieron al incluir el uso de sus propios recursos, y el de plantas chinas e
indias desconocidas para el mundo grecorromano. Para ms detalles, un documento
exhaustivo de la historia de la medicina se puede encontrar en el sitio web de la Biblioteca
Nacional de Medicina (NLM), del Instituto Nacional de Salud (NIH) de los Estados
Unidos (www.nlm.nih.gov/hmd/medieval/arabic.html).
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la biologa molecular, la fitoterapia y la estandarizacin de medicinas tradicionales, entre
muchos otros campos (Kinghorn, 2002; Verporte, 2000). Estas nuevas reas tambin
requieren por supuesto, de una educacin consolidada del futuro farmacutico en el campo
de la farmacognosia ya que esta debe de permanecer como una fuerte disciplina en el
currculo del futuro profesional, debe ser una base fundamental para el correcto desarrollo
de las reas que se desprenden de ella, como lo son la fitoqumica, la biotecnologa y la
tecnologa farmacutica, representada principalmente en los productos fitoteraputicos y
cosmticos.
Planta medicinal: Cualquier especie vegetal que contiene en uno de sus rganos, o en
toda la planta, los principios activos responsables de la actividad farmacolgica y que
se utiliza con fines teraputicos. En ocasiones, las plantas medicinales son usadas para
la obtencin de sus principios activos tiles en la fabricacin de medicamentos o se
emplean para la obtencin de prototipos en la obtencin de nuevos frmacos por
procesos hemi-sintticos.
Droga vegetal: Parte de la planta que contiene los principios activos y que se utiliza
en teraputica.
Droga: Es todo material de origen natural, ya sea en bruto (por ejemplo, las hojas, la
corteza de un rbol) u obtenido por sencillas operaciones (por ejemplo, los extractos)
que contienen los principios activos responsables de la actividad farmacolgica (Tabla
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1). La droga est relacionada entonces con la materia prima de inters farmacutico.
Una segunda definicin, que conlleva un concepto mas generalizado, interpreta la
droga como toda sustancia de origen natural o sinttico con efectos sobre el sistema
nervioso central, utilizada con fines extra-teraputicos, sin embargo, las sustancias
definidas con esta segunda definicin, no son el objeto de estudio de la farmacognosia.
Principio activo: Sustancia qumica pura (aislada de la droga) responsable de la
actividad farmacolgica y del uso teraputico que se le atribuye a la droga.
Medicamento: Toda sustancia medicinal (natural o sinttica) con propiedades para
prevenir, tratar, curar o diagnosticar una enfermedad: se prescribe a una dosis y se ha
elaborado de una forma correcta para su administracin.
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2. TAXONOMA FARMACUTICA
2.1. Taxonoma
Los nombres de estas categoras taxonmicas varan mucho de acuerdo al autor y el grado
de comprensin de las relaciones que presentan los diferentes grupos de plantas, pero a
manera de ejemplo se presenta la clasificacin taxonmica de la menta:
Reino Plantae
Divisin Espermatophyta
Subdivicin Angiospermae
Clase Dicotiledoneae
Orden Tubuliflorae
Familia Labiatae (Lamiaceae)
Gnero Mentha
Especie Mentha piperita L. (Linnaeus)
Variedades Mentha piperita var. officinalis, Sole.
Se debe de advertir que las categoras superiores (reino hasta familia) presentan un sufijo
(en negrilla) que indica la jerarqua taxonmica del grupo referido y que, obligatoriamente,
debe ser usado por el descriptor. Tambin se debe de aclarar que el sistema de
nomenclatura usado para todos los seres vivos es el propuesto por Linneo en el siglo
XVIII, el cual se ha denominado binomial debido al uso de dos eptetos para nombrar una
especie. Esto significa que para el caso de la menta, la especie se nombra Mentha piperita
y no nicamente con el epteto piperita. Este nombre binomial representa la unidad bsica
de la taxonoma y de la sistemtica. Adicionalmente y segn las normas nomenclaturales
vigentes, toda especie al ser nombrada debe ser escrita en cursiva o subrayada con el fin de
dar relevancia a los eptetos y debe ser acompaada del nombre del botnico que la ha
descrito, en este caso por medio del acrnimo corto "L".
Con anterioridad a Linneo (1707-1778) se conocan muchas plantas por un doble nombre
latino, pero gracias a este bilogo sueco, se ha llegado a la adopcin general del actual
sistema binario, en el que el primer nombre se refiere al gnero, mientras que el segundo
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(especfico) hace referencia a la especie. Segn las normas de nomenclatura botnica, los
nombres de los gneros se inician con la letra mayscula, mientras todos los nombres
especficos deben de escribirse con letra minscula, aunque continua siendo correcto el
empleo de maysculas cuando la especie refiere a una persona. As, la especie Cinchona,
que se refiere a Charles Ledger, quien trajo sus semillas del Brasil en 1865, se conoce con
el nombre de Cinchona ledgeriana o Cinchona Ledgeriana. El nombre especfico suele
elegirse con el fin de indicar alguna caracterstica sobresaliente de la planta. Por ejemplo,
la cicuta, con su tallo manchado, se denomina Conium maculatum (maculatus = manchado)
y la amapola, Papaver somniferum de la familia Papaveraceae, por su potente poder
somnfero. Debe de tenerse en cuenta que en las farmacopeas y en las publicaciones
cientficas, los nombres botnicos van seguidos de nombres personales (Linneo y Sole en
el caso de la menta, por ejemplo). Como se menciono anteriormente, estos nombres se
refieren al primer botnico en describir la especie o la variedad.
Los nombres populares o nombres vulgares de las especies vegetales tambin son muy
utilizados, sin embargo con los mismos se presentan problemas relacionados con una
correcta denominacin e identificacin. Por ejemplo, en la caracterizacin del mercado
colombiano de plantas medicinales y aromticas realizado por el Instituto Alexander Von
Humbolt (Daz, 2003), se presentaron conflictos con los nombres comunes de las especies
manejadas por los laboratorios naturistas. Como muestra se encuentra el caso de la
altamisa (Ambrosia cumanensis), conocida tambin con el nombre de artemisa, diferente
de la especie Arthemisia absinthium, conocida con el nombre comn de Ajenjo, y,
completamente diferente a la especie anterior, aunque de la misma familia taxonmica
(Asteraceae). Entonces, si se reporta la especie como artemisa, no se reconoce de cul
especie se est hablando, si del ajenjo (Artemisia absinthium L.) o de la altamisa
(Ambrosia cumanensis).
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aceptada actualmente a travs de la clasificacin del reino vegetal, nos permite establecer
un nico nombre para una especie vegetal sin riesgo de confusin (Vallejo-Villalobos et
al., 2006).
Por el momento, las divisiones pteridofitas (helechos con reproduccin mediante esporas)
y briofitas (musgos con esporas hidroflicas) cuentan con un gran nmero de taxas, pero su
aporte como plantas de uso medicinal es bastante pobre. Las pteridofitas son bien
conocidas farmacuticamente en cuanto al licopodio. Entre los muchos aspectos
farmacuticos importantes referentes a las briofitas tenemos la produccin de antibiticos,
su utilidad en la realizacin de diversas conversiones qumicas y su empleo en ingeniera
gentica, como la produccin de insulina humana y la transformacin de clulas de plantas
superiores, por incorporacin de parte del DNA de un plsmido bacteriano al genoma de la
planta.
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Gimnosperma (Ginkgoaceae)
(Pinaceae)
(Ephedraceae)
Dicotilednea (Cannabinaceae)
Espermatofitas (Polygonaceae)
(Plantas con semillas) (Annonaceae)
Taxonoma Angiosperma (Papaveraceae)
Vegetal
Monocotilednea (Liliaceae)
(Orchidaceae)
(Gramineae)
Briofitas (Musgos)
Pteridofitas (Helechos)
CHOH
El clsico trmino talofitas se refiere a las especies que no se diferencian en raz, tallo, y
hojas. Comprenden las bacterias, algas, hongos y lquenes. Las bacterias son organismos
unicelulares; la mayor parte se sita en un margen de tamao comprendido entre 0.75 a 8
m y se producen por fisin binaria. Los hongos son miembros saprofitos o parsitos de
las talofitas y completamente desprovistos de clorofila. Se caracterizan por proporcionar
numerosos frmacos tiles, especialmente antibiticos y tienen importancia en farmacia y
en muchos otros campos. El cuerpo de la especie est constituido por filamentos o hifas
que constituyen en conjunto el micelio. Las algas constituyen la fuente de un nmero
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limitado de drogas (por ejemplo agar y cido algnico), pero la mayor importancia
farmacolgica de este amplio grupo de plantas acuticas esta aun en vas de estudio. Un
liquen es una asociacin simbitica de un alga y un hongo. El liquen de Islandia, Cetraria
islandica, se utiliza para enmascarar el sabor nauseoso de algunos medicamentos. Contiene
cido cetrrico, una depsidona sumamente amarga.
H
H3C Estructura de los ginkglidos
R1 O O
O
O R1 R2 R3
O Ginkglido A OH H H
O
OH Ginkglido B OH OH H
O
C(CH3)3 Ginkglido C OH OH OH
H
R2 Ginkglido J OH H OH
R3 Ginkglido M H OH OH
Nota 2. El Ginkgo biloba es catalogado como un viejo remedio chino contra el asma y otras
dolencias pulmonares, y es utilizado por sus propiedades en el mejoramiento de la memoria.
Se ha demostrado que los principios amargos (ginkglidos, especialmente, ginkglido C)
son potentes antagonistas especficos del FAP (factor activador de plaquetas). Se cree que el
FAP desempea un importante papel en la inflamacin alrgica e hiperactividad bronquial.
COOH COOH
H O
H
O O
OH OH OH OH
H H
H H H H
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3. DIVISIONES DE LA FARMACOGNOSIA
Farmacoergasia
Etnobotnica Mdica y Etnofarmacologa.
Fitoterapia.
Fitoqumica.
Zoo-farmacognosia.
Farmacognosia Marina
3.1. Farmacoergasia
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qumica, se encuentran precisamente estos implicados en la produccin de drogas.
3.1.1. Cultivo:
Una baja produccin: si la demanda de una determinada droga vegetal es elevada, con
plantas silvestres se obtiene generalmente una produccin insuficiente.
Crecimiento irregular: no todas las plantas estn en el mismo estadio de crecimiento
en el momento de la recoleccin.
Gran dispersin geogrfica: la recoleccin de plantas silvestres no se concentra
generalmente en una zona reducida sino que obliga a abarcar grandes espacios.
Contenido en principios activos variables: entre las plantas silvestres es habitual
encontrar gran variabilidad en el contenido.
Recoleccin cara: se precisa de personal cualificado (que conozca las caractersticas de
la especie, el mtodo adecuado de recoleccin, etc.), se necesita transportar las plantas
recolectadas, se precisa desecarlas para conservarlas mejor.
Confusiones de identidad si el recolector no es un personal cualificado.
Riesgo de contaminacin de los vegetales por diferentes sustancias como pesticidas,
sustancias radiactivas, productos industriales, entre otros.
Recoleccin indiscriminada de ciertas especies vegetales, lo que puede derivar en
peligro de extincin de dicha especie.
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homogneas), lo cual facilita su recoleccin simultnea y posibilita el uso de
recolectores mecnicos.
Se aplican tcnicas de recoleccin y mejora para obtener una mayor calidad de la
droga y es posible encontrar una especie vegetal determinada para obtener material
homogneo con una cantidad regular y elevada de principio activo.
La produccin esta localizada (limitada a una zona definida), lo cual abarata ciertos
costos como el transporte, ya que los cultivos estn bastantes prximos a las industrias
transformadoras.
Reduce la posibilidad de adulteraciones y falsificaciones porque aumenta el control y
reduce el nmero de manipuladores de la planta.
No atenta contra la poblacin natural de las plantas, no atenta contra las especies en
peligro de extincin. A veces incluso puede tener un efecto contrario, ya que permite
dar continuidad, recuperar y mejorar ciertas especies.
El cultivo de plantas medicinales puede presentar algunos inconvenientes como los que se
citan a continuacin.
Saturacin del mercado por superproduccin de una especie determinada o por falta de
demanda.
Las plantas cultivas suelen ser ms frgiles debido a que crecen sobreprotegidas,
mientras que las plantas silvestres se vuelven mas robustas ya que perduran las ms
resistentes, es decir, hay un mecanismo de seleccin natural.
3.1.1.2. El clima: Diversos factores extrnsecos relacionados con el clima, pueden afectar
el cultivo de las plantas medicinales. El crecimiento y desarrollo de las plantas y
generalmente, la naturaleza y cantidad de sus metabolitos secundarios se ven afectados por
la temperatura, la lluvia, la duracin del da (incluyendo la calidad de la luz) y la altitud.
Estos factores han sido estudiados mediante el cultivo de determinadas plantas en diversas
reas climticas y la observacin de sus variaciones (Evans, 2002). Entre los hallazgos se
encuentran los trabajos sobre camo indico (variedad Cannabis sativa o camo europeo
comn), cuyas semillas cuando se cultivan en Inglaterra, son ricas en cannabidiol (CBD) y
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desprovistas de tetrahidrocannabinol (THC), mientras las mismas cultivadas en Sudn
comienzan a producir THC en su primera generacin, alcanzan en la segunda hasta un
3.3%, con la subsiguiente disminucin de hasta un 0% de CBD (Figura 2). Sin embargo, es
imposible controlar todas las variables que se pueden presentar en estos experimentos. Un
determinado factor puede influir en el desarrollo de una pequea planta que, analizada
desde el punto de vista del tanto por ciento de su peso seco, indica una elevada proporcin
de metabolitos. Por otra parte, ciertas condiciones pueden dar lugar a la produccin de
grandes plantas con resultados analticos un tanto bajos en cuanto a sus constituyentes,
expresados en tanto por ciento en materia seca.
OH OH OH
COOH
OH
OH
O C5H11
O C5H11
8
-tetrahidrocanabinol Canabinol
Figura 2. Principales canabinoides de Cannabis sativa.
CH3
N
Nicotina
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Lluvias: La importancia de los efectos de la lluvia en la vegetacin debe ser considerada en
relacin a las lluvias anuales y su distribucin a travs del ao, su efecto en la hmeda y su
efecto con las propiedades de retencin del agua del suelo. Una lluvia continua puede llegar
a una prdida de sustancias hidrosolubles de las hojas y de las races por maceracin, hecho
conocido y aplicado a algunas plantas productoras de alcaloides (por ejemplo solasodina en
Solanceas), hetersidos e incluso esencias. Esto se relaciona con los bajos rendimientos de
algunos principios activos de las plantas en estaciones hmedas, condiciones que en
general, parecan aceptables. Por otra parte, Cassia angustifolia ha presentado un mayor
contenido de sensidos bajo condiciones de sequia corta. Una prolongacin de esta
condicin provoca perdida de la biomasa (Evans, 2002).
H
H3C N
CH3
CH3
O
CH3
HO
Glucosa-O O OH
COOH
R
COOH Sensidos A y B
Glucosa-O O OH CH2OH Sensidos C y D
Nota 5. El sen (Cassia angustifolia) es una de las plantas medicinales ms usadas como un
laxante eficaz y seguro. Las hojas y las semillas del sen contienen un 2%-3% de glucsidos
antraquinnicos, conocidos como sensidos A y B; adems poseen muclagos y flavonoides,
que colaboran a su accin laxante. Con esta planta se ha observado que una sequa a corto
plazo incrementa la concentracin de sensidos, pero a largo plazo causa perdida de la
biomasa de la hoja.
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Duracin del da y caractersticas de las radiaciones: Las plantas varan mucho en sus
necesidades, tanto respecto a la cantidad como a la intensidad de la luz requerida. En
ciertos casos, las investigaciones han demostrado que la luz es un factor que influye en la
cantidad de hetersidos o de alcaloides producidos. Con belladona (Atropa belladonna),
estramonio (Datura stramonium) y Cinchona ledgeriana, una insolacin total da un
contenido ms elevado de alcaloides que la umbra. Las experiencias indican que con
Datura stramonium, una exposicin prolongada a la luz intensa produjo un sealado
incremento en el contenido en hioscina (escopolamina) en la poca de la floracin. Segn
se ha demostrado, mientras que en las condiciones de da largo, las hojas de Mentha
piperita contienen mentona, mentol y trazas de mentofurano, las plantas que crecen bajo
condiciones de da corto, contienen mentofurano como componente principal de su esencia
(Evans, 2002).
H3C
H CH2OH
O
O
Hioscina (Escopolamina)
Nota 6. Los alcaloides del tropano representan un grupo de metabolitos importantes en las
especies de la familia Solanaceae, en las cuales se han descubierto unas 30 bases diferentes
de este tipo (tropano). Este hecho constituye un interesante tema de estudio
quimiotaxonmico dentro de la familia. Otras bases del tropano se encuentran en la familia
Erythroxilaceae, por ejemplo la cocana en las hojas de coca (Erythroxylum coca), as como
en Convulvulaceae, Dioscoraceae, Rhizophoraceae y Euphorbiaceae.
O OH
O
H3C
Nota 7. Las hojas y flores de la menta (Mentha piperita) son ricas en aceite esencial, que
puede conformar el 4% del peso total de las variedades ms seleccionadas. Las variaciones
en algunos componentes determinados pueden influir en la calidad de la esencia natural. En
vista de la influencia de ciertos componentes (mentofurano por ejemplo) sobre el valor
comercial de la esencia de la menta, los estudios de control gentico de la biosntesis de
monoterpenos de la menta poseen inters, tanto comercial como cientfico.
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Altitud: El cocotero requiere un clima martimo y la caa de azcar es una planta de zonas
bajas. Por otro lado el t (1000-2000 m), el cacao (100-200 m), el caf (800-1800 m), el
ruibarbo medicinal, el tragacanto y la quina (Cinchona succirubra) requieren zonas
elevadas. En el caso de la quina las plantas crecen bien a pequeas altitudes, pero no
producen prcticamente alcaloides. Los componentes amargos de la genciana (Gentiana
lutea) aumentan con la altitud, mientras que los alcaloides del Aconitum napellus, as como
el contenido de la esencia del tomillo (Thymus vulgaris) y de la menta, disminuyen.
H
HO
N
H
H3CO
Quinina
Nota 8. La corteza de quina procede de diversas especies, razas e hbridos del gnero
Cinchona (Rubiaceae), con grandes rboles originarios de Colombia, Ecuador, Per y
Bolivia. La gran importancia que tuvo antiguamente la corteza de quina y sus alcaloides
(derivados de la quinolena) en el tratamiento del paludismo, ha disminuido por la
introduccin de frmacos sintticos. Sin embargo sigue teniendo gran importancia
econmica y en la mayor parte de las farmacopeas estn incluidas las sales de quinina y
quinidina.
Para el xito del cultivo de las plantas medicinales es necesario estudiar las condiciones en
las cuales florece la planta en estado salvaje o espontneo y reproducir esas condiciones o
mejorarlas. Entre los elementos a considerar en la domesticacin, estn en primera instancia
observar como es el comportamiento de la planta en cuestin en su hbitat natural y las
condiciones ambientales, as como su fenologa a lo largo de su ciclo vegetativo y en
segundo lugar realizar ensayos de propagacin y estudios sobre el manejo del cultivo como
son la determinacin de la poca de siembra adecuada, distancia o densidad apropiadas y el
momento ptimo de cosecha que permita obtener alta calidad y rentabilidad. Pequeos
cambios en la ecologa pueden afectar la produccin de las plantas; as, rboles de caucho
crecen espontneamente en la cuenca del Amazonas y en cambio, campos abiertos
convertidos en plantaciones cauchferas, han constituido un fracaso (Evans, 2002).
3.1.2. Recoleccin: Las drogas pueden ser recolectadas a partir de plantas espontneas o
cultivadas y la labor puede realizarse por personal nativo e inexperto (caso de la
ipecacuana, por ejemplo) o por trabajadores expertos y de un modo altamente cientfico
cuando se trata de la digital, belladona y quina. No obstante, la recoleccin depende de las
caractersticas de cada especie. Se puede hacer de forma manual o mecanizada. La
recoleccin manual es mucho mas selectiva y artesanal, pero mas lenta y poco rentable
(Evans, 2002).
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H3CO H3CO
N N
H3CO H3CO
CH2CH3 CH2CH3
CH2 CH2
H3CO H3CO H
N N
HO H3CO
Psicotrina Emetina
CH3
CH3
CH3 OH
CH3
OH
OH
HO
HO
Digitoxigenina Gitoxigenina
Nota 10. La droga de la digital, constituida por las hojas desecadas de Digitalis purprea o
Digitalis lanata (Scrophulariaceae), presenta como principales componentes activos los
hetersidos cardiatnicos digitoxina y gitoxina, cuyas geninas corresponden a la
digitoxigenina y la gitoxigenina, respectivamente. La droga ha de contener no menos del
0.3% de cardenlidos calculados como digitoxina. La recoleccin ha constituido un tema de
larga discusin, toda vez que la actividad farmacolgica de las hojas se incrementa durante
el da hasta alcanzar un mximo a la cada en la tarde, sin embargo, otras investigaciones
establecen que no hay variacin en el contenido de hetersidos totales. Tras la recoleccin,
las hojas deben de secarse lo ms rpidamente posible a una temperatura de 60 oC y
almacenarse a continuacin en recipientes hermticamente cerrados protegidos de la luz. La
humedad no debe de sobrepasar el 6%. Condiciones inadecuadas de conservacin darn
lugar a una posterior hidrlisis con prdida completa de actividad. Los preparados de la
digital se utilizan principalmente por su accin sobre el msculo cardiaco (Cardioactivos).
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H3C
H CH2OH
Hiosciamina (Atropina)
Nota 11. La sumidadad de belladona est constituida por las hojas desecadas y ramas
floridas de la Atropa belladona (Solanaceae), la cual contiene no menos de 0.3% de
alcaloides totales expresados como hiosciamina. Se ha afirmado que las hojas alcanzan la
mayor riqueza en alcaloides a finales de junio o en julio y parece ser que las plantas
cultivadas en lugares soleados producen hojas ms activas que las de umbra. Las hojas que
se conservan en estado de desecacin imperfecta se alteran y producen amoniaco, por ello
debe de desecarse despus de la recoleccin y almacenarse inmediatamente. Las hojas de la
belladona se utilizan principalmente en preparados que se administran por va interna como
sedantes o para inhibir las secreciones.
En trminos generales, las hojas se recolectan cuando las flores comienzan a abrirse, las
flores junto antes de que estn totalmente abiertas y los rganos subterrneos cuando las
partes areas se han marchitado por completo. Hojas, flores y frutos no deben de
recolectarse cuando estn baados por el roci o la lluvia. Mediante recoleccin manual es
difcil en algunas ocasiones, adems de caro obtener hojas, flores y frutos totalmente libres
de otras partes de las plantas. En casos como el de la hoja de sen y de la digital, las
monografas oficiales permiten la presencia de cierto porcentaje de pednculos o de una
cantidad limitada de materias orgnicas extraas. Las cortezas se recolectan generalmente
tras un periodo hmedo, pues de esta forma se separan ms fcilmente del leo. Para la
recoleccin de gomas, gomorresinas, etc., esta indicado naturalmente, el tiempo seco y ha
de cuidarse el excluir, en la medida de lo posible, los restos vegetales.
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Tabla 2. Ejemplos de variacin ontognesica de algunos metabolitos.
Ejemplos Variacin
3.1.3. Conservacin: Los vegetales al ser arrancados de su medio natural, ven alterado su
equilibrio metablico y proliferan reacciones y fenmenos que degradan la droga vegetal
recolectada. Las causas de alteracin pueden ser internas o externas.
Causas de alteracin interna: Principalmente, son las reacciones enzimticas por medio
de las enzimas propias de la planta que catalizan reacciones que llevan a la degradacin
de la especie vegetal. Esta actuacin de las enzimas es especialmente activa cuando la
droga recolectada posee cantidades de agua superiores al 70 %. Las reacciones
enzimticas mas comunes son: hidrlisis de glcidos (hidratos de carbono), de esteres,
de hetersidos; oxidaciones; condensaciones y polimerizaciones; isomerizaciones y
racemizaciones. Otras causas internas se deben a las auto-oxidaciones (oxidaciones
espontneas) y a las reacciones entre diferentes componentes de la planta.
Causas de alteracin externa: El calor, las radiaciones, la humedad, el ataque de
parsitos, microorganismos, insectos, entre otros. Todas estas causas potenciales de
alteracin deben ser tenidas en cuenta, sobre todo en el proceso de almacenamiento de
la muestra.
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3.1.3.1. Inhibicin enzimtica: Es un proceso reversible que consiste bsicamente en
eliminar el agua de la especie hasta valores inferiores al 10 %. El principal responsable de
la alteracin de las plantas, una vez recolectadas, es la elevada presencia de agua (hasta un
70 % en las partes ms carnosas y en menor cantidad en partes ms secas). Al descender la
cantidad de agua, las enzimas detienen su actividad, quedan inhibidas y la planta se
conserva. Al tratar la droga conservada con agua, las enzimas pueden recuperar su
actividad, por lo que es un proceso reversible. Los procedimientos utilizados para eliminar
el agua son:
20
OH
OCH3
H O
Vainillina
Nota 12. La vainilla est constituida por los frutos inmaduros, cuidadosamente curados y
totalmente desarrollados de Vanilla fragans y otras especies del gnero Vanilla
(Orchidaceae). La vainilla verde contiene hetersidos, principalmente glucovanillina
(vallinsido) y alcohol glucovanllico. Durante el curado estos compuestos sufren oxidacin
e hidrlisis enzimtica, que se registran en todas las partes de la planta. El alcohol
glucovanllico da por hidrlisis, glucosa y alcohol vanllico. Este compuesto es a
continuacin convertido por oxidacin en aldehdo vanllico (vainillina). La glucovanillina,
como su nombre lo indica, da por hidrlisis glucosa y vainillina. Los frutos de vainilla son
muy utilizados en confitera y perfumera.
O O
O-Glu
Genciopicrsido
Nota 13. La genciana est constituida por los rizomas y races fermentados y desecados de
la genciana amarilla, Genciana lutea (Gencianaceae). El secoiridoide genciopicrsido,
principal componente (tambin denominado genciopicrina y gencioamarina) se encuentra
aproximadamente en la proporcin de 2% y por hidrlisis da una lactona (genciogenina) y
glucosa. Durante la fermentacin y desecacin de la raz de genciana, dicho principio se
descompone. La genciana es utilizada como tnico amargo.
Con alcoholes a ebullicin: es un mtodo que esta claramente en desuso ya que muchos
principios activos se solubilizan en el alcohol, lo cual destruye la droga. sta se
sumerge solo unos instantes en alcohol hirviendo.
Con vapores lquidos: Por ejemplo con vapor de agua, se introducen las drogas,
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colocadas en bandejas dentro de un autoclave a 100-120 oC. La temperatura necesaria
en vegetales es superior a la requerida para estabilizar otros materiales, donde suelen
bastar unos 60 oC.
Con vapores alcohlicos, el cual es un mtodo muy utilizado en la industria, permite
trabajar a temperaturas ms bajas que cuando se trabaja con vapor de agua. Se hace
incidir sobre la droga fra el vapor alcohlico caliente, que luego se recicla.
Con calor seco, se introduce la droga en estufas a alta temperatura (800 oC) durante
unos instantes. Se utiliza en casos muy concretos ya que este tratamiento puede alterar
los principios activos.
Los recipientes ms adecuados para el almacenamiento suelen ser los recipientes metlicos,
pero tambin los de vidrios, los cuales son ms utilizados. Los recipientes de madera, tela o
plstico no son recomendables porque suelen ser relativamente permeables al aire y a los
agentes externos. Las esencias deben de conservarse en envases hermticos totalmente
llenos y en un lugar fri y oscuro. Observaciones similares son aplicables a los aceites fijos,
especialmente al aceite de hgado de bacalao, en este ltimo caso, el aire del recipiente se
reemplaza por un gas inerte. Las preparaciones farmacuticas de Digitalis purprea y
Digitales lanata deben estar en recipientes hermticamente cerrados protegidos de la luz, el
contenido de humedad no debe de sobrepasar el 6% para as evitar la prdida de principios
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activos. Otro ejemplo relacionado con cuidados en la presentacin farmacutica es con
relacin a la pilocarpina, la cual se puede convertir en un ismero denominado
isopilocarpina con prdida potencial de la actividad.
CH2OH
OH
O O OH
HO
HO
Nota 14. La cscara sagrada oficial es la corteza desecada del Rhamnus purshianus. Debe
ser almacenada al menos durante un ao antes a su utilizacin, ya no lo exige la BP, pero su
valor medicinal y su precio tienden a aumentar hasta que tiene unos 4 aos. Se ha
observado desde hace tiempo que la cscara sagrada almacenada durante un ao como
mnimo, da preparaciones galnicas mejor toleradas y tan eficaces como las preparadas con
corteza recin recolectada. Es de suponer que esto se debe a hidrlisis o a otros cambios
durante el almacenamiento. Contiene 4 hetersidos primarios o cascarsidos con enlaces O-
y C-glucosdicos entre otros compuestos, los cuales son responsables de la actividad laxante
y purgante.
23
CH2OH
HO
Vitamina A Colecalciferol
Nota 15. El aceite de hgado de bacalao es un aceite fijo obtenido del hgado fresco del
bacalao, Gadus morrhua, que bajo ciertas condiciones, da un aceite de sabor tolerable
conteniendo una adecuada proporcin de vitaminas. Las propiedades medicinales de este
aceite se deben principalmente a la vitamina A y a vitaminas del grupo D. La actividad
principal, antirraqutica, parece deberse a la vitamina D3 (Colecalciferol). El aceite est
formado por glicridos de cidos insaturados (un 85%) y saturados (alrededor de 15%). El
aceite debe de conservarse en frascos bien llenos y hermticos, protegidos de la luz y en
lugar fresco para evitar la oxidacin de vitaminas y glicridos.
OH
CH3 CH3
H3C N N
O O N O O N
Pilocarpina Pilosina
24
El aspecto de la droga (entera, fraccionada, pulverizada) tambin condiciona el tiempo
de almacenamiento. No se debera almacenar una droga pulverizada ya que triturada
ofrece una gran superficie de contacto con el medio exterior, lo cual facilita su
degradacin.
3.2. Etnofarmacologa
En muchas regiones del mundo, las plantas utilizadas han sido registradas adecuadamente,
sin embargo en otras regiones, por ejemplo en Sudamrica, con su vasta flora de plantas
potencialmente tiles, el arte de la medicina tradicional entre grupos aborgenes esta en
rpido declive, debido al cambio de vida de dichos pueblos. Los investigadores-
etnobotnicos se encuentran entonces librando una batalla contra el tiempo para recopilar la
informacin antes de que se pierda con las actuales generaciones, con ello, realizar un
posible atajo para llegar a algunas plantas tiles medicinalmente. Siguiendo esta
metodologa, la seleccin de especies vegetales para la investigacin se realiza con criterios
etnofarmacolgicos, entendindose por etnofarmacologa el rea de investigacin
multidisciplinaria/transdisciplinaria concerniente con la observacin, descripcin, e
investigacin experimental de las drogas indgenas/campesinas y sus actividades biolgicas
(referenciado en: Heinrich et al., 2009). En el criterio etnofarmacolgico, la investigacin
esta direccionada por el conocimiento del uso medicinal de los productos derivados de una
planta particular (y en menor grado de un hongo o un animal) por un pueblo indgena o
campesino. En este caso, la observacin del uso de una planta, generalmente realizada por
un observador entrenado (etnofarmaclogo), permite la coleccin del material vegetal y una
subsecuente determinacin de la actividad biolgica. Adems, en los estudios
etnofarmacolgicos de campo es importante tener en cuenta tambin los requisitos
conceptuales bsicos y estndares metodolgicos mnimos (es decir, botnicos,
antropolgicos, etnomdicos), as como las formas de cmo cuantificar la informacin
etnofarmacolgica (Heinrich et al., 2009).
Un examen de las plantas, o de los frmacos derivados de ellas, que son incluidas en las
farmacopeas occidentales, muestra que algunas corresponden a plantas utilizadas desde las
eras griegas y romanas (digitales por ejemplo), las cuales fueron introducidas hace bastante
tiempo como consecuencia precisamente de los estudios etnofarmacolgicos. Bajo esta
categora se pueden mencionar otros ejemplos, no tan antiguos, de drogas
farmacolgicamente activas como la ipecacuana, la cual se aadi como resultado del
incremento de los viajes y de la expansin colonial. Un estudio sobre el impacto de los
estudios etnofarmacolgicos en el proceso del descubrimiento y desarrollo de frmacos,
encontr que de 122 compuestos derivados de plantas y utilizados como medicamentos en
los pases que acogen los Centros de Medicina Tradicional de la OMS, el 80% fueron
usados para el mismo propsito etnomdico o relacionado con este, derivndose de tan slo
94 especies de plantas (Cragg & Newman, 2013; Farnsworth et al., 1985). Algunos
ejemplos relevantes son kellina, de Ammi visnaga, la cual llev al desarrollo de la
cromolina (en forma de cromoglicato de sodio) como un broncodilatador; galegina, de
Galega officinalis, que fue el modelo para la sntesis de metformina y otros frmacos
antidiabticos de tipo bisguanidina, y la papaverina de Papaver somniferum que constituy
25
la base para el verapamilo utilizado en el tratamiento de la hipertensin (Fabricant, N.R.
Farnsworth, 2001). Esta ltima planta es ms conocida por ser la fuente de los analgsicos
morfina y codena, sin embargo, probablemente el mejor ejemplo del papel de la
etnofarmacologa para guiar el descubrimiento y desarrollo de frmacos es el de los
medicamentos contra la malaria, en especial la quinina y la artemisinina (Cragg &
Newman, 2013).
Otros criterios de seleccin del material vegetal pueden ser al azar, o tambin utilizando
criterios quimiotaxonmicos. En este ltimo, el conocimiento de un grupo particular de
plantas conteniendo una cierta clase de productos naturales puede ser utilizado para
predecir plantas taxonmicamente relacionadas, las cuales pueden contener compuestos
estructuralmente similares. Este criterio es bastante utilizado cuando la qumica y la
actividad biolgica de un compuesto son conocidas, y se requieren compuestos con similar
estructura qumica para el desarrollo de ensayos biolgicos. El criterio aleatorio o al azar se
utiliza con plantas a la cuales no se les conoce su qumica o actividad biolgica pero que
son disponibles y abundantes en una determinada rea.
HO H3CO
O O
NCH3 NCH3
H H
HO HO
Morfina Codena
Nota 17. El opio es el ltex, obtenido por incisiones, de las cpsulas inmaduras del Papaver
somniferum (Papaveraceae) y desecado conjuntamente por evaporacin espontnea y calor
artificial. Se elabora en masas de formas irregulares. El opio puro contiene no menos del
9.5% de morfina. El opio de la India constituye la nica fuente legal de la droga que se
dispone. Sin embargo, en diversos pases crecen cantidades considerables de adormideras
para la extraccin de alcaloides y produccin de semillas. El opio y la morfina son
sumamente utilizados para suprimir el dolor y son estimables como hipnticos. La codena,
otro alcaloide del opio, es menos sedante que la morfina y es til para la supresin de la tos.
26
inmediatas de su actividad farmacolgica. En consecuencia, los investigadores se enfrentan
al problema de realizar una investigacin sistemtica entre miles de especies aun no
estudiadas.
27
4. OBTENCIN DE EXTRACTOS Y PRINCIPIOS ACTIVOS
4.1.1.1. Extraccin mecnica: Permite obtener los principios activos disueltos en los
fluidos propios de la planta, los cuales una vez extrados se denominan jugo. La extraccin
mecnica se puede realizar por expresin, la cual consiste en ejercer una presin sobre la
droga, por enfloracin (utilizacin de grasas con con calor), o mediante incisiones por las
que fluyen los fluidos de la planta.
Termmetro
Salida de agua
Entrada de agua
Matraz receptor
Droga que se destila
28
4.1.1.3. Extraccin con fluidos en condiciones supercrticas: Se opera con dispositivos
especiales donde es posible controlar la presin (P) y la temperatura (T) y se trabaja a P y T
superiores a las condiciones supercrticas. Los gases ms utilizados son el dixido de
carbono y el butano, si bien la extraccin con butano es bastante peligrosa, ya que es un gas
muy inflamable. La extraccin con fluidos supercrticos suele ser muy selectiva, adems es
relativamente sencillo eliminar el gas extractor, pero resulta costosa y en ocasiones, es
difcil encontrar las condiciones supercrticas ptimas.
4.1.1.4. Extraccin con solventes: Consiste colocar en contacto la droga con un solvente
capaz de solubilizar los principios activos. Los principios activos deben de pasar de la
droga al solvente de manera que se obtenga un extracto lquido. Posteriormente dicho
extracto se puede concentrar eliminando el disolvente. La extraccin con solventes es uno
de los mtodos que se emplea con ms frecuencia para la obtencin de principios activos.
Para que la extraccin con solventes se lleve a cabo correctamente hay que tener en cuenta
diversos factores:
29
4.1.2. Tipos de extracciones: Los diferentes tipos de extracciones se pueden englobar en
dos grupos.
30
estado solido a vapor. Este mtodo se aplica principalmente en el caso de lquidos
extractivos acuosos.
4.1.3.3. Extractos secos: Se obtienen por evaporacin total del solvente y tienen una
consistencia de polvo. Presentan una concentracin muy superior de principio activo que la
droga original. Son preparados bastante estables (aunque en muchas ocasiones resultan
higroscpicos) y de fcil manipulacin que se pueden utilizar para preparar tinturas,
extractos fluidos, etc. Actualmente es posible obtener extractos secos nebulizados todava
ms estables que los extractos secos tradicionales, sobretodo porque son menos
higroscpicos.
31
observar que los productos naturales juegan un papel significante en los procesos de
descubrimiento y desarrollo de estos nuevos medicamentos. De los 1.010 productos
aprobados entre 1981-2006, el 44 % corresponden a productos de origen natural o
derivados de alguna forma a partir de ellos, sin embargo, entre el 62-67 % de los
medicamentos antibacterianos o anticancergenos se derivaron, igualmente, a partir de
sustancias de origen natural (Newman & Cragg, 2007).
Por su parte el mundo marino constituye otra fuente de posibles sustancias con inters
farmacutico. Al igual que ocurri con los organismos vivos terrestres, el inters
bioqumico por los animales y organismos marinos est en progreso en cuanto al estudio
sistemtico de todos los grupos y sus componentes, a fin de aprovechar los que son
farmacuticamente importantes. As existe en la actualidad considerable bibliografa
respecto a terpenoides, polisacridos, lpidos, compuestos fenlicos y nitrogenados, entre
otros, relacionados con organismos y microorganismos marinos (Dewapriya & Kim; 2014;
Gerwick & Moore, 2012; Harnedy & FitzGerald, 2012; Li et al., 2011; Ngo & Kim, 2013;
Pandey, 2012; Subramani & Aalbersberg, 2012). Numerosas investigaciones se encuentran
en fase de laboratorio, o en estudios preclnicos y clnicos, sin embargo, los organismos
marinos plantean un problema de recoleccin respecto al abastecimiento constante de
material. A pesar que la obtencin de materias primas sea dificultosa, la historia ha
demostrado que numerosas sustancias provenientes de fuentes marinas se han utilizado
comercialmente: agar, cido algnico, carragenano, sulfato de protamina, esperma de
ballena y aceites de hgado de bacalao y de halibut, entre otras. Entre los ejemplos de
productos bioactivos de origen marino tenemos (Evans, 2002):
O
CH2OCOCH3
NH2 O N
HOOC N S
H
Cefalosporina C
32
COOH
N COOH
H
cido -kanico
S S
N
H3C CH3
Nereistoxina
4.3. Plantas medicinales empleadas para obtener principios activos por semisntesis:
Es bien conocido que las plantas medicinales constituyen una fuente inagotable de
principios activos que en algunos casos son extrados directamente para su empleo en
teraputica y en otros sirven de inspiracin para la obtencin por sntesis de frmacos
anlogos. Atendiendo a esta segunda posibilidad, hemos asistido a lo largo de las ltimas
dcadas al desarrollo de un elevado nmero de frmacos a los que, de forma racional, se les
han introducido modificaciones estructurales para mejorar o diversificar sus propiedades.
En muchos casos, los principios activos obtenidos de las plantas son susceptibles de ser
modificados qumicamente para mejorar su comportamiento, unas veces se introduce un
radical que, al cambiar sus propiedades fsico-qumicas, modifica la cintica en sentido
favorable para lograr una distribucin selectiva o bien una semivida ms prolongada del
compuesto inicial, proporcionando un mayor confort teraputico. En otros casos se persigue
intensificar su actividad o buscar una mayor especificidad de actuacin, evitando as
reacciones adversas.
33
ltimos aos, el acceso al descubrimiento de nuevas sustancias activas a partir de productos
naturales ha cobrado una amplia dimensin gracias a la introduccin de nuevas tecnologas.
As, los avances en la qumica de sntesis permiten disponer de frmacos en cantidades
prcticamente ilimitadas, con una actividad farmacolgica semejante a la del producto que
se pretende suplir. Este es el caso de las hormonas esterodicas y de los corticosteriores en
general. Para abordar el desarrollo del tema, se adoptara una clasificacin basada en la
estructura qumica de los productos naturales utilizados como precursores. De este modo
tenemos:
4.3.1.1. Alcaloides de las vincas: Investigaciones llevadas a cabo durante los aos 60
mostraron la actividad citosttica de extractos obtenidos de las hojas de la vinca de
Madagascar (Catharanthus roseus G. Don). Posteriormente se caracteriz la presencia de
un alcaloide indlico dimrico (C40), la vincaleucoblastina (vinblastina) que presentaba
unos ciclos tridimensionales muy complejos. Seguidamente se inicio la investigacin de
otros alcaloides presentes en la planta, como la vincristina.
Las perspectivas clnicas que ofrecan estos frmacos eran excelentes, pero se tropezaban
con el inconveniente de su escasa presencia en la planta, a lo que se aada un complicado
proceso de extraccin, con numerosos fraccionamientos cromatogrficos. Sin embargo, las
tcnicas de laboratorio permitieron obtener a partir de vinblastina los derivados
semisintticos vindesina y vinorelbina, y la posibilidad de convertir la vinblastina en
vincristina, lo que optimiza claramente el rendimiento, dado que el alcaloide que se
encuentra en mayor proporcin en la planta es vinblastina. La conversin de esta ltima en
vincristina se realiza por N-desmetilacin mediante mtodos microbiolgicos (Streptomyces
albogriseolus) y posterior oxidacin controlada con cido crmico.
34
N N
N N
H H
N
H3CO2C H3CO2C
H3 C H3C
Vind
Vinorelbina
Vinorelbina
Anhidrovinblastina
Anhidrovinblastina
(Vind =vindolina)
(Vind = vindolina) H3CO N
OCOCH3
H
RH3CO3C OH
RCO3H
(CF3CO)2O
OCOCF3
+ H
N N
+
N N
H H
H3CO2C H3CO2C
Vind H3 C Vind H3C
OH OH
+
N N
+
N N
H H
H3CO2C H3CO2C
Vind H3 C Vind H3C
35
CH3
9 7
HO HO
O 10 O O
N N N
N N N
O O O
OH O OH O OH O
H3C H3C H3C
CH3
CH3
N
N CH3
HO
O
N O
N O
N
N O
N
O
O
OH O
H3C
OH O
H3C
Topotecn Irinotecn
N
H3CO N
H3C H
H
OCH3
OCH3
OCH3
Reserpina
36
partir de la ajmalina y por introduccin de un grupo N-propilo, que provoca la
cuaternizacin de dicho nitrgeno, se obtiene prajmalina, un derivado semisinttico que
presenta la ventaja de ser activo por va oral.
4.3.1.4. Alcaloides de las quinas: Otro grupo de frmacos antiarrtmicos obtenidos a partir
de alcaloides naturales lo constituyen los derivados de quinidina. La quinidina es el
principal alcaloide obtenido a partir de las cortezas de quina (Cinchona sp.) y se puede
obtener igualmente a partir de la corteza de Remija pedunculata (Rubiaceae) o por
semisntesis a partir de quinina. Fue el primer frmaco que se utilizo como antiarrtmico y
actualmente ha mantenido su vigencia, como ejemplo del diferente comportamiento de las
molculas quirales.
A partir de quinidina por hidrogenacin del doble enlace de la cadena lateral del anillo
quinuclidnico se obtiene la dihidroquinidina, un antiarrtmico semisinttico con las mismas
propiedades que la quinidina pero con mayor duracin de accin (por bloqueo de canales de
potasio).
OH H OH
H HO H
N N N
H H H
H3CO H3CO H3CO
N N N
HO H3CO H3CO
O O O
HO HO H3CO
37
adiccin, debido a que se encuentra en la planta en proporciones relativamente bajas, se
obtiene fundamentalmente por semisntesis a partir de morfina, o a partir de tebana. Esta
ltima difiere de morfina y codena principalmente porque posee un sistema dieno
conjugado entre las posiciones 6-7 y 8-14. A pesar de no tener aplicacin en clnica, su
principal utilidad es la de servir como sustrato para la semisntesis de otras estructuras
(Figura 6).
H3CO H3CO HO
O H2O/AcOH O HBr/H2O O
H2/Pd
NCH3 NCH3 NCH3
H HO H HO H
H3CO O O
Tebaina Oxicodona Oximofona
H3CO H3CO
O NaBH4 O
HO
NCH3 NCH3
H H H H
O HO
O Codeinona Codeina
N
H
H3CO
H
HO
Buprenorfina
38
En la herona (diacetilmorfina), los grupos hidroxilos de las posiciones 3 y 6 se encuentran
esterificados por cido actico y sus potentes y rpidos efectos estn relacionados con una
mayor liposolubilidad con relacin a la morfina. Esto determina un mayor grado de
difusin en un tejido fuertemente lipoflico como el nervioso.
La tebana puede ser transformada de manera eficaz en codena mediante una hidrlisis
cida catalizada para dar lugar a la formacin de codeinona, seguida de la reduccin
selectiva del grupo carbonilo. Tambin a partir de tebana, por reduccin del sistema dieno
conjugado y posterior desmetilacin a nivel del C-3, se obtienen dos potentes analgsicos:
oxicodona y oximorfona, respectivamente. Por otra parte, las instauraciones 6-7 y 8-14 de
la tebana permiten la formacin de estructuras Diels-Alder, es decir, el sistema dieno
conjugado puede transformarse en otro anillo dando lugar a complejas y rgidas molculas
con potentes y singulares actividades, como la buprenorfina.
La diferencia entre los alcaloides naturales, con estructura de amina terciaria, y los
derivados semisintticos, con estructura de amonio cuaternario, solo se hace evidente en
condiciones de sobredosificacin. Los derivados de amonio cuaternario no atraviesan la
barrera hematoenceflica y, por tanto, en caso de intoxicacin no aparecen los sntomas de
disfuncin psquica que se observan con los alcaloides naturales.
39
-
Br CH3
+
H3C N
OH
O
H3C O
N
O
H CH2OH Bromuro de butiescopolamina
O
O
O -
Br CH3
H3C +
Hioscina N
OH
Escopolamina
O
O
Bromuro de metilescopolamina
4.3.1.7. Alcaloides del Cornezuelo del centeno: La gran variedad de alcaloides que
produce el cornezuelo del centeno y su marcada actividad ha hecho que se estudien en
profundidad desde el punto de vista farmacolgico, pudiendo ser aplicados con buenos
resultados en diferentes patologas. En efecto, el esclerocio del hongo Claviceps purpurea,
parsito del centeno, produce dos series de alcaloides, de los cuales el grupo ms
interesante lo constituyen las ergopeptinas (alcaloides peptdicos), cuyos principales
representantes son ergotamina y ergotoxina, esta ltima formada por una mezcla de
ergocornina, y ergocriptina y ergocristina. Todos ellos van acompaados de sus
correspondientes ismeros que se denominan igual pero acabados en inina.
Durante mucho tiempo la demanda de los alcaloides por parte de la industria farmacutica
ha sido cubierta exclusivamente por la extraccin de cornezuelos cultivados, infestando
artificialmente campos de centeno, sin embargo, este proceso se realiza actualmente
mediante procesos de cultivo saproftitos.
El mtodo para desarrollar Claviceps en medio sinttico se conoce hace ms de 100 aos,
sin embargo, existen dificultades para lograr un rendimiento satisfactorio debido a las
mutaciones, con la consiguiente degeneracin de las cepas. Por este motivo, se emplea
Claviceps paspali, que genera un importante rendimiento y es ms resistente, por lo cual, el
principio activo extrado es el cido pasplico, ismero inactivo del acido lisrgico que
puede convertirse en este fcilmente en el laboratorio. En estos alcaloides, la saturacin del
doble enlace 9,10 del ncleo ergoleno conduce a la prdida de su actividad oxitcica al
disminuir la rigidez molecular. De este modo, la ergotamina, utilizada como antimigraoso
por sus efectos vasoconstrictores puede ser nitrogenada en 9,10, manteniendo su actividad
principal.
4.3.2. Lignanos: A partir de los lignanos del podofilo americano (Podophyllum peltatum
40
L., Berberidaceae) se han obtenido interesantes productos con actividad antineoplsica. Las
investigaciones llevadas a cabo hasta la obtencin de estos frmacos constituyen un buen
ejemplo del desarrollo de nuevas estructuras qumicas con nuevos mecanismos de accin y
con importante utilidad clnica, a partir de productos de origen natural. El inters por el
podofilo data de 1940, fecha en la que se demostraron las propiedades citostticas de la
podofilina, un extracto alcohlico obtenido de los rizomas de podofilo, cuyo principal
constituyente era el lignano podofilotoxina.
Actualmente, la investigacin sobre los lignanos del podofilo se dirige, por una parte, a la
optimizacin de las estructuras para obtener derivados con un perfil farmacolgico ms
amplio y, por otra, al desarrollo de nuevas fuentes alternativas de podofilotoxina. Estos
frmacos actan como inhibidores de la topoisomerasa II.
H3C S
O O
O O
HO O HO O
OH OH
OH O O
O O O
O O O
O O O
O O O
OCH3 OH OH
4.3.3. Terpenos: A partir de los diterpenos presentes en la corteza del tejo del pacfico
(Taxus brevifolia Nutt., Taxaceae) se han obtenido tambin productos con actividad
antineoplsica. Se trata de diterpenos tricclicos derivados del ncleo del taxano, algunos de
los cuales son estrictamente diterpenoides, como la baccatina III y sus derivados, y otros,
como el paclitaxel, tienen adems una funcin amida.
41
El paclitaxel, inicialmente denominado taxol (trmino que se emplea ahora
comercialmente) se aisl a partir de la corteza de Taxus brevifolia, dentro de una lnea de
investigacin dirigida a la obtencin de productos naturales con actividad natural. Tras su
aislamiento sigui un periodo de desinters debido a que su fuente natural era muy limitada
y su formulacin farmacutica muy complicada. Cuando se descubri su efecto sobre los
microtubulos celulares comenz a ser considerado como un compuesto potencial para ser
utilizado en clnica, sin embargo, la escasez del producto continuaba siendo un problema.
Con el fin de solventar este inconveniente, se puso a punto un mtodo viable para la
obtencin de paclitaxel por semisntesis a partir de un anlogo estructural, la 10-desacetil-
baccatina III, un diterpeno que se encuentra en mayor proporcin (0.02-0.1%) en las hojas
de Taxus baccata y en variedades cultivadas de otras especies del gnero. El docetaxel es
un derivado semisinttico anlogo de paclitaxel y obtenido tambin a partir de la 10-
desacetil-baccatina III, que se diferencia de este en que el grupo N-benzoilo de la cadena
lateral (C-3) esta sustituido por un grupo N-terbutoxicarbonilo, y en la posicin C-10, que
esta desacetilada en el docetaxel (Figura 8).
O O
O O O
HO H HO H N O H
OAc OAc H OAc
HO O HO O HO O
OH
O O O
10-desacetilbaccatina III
10-desacetilbaccatina III
AcO O AcO O OH
OH
CH3 O O O O
O O
H N O H
H3 C O N O H
H OAc HO O OAc
H 3C HO O
OH OH
O O
Docetaxel
Docetaxel
Paclitaxel
Paclitaxel
4.3.4. Hetersidos cardiotnicos: Son un grupo de productos naturales que han adquirido
un papel relevante en teraputica desde la introduccin de los digitlicos en la prctica
mdica. De los ms de 300 aislados hasta la fecha, digoxina es el nico utilizado
actualmente en el tratamiento de la insuficiencia cardaca y en determinadas arritmias. Su
distribucin en la naturaleza est restringida a un nmero reducido de familias botnicas,
entre las que se encuentran las Escrofulariceas.
42
A partir de la digoxina, por la introduccin de un grupo metilo adicional en la D-digitoxosa
terminal de la digoxina, se obtiene la -metildigoxina. Se trata de un compuesto ms activo
debido a su mayor biodisponibilidad que se absorbe amplia y rpidamente, lo que supone
una alternativa teraputica.
4.3.5. Saponinas triterpnicas del regaliz: Las saponinas triterpnicas presentes en la raz
del regaliz constituyen un importante material de partida para la sntesis parcial de otras
sustancias activas. El constituyente principal de la raz es la glicirricina, una mezcla de
sales potsicas y clcicas del acido glicirrcico. Este cido es un diglucornido del cido
glicirrtico (enoxolona), frmaco utilizado como antiinflamatorio, que deriva del esqueleto
de la -amirina y en cuya estructura cabe destacar la presencia del grupo de la posicin C-
30 y la cetona - insaturada en la posicin C-11. A partir de la enoxolona, por
esterificacin del grupo hidroxilo del C-3 con un resto hemisuccinato, se obtiene la
carbenoxolona, un frmaco utilizado en aftas orales (Figura 9).
H3C COOH
HOOC
H CH3
O
HO
HO O
HOOC
H3C COH
O
HO O
HO
OH
Acido glicirricico
H3 C COOH -
H3C COO
O
O
CH3 CH3 H CH3
CH3 CH3 H CH3
H CH3 O
H +
2Na
HO -
OOC O
H3 C COH
H3 C COH
Enoxolona Carbenoxolona
43
diferentes variaciones espaciales del propio ncleo). Para ello se parte de precursores de
origen vegetal o animal que se modifican estructuralmente para obtener los productos
deseados.
H3C
O
CH3 CH3
O
CH3 H
H
H H
HO
Diosgenina
OH
O O
CH3 CH3
HO HO OH
CH3 H CH3 H
H H H H
O O
11-alfa-hidroxiprogesterona Hidrocortisona
Arthrobacter
OH
simplex
OH
O O
CH3 CH3
HO OH O OH
CH3 H CH3 H
H H H H
O O
Prednisolona Cortisona
44
A continuacin, por accin de Rhizopus nigricans, el grupo OH de la posicin C-11 de la
hidrocortisona se transforma en un grupo ceto, obtenindose cortisona, la cual se
deshidrogena en la posicin 1 por accin de Corynebacterium simplex o por especies de
Fusarium para dar lugar a prednisolona.
Hoy en da, la biotecnologa se encuentra entre las reas de inters para la produccin de
medicamentos de origen natural (Verpoorte, 2000). Tradicionalmente la farmacognosia se
ha centrado en las plantas y ha prestado relativamente poca atencin a microorganismos
como fuentes de drogas. Cuando el cultivo biotecnolgico de plantas emergi como una
nueva posibilidad para la produccin de metabolitos secundarios de plantas a mediados de
la dcada del 70, los farmacognostas se movieron vidamente en este campo. El objetivo
fue la produccin de compuestos farmacuticos conocidos por medio de cultivos celulares
de plantas. Basados en la enorme posibilidad de la produccin de compuestos
farmacuticos usando bacterias, plantas, insectos o clulas mamferas, la biotecnologa
tambin ofrece la ingeniera gentica como una nueva e importante tecnologa (Verpoorte,
2000). La ingeniera gentica puede ser usada no solamente para incrementar el
rendimiento en un organismo produciendo un producto farmacutico determinado, tambin
para introducir la produccin de un compuesto valioso en otro organismo, por ejemplo, se
pueden producir vacunas o protenas con inters farmacutico en plantas (Arntzen, 1997;
Ponstein et al., 1996). Entre los mtodos biotecnolgicos utilizados para producir
medicamentos tenemos:
45
OCH3 OCH3
O
H
N S
O
O N
O
COOH
H3CO O
H3C
Penicilina (Ej. Bencilpenicilina) Cl
46
desarrollo tecnolgico, los casos exitosos que justifican tcnica y econmicamente su
OH O OH O
OH
CONH2
NH
NH2
OH HN
HO HO OH
N(CH3)2
NH
Tetraciclina
HO N NH2
H
O
O
O
COH
OH OH
OH H
OH OH O
O
O CH2OH
O
O
HO N(CH3)2 OH NHCH3
O O Estreptomicina
OCH3
OH
O OH
Eritromicina
Nota 19. El nmero de antibiticos descritos contina aumentando debido a los programas
de bsqueda. En 1961 eran conocidos 513 antibiticos, 4076 en 1972, 7650 en 1985 y en
1990 alrededor de 8000. Cada ao se detectan aproximadamente 300 nuevas sustancias con
actividad antibitica, de las que el 30-35% son componentes secundarios de las
fermentaciones de antibiticos conocidos. Ms de 50 antibiticos se producen como
compuestos semisintticos y 3 antibiticos (cloranfenicol, fosfomicina y pirrolnitrina) se
producen en forma completamente sinttica.
operacin a nivel comercial son limitados, pudindose citar entre ellos la produccin de
shikonina por clulas de Lithospermum erythrorhizon y de Taxol por clulas de Taxus spp.
(Trejo-Tapia & Rodrguez-Monroy, 2007). El cultivo de clulas y tejidos vegetales se basa
en el principio de totipotencia celular, que establece que a partir de cualquier clula de una
planta es posible regenerar un individuo completo. Mediante esta herramienta, es posible
obtener cultivos de clulas no diferenciadas, como callos y suspensiones celulares, adems
de cultivos de rganos como brotes y races. Los sistemas que operan a nivel comercial
usan principalmente cultivos de clulas en suspensin aunque tambin se reporta un
proceso que opera con races transformadas (Guillon et al., 2006; Trejo-Tapia &
Rodrguez-Monroy, 2007).
47
HO O
O
O
H3C O
CH3
H3C CH3
CH3 HO O
OH
HO O OH
H3C
Sinvastatina
O F
O
CH3
N
H3C O CH3
CH3
CH3 CH3
HO O
O
OH
OH HN
H3C
Lovastatina
F
CH3
CH3 Atorvastatina
O N
H3C
H3C CH3
Cerivastatina
El taxol es un principio activo que se obtiene en cantidades muy pequeas, por lo que se
necesita mucha cantidad de corteza (droga), se ha visto que haciendo cultivos celulares se
aumenta el rendimiento en un 1000 aproximadamente. Trabajos similares se han
desarrollado con la shikonina, colorante y antibacteriano, se produce comercialmente por
cultivo de clulas de Lithospermum y tambin se han venido desarrollando la produccin de
ginsensidos y de alcaloides de Catharanthus roseus. Mediante el intenso estudio de los
medios nutrientes y la laboriosa seleccin de razas de alta rendimiento a lo largo de varios
aos, los investigadores han conseguido actualmente, en algunos casos, rendimientos que,
48
expresados en tanto por ciento de peso seco de masa celular, son de cinco a diez veces
mayores que el rendimiento conseguido a partir de la propia planta. Resultados
prometedores a este respecto, han sido obtenidos en la produccin de hetersidos
cardioactivos, antraquinonas, algunos esteroides como los ginsensidos y alcaloides
diversos.
4.4.2.1. Induccin del metabolismo secundario en cultivos celulares: Aunque las clulas
no diferenciadas de un cultivo vegetal son generalmente totipotentes, es decir, contienen
toda la maquinaria gentica para la fabricacin de la planta y todos los genes incluyendo los
responsables del metabolismo secundario, generalmente los rendimientos de los
compuestos que se desean obtener a partir del cultivo son bajos. No obstante, se
incrementaba aparentemente la presencia de metabolitos secundarios pertenecientes a una
clase de sustancias denominadas fitoalexinas. Estos compuestos son producidos bajo
condiciones de stress por las plantas normales como resultado de estmulos nocivos a partir
de factores fsicos, qumicos o microbiolgicos. Cuando los cultivos celulares estn sujetos
a tales elicitores, algunos genes son amplificados, resultando entre otras cosas, en la
formacin de metabolitos secundarios los cuales son hallados en toda la plata.
49
4.4.2.2. Conversin bioqumica por cultivos celulares vegetales: Igualmente se puede
presentar conversiones bioqumicas en cultivos de clulas vegetales. La capacidad de
cultivos de Digitalis lanata para efectuar glucosilaciones, hidroxilaciones y acetilaciones es
de una posible significacin comercial, la explotacin comercial de este proceso hace
posible utilizar los considerables depsitos de digitoxina que se acumulan como
subproducto en la manufactura de digoxina a partir de Digitalis lanata. Se ha demostrado
conversiones de monoterpenos con lnea de clulas de Mentha capaces de transformar la
pulegona y la (-)-mentona en (+)-neomentol y cultivos de suspensin de Cannabis sativa
capaces de convertir el canabidiol en cannabielsona. La ruda (Ruta graveolens) y sus
cultivos de tejidos normales contienen ciertos nmeros de componentes, entre los que se
incluyen furanocumarinas, derivadas de 7-hidroxicumarinas. Se ha mostrado que dos
molculas qumicas mimticas del precursor de la 7-hidroxicumarina, que son derivados 4-
metil y 8-metil, dan lugar cuando se siembran en el cultivo celular de ruda, a sus
correspondientes anlogos no naturales (figura 12).
R2
HO O O HO O O
R1 R1
Derivado 7-hidroxicumarina
R2
O O O O O O
OH R1 R1
R2
Derivados de marmesina Derivados de psoraleno
H3CO O O
R1
Derivado de herniarina
50
teraputico: La obtencin de una planta transgnica requiere, en primer lugar, la
disponibilidad de los genes capaces de conferir los caracteres deseados. Muchos de estos
caracteres resultan de la expresin de diferentes genes, siendo necesaria la transferencia de
todos ellos para obtener el carcter. Sin embargo, los procedimientos utilizados para la
transferencia de genes al genoma vegetal, solo permite la transferencia simultnea de uno o
de pocos genes. Esto explica porque la mejora de las plantas mediante ingeniera gentica
est dirigida de forma casi exclusiva a la transferencia de los denominados caracteres
monogenticos, es decir, de aquellos caracteres que resultan de la expresin de un solo gen,
como son los que confieren resistencia a insectos, virus, herbicidas, entre otros.
51
en la industria, pero la extraccin de las protenas desde sus fuentes puede ser un proceso
difcil y costoso. Igualmente, la manipulacin de tales protenas desde sus fuentes naturales
puede conllevar algunos riesgos, por ejemplo, muchas personas han contrado
enfermedades con productos contaminados de la sangre (Ma et al., 2003). Los sistemas de
produccin tradicionales con fermentaciones microbianas, cultivo de clulas vegetales,
mamferas y animales transgnicos pueden tener inconvenientes en trminos de costos,
escalabilidad, produccin segura y autenticidad. Recientes estudios han mostrado que el
cultivo molecular en plantas tiene muchas ventajas prcticas, econmicas y de seguridad en
comparacin con los sistemas tradicionales y as el uso de plantas para sntesis de protenas
a gran escala se presenta como una alternativa interesante (Ma et al., 2003). Sin embargo, la
produccin de protenas en plantas es de inters para productos especiales. Por ejemplo, la
produccin de vacunas orales por medio de ingeniera gentica en plantas comestibles (tales
como bananos) est siendo desarrollada como una forma econmica para ayudar a
programas de vacunacin en pases del tercer mundo. La principal restriccin de esto es que
la mayora de la vacunas no funcionan oralmente.
52
5. METABOLITOS SECUNDARIOS
5.1. Introduccin
Un aspecto metablico que distingue el reino animal del vegetal es la capacidad de las
plantas y los hongos para producir sustancias que no son esenciales para su supervivencia.
A esas sustancias se les denomina metabolitos secundarios. Estas sustancias no parecen
participar directamente en el crecimiento o desarrollo ni tampoco son necesarias para que
un organismo pueda existir como tal. Simplemente aportan a la especie que las produce una
ventaja para responder a estmulos del entorno. Los animales superiores raramente
producen metabolitos secundarios, si acaso pueden ser encontrados ocasionalmente en
insectos y otros invertebrados.
Los principales metabolitos secundarios se pueden clasificar en tres grupos diferentes: los
compuestos fenlicos, los terpenoides (o isoprenoides) y los alcaloides. Los
aproximadamente 8.000 compuestos fenlicos provienen de las llamadas vas biosintticas
del shikimato o del acetato/malonato. Los terpenoides derivan del isopentenil difosfato
(IPP) por medio de la ruta del cido mevalnico (se conocen unos 25.000). Mientras que
los alcaloides contienen uno o ms tomos de nitrgeno y derivan principalmente de
aminocidos, de ellos se conocen unos 12.000. As pues, en el conjunto de las especies
vegetales, se pueden diferenciar tres rutas biosintticas que dan lugar a los metabolitos
secundarios:
Hay metabolitos secundarios que proceden de una ruta biosinttica y los hay que proceden
incluso de varias. La tabla siguiente indica la ruta biosinttica que da lugar a los principales
metabolitos secundarios:
Compuestos fenlicos:
cidos fenlicos. Ruta del cido shikmico.
Cumarinas y lignanos. Ruta del cido shikmico.
Flavonoides. Ruta del cido shikmico y ruta del acetato-malonato.
Taninos. Ruta del cido shikmico y ruta del acetato-malonato.
Antraquinonas. Ruta del acetato-malonato.
Los isoprenoides:
Esteroides Ruta del cido mevalnico.
Terpenos Ruta del cido mevalonico.
Alcaloides Ruta del cido shikmico y ruta del cido mevalnico.
53
5.2. Compuestos fenlicos
Estos compuestos, uno de los grupos fitoqumicos mas ampliamente distribuido, son de
considerable importancia, tanto estructural como funcional, para los organismos vivos, ya
que realizan un amplio abanico de funciones biolgicas (Balasundram et al., 2006).
Adems, se han asociado con los beneficios sobre la salud derivados del consumo de altos
niveles de frutas y vegetales (Parr & Bolwell, 2000). Los efectos benficos han sido
atribuidos a su actividad antioxidante (Heim et al., 2002).
Clase Estructura
Fenoles simples, benzoquinonas. C6
cidos benzoicos. C6 C1
Acetofenonas, cidos fenilacticos. C6 C2
cidos cinmicos, derivados fenilpropanos. C6 C3
Naftoquinonas. C6 C4
Xantonas. C6 C1 - C6
Estilbenos, antraquinonas. C6 C2 C6
Flavonoides, isoflavonoides. C6 C3 - C6
Lignanos, neolignanos. (C6 C3)2
Biflavonoides. (C6 C3 - C6)2
Ligninas. (C6 C3)n
Taninos condensados (proantocianidinas). (C6 C3 - C6)n
54
Se observa que los compuestos fenlicos constituyen un grupo muy numeroso de
metabolitos secundarios los cuales derivan fundamentalmente de varias rutas biosintticas.
Entre ellas tenemos la ruta del cido shikmico. Este compuesto se aisl inicialmente en
1885 de la planta asitica "Shikimi-Noki" Illicium sp. (Illiciaceae) y es reconocido como el
compuesto punto de partida para un vasto nmero de sustancias naturales. Su existencia
como un discreto constituyente vegetal, ha sido observada en aos recientes, pero no hay
duda de que es el metabolito universal de las plantas superiores y de muchas clases de
organismos no mamferos.
COOH
HO OH
OH
cido shikmico
Los aminocidos fenilalanina y tirosina, se sintetizan por reacciones posteriores del cido
shikmico con el cido fosfoenolpirvico (PEP), seguida de las transformaciones que se
muestran en el esquema siguiente, va del cido corsmico como intermediario del cido
prefnico para luego formar el fenilpirvico. En microorganismos y plantas, estos
aminocidos, se forman separadamente a partir del cido prefnico. Los cidos prefnico,
fenilpirvico y el p-hidroxifenilpirvico son los precursores de fenilalanina y tirosina, estos
aminocidos son los constituyentes universales de protenas y es punto de partida de la
secuencia biosinttica que lleva a los llamados compuestos fenilpropanoides (C6-C3).
55
La ruta principal para la produccin de los cidos cinmico a partir de fenilalanina o
tirosina, se revel cuando se encontr que los tejidos vegetales contienen sistemas
enzimticos capaces de catalizar la remocin de amonaco de estos aminocidos:
COOH COOH
- NH3
Las evidencias experimentales muestran al parecer que la enzima fenilalanina amonio liasa
(PAL) se encuentra ampliamente distribuida en los vegetales, mientras que la tirosina
amonio liasa (TAL) se encuentra principalmente en ciertas gramneas. Estas enzimas son
esteroespecficas ya que son capaces de desaminar los L-aminocidos pero no los D-
aminocidos. Los cidos cinmicos producidos por accin de los aminoliasas, constituyen
el punto de partida para una cantidad enorme de procesos metablicos secundarios.
COOH COOH
COOH
NH2
HO OH
OH
Fenilpropanoides:
fenoles simples y
cidos fenlicos, Taninos
fenilpropanos. Cumarinas y Flavonoides y condensados
lignanos antocianos
56
5.2.1. Los fenilpropanos (Compuestos C6C3)
Los fenilpropanos son los productos naturales ms simples derivados del cido shikmico y
consisten de un anillo aromtico con una cadena de tres tomos de carbono insaturada.
Estos compuestos son biosintetizados por la oxidacin de la fenilalanina por la enzima
PAL, lo cual resulta en la formacin del cido cinmico. El cido cinmico puede entonces
sufrir un nmero de reacciones elaboradas para generar muchos de los fenilpropanos. La
importancia fundamental de la secuencia de reacciones cido shikmico cido prefnico
fenilalanina (o tirosina) cidos cinmicos, y la amplia distribucin natural de los
cidos cinmicos y sus productos de biodegradacin, lleva a la conclusin de que muchos
compuestos naturales que contienen cadenas laterales de 3 tomos de carbono ligados a
ncleos fenlicos, son productos de reducciones biolgicas de los cidos cinmicos; la
naturaleza ofrece muchos ejemplos de casi todos los niveles de oxidacin de la cadena
lateral de estos compuestos.
57
COOH
5 3
4
HO OH
OH
cido Shikmico
58
aminofenilalanina (L-APA), que luego de una serie de reacciones produce el cloranfenicol.
Actualmente es sintetizado en forma de steres (succinato y palmitato); activo frente a
bacterias gram-positivas y gram-negativas, incluyendo anaerobios, clamidias y ricketsias.
Exhibe actividad bactericida frente a Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y
Neisseria meningitidis. Por sus efectos secundarios, actualmente no se considera antibitico
de primera eleccin.
CH2OH
HO
NHCOCHCl2
Los derivados del cido cinmico se pueden encontrar en forma libre, tal y como lo muestra
los ejemplos anteriores, sin embargo, tambin se pueden encontrar en la naturaleza
formando steres con el cido qunico (ejemplo: cido clorognico y cinarina), formando
steres por unin a otro cido fenlico, formando un dpsido (ejemplo: cido rosmarnico),
o unidos a azucares (hetersidos).
HO
HO COOH
O
HO
HO
O COOH O OH
O OH
O HO
HO O cido clorognico
OH
OH
Cinarina OH OH
OH
O COOH
HO
O
HO
cido rosmarnico
59
Compuestos C6C2: Una clase de compuestos C6C2 que provienen de compuestos C6C3 por
un proceso de descarboxilacin, estos compuestos son derivados tipo acetofenona,
estilbenos y fenil etanoides: O
Compuestos C6C1: A partir de los cidos cinmicos las plantas pueden generar compuestos
aromticos C6C1, formando inicialmente el ster de la coenzima A del cido cinmico, el
cual puede sufrir degradacin de la cadena lateral, mediante un proceso enzimtico similar
a la oxidacin de los cidos grasos. El esquema es e1 descrito a continuacin:
60
COOH COH CH2OH CH3
2H 2H 2H
R R R R
- CO2
COH
OH
COOH CH2OH
OH O-Glucosa
OCH3
O-Glucosa
O-Glucosa
cido saliclico Vainillsido Salicsido Arbutsido
COOH
hidrolisis hidrolisis
OH
COH CH2OH
HO OH
OH
OH
cido glico
OCH3
OH
Compuestos C6 OH
Bencenoides Vainillina Alcohol saliclico Hidroquinona
Por su parte, el vainillsido se obtiene de los frutos de la vainilla (Vanilla fragans y Vanilla
planifolia, Orchidaceae). Concretamente, la vainilla est constituida por los frutos
inmaduros, curados y desarrollados, y es cultivada en Mxico y en algunas islas del
pacifico. La vainilla verde contiene hetersidos principalmente glucovanillina o
vainillsido y alcohol glucovanillico. Durante el curado, estos compuestos sufren oxidacin
e hidrlisis, es as como a partir del vainillsido se produce glucosa y vainillina, esta ltima
utilizada ampliamente como aromatizante. Otros constituyentes son anisaldehdo y
piperonal.
Por otro lado, el salicsido se encuentra en la corteza del sauce (Salix alba, Salicaceae).
Cuando se hidroliza el salicsido libera alcohol saliclico y glucosa. El sauce es utilizado
frecuentemente como analgsico.
61
Los lignanos son una clase de compuestos derivados de fenilpropanos ampliamente
distribuidos en la naturaleza, formados por el acoplamiento oxidativo o dimerizacin de
unidades fenilpropanos (C6C3) a travs de sus cadenas laterales de tres tomos de carbono.
Las principales unidades involucradas en la formacin de lignanos corresponden a los
alcoholes cinmicos coniferlico y sinaplico, mientras que el enlace entre las unidades
corresponde principalmente a las posiciones y `.
`
A B
`
`
H3CO CH2OH
HO +
OH
Alcohol sinaplico
Acoplamiento enzimtico
Oxidacin de un alcohol a cido
Formacin de un anillo lactnico
H3CO
HO
O
H3CO OCH3
OH
Lignano
62
Dependiendo de las cadenas laterales de los lignanos propiamente dichos, se pueden
describir cinco grupos de estructuras fundamentales: Los diaril butanos cuando las cadenas
laterales no son sustituidas como el caso del cido guairtico, los butirolactonas, en donde
una de las cadenas es un cido carboxlico y la otra un alcohol que al deshidratarse forman
una lactona (saturada o insaturada), los furanos y furanoides, los furofuranos o difuranos, y
las ariltetrahidronaftalenos (o tetralinas), las cuales tienen un enlace entre la posicin ' y el
anillo aromtico A y forman un ciclohexano. De las tetralinas el compuesto podofilotoxina
es uno de los ms conocidos. Este producto natural, aislado de races y rizomas de especies
de Podophyllum (Berberidaceae), y de otras especies, posee un sistema policclico
compuesto de 5 anillos, uno de ellos un anillo lactnico.
HO CH3 HO
OCH3 O
OH O
H3C CH3
O O HO OCH3
O O
O O
H3CO OH
Galbacina Furoguayacina
O CH3 O
O
O O
CH3
O
H3CO OCH3
OCH3
OH
63
Los neolignanos, como se mencion anteriormente, son los compuestos cuyas uniones son
diferente al tipo -'.
HO COOH CH2
O
HO H3C OCH3
O
O OCH3
OH
OH Eusiderina
cido rosmarnico
H3CO
OCH3 CH2
O O
H3CO
H3C
H2C H3CO H3CO
CH2
O-metil magnolol Kadsurenona
Dentro de los lignanos conjugados existen los compuestos fenlicos como los
flavolignanos, los cuales se dan por la condensacin entre un fenilpropano y un flavonoide,
y son constituyentes de Sylibum marianum (Asteraceae) o cardo mariano.
OH
R OH
O
HO O OCH3 O
O
HO
OH OH
OH O OCH3
Silibina
Silicristina OH
Constituyentes de Silimarina
64
Se han aislado ms de 500 lignanos en aproximadamente 60 familias, del orden
Magnoliales y Piperales, se han encontrado principalmente en las familias Myristicaceae,
Magnoliaceae, Piperaceae y Aristolacaceae.
Los lignanos de la dieta tienen funciones protectoras para la salud, tal es el caso del
secoisolariciresinol y del matairesinol, constituyentes comunes de ciertas plantas como
Forsythia intermedia, as como de vegetales y granos (por ejemplo de vainas verdes y
espigas). Durante la digestin, las bacterias intestinales convierten el secoisolariciresinol y
el matairesinol en enterodiol y enterolactona respectivamente. Estos lignanos modificados
penetran en la circulacin entero-heptica conjugndose en el hgado, se excretan con la
bilis, son desconjugados en el intestino por enzimas bacterianas, absorbidos por la mucosa
intestinal y devueltos al hgado por la circulacin porta. Se cree que el enterodiol y la
enterolactona son responsables de la reduccin sustancial de las tasas de incidencia de los
cnceres de prstata y de mama. Por tanto, de esta proteccin se benefician individuos con
una dieta rica en granos y vegetales que contengan grandes concentraciones de
secoisolariciresinol y matairesinol.
Hyptis verticillata (Lamiaceae): Las partes areas de este arbusto de 1 a 2 metros de altura,
son usadas por los indgenas centroamericanos, como antibacteriano y antiinflamatorio,
antihelmntico y antifngico. Contienen triterpenos, esteroides y los lignanos
podofilotoxina, peltatina y cido rosmarnico.
Cardo mariano, Silybum marianum (Asteraceae): Hierba bianual que alcanza hasta los 2 m
de altura, con hojas alternas, grandes, y el margen muy espinoso, limbo verde oscuro,
brillante, con manchas blancas irregulares. Desde pocas antiguas, las semillas de Cardo
Mariano han sido utilizadas en el tratamiento de los trastornos hepticos. La semilla est
compuesta por principios amargos, aceite esencial, resina, tiramina, hitamina y flavonas. La
65
sustancia ms importante y que justifica su accin es la silimarina, una mezcla de
flavolignanos amargos y con marcada accin hepato-desintoxicante y regenerador heptico,
por lo que resulta particularmente til en el tratamiento de trastornos hepticos, tanto
lesinales como funcionales, txicos (tetracloruro de carbono, tioacetamida, paracetamol,
etc.), e infecciones virales (hepatitis tipo A, B, etc.), entre otros.
HO O O
Las cumarinas son metabolitos derivados del cido shikmico, formados cuando la
fenilalanina o sus derivados, son deaminados e hidroxilados a cidos trans-
hidroxicinmicos. El doble enlace de este cido es convertido a la forma cis por
isomerizacin catalizada por la luz, resultando en la formacin de un compuesto que tiene
fenol y grupos cidos en estrecha proximidad. Entonces estos pueden reaccionar
intramolecularmente para formar el ncleo bsico de las cumarinas con un anillo lactnico.
COOH COOH
PAL
orto-hidroxilacin
NH2
OH
Fenilalanina cido trans-hidroxicinmico
Lactonizacin
COOH
O O OH
Cumarina cido cis-hidroxicinmico
66
su uso para realizar clasificaciones de especies de acuerdo a su presencia
(quimiotaxonoma). Se han aislado unas 1300 cumarinas naturales en unas 150 especies
distribuidas en aproximadamente 30 familias, principalmente en Apiaceae, Fabaceae,
Gramineae, Lamiaceae, Papilionaceae, Rubiaceae, Rutaceae, Solanaceae, etc. en forma
libre o como glicsidos. Tambin se encuentran cumarinas en ciertas bacterias y hongos,
por ejemplo, las aflatoxinas de hongos del gnero Aspergillus que destacan porque son
altamente txicas.
R6
R7 O O
R8
Cumarinas sencillas
H3CO O O
Cumarinas preniladas:
suberosina
67
R1
O O O
R2
Furanocumarinas:
R1 = R2 = H, psoraleno
R1 = OCH3, R2 = H, bergapteno
Piranocumarinas: Son las cumarinas que presentan unin con el ncleo pirano,
generalmente en posiciones 6-7: tipo xantiletina, y 7-8: tipo sesilina.
H3C
O O O O O O
H3C
H3C
Piranocumarinas:
H3C
6,7 tipo: xantiletina
Piranocumarinas:
7,8 tipo: sesilina
OH O
O O O O
Dicumarinas:
Dicumarol
O O
R = H, Warfarina
R = NO2, Nicoumalona
Cumarinas diversas: Son cumarinas con diversas sustituciones alrededor del ncleo
cumrico. Derivados de 3 fenil cumarinas del tipo cumestrol y el antibitico novobiosina,
son ejemplos de cumarinas diversas. Otro ejemplo de cumarinas diversas corresponde a las
68
aflatoxinas. Las aflatoxinas son un grupo de sustancias relacionadas estructuralmente con
las cumarinas; son micotoxinas producidas por Aspergillus flavum y A. versicolor y que
han sido la causa de mortalidad animal por ingestin de alimentos enmohecidos,
provocando lesiones hepticas.
OH
O NH2 OH OH
H
H3CO OH N
(CH2)2CH(CH3)2 O
O
O O O O
CH3
HO O O
Novobiosina
Cumestrol
O O
O OCH3
Aflatoxina B
69
saponinas triterpnicas pentacclicas y cidos fenlicos, todas las especien en especial las
de flores amarillas contienen el o-hidroxi cinmico (melitsido), el cual se hidroliza dando
lugar a la lactonizacin y a la cumarina. Por una inadecuada conservacin de la planta, se
origina a partir de esta, el dicumarol, sustancia anticoagulante que han producido procesos
hemorrgicos en el ganado.
El apio, Apium graveolens (Apiaceae): La droga est constituida por los frutos maduros
desecados y en general por las partes areas, los cuales contienen entre 2-3% de esencia
constituida por terpenos con pequeas cantidades de anhdrido y lactonas del cido
sedanlico y fenoles. Cumarinas, furanocumarinas, colina, tirosina, glutamina, asparagina,
apiona, oleonesina. Los frutos son utilizados tradicionalmente como digestivos,
carminativos, diurticos, tranquilizantes y anticonvulsivantes.
Los flavonoides son pigmentos naturales presentes en los vegetales que protegen al
organismo del dao producido por agentes oxidantes, tales como los rayos ultravioletas, la
polucin ambiental, sustancias qumicas presentes en los alimentos, entre otras. El
organismo humano no puede producir estas sustancias qumicas protectoras, por lo que
deben obtenerse mediante la alimentacin o en forma de suplementos. Estn ampliamente
distribuidos en plantas, frutas, verduras y en diversas bebidas y representan componentes
sustanciales de la parte no energtica de la dieta humana (Martnez-Flrez et al., 2002).
Estos compuestos contienen en su estructura qumica un nmero variable de grupos
hidroxilo fenlicos, lo cual les confiere una gran capacidad antioxidante y excelentes
propiedades de quelacin del hierro y otros metales de transicin. En las plantas, los
flavonoides se encuentran como O o C-glicsidos. Los O-glicsidos presentan sustituciones
a nivel del azcar, las cuales estn unidas a los grupos hidroxilo de las agliconas, mientras
que en los C-glucsidos, los grupos del azcar estn unidos a carbonos de la aglicona. Los
carbohidratos ms comunes son ramnosa, glucosa, galactosa y arabinosa. Por todo ello,
estos compuestos presentan una gran variedad estructural. De hecho, no debera sorprender
el gran nmero de flavonoides presentes en la naturaleza. Son conocidos alrededor de 6.500
flavonoides, entre los cuales se incluyen ms de 3.000 flavonas y aproximadamente 700
isoflavonas (Rijke et al., 2006). La notable diversidad estructural y funcional de los
flavonoides presentes en las plantas, ha proporcionado las bases para la investigacin en
reas que van desde la gentica y la bioqumica a la ecologa, la evolucin y la salud
humana. Adems, desempean un papel esencial en la proteccin frente a los fenmenos de
dao oxidativo, y tienen efectos teraputicos en un elevado nmero de patologas. Es as
como son reconocidas sus actividades antialrgicas, antiinflamatorias, antivricas,
anticancerosas y antioxidantes. Igualmente, afectan a una gran cantidad de enzimas y
protenas asociadas a la fotofosforilacin (Winkel-Shirley, 2006).
70
OH
HO O
OH O
Estructura de los flavonoides
71
OH
NH2
PAL C4H
HO HO HO
O O O
HO
Estilbenos 4CL
OH
(resveratrol)
O O O STS
ACC condensacin aldlica CoAS
Me SCoA Me SCoA
O
acetil Co-A malonil Co-A p-cumaroil-CoA
CHS
condensacin de Claisen
OH
Ruta mixta
HO OH
OH O
naringeninchalcona
cona
CHI
OH
HO O
OH O
Flavanona (naringenina)
Figura 14. Biosntesis parcial de flavonoides tipo flavanona. PAL, fenilalanina amonio liasa;
C4H, cinamato-4-hidroxilasa; 4CL, 4-cumaroil-CoA-ligasa; STS, estilbeno sintasa; CHS, chalcona sintasa;
ACC, acetil-CoA-carboxilasa; CHI, chalcona-flavanona isomerasa (Adaptado de Dewick, 2002b; Green,
2007).
ciclada formando un O-heterociclo (anillo C). La mayora de los flavonoides presentan, por
tanto, una funcionalidad fenilbenzopirano. Dependiendo de la unin del anillo aromtico
con el fragmento benzopirano (cromano), este grupo de productos naturales puede dividirse
72
en tres tipos fundamentales: Los flavonoides propiamente dichos (2-fenilbenzopiranos) (1),
los isoflavanoides (3-fenilbenzopiranos) (2), y los neoflavonoides (4-fenilbenzopiranos) (3)
(Marais et al., 2006). Estos, a su vez, pueden presentarse como monmeros, dmeros y
oligmeros. Los biflavonoides (4), que se presentan de forma natural como dmeros de
flavonoides, pueden unirse por enlaces de tipo C-C o C-O-C (4a y 4b, respectivamente)
(Yamaguchi et al., 2005). Los polmeros (oligmeros) ms importantes constituyen el
grupo de los taninos condensados. Todos estos grupos de compuestos comparten un
precursor comn, una chalcona; por consiguiente, estn biogentica y estructuralmente
relacionados (Marais et al., 2006).
6 3
5 4
1 2
O OH
3
OH
O OH
HO O
OH
HO
HO O O
OH O
HO O
OH O
OH O
4a 4b
Las flavonas se forman por accin de la flavona sintasa (FNS), que crea un doble enlace
entre las posiciones 2 y 3. La mayora de las flavonas estn glucosidadas, constituyendo
uno de los grupos de flavonoides ms numerosos (Martens & Mithfer, 2005). Los 4-
hidroxiflavanos se originan mediante la dihidroflavonol-4-reductasa (DFR), la misma
73
O
O
O O
Las chalconas Los flavanos Las flavonas R = H
Las flavonoles R = OH
O O
R OH
O
Las flavanonas R = H Antocianidinas
Las flavanonoles R = OH
74
Pueden presentarse modificaciones en el patrn de hidroxilacin en los dos sistemas
aromticos de los diferentes tipos de flavonoides, tambin es posible encontrar
modificaciones debidas a metilaciones, glicosilaciones y alquilaciones, incrementando
enormemente el rango de compuestos. Realmente, la mayora de flavonoides estn
glicosidados, siendo los ms abundantes los glicsidos de flavonas, flavonoles y
antocianidinas. La glicosidacin puede incluir, adems de monosacridos, una gran
variedad de disacridos y trisacridos, que suelen acumularse en las vacuolas o en las
secreciones hidroflicas.
Respecto a utilidades para el hombre, se ha visto que hay flavonoides que tienen cualidades
farmacolgicas y protectoras para la salud. Se ha demostrado que algunos modulan el
sistema inmune y las respuestas inflamatorias, por su impacto en la funcin del msculo.
Tambin los hay con cualidades anticancergenas, antivirales, antitxicas, y protectoras del
hgado. Hay un considerable inters en el uso de los isoflavonoides para la prevencin del
cncer, ya que el consumo con la dieta de los isoflavonoides daidzeina y genisteina, los
cuales estn presentes en la soja, se piensa que reducen sustancialmente la probabilidad de
padecer cncer de mama o prstata en humanos.
75
OH OH
HO O HO O
R FNS R
IFS
Isoflavonas
OH O OH O
Flavonas Flavanonas
R = H, apigenina R = H, naringenina
R = OH, luteolina R = OH, eriodictiol
F3H
OH OH
FLS
HO O HO O
R R
OH OH
Flavanonoles
OH O OH O
R = H, dihidrokamferol
Flavonoles R = OH, dihidroquercetina
R = H, kamferol
R = OH, quercetina
DFR
OH OH
HO O HO O
R LAR R
OH OH
OH OH OH
Catequinas Leucoantocianidinas
R = H, afzalequina R = H, leucopelargonidina
R = OH, (+) catequina R = OH, leucocianidina
ANS
OH
HO O+
R
OH
OH
ANR Antocianidinas 3GT
Taninos Epicatequinas R = H, pelargonidina Antocianinas
condensados R = OH, cianidina
Figura 15. Biosntesis de diversos flavonoides. FNS, flavona sintasa; IFS, isoflavona sintasa; F3H,
flavanona-3-hidroxilasa; FLS, flavonol sintasa; DFR, dihidroflavonol-4-reductasa; LAR,
leucoantocianidina reductasa; ANS, antocianidina sintasa; ANR, antocianidina reductasa; 3GT,
antocianidina-3-glucosiltransferasas (Dewick, 2002b; Xie & Dixon, 2005; Green, 2007).
76
Drogas con flavonoides
77
Gimnospermas
OCH3
OH
Angiospermas dicotiledneas
OH OH
Angiospermas monocotiledneas
OH OH OH
Residuos Residuos Residuos
guaiacil o coniferil sinapil cumaril
5.2.5.2. Taninos
Para que una estructura polimrica se pueda considerar tanino, debe de tener un peso
molecular comprendido entre 500 y 3000 (aproximadamente). Por debajo o por encima de
estos valores, la estructura no se intercala entre las macromolculas, o si lo hace, no forma
estructuras estables.
Los taninos se dividen en dos grandes grupos, los taninos hidrolizables y los taninos
condensados (tambin denominados taninos catquicos o protoantocianidinas).
78
Los taninos hidrolizables son esteres formados por una molcula de azcar (generalmente
glucosa) unida a un nmero variable de molculas de cidos fenlicos (cido glico o su
dmero, el cido elgico) derivados del shikmico. Los taninos hidrolizables son
caractersticos de Dicotiledneas. Se hidrolizan tanto por hidrlisis acida o bsica como por
hidrlisis enzimtica. Al tratar los taninos hidrolizables con cloruro frrico (FeCl3) aparece
una coloracin azul.
HO
O
HO
OH
O
HO OH
O
HO
HO O
O O OH
HO O O
OH
HO OH
OH
Taninos hidrolizables
79
OH
OH
HO O
R
OH
OH OH
OH
HO O
R
R = H, OH.
OH n = 1,2,3,....8
OH
OH
OH
HO O
R
OH
OH
Taninos condensados
Protoantocianidinas
Acciones y usos
80
Las acciones farmacolgicas de los taninos estn relacionadas con sus propiedades. Sus
principales acciones y usos son:
Drogas con taninos: A continuacin se destacan algunas drogas que contienen taninos:
Las quinonas son compuestos aromticos con dos grupos cetona, frecuentemente en para
(1,4) y en muy pocos casos en orto (1,2). Son dicetonas insaturadas que por reduccin se
convierten en polifenoles.
81
O OH O
Reduccin O
Oxidacin
O OH
para-benzoquinona (1,4) Hidroquinona orto-benzoquinona (1,2)
Quinona
Tipos de quinonas:
Benzoquinonas: Con una estructura derivada del benceno. Estos compuestos tienen muy
poco inters en farmacia. Son ejemplo de benzoquinonas las plastoquinonas, situadas en los
cloroplastos donde intervienen en la fotosntesis de las plantas, y las ubiquinonas,
localizadas en las mitocondrias donde intervienen en los procesos de respuesta del vegetal.
Naftoquinonas: Con una estructura derivada del naftaleno. Estos compuestos tienen inters
en farmacia debido bsicamente a su poder antisptico (tanto antibacteriano como
antifngico). Son ejemplos de naftoquinonas la plumbagona de drosera (Drosera
rotundifolia), con poder antitusivo y la juglona del nogal blanco (Juglans cinerea), con
propiedades antispticas.
O O O
CH3
O OH O OH O
Naftoquinona Plumbagona Juglona
Derivados antracnicos: Presentan una estructura derivada del antraceno pero con el anillo
central ms o menos oxidado lo cual permite diferenciar los distintos tipos de derivados
antracnicos. Generalmente estn en forma de hetersidos: hay O-hetersidos, C-
hetersidos e incluso O y C-hetersidos a la vez. Destacan por sus propiedades laxantes, y
son de gran inters en farmacia. Los compuestos antracnicos pueden clasificarse segn su
estado de oxidacin en diferentes grupos estructurales:
82
Antrahidroquinonas: Forma reducida de las antraquinonas con dos grupos
hidroxilos en el anillo central.
Oxantronas: Con una funcin cetona y una funcin alcohol en el anillo central.
Antronas: Con solo una funcin cetona en el anillo central.
Antranoles: Tautmeros de las antronas. Si estn libres (aglicn libre), las antronas
y antranoles se oxidan fcilmente a antraquinonas. Las antronas forman a menudo
diantronas.
Diantronas: Compuestos dimricos de las antronas. Puede observarse en el caso de
las diantronas que si las dos unidades bsicas son idnticas, se dice que son
homodiantronas (por ejemplo las senidinas A y B), mientras que si son diferentes,
se las llama heterodiantronas (por ejemplo las senidinas C y D).
Naftodiantronas: Son dmeros antronas con uniones adicionales entre las dos
unidades.
Dihidroantranoles: Tienen solo una funcin alcohol en el anillo central. Son muy
inestables y se degradan con facilidad.
La figura siguiente muestra las estructuras bsicas de las clases de compuestos antracnicos
y los diferentes procesos de oxidacin y reduccin. La clasificacin se refiere al ncleo
cclico. Estos ncleos llevan adems sustituyentes en diferentes posiciones. En las
posiciones 1 y 8 siempre hay hidroxilos (OH). A menudo en la posicin 3 hay funciones
cido (COOH) o hidroximetilo (CH2OH) o metilo (CH3). En ocasiones tambin estn
sustituidos en la posicin 6. Estas molculas se encuentran unidas a azcares formando
hetersidos antracnicos. La unin al azcar es por el OH de la posicin 8. Si contienen un
segundo azcar, ste se une por la posicin 6 en los O-hetersidos y en la posicin 10 en el
caso de los C-hetersidos.
83
O
Ox. O Red.
OH Red. OH
Antraquinona Ox.
Forma mas oxidada
O Tautomera Antranol
OH
Antrahidroquinona
O
Dimerizacin
Tautomera Antrona
O Ox. Red.
H OH
OH O
Oxantrona Diantronas
H H
Dihidroantranol
O
O
Naftodiantronas
84
A continuacin se presentan algunas de los derivados antracnicos ms importantes:
Antraquinonas
OH O OH
8 1
R1 R2
CH3 H Crisofanol
3
10 CH2OH H Aloemodina
R2 6 R1 COOH H Reina
O CH3 OH Emodina
CH3 OCH3 Fisciona
OR2 O OH
O-Hetersidos
R1 R2
Ramnosa Glucosa Glucofrangulsido
A
R1O CH3
Apiosa Glucosa Glucofrangulsido
O B
Ramnosa H Frangulsido A
Apiosa H Frangulsido B
OR2 O OH
C-Hetersidos
R1 R2
CH2OH H Alona
CH3 H Crisalona
R1
CH2-O- H Aloinsidos A y B
Glucosa
Ramnosa
CH2OH Glucosa Cascarsidos A y
B
CH3 Glucosa Cascarsidos C y
D
Diantronas
Glucosa-O O OH
R1
COOH Sensidos A y B
CH2OH Sensidos C y D
COOH
Glucosa-O O OH
85
Biosntesis de antraquinonas y compuestos antracnicos
Las antraquinonas y dems compuestos antracnicos citados, son biosintetizados por la ruta
del acetato-malonato, conocida tambin como la ruta de los polictidos, por condensacin
de eslabones C2 hasta dar una molcula que finalmente se cicla. Esta ruta sucede en el caso
de los hongos, lquenes y plantas superiores de las familias Ramnceas, Poligonceas y
Leguminosas. En este proceso, una molcula de acetilCoA se condensa sucesivamente con
7 molculas de malonilCoA para producir una cadena policetdica de 16 carbonos u
octactido. Luego, el octactido se pliega y se cicliza por condensaciones entre los grupos
metilenos y sus vecinos carbonilos para dar el triciclo cetnico. Este intermedio enoliza
para generar el ncleo de las antronas. El ncleo de las antronas puede dimerizarse
enzimticamente para producir diantronas, o puede oxidarse para dar antranoles y/o
antraquinonas. La secuencia se indica, de forma resumida, a continuacin:
AcetilCoA + 7 MalonilCoA O O O
SCoA
O O O O
- 3 H2 O
HO O
Enoliza
SCoA SCoA
OH O OH O O O O O
Dimeriza Oxidacin
O
O
HO
COOH
OH O OH
Otros compuestos
antracnicos
O
86
Tambin se considera que ciertos derivados antracnicos proceden de la ruta del cido
shikmico, en las familias Rubiceas, Gesnericeas, Escrofulariceas, Verbenceas y en las
Bignoniceas.
Distribucin
Acciones farmacolgicas
87
ejemplo, el glucofrangulsido A es ms activo que el frangulsido A. b) Son ms activas
las geninas (aglicones) en forma reducida: por ejemplo, las antronas tienen un efecto
laxante drstico. c) La actividad tambin depende del grado de hidroxilacin del aglicn;
as: los aglicones con un OH no son activos, los que tienen dos OH son activos y los que
tienen 3 todava ms. A ms OH generalmente se observa un efecto mayor siempre que
dichos OH no estn en posicin orto.
Las especies que presentan derivados antracnicos son numerosas pero destacan las que se
esquematizan en la tabla siguiente.
88
5.3. Terpenoides
Independientemente del origen, una unidad de IPP puede condensarse con muchas unidades
DMAPP mediante un proceso de condensacin comnmente denominado condensacin
"cabeza-cola", siendo la cabeza la funcin pirofosfato y la cola el extremo donde estn
ubicados los metilos. La mayora de los terpenos, los terpenos regulares, son producidos
por medio de este mecanismo, mientras que los menos comunes, los terpenos irregulares,
son producidos por otro tipo de unin entre las unidades constitutivas o por rearreglos de la
estructura regular. La figura de la pgina siguiente esquematiza el proceso de condensacin
de dos molculas de 5 tomos de carbono (IPP y DMAPP) para dar origen a una molcula
de 10 tomos de carbono: geranil pirofosfato (GPP). Esta sustancia es el precursor
inmediato de todos los monoterpenos naturales. La condensacin de geranil pirofosfato con
una nueva unidad IPP da origen al farnesil pirofosfato (FPP), el cual es el precursor de
todos los sesquiterpenos naturales, y posteriormente al geranilgeranil difosfato (GGPP), el
cual es el precursor lineal de la mayora de los diterpenos. Los triterpenos y tetraterpenos
son biosintetizados a partir de la condensacin de dos molculas de geranil pirofosfato y
dos geranilgeranil difosfato, respectivamente.
Los terpenoides se clasifican por el nmero de unidades de isopreno que los componen, as:
89
participa en cierta medida en la produccin del ozono de la troposfera. En general, los
hemiterpenos son de escaso inters farmacolgico.
Monoterpenos (C10)
Sesquiterpenos (C15)
Triterpenos (C30)
Diterpenos (C20)
Tetraterpenos (C40)
Monoterpenos: C10, formados por dos molculas de isopreno. Los monoterpenos suelen ser
los componentes de las esencias voltiles de las flores y de los aceites esenciales de las
hierbas y especias, en los que pueden constituir incluso el 5% del peso seco de la planta.
Los monoterpenos se pueden aislar tanto por destilacin como por extraccin, y son
utilizados para la produccin industrial de sabores y perfumes. De acuerdo a la estructura
tenemos dos tipos de monoterpenos, los monoterpenos regulares cuya biosntesis se da por
acoplamientos cabeza-cola entre las dos unidades isoprnicas y se encuentran en los aceites
esenciales, y los monoterpenos irregulares como los iridoides, secoiridoides y piretrinas.
90
Sesquiterpenos: C15, formados por tres molculas de isopreno. Al igual que los
monoterpenos, muchos sesquiterpenos aparecen en los aceites esenciales. A su vez, muchos
sesquiterpenos actan como fitoalexinas (antibiticos producidos por las plantas en
respuesta al ataque de microorganismos) y como agentes repelentes de herbvoros.
Diterpenos: C20, formados por cuatro molculas de isopreno. A este grupo pertenecen el
fitol (que forma parte de la estructura de las clorofilas); hormonas giberelinas; cidos
resinosos de conferas y especies de leguminosas; fitoalexinas y numerosos metabolitos
farmacolgicamente importantes, como es el caso del taxol, un agente anticancergeno
encontrado a muy bajas concentraciones en la corteza del tejo, y la forscolina, un
compuesto utilizado para tratar el glaucoma.
Triterpenos: C30, formados por seis molculas de isopreno. A este grupo pertenecen los
brasinosteroides (que son otro tipo de hormonas vegetales), los fitoesteroles, que componen
las membranas celulares, algunas fitoalexinas, y compuestos que forman parte de las ceras
(recubren y protegen los frutos, tal como el caso del cido oleanico de las uvas).
Tetraterpenos: C40, formados por ocho molculas de isopreno. A este grupo pertenecen los
carotenos, que son pigmentos que poseen funciones importantes en la fotosntesis.
Terpenos: Dentro de este grupo se agrupan las estructuras terpnicas diferentes a las
que aparecen en los aceites esenciales, saponinas o hetersidos cardiotnicos.
91
1.3. Diterpenos 1.4. Triterpenos
Tejo del pacfico. Lanolina
1.5. Tetraterpenos 1.6. Poliisoprenoides
Carotenos Caucho
Aceites esenciales: Estn formados por mezclas complejas de compuestos entre los que
hay compuestos isoprenoides, sobre todo monoterpenos y sesquiterpenos.
Saponinas: Hay dos tipos de saponinas, las saponinas triterpnicas y las esterodicas.
Hetersidos cardiotnicos: Tienen una estructura formada por una azcar y un aglicn
esterodico. De acuerdo a las caractersticas de los hetersidos cardiotnicos, estos se
dividen a la vez en cardenlidos y bufanlidos.
Isoprenoides de origen mixto: Por ejemplo, los cannabinoides.
5.3.1. Terpenos
5.3.1.1. Iridoides
Los iridoides son compuestos de naturaleza monoterpnica (C10) con una estructura que
contiene el ncleo de tetrahidrociclopentano-pirano. Pueden estar en forma libre en el
vegetal pero generalmente forman hetersidos. Se consideran monoterpenos irregulares ya
que no siguen el sistema general de condensacin isoprnica.
O
Tetrahidrociclopentano-pirano
Isovaleril-O OH
O
CH2OAc HO O-Glucosa
HO
O
Isovaleril-O O
Valtrato Harpgido
92
Droga/especie Componentes Acciones
Races, rizoma y Iridoides: valepotriatos, Sedante, tranquilizante,
estolones de valeriana. Sesquiterpenos: valeranona, hipntico suave,
Valeriana officinalis. valerenal, cido valernico. antiespasmdico, carminativo.
Races secundarias de Iridoides: harpagsido, Analgsico, antiinflamatorio,
harpagofito o garra del procumbido, procumbsido. antiespasmdico, diurtico.
diablo. Azcares, gomorresina,
Harpagophytum flavonoides y fitosteroles.
procumbens.
5.3.1.2. Secoiridoides
Son estructuras monoterpnicas semejantes a los iridoides pero en las que el anillo de
ciclopentano est abierto, y en pocas ocasiones, el oxigeno del anillo pirano es remplazado
por el nitrgeno (ej. Actinidina, un alcaloide monoterpnico simple).
HO COH
O
O
Glucosa-O O
Glucosa-O O
Loganina (iridoide) Sacologanina (secoiridoide)
Entre las principales especies con secoiridoides destacan la genciana y las hojas del olivo.
5.3.1.3. Sesquiterpenos
93
Droga/especie Componentes Acciones
Captulos de Lactonas sesquiterpnicas: helenalina Rubefaciente, antihistamnico,
rnica, Arnica y derivados, triterpenos pentacclicos, antiinflamatorio, analgsico,
montana. taninos, flavonoides, carotenos, antibacteriano,
cumarinas, aceite esencial. antiespasmdico.
Partes areas de la Lactonas sesquiterpnicas: Actividad antiinflamatoria y
manzanilla criolla, partenlido, costunlido, reinosina vascular (vasoconstriccin).
Tanacetum entre otras. til en el tratamiento de la
parthenium. Flavonoides: apigenina, luteolina y migraa.
crisoeriol. Aceite esencial:
monoterpenos y sesquiterpenos.
O
HO O
H2C
CHO
Valerenal Helenalina
O
O
O
O O
O
O O
Partenlido Artemisinina
5.3.1.4. Diterpenos
Los diterpenos son compuestos C20 y pueden ser lineales o cclicos (monocclicos,
bicclicos, tricclicos, tetracclicos). Son numerosas las especies productoras de diterpenos.
A continuacin se destacan los diterpenos del tejo, cuyas caractersticas principales se
resumen a continuacin:
94
AcO O OH
O O
O
N O
H HO O OAc
OH
Paclitaxel (Taxol )
5.3.1.5. Tetraterpenos
Los tetraterpenos son compuestos C40 entre los que se destacan, sobre todo, los
carotenoides. Los carotenoides son los responsables de la gran mayora de los colores
amarillos, anaranjados o rojos presentes en los alimentos vegetales, y tambin de los
colores anaranjados de varios alimentos animales. Desde el punto de vista qumico,
pertenecen a la familia de los terpenos, es decir estn formados por unidades de isopreno
(ocho unidades), y su biosntesis se produce a partir de isopentenil pirofosfato. Esto
produce sus rasgos estructurales ms evidentes, la presencia de muchos dobles enlaces
conjugados y de un buen nmero de ramificaciones de grupos metilo, situados en
posiciones constantes. Se conocen alrededor de 600 compuestos de esta familia, que se
dividen en dos tipos bsicos: los carotenos, y las xantofilas, sus derivados oxigenados. A
estos tipos hay que unir los apocarotenoides, de tamao menor, formados por ruptura de los
carotenoides tpicos.
De los carotenoides conocidos, solamente alrededor del 10% tienen valor como vitamina A.
Adems del -caroteno, los ms importantes entre ellos son el -caroteno y la
criptoxantina. La condicin fundamental para que tengan actividad vitamnica es que
tengan cerrado y sin oxidar al menos uno de los anillos de los extremos de la estructura.
Consecuentemente, varios de los carotenoides ms comunes, como el licopeno, zeaxantina
y lutena no tienen valor como vitamina A, aunque son muy importantes como pigmentos,
y pueden tener tambin actividad como antioxidantes. En general, las xantofilas producen
color amarillo, mientras que los carotenoides son anaranjados o rojizos.
95
-Caroteno
OH
Vitamina A (Retinol)
Los aceites esenciales son las fracciones lquidas voltiles, generalmente destilables por
arrastre con vapor de agua, que contienen las sustancias responsables del aroma de las
plantas y que son importantes en la industria cosmtica (perfumes y aromatizantes), de
alimentos (condimentos y saborizantes) y farmacutica (saborizantes). Habitualmente
tambin se denominan esencias, si bien esta denominacin es mucho ms amplia, ya que
engloba aceites esenciales y a otras sustancias obtenidas por mtodos extractivos diversos.
96
Los aceites esenciales son generalmente lquidos a temperatura ambiente aunque algunos
solidifican a baja temperatura como, por ejemplo el aceite de ans. La mayora son
prcticamente transparentes, incoloros o ligeramente coloreados (amarillentos), con
excepciones como la esencia de manzanilla, que contiene chamazuleno de un intenso color
azul. En su gran mayora son de olor agradable, aunque existen algunos de olor
relativamente desagradable como por ejemplo los del ajo y la cebolla, los cuales contienen
compuestos azufrados. Algunos aceites esenciales son inflamables. Generalmente son
menos densos que el agua, aunque tambin hay excepciones como el aceite esencial de
clavo y de canela, que son ms densos. Los aceites esenciales suelen ser insolubles en agua,
aunque hay ciertas esencias que son parcialmente solubles porque algunos de sus
componentes se solubilizan, como por ejemplo los fenoles. Los aceites esenciales son
lipfilos y solubles en disolventes orgnicos apolares. La solubilidad en alcohol es variable
y suelen ser solubles en alcoholes de alta graduacin. Poseen ndices de refraccin elevados
y presentan actividad ptica (desvan el plano de la luz polarizada debido a su poder
rotatorio). Se oxidan con facilidad y polimerizan dando productos resinosos.
En los vegetales, los aceites esenciales pueden desempear diferentes papeles, los cuales,
aparentemente, estn siempre relacionados con sus propiedades voltiles y olorosas.
Intervienen en la polinizacin ejerciendo un efecto de atraccin sobre ciertos insectos y
polinizadores, adems actan como defensa frente al ataque de parsitos e insectos.
Estructura y clasificacin
Los aceites esenciales se clasifican con base en diferentes criterios: consistencia, origen y
naturaleza qumica de los componentes mayoritarios. De acuerdo con su consistencia los
aceites esenciales se clasifican en esencias fludas, blsamos y oleorresinas. Las esencias
fludas son lquidos voltiles a temperatura ambiente. Los Blsamos son de consistencia
ms espesa, son poco voltiles y propensos a sufrir reacciones de polimerizacin, son
97
ejemplos el blsamo de copaiba, el blsamo del Per, Benju, blsamo de Tol, Estoraque,
etc. Las Oleorresinas tienen el aroma de las plantas en forma concentrada y son tpicamente
lquidos muy viscosos o sustancias semislidas (caucho, gutapercha, chicle, balata,
oleorresina de paprika, de pimienta negra, de clavero, etc.).
Desde el punto de vista qumico y a pesar de su composicin compleja con diferentes tipos
de sustancias, los aceites esenciales se pueden clasificar de acuerdo con el tipo de
sustancias que corresponden a los componentes mayoritarios. Se debe tener en cuenta que
los aceites esenciales generalmente son mezclas complejas de hasta ms de 100
componentes (a veces ms de 200) que pueden ser: a) Compuestos alifticos de bajo peso
molecular (alcanos, alcoholes, aldehdos, cetonas, steres y cidos), b) monoterpenos, c)
sesquiterpenos y d) fenilpropanos. La composicin qumica de los aceites esenciales
depende de varios factores como el origen botnico (la especie y la raza qumica de las que
proceden), el ciclo del vegetal (la composicin y la proporcin vara segn la fase del ciclo
vegetativo), las condiciones ambientales, las caractersticas del cultivo (suelo, riego,
abonos, etc.) y el procedimiento de obtencin, ya que durante el mismo se puede alterar la
composicin del aceite esencial respecto al vegetal.
Ahora bien, segn esto los aceites esenciales ricos en monoterpenos se denominan aceites
esenciales monoterpenoides (por ejemplo hierbabuena, albahaca, salvia, etc.). Los ricos en
sesquiterpenos son los aceites esenciales sesquiterpenoides (por ejemplo copaiba, pino,
junpero, etc.). Tanto los monoterpenos como los sesquiterpenos pueden carecer de
oxgeno, adems pueden ser aromticos y alifticos. Los que poseen oxgeno son terpenos
funcionalizados con funcin alcohol, fenol, aldehdo, cetona, ter, ster o perxido. Los
ricos en fenilpropanos son los aceites esenciales fenilpropanoides (por ejemplo clavo,
canela, ans, etc.). Aunque esta clasificacin es muy general nos resultar til para
propsitos de estudiar algunos aspectos fitoqumicos de los monoterpenos, los
sesquiterpenos y los fenilpropanos, sin embargo existen clasificaciones ms complejas
como que tienen en cuenta otros aspectos qumicos.
98
Terpenoides Funcionalizados
CHO
O
OH
O O O
O
OH
Terpenoides
Monoterpenos Sesquiterpenos
99
Fenilpropanoides
CHO
H3CO O
OCH3 OH O
Aplicaciones y usos
Las aplicaciones de los aceites esenciales y de las esencias en general, son mltiples y
variadas. Se utilizan tanto por sus propiedades aromticas, en la industria alimentaria, en
perfumera y en la industria de productos de limpieza, como por sus propiedades
farmacolgicas, en la industria farmacutica. Igualmente las acciones farmacolgicas son
muy variadas tanto en su utilizacin por va tpica (va externa), como en su uso por va
interna. Las acciones ms frecuentes se esquematizan en la siguiente tabla y algunas se
amplan a continuacin.
Va externa Va interna
Antispticos Antiinflamatorios Expectorantes Antiinflamatorios
Rubefacientes Insecticidas y Carminativos Colerticos y/o
Desodorantes repelentes Estomacales colagogos
Analgsicos Cicatrizantes Antiespasmdicos Digestivos
Vulnerarios Sedantes Diurticos
Estimulantes Antispticos
cardacos Estimulantes
circulatorios.
100
Antiespasmdicos: Disminuyen los espasmos gastrointestinales y aumentan las
secreciones gstricas, por lo que se usan sobre el aparato digestivo como euppticos (o
carminativos, es decir, facilitan la eliminacin de los gases), digestivos, estomacales,
colagogos (facilitan la salida de bilis de la vescula biliar al duodeno) y colerticos
(facilitan la secrecin de la bilis por parte de las clulas hepticas). Suelen aumentar las
ganas de comer (aperitivos) por que aumentan las secreciones salivares y gstricas.
Sedantes: Algunos componentes de los aceites esenciales tienen acciones sedantes en
estados de nerviosismo y ansiedad.
Accin irritante: Algunas esencias aplicadas por va tpica (sobre la piel) tienen un
efecto rubefaciente, es decir, aumentan la circulacin sangunea y epidrmica y
producen un enrojecimiento. Otros aceites son cicatrizantes y vulnerarios (ayudan a
sanar heridas y llagas). Aplicados por va interna actan sobre el rbol bronquial,
fluidificando las secreciones respiratorias y facilitando su eliminacin, y son por tanto
expectorantes; tambin pueden actuar sobre el aparato renal ejerciendo una accin
diurtica que generalmente no suele aprovecharse porque, como efecto indeseable,
suelen producir hematuria (emisin de orina con sangre).
Analgsicos: Ciertas esencias aplicadas por va tpica presentan una accin analgsica
frente a dolores musculares, dolores en las articulaciones, etc. Tambin surten un efecto
antiinflamatorio.
En relacin a la forma de uso, los aceites esenciales se pueden utilizar a partir de la droga
vegetal que contiene los aceites esenciales, igualmente los aceites esenciales extrados de la
droga vegetal o los productos concretos, aislados del aceite esencial. A continuacin se
esquematizan las formas de uso principales, dependiendo del rea:
Uso farmacolgico
No obstante, muchos de los aceites esenciales resultan txicos, por lo que se debe de
controlar su uso y administracin. Hay efectos txicos sobre el sistema nervioso,
neurotoxicidad, convulsiones, asfixia, y otros. Algunos incluso resultan mortales a dosis
muy bajas (por ejemplo, dos gramos de mentol pueden producir la muerte de un adulto).
101
A continuacin se muestran algunas de las principales especies productoras de aceites
esenciales y se indican los principales componentes del aceite esencial y las principales
acciones de la droga vegetal, que en ocasiones no son debidas al aceite esencial.
5.3.3. Saponinas
Las saponinas son hetersidos (azcar + aglicn) que se caracterizan por su capacidad para
producir espuma cuando se agita una solucin acuosa que las contiene. Se forma espuma
102
debido a que las saponinas disminuyen la tensin superficial del agua. Son por lo tanto
tensioactivos naturales.
Las saponinas son estructuras formadas por una parte glucdica (azcar) y una parte no
glucdica (aglicn) denominada sapogenina. Segn el nmero de uniones de las unidades
glucdicas al aglicn se denominan:
Saponinas monodesmosdicas:
En donde el azcar o azucares se unen por una nica posicin al aglicn, generalmente el
OH en la posicin 3.
Saponinas bidesmosdicas:
Las saponinas se clasifican tambin segn la naturaleza del aglicn. Las que tienen aglicn
triterpnico se denominan saponinas triterpnicas y las que lo tienen con estructura
esterodica se denominan saponinas esterodicas o esteroidales.
103
Saponinas triterpnicas pentacclicas: Son las saponinas ms frecuentes y pueden ser
derivadas del oleano o derivadas del ursano. Hay tres grupos representados por la -
amirina, -amirina y el lupeol.
HO HO
-amirina -amirina
HO
Lupeol
Dammarano
104
Saponinas esteroidales: Se biosintetizan tambin por la ruta del cido mevalnico y son
en general menos frecuentes que las saponinas triterpnicas pentacclicas. Se pueden
clasificar en:
Derivados del furostanol: Poseen un ciclo menos que el espirostano pero tambin tienen
un esqueleto de 27 tomos de carbono. Generalmente las saponinas tienen en el vegetal
el ncleo del furostanol y durante la extraccin se produce una ciclacin que da lugar al
ciclo del espirostanol.
26 27
O 25
22
Anillo F
3 27
R
OH
25
Espirostano R = H 26
Espirostanol R = OH O
3
HO
Furostanol
Es frecuente tambin encontrar saponinas (por ejemplo en Solanum sp.), que, en vez de
oxigeno en el anillo F o de OH en la cadena unida en la posicin 22, tienen nitrgeno
(amina), por lo cual se consideran saponinas y alcaloides a la vez.
Distribucin
105
han encontrado saponinas en animales inferiores. En el reino animal, las estrellas de mar
constituyen el nico ejemplo de animales con saponinas esteroides.
Propiedades
Poder hemoltico: Las saponinas tienen tambin una accin hemoltica. El poder hemoltico
es caracterstico de las saponinas triterpnicas pero es variable segn los sustituyentes de la
estructura (por ejemplo, los grupos carboxlicos COOH disminuyen el poder hemoltico).
Las saponinas esterodicas monodesmosdicas son hemolticas mientras que las
bidesmosdicas no lo son. Debido a su poder hemoltico resultan toxicas si se administran
por va intravenosa (contactan directamente con la sangre), mientras que por va oral su
toxicidad es muy baja.
Ictiotxicas: Muchas saponinas resultan txicas para los animales de sangre fra (peces).
Acciones y usos
Las drogas con saponinas pueden presentar diferentes aplicaciones farmacolgicas. Las
principales acciones reconocidas para las saponinas de diferentes especies son:
Accin adaptgena: Es decir, surten un efecto que puede resultar estimulante, tonificante y
antiestrs.
106
mundo, ya que Schistosoma sp. utiliza como husped intermediario a un molusco (caracol).
Son molusquicidas nicamente las saponinas monodesmosdicas pero por hidrlisis las
bidesmosdicas se pueden convertir en monodesmosdicas. Dichas acciones son debidas
mayoritariamente a las saponinas triterpnicas.
En nuestro pas existen varias especies de ames silvestres que podran ser una fuente
importante de saponinas esterodicas, como Dioscorea coriacea, propia de los sitios altos
cerca de la ciudad de Medelln (Santa Elena, La Ceja, San Pedro, etc.), Dioscorea
polygonoides (sudoeste de Antioquia), Dioscorea santanderensis (en Puerto Valdivia), el
"ame de aire" Dioscorea bulbifera que crece en Medelln, y Dioscorea trifida "ame o
batata" una planta promisoria de Colombia y otros pases del Convenio Andrs Bello
(Bernal, 1992). El fique, el cual es usado por los campesinos para elaborar canastas y
productos artesanales, se obtiene de las hojas de Agave sp., sin embargo no se ha evaluado
su uso potencial como fuente de saponinas esteroides.
107
Droga/especie Componentes Aplicaciones
Races y estolones del Saponinas triterpnicas Expectorante, antitusivo,
regaliz, (glicirricina), flavonoides, antiinflamatorio,
Glycyrrhiza glabra. cumarinas. antiulceroso,
antiespasmdico.
Semillas del Castao de Saponinas triterpnicas (escina), Protector de la pared
indias, glucsidos cumarnicos, vascular, venotnico,
Aesculus hippocastanum. esteroles. antiinflamatorio.
Raz del Ginseng, Saponinas triterpnicas Tnico-vitalizante,
Panax ginseng. (ginsensidos), panaxanos, antiestrs, antioxidantes.
vitaminas, oligoelementos.
108
CH2OH CH3 CH3
O OH O OH O OH
OH
OH OH OH
OH OH OCH3
CH3 CH3
OH O OH OH O OH
OH O OH
CH3
OH OCH3
OH OH
OH OH
Requisitos imprescindibles
CH3
CH3
R
C A y B en cis.
OH B y C en cis.
B
D C y D en trans.
A
HO
Clasificacin y propiedades
109
Bufadienlidos o bufanlidos: Poseen una lactona insaturada de 6 miembros
(hexagonal) en la posicin 17 del ncleo esterodico. La parte glucdica se une al OH de
la posicin 3 y contienen azcares como la glucosa y la ramnosa (6-desoxiazucar).
Cardenlidos O
R O
R=
17
17
14
OH
3
HO O
O
Bufanlidos
R=
17
A continuacin se lleva a cabo una comparacin entre los dos tipos de hetersidos
cardiotnicos y se indican especies que los contienen.
Cardenlidos Bufanlidos
Ncleo esterodico tetracclico. Ncleo esterodico tetracclico.
Lactona unida en la posicin 17. Lactona unida en la posicin 17.
Lactona insaturada de 5 miembros. Lactona insaturada de 6 miembros.
Cadena carbonada C23. Cadena carbonada C24.
Azcares ms frecuentes: Glucosa y Azcares ms frecuentes: Glucosa y
2,6-desoxiazcares. ramnosa.
Ejemplos de drogas con cardenlidos: Ejemplos de drogas con bufanlidos:
Digitalis, Nenrium, Adonis. Scilla, Helleborus. De origen animal,
sapos del gnero Bufus.
Distribucin
110
Los hetersidos cardiotnicos ejercen su accin sobre
Filtracin renal: La aumentan y se produce un efecto diurtico. Por estas razones se les
utiliza en tratamientos de nefritis, edemas y algunas enfermedades infecciosas. La
mejora de la circulacin general y el efecto diurtico son claramente consecuencia de su
efecto sobre el corazn.
Elevada toxicidad: Los cardiotnicos tienen un margen teraputico estrecho (hay muy
poca diferencia entre la dosis teraputica efectiva y la dosis txica.
Se ha establecido que para que los cardiotnicos manifiesten su actividad requieren adems
del ciclo lactnico ,-insaturado, que la configuracin sea 14, 3, 17, que la
configuracin A/B sea cis, adems, se ha observado que la presencia de azcares ligados y
el nmero de hidroxilos tienen capacidad en aumentar la actividad farmacolgica. Se ha
reportado que los glicsidos cardiotnicos con azcares ligados a travs de uniones 1 4
son ms activos que los que los ligan a travs de uniones 1 6 y 1 2.
111
o
o
HOH2C
H3C
HO H3C
HO
O H3C
OH HO O OH
HO O
HO O
Purpureaglicsido A
HOH2C
H3C
HO HO
HO
O H3C
OH O OH
OAc HO O
HO O
Lanatsido A
Estrofanto: Esta droga la constituyen las semillas desecadas de varias especies de plantas
del gnero Strophantus, y es usada como veneno de flechas por los nativos de algunas
tribus de frica. Esta droga contiene el glicsido estrofantina:
o
o
HO
HO
HO
OH
Ramnosil
O
OH
Estrofantina
112
Azuceno de la habana: Corresponde al Nerium oleander (Fam. Apocinceas). Esta planta es
cultivada para fines ornamentales, y es comn verla en diferentes sitios de la ciudad de
Medelln, con flores rosadas o blancas. La variedad de flores blancas tiene reportados usos
como antdoto, antibacterial, antiepilptico, anticancergeno, cardiotnico y como depresor
del Sistema Nervioso Central (SNC). De las races, se aisl un cardenlido (Oleandrina)
que adems de cardiotnico es antibacterial. Las hojas contienen varios cardenlidos con
accin depresora sobre el SNC.
o o
o o
OCOCH3
COH
OH OH
Oleandrosil Tevetosil
O O
Oleandrina Peruvsido
Thevetia peruviana es una planta de la familia de las Apocynaceae, cultivada en las zonas
tropicales y subtropicales como un rbol ornamental. Contiene en sus tejidos altas
concentraciones de cardenlidos entre los que se incluyen Thevetia A, B, neriifolina y el
peruvsido, capaces de producir efectos inotrpicos positivos en el hombre y en animales.
Actualmente no existen evidencias que justifiquen su uso en teraputica y garanticen un
margen de seguridad apropiado (Gonzlez et al., 2003).
No existe una definicin exacta para el trmino alcaloide, pero se puede considerar como:
Un compuesto orgnico de origen natural (generalmente vegetal), nitrogenado (el
nitrgeno se encuentra generalmente intracclico), derivados mayoritariamente de
aminocidos, de carcter ms o menos bsico, de distribucin restringida, con propiedades
farmacolgicas importantes a dosis bajas y que responden a reacciones comunes de
precipitacin. Sin embargo, determinadas sustancias que se consideran alcaloides no
cumplen las propiedades generales de los mismos. A continuacin se esquematizan las
caractersticas generales de estas sustancias:
113
De acuerdo a las caractersticas de esta definicin, algunos autores han dividido a los
alcaloides en cuatro clases:
No son alcaloides los aminocidos, las betalanas, los pptidos, los amino azcares, las
vitaminas nitrogenadas, las porfirinas, algunas bases como la tiamina ampliamente
distribuida en los seres vivos y los alkil aminas de bajo peso molecular.
Distribucin
A mediados del siglo XX se haban aislado unos 800 alcaloides y a finales del siglo debido
a las nuevas tecnologas, ese nmero se increment a unas 12000 estructuras. Los
principales productores de alcaloides son los vegetales, aunque tambin se consideran
alcaloides ciertas sustancias procedentes de bacterias, insectos, y otros animales. Los
alcaloides no estn presentes en todos los vegetales. Se encuentran sobre todo, en vegetales
superiores. Los vegetales inferiores, las gimnospermas y las monocotiledneas no producen
prcticamente alcaloides y, dentro de las angiospermas, las dicotiledneas concentran
prcticamente todas las especies que poseen alcaloides. Dentro de las dicotiledneas se
pueden encontrar familias en las que abundan los alcaloides tales como Apocynaceae
(~800), Annonaceae (~350), Loganiaceae (~400), Magnoliaceae (~350), Menispermaceae
(~300), Papaveraceae (~550), Ranunculaceae (~300), Rutaceae (~250), Rubiaceae (~450),
Solanaceae (~150), Fumariaceae, Lauraceae, y familias ms pobres en alcaloides
(Rosceas, Labiadas, Crucferas). Se pueden encontrar excepcionalmente en bacterias
(Piocianina de Pseudomonas aeriginosa); y en hongos (psilocina de los hongos
alucingenos mexicanos y ergopptidos del ergot del centeno). El esquema siguiente
permite visualizar mejor la distribucin de los alcaloides en las especies vegetales.
En cuanto a las drogas vegetales, los alcaloides son esencialmente sustancias presentes en
todos los rganos de la planta, pueden encontrarse mayoritariamente en hojas (cocana,
nicotina, pilocarpina), en flores (escopolamina, atropina), en frutos (alcaloides del opio,
peletiarina, coniina), en semilla (piperina, arecolina), en corteza (quinina, tubocurarina), en
114
la raz (emetina y cefalina). Las proporciones varan desde ppm (partes por milln) para
ciertas especies hasta valores que oscilan entre el 0.1% y el 3.0%, pudiendo ser incluso
superiores en algunas drogas vegetales (como la corteza de la quina, que puede tener hasta
un 10%) o en determinadas razas qumicas.
Las especies que contienen alcaloides, rara vez contienen un solo alcaloide. Habitualmente
contienen varios, as como sustancias relacionadas. Hay alcaloides que son muy especficos
y solo se encuentran en individuos de una sola especie: por ejemplo, la cocana en las hojas
de coca o la quinina en la corteza de quina; en cambio, hay alcaloides que son inespecficos
y se pueden encontrar en varias especies e incluso en varias familias, por ejemplo la
nicotina y la cafena. Pueden hallarse en la planta los alcaloides libres (raramente), en
forma de sal (es lo ms habitual debido a su carcter bsico) o unidos a taninos o cidos
orgnicos.
La funcin de los alcaloides en las plantas no es aun clara, existen algunas sugerencias
sobre el rol que juegan estas sustancias en los vegetales como:
Sirven como productos de desecho del nitrgeno sobrante, esta funcin es equivalente a
la del cido rico o de la urea en los animales.
Debido a que en su mayora, los alcaloides son asociados con cidos orgnicos que le
facilita el transporte en la planta, pueden servir como productos de almacenamiento del
nitrgeno no metabolizado o para transporte del mismo; en el caso de las Solanceas
midriticas; los steres del tropano se forman en las races y son transportados a las
partes areas donde pueden ser hidrolizados. Hay, sin embargo, otros compuestos
115
nitrogenados (aminas ms sencillas, aminocidos) que ya son capaces de actuar como
fuente de nitrgeno por mecanismo ms sencillos que los alcaloides.
Los alcaloides pueden servir de reguladores del crecimiento, se ha demostrado que los
alcaloides derivados de la putrescina se incrementan notablemente durante la
germinacin de algunas plantas como la cebada, cuando se encuentran en suelos
deficientes de potasio.
Nomenclatura
Todos los alcaloides se nombran con la terminacin "ina", pero por lo dems la
nomenclatura es muy variada y puede hacer referencia:
A la especie que los contiene, por ejemplo: atropina, de Atropa belladona o efedrina de
Ephedra sp.
Clasificacin
116
aminocidos o de precursores biogenticos. Esta aproximacin biogentica es indispensable
como ayuda quimiotaxonmica y esta aplicada especialmente para la qumica estructural en
la asignacin de posiciones oxigenadas y para las sntesis biomimtica de sustancias. Los
alcaloides se agrupan entonces en dos grupos: A) con nitrgeno no heterocclico y B) con
nitrgeno heterocclico. Dentro de cada grupo se ordenan en base a su estructura qumica y
a su origen biosinttico. La clasificacin se puede visualizar de forma resumida en el
esquema siguiente y se ampla a continuacin:
Alcaloides tropnicos
Derivados de Alcaloides con ncleo de pirrol y pirrolidina
la ornitina Alcaloides con ncleo de pirrolicidina
Derivados de
la histidina Alcaloides con ncleo de imidazol
Los productos naturales de este grupo no presentan un tomo de nitrgeno cclico, pero
tienen o una amina libre o una amina sustituida con un grupo alquil. En la medicina China,
Ma Huaang (Ephedra sinica) tiene una extensa tradicin de uso para el tratamiento de
resfriados, asma y otras condiciones bronquiales. El componente activo de esta especie es
efedrina, el cual posee propiedades estimulantes del SNC, vasoconstrictoras y
broncodilatadoras. Estos efectos son similares a los de la hormona natural adrenalina, la
cual es estructuralmente similar. La efedrina tiene dos centros estereognicos (quirales), por
117
ende presenta cuatro posibles ismeros. Inyecciones de (-)-efedrina son utilizadas para el
asma y para el tratamiento del shock anafilctico. Otro ismero de la efedrina, (+)-
pseudoefedrina, es utilizado para preparaciones contra el resfriado por sus propiedades
broncodilatadoras.
OH
NH2 HN
OH OH
HO
HN HN
HO
Adrenalina (+)-Pseudoefedrina
La especie vegetal Catha edulis (Celastraceae), conocida tambin como T de los abisinios,
es un estimulante vegetal que se masca, parecido al tabaco, usado tradicionalmente en
Yemen y otros pases rabes vecinos. Se trata de la planta con las propiedades
psicoestimulantes ms potentes que se conoce hasta el momento. Sus principios activos son
los alcaloides psicotrpicos catina (norefedrina) y catinona. Ambas son molculas
psicoestimulantes, derivadas de la feniletilamina, y emparentadas qumica y
funcionalmente con las anfetaminas. Estas sustancias son utilizadas para el tratamiento del
dficit de atencin en nios y ms concretamente en el tratamiento del dficit de atencin
por hiperactividad, produciendo riesgos cardiovasculares. En particular, la catinona es la
ms activa de las dos, y es conocida, adems, porque sirve de sustrato para la obtencin de
un poderoso frmaco, la metcatinona (N-metil catinona). Esa sntesis qumica se realiza de
manera relativamente sencilla y a bajo costo, en laboratorios clandestinos y su mercado es
creciente a causa de la semejanza de la metcatinona con la metilendioximetilanfetamina
(MDMA, xtasis).
OH O
NH2 NH2 HN
O
118
Los indgenas del centro y norte de Mxico, y los del sur-oeste de los Estados Unidos
ingieren los botones secos del cactus Lophophora williamsii o Echinocactus williamsii
(Cactaceae), conocida tambin como peyote o botones de mezcal, como parte de sus
ceremonias mgico-religiosas. Este cactus posee entre 3 y 6% de alcaloides totales donde el
principal es la mezcalina, contiene tambin alcaloides de tipo tetrahidroisoquinoleina como
la anhalanina y lofoforina. El peyote es una de las drogas utilizadas por los aztecas en
ceremonias rituales, la ingestin produce efectos squicos: alucinaciones como visiones
coloreadas, sueos vividos, distorsin en la percepcin visual y de los sonidos, luego una
fase depresiva acompaada de hipotensin, nauseas, sudacin y midriasis. El consumo de la
mezcalina pura no produce la misma respuesta del peyote, lo cual es posible debido a la
contribucin de otros componentes presentes en el material vegetal. La mezcalina es usada
en siquiatra./
NH2 NH N
H3CO H3CO O
OCH3 OH O
Mezcalina Anhalanina Lofoforina
H3CO
NH-CO-CH3
O
H3CO
OCH3
Anillo de tropolona O
OCH3
Colchicina
5.4.3. Alcaloides tropnicos
119
cis tropanol o pseudotropanol, tiene el grupo OH en ( en cis en relacin al grupo
NCH3). El tropanol o sus derivados, son esterificados con cidos orgnicos. El principal de
estos cidos es el cido trpico el cual posee un carbn asimtrico.
N N
N
OH
OH
Ncleo tropnico Tropanol Pseudotropanol
CH2OH
COOH
cido trpico
Existen dos importantes grupos con alcaloides conteniendo este ncleo tropnico:
N N
CH2OH CH2OH
O O
O O
120
5.4.3.2. El grupo de la cocana (alcaloides derivados del pseudotropanol)
O
Cocana
Actividad del grupo atropina - hiosciamina: Estos dos alcaloides poseen las mismas
propiedades farmacolgicas. En general la hiosciamina es entre 10 y 50 veces ms activa
que la atropina, pero esta ltima es ms estable. Presentan actividades a varios niveles.
Sobre el Sistema Nervioso Central (SNC): A dosis bajas tienen poca accin pero a dosis
altas, provocan acciones que se traducen en delirio llamado delirio atropnico. Sobre el
Sistema Nervioso Autnomo (SNA): A dosis teraputicas estos alcaloides son antagonistas
de la acetil colina produciendo a nivel de los ojos, midriasis (para examinacin
oftalmolgica), a nivel del corazn, una aceleracin, a nivel de los vasos capilares una vaso
constriccin, a nivel del tubo digestivo un relajamiento del peristaltismo y un agotamiento
de las secreciones. Tienen adems, una accin espasmoltica neurotpica.
121
mismo tiempo disminuye la sensacin de hambre. Tambin es usado como remedio para
tos, TBC, alcoholismo, adiccin al opio, tnico sexual, asma.
Hoja de Datura, Datura metel (Solanaceae): La droga son las hojas de una planta herbcea
con flores blancas o violetas de olor desagradable. Al igual que el estramonio, las hojas
desecadas de Datura metel estn abarquilladas y retorcidas, son de color pardusco con
mrgenes enteros y con diferenciacin en cuanto a la nervadura y a los pelos. El contenido
alcalodico (escopolamina, con trazas de atropina) es aproximadamente 0.2 % y algunos
alcaloides menores como el caso de la datumetina (ster del tropanol con el cido p-
metoxibenzoico).
122
perennes originarias de Sudamrica, cultivadas principalmente como ornamentales, entre
2000 y 3700 m. La composicin qumica corresponde a alcaloides derivados del tropano se
encuentran en varios rganos de la planta en diferentes proporciones. Las flores tienen el
mayor contenido de alcaloides principalmente de escopolamina y de atropina,
encontrndose tambin apoescopolamina y 6 hidroxi 3 tigloiloxitropano. Todas las partes
de Brugmansia son altamente toxicas. Las plantas son algunas veces ingeridas para
recreacin o para ceremonias shamnicas en algunos pueblos indgenas del este del
Amazonas como los Jivaros y Urarina, sin embargo, el grado de intoxicacin es
impredecible y puede ser fatal.
N N
HO CHCH3 CH2
O O
O O
6-hidroxi-3-tigloiloxitropano Apoescopolamina
Los principios activos (entre 0.7 y 1.5 %) son alcaloides derivados del pseudotropanol (3 -
alcohol) ms precisamente del ncleo ecgonina. Comprende monosteres y disteres de la
ecgonina donde el principal es el dister (cocana) o metil benzoil ecgonina. Tambin se
encuentran pequeas cantidades de cinamil cocana (metil cinamil ecgonina) y truxilina
(metil truxilil ecgonina). En cuanto a los monosteres estos se encuentran en trazas siendo
el principal la tropacocana o benzoil pseudotropanol el cual no tiene inters teraputico. La
droga contiene pequeas cantidades de taninos, flavonoides y aceite esencial.
N N N
COOH CO2CH3
OH O O
H O O
Ncleo ecgonina Cocana Tropacocana
123
En el comercio ilcito se ven diferentes formas de cocana, la cocana pura al 100 %
llamada nieve es el clorhidrato de cocana, en forma de pequeos cristales blancos la cual
permite ser inhalada, es sobre todo la forma exportada ilcitamente, se vende de 10 a 15
veces ms cara que la torta o pasta de cocana o bazuco o crack siendo esta el sulfato
de cocana, se trata de una sustancia qumicamente anloga al clorhidrato de cocana, es el
producto de la primera parte de la extraccin a partir de hojas de coca. La pasta de cocana
es llamada la cocana del pobre pues su costo es bajo debido a la simplicidad de su
extraccin y a los bajos precios de los productos utilizados: carbonato de sodio, gasolina o
kerosene, cido sulfrico, y soda custica. El bazuco se extrae como una pasta pardusca
donde el grado de pureza vara entre 80 y 90 %; para su consumo no se puede inhalar (es
una pasta), ni inyectar (el sulfato de cocana es insoluble en agua), solamente se puede
fumar combinada con tabaco, esta prctica es muy usada en Amrica del sur principalmente
en Bolivia, Colombia y Per. En cambio el crack preparado en los pases no productores
es de mayor pureza, pues se toma el clorhidrato de cocana pura, se pasa por medio de un
lcali a base, para luego pasarla a sal en forma de sulfato de cocana, este tiene un costo
ms bajo que el clorhidrato puro, pero al pasarla a sulfato aumenta su peso lo que lo hace
rentable. El crack es la versin norteamericana de la pasta colombiana o boliviana.
N N
Pirrol Pirrolidina
La hoja de coca vista anteriormente, contiene adems de alcaloides con el ncleo tropnico,
bases voltiles derivadas de la N-metil pirrolidina como la y higrina y la cuscohigrina.
O O
N N N
Higrina Cuscohigrina
Cuatro anillos de pirrol estn unidos en una estructura denominada anillo de porfirina. Los
anillos de porfirina son componentes de la hemoglobina, la mioglobina, la vitamina B12, la
clorofila y los citocromos. En los centros del grupo hemo de la hemoglobina, mioglobina y
los citocromos, hay un in hierro; en las dos primeras el in hierro est unido al oxgeno.
124
5.4.5. Alcaloides con ncleo de pirrolizidina
CH2OH
Necina
COOH COOH
cido tglico cido 3-metil butrico
COOH
OH COOH
HOOC OH
COOH HO
cido sensico cido monocrotlico
Los alcaloides pirrolizidnicos son sustancias muy txicas. Sin embargo es necesario
conocer cules son las plantas que contienen este tipo de alcaloides con objeto de limitar su
empleo o en todo caso, establecer las dosis mximas toleradas. Los efectos txicos, ms
importantes para compuestos que poseen estructura de dister macrocclico (por ejemplo:
senecionina), se manifiestan de forma crnica, cursando con dolores abdominales, ascitis,
prdida de apetito, incremento considerable de los valores de transaminasas en sangre y
hepatomegalia. Esta sintomatologa es consecuencia de una oclusin importante del sistema
venoso heptico que conduce a hepatonecrosis. Estos alcaloides tambin actan como
agentes mutgenos, teratgenos e inductores de tumores hepticos. De las especies que
contienen alcaloides pirrolizidnicos se mencionarn simplemente el comfrey y la
125
consuelda, aunque dentro de este grupo tambin estaran por ejemplo el eupatorio
(Eupatorium cannabinum L. Asteraceae) y la borraja (Borago officinalis L., Boraginaceae).
O
O O
Senecionina
N N
H
Ncleo piridina Ncleo piperidina
El tabaco (Nicotiana tabacum) es una planta originaria de Amrica del Sur, fue introducida
a Amrica Central y a Mxico en pocas precolombinas, y a Europa en el siglo XV por el
francs Jean Nicot, dentro de un paquete de plantas teraputicas. Actualmente es usada para
la fabricacin de productos fitoteraputicos y en especial para la fabricacin de cigarrillos.
El contenido de las hojas en material mineral es elevado (15 a 20 %), en cuanto a los
alcaloides contiene entre 1 y 10% donde el principal es la nicotina. Este compuesto es el
miembro ms ampliamente estudiado de la clase piridina y es el componente alcaloidal
estimulante y responsable de la naturaleza adictiva de los cigarrillos y otras preparaciones
de la especie vegetal. Qumicamente la nicotina es una molcula que contiene un anillo de
126
pirrolidina unido a un anillo de piridina. Farmacuticamente, la nicotina es formulada como
goma de mascar para la ayuda en la cesacin del cigarrillo.
OCH3
CN
N
N O
N
Nicotina Ricinina
N
H NH
Coniina HN
O
Carpana
127
alcalodicas en las que coexiste la quinolizidina con otra estructura nitrogenada diferente.
Pueden entonces ser bicclicos como la lupinina del gnero Lupinus, tetracclicos como la
espartena aislados del gnero Cytisus (ratama blanca o de jardn); de algunos lotos o
nenfares se han aislado la matrina, ormosia y nufaridina. Son especialmente abundantes en
la familia Fabaceae, aunque tambin se han identificado en plantas de las familias
Solanaceae, Berberidaceae, Ranunculaceae, Rubiaceae y Quenopodiaceae.
Ncleo quinolizidnico
OH
N
N
Lupinina Espartena
O N
N N N
N
O
128
isoquinolena. Habitualmente se tratan de compuestos 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolenicos
(este esqueleto de la tetrahidroisoquinoleina se encuentra en numerosas especies vegetales
con alcaloides) o an ms frecuentemente de derivados de la benciltetrahidroisoquinoleina.
Ncleo Isoquinolena
H3CO
N
H3CO
H3CO
H3CO
Papaverina
Las BBTHIQ son dmeros de las BTHIQ y ambas representan ms de 400 estructuras
repartidas en una decena de familias donde las principales son: Menispermaceae (alrededor
de 25 gneros), Ranunculiaceae, Berberidaceae, Monimiaceae, Annonaceae y Lauraceae.
Alcaloides dmeros como la tubocurarina y otros alcaloides de los curares, son ejemplos
concretos de estructuras BBTHIQ. El trmino curare se aplica a un gran nmero de
productos vegetales complejos, utilizados por los indgenas de Amrica del Sur por medio
del envenenamiento de sus flechas para cazar sus presas, estos productos son inocuos va
oral y activos va parenteral produciendo parlisis muscular y parlisis respiratoria.
129
OCH3
N
OH
O
N
O
OCH3 H3CO
tubocurarina
Con los alcaloides como grupo, las isoquinolinas tienen un profundo efecto sobre la
sociedad humana como agentes para tratar el dolor y como drogas de abuso. En particular,
el opio, el cual es rico en alcaloides de tipo morfinano, ha sido utilizado por milenios en el
tratamiento del dolor y como una sustancia narctica, y posiblemente, ninguna otra
sustancia ha causado tanta miseria a la humanidad.
130
El opio es el ltex desecado obtenido de las cpsulas inmaduras de Papaver somniferum
(adormidera), obtenido por la incisin de las cpsulas de las diferentes variedades, que
luego de secado y oxidado, forma una pasta de color caf oscuro y de sabor acre y amargo.
El opio contiene cerca de 30 alcaloides, de los cuales, los mayores componentes son la
morfina, la codena, la tebana (alcaloides morfinanos) y la papaverina. Estos alcaloides
morfinanos son exclusivos del gnero Papaver, gnero que cuenta con ms de cien
especies, sin embargo, solo una decena biosintetiza la tebana, mientras que la morfina es
solamente elaborada por P. somniferum y P. setigerum.
R1O H3CO
O O
N N
R2O H3CO
Morfina R1 = R2 = H Tebana
Herona R1 = R2 = Acetil
Codena R1 = CH3, R2 = H
La morfina, cuyo nombre derivada del dios griego del sueo, Morfeo, posee una amina
bsica terciaria y un grupo funcional fenlico. Se produjo en forma pura en 1880 y se
reconoci rpidamente como un excelente analgsico cuando era inyectado (a pesar de sus
propiedades adictivas). La morfina es considerada como el analgsico por excelencia pero
inductor de dependencia fsica y psquica.
La actividad farmacolgica de la morfina se da a nivel del SNC, por medio de una accin
analgsica que se manifiesta a dosis bajas produciendo depresin de la percepcin dolorosa;
paralelamente, desarrolla una sedacin seguida de euforia que pasa progresivamente a
sueo, el despertar es particularmente desagradable; por lo tanto es un buen analgsico pero
mal hipntico. Sobre la respiracin, la morfina es un depresor respiratorio. Este compuesto
y sus derivados presentan una accin antitusiva a bajas dosis. La diacetil morfina, es decir
la herona, tiene va intravenosa una accin euforizante. Hay demasiados escritos que
versan sobre la naturaleza destructiva de la herona como una droga de abuso, pero este
agente es altamente til en el manejo del dolor, particularmente en pacientes con cncer
terminal.
131
5.4.8.3. Alcaloides Aporfnicos
HO
HO
Apomorfina
O O H3CO
NH N N
O O
HO
HO H3CO
H3CO H3CO
Anonana Bulbocapnina Coridina
132
H3CO O O
N N NH
H3CO O O
O O OH
H3CO HO
H3CO
N NH
N
H3CO H3CO
HO
H3CO H3CO
OCH3 OH OH
5.4.8.4. Protoberberinas
/
Las protoberberinas son alcaloides tetracclicos terciarios o cuaternarios con un registro de
alrededor de 40 estructuras distribuidas en las familias Papaveraceae, Berberidaceae,
Fumariaceae, Menispermaceae, Ranunculaceae, Rutaceae, y Annonaceae, con algunos
pocos ejemplos hallados en Magnoliaceae y Convolvulaceae (Osorio et al., 2008). La
mayora de los alcaloides protoberbernicos existen en las plantas como
tetrahidroprotoberberinas o como sales de protoberberinas cuaternarias.
133
O
N+
O
OCH3
OCH3
Berberina
Las plantas pertenecientes a la familia Amaryllidaceae son conocidas por producir una serie
de alcaloides nicos desde el punto de vista estructural y denominados alcaloides de
Amaryllidaceae. Estos alcaloides representan un grupo aun en expansin de alcaloides
isoquinolnicos, la mayora de los cuales no son conocidos en otras familias de plantas.
Desde el aislamiento del primer alcaloide de Amaryllidaceae, la licorina de Narcissus
pseudonarcissus L. en 1877, se han realizado progresos sustanciales en la examinacin de
plantas pertenecientes a la familia. Hoy por hoy, 300 alcaloides de Amaryllidaceae han sido
aislados y a pesar que sus estructuras varan considerablemente, son considerados por estar
biogenticamente relacionados (Osorio et al., 2008). Los alcaloides de Amaryllidaceae
presentan un amplio rango de interesantes efectos fisiolgicos, incluyendo actividad
antitumoral, antiviral, citotxica, antiinflamatoria, inhibitoria de la acetilcolinesterasa, entre
otras. Debido a esta ltima actividad, algunos de estos alcaloides se han utilizados en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Es as como en el ao de 2002, el compuesto
galantamina fue aprobado por la FDA para el tratamiento de casos leves de sta
enfermedad. La galantamina aislada de varias especies de Amaryllidaceae, con un
contenido entre 0.05 y 0.2% en el bulbo, no es econmicamente sintetizable, por lo que el
compuesto es extrado principalmente de los gneros Galanthus, Narcissus y Leucojum.
OH
HO OH
O
O H3CO
N N
O
Licorina Galantamina
Por ltimo y dentro de los alcaloides isoquinolnicos, citaremos los derivados isoquinolein-
monoterpnicos. Estos alcaloides no son muy comunes, se encuentran en pocas especies de
Rubiaceae como Cephaelis y Pogonopus, y en las familias Alangiaceae e Icasinaceae. Entre
los ejemplos representativos tenemos los alcaloides de la ipecacuana (Cephaelis
ipecacuanha y C. acuminata) como la emetina o la cefalina, que poseen propiedades
134
emticas y antidisentricas. La ipecacuana es una planta nativa de Brasil, cuyos rizomas
fueron utilizados por los indgenas de la regin para tratar la diarrea. La planta tambin se
utiliz para tratar la disentera pero los efectos adversos (vmitos, nauseas y problemas
gastrointestinales) detuvieron su uso. Sin embargo, sta es utilizada como un emtico para
inducir vomito despus de envenenamientos o sobredosis. Adicionalmente a sus
propiedades emticas y amibicida, la emetina es un expectorante, y es adicionada a muchos
remedios para tratar la tos. Existe una variedad de C. acuminata conocida como ipeca de
Cartagena, la cual se encuentra en Colombia y Centro Amrica.
RO
N
H3CO
CH2
OCH3
HN
OCH3
Emetina R = CH3
Cefalina R = H
Las quinas son rboles originarios de la cordillera de los Andes y pertenecen al gnero
Cinchona (Rubiaceae). Su corteza contiene alcaloides utilizados por sus propiedades
tnicas, febrfugas, antimalricas y antiarrtmicas. Su historia se remonta desde la poca de
la conquista en 1632, cuando el conde de Chinchn Luis Jernimo Fernndez de Carrera,
virrey del Per, deba dejar el nuevo mundo por las constantes fiebres sufridas por su
esposa la condesa Ana Osorio. Un indgena le recomend tomar un brebaje de quina, una
planta de la regin, sus fiebres fueron curadas y se introdujo por primera vez en Europa una
planta medicinal, la corteza de quina. La quinina es aislada en 1820 por los farmacuticos
franceses Pelletier y Carventou, sin embargo, la estructura no fue conocida hasta el ao
1908 y la sntesis total fue realizada a mediados de la dcada del 40. El compuesto puro fue
utilizado extensamente como un agente antimalrico y a partir de l, se disearon nuevos
frmacos conservando el anillo quinolnico tales como quinacrina, cloroquina y
mefloquina. No obstante, la resistencia a los agentes sintticos, particularmente cloroquina,
es un grave problema de la terapia contra la malaria. Interesantemente, la quinina es activa
en muchos casos frente a parsitos de malaria resistentes a cloroquina, por lo tanto, su
utilizacin tomo un segundo aire. Adems, Se observo que los pacientes que presentaban
malaria, quienes adems presentaban algn tipo de fibrilacin cardiaca, fueron curados de
arritmias por la quinidida, un ismero de la quinina con diferente configuracin estructural.
Ms adelante, la quinidina se convirti en un agente eficaz para el tratamiento de arritmias
cardiacas.
135
H HO
HO N N
H
H H
H3CO H3CO
N N
Quinina Quinidina
Al igual que las isoquinolinas, los alcaloides indlicos son una importante fuente de
compuestos bioactivos. Existen unos 800 alcaloides de este tipo distribuidos principalmente
en la familia Apocynaceae (gneros Rauwolfia, Aspidosperma, Vinca), menos frecuentes en
hongos y familias como Loganiaceae, Leguminoseae, Malphigiaceae, Rubiaceae y
Rutaceae en donde los alcaloides presentan el grupo indlico sencillo. Desde el punto de
vista farmacolgico existe inters sobre las bases que contienen el ncleo indlico, a raz
del descubrimiento de la actividad alucingena del LSD, as como la actividad sedante de la
reserpina, aislada del gnero Rauwolfia. El auge de este estudio fitoqumico ocurri en la
dcada de los 60 y se diriga principalmente a la familia Apocynaceae. El triptfano es el
precursor de estos alcaloides los cuales se clasifican a grosso modo en triptaminas simples
y en triptaminas complejas. A continuacin se estudian los principales grupos de alcaloides
indlicos, as como una mencin acerca de sus actividades farmacolgicas.
Las triptaminas simples juegan un importante papel en la cultura indgena de Amrica por
sus efectos alucingenos que se observan en las ceremonias mgico religiosas. Se han
encontrado en hongos alucingenos de Mesoamrica de los gneros Psilocybe, Stropharia y
Conocybe usados por los indios Aztecas en sus ceremonias religiosas desde hace ms de
1700 aos. En estos hongos se han encontrado los alcaloides alucingenos: psilocibina y
psilocina, que al ingerirlos producen diferentes sensaciones auditivas y visuales, relajacin
muscular, depresiones y euforias alternadas.
COOH
OR
NH2 NH2 N
N N N
H H H
Triptfano Triptamina Psilocibina R = P
Psilocina R = H
136
La serotonina que juega un importante papel en la actividad neuronal, se encuentra tambin
en vegetales, as se ha aislado en el pericarpio del banano el cual cuando se seca y se fuma,
acta como un alucingeno ligero. De las glndulas partidas del sapo comn Bufo vulgaris
se aisl la bufotenina, derivado N-dimetilado de la serotonina, el cual es tambin el
principio activo del Yop, polvo de las semillas de Anadenanthera peregrina (Piptadenia
peregrina) de la familia Leguminoseae y de especies del gnero Virola (Myristicaceae), los
cuales son mezclados con cenizas e inhalados por medio de tubos de bamb por los
indgenas del Orinoco en ceremonias mgico religiosas, produciendo alucinacin e
incoordinacin motriz.
R R
N
HO
N
H
Serotonina R = H
Bufotenina R = CH3
O N
O O HO
N N
N N
N
H
Ergina Fisostigmina Eserolina
137
Las preparaciones del yag o ayahuasca son elaboradas por los shamanes amaznicos de la
Amazona y la Orinoqua a partir de las cortezas de las especies Banisteriopsis caapi y B.
inebrians (familia Malpighiaceae). Estas preparaciones contienen alcaloides indlicos de
tipo -carbolinas, tales como la harmala y la harmalina, este ltimo usado en el tratamiento
del mal de Parkinson. Alcaloides similares se encontraron tambin en Pegamun harmala
(Zygophillaceae) y en menos cantidad en especies de las familias Rutaceae, Leguminoceae,
Rubiaceae y Passifloraceae, en esta ltima por ejemplo en el gnero Passiflora. La
ingestin del yag produce en los chamanes efectos alucingenos y adivinativos.
N N
N N
H H
Harmala Harmalina
Los indgenas del Amazonas han utilizado la corteza de diversas especies del gnero
Strychnos (familia Loganiaceae), donde se han encontrado dmeros indlicos como es el
caso de la toxiferina I, en combinacin de especies de la familia Menispermaceae para la
elaboracin de los curares.
+
N
CH2OH
N
N
HOH2C N
+
Toxiferina I
Las triptaminas isoprnicas ms importantes son las ergolinas, nombre dado al ncleo de
los alcaloides del ergot (cornezuelo del centeno) y comprende el esclerocio desecado y
producido por el hongo del gnero Claviceps (Clavicipitaceae), siendo la especie principal
C. purpurea, entre aproximadamente 50 especies, la cual se desarrolla en el ovario del
centeno produciendo granos alargados en forma de un pequeo cuerno, de ah su nombre.
138
Los alcaloides del ergot corresponden a alcaloides indlicos del tipo ergometrina, los cuales
tienen una cadena amida simple, y el grupo ergotamina, el cual posee una cadena compleja.
HO N
O O
N
H3CH2C CH2CH3
HN CH2OH N
HN
O
O N O N
O N
N N
H N
H H
No obstante, dentro del grupo de los alcaloides indlicos, los mas importantes son los
agentes anticancergenos vincristina (VCR o vinca leurocristina) y vinblastina (VLB o
vinca leucoblastina), obtenidos a partir de la Vinca, (Catharanthus roseus, Apocynaceae).
Estos son unos productos naturales bisindlicos (alcaloides dimricos) presentes en
pequeas cantidades en el material vegetal. Estudios fitoqumicos han permitido el
aislamiento de alrededor de 200 alcaloides, 25 de ellos de tipo bisindlico (der Heijden et
al., 2004) a partir de esta pequea especie. Vindesina es un derivado semisinttico el cual
tambin es usado clnicamente. Estos compuestos son utilizados para el tratamiento del
linfoma de Hodgkin`s, leucemia aguda y algunos tumores slidos.
Los alcaloides de las races de las Rauwolfias (Apocynaceae) poseen marcada actividad
biolgica (neurosedante, antihipertensivo y/o antiarrtmico). La Rauwolfia serpentina de
origen asitico, es conocida por sus propiedades febrfugas y antiepilpticas, en 1952 se
aisl la reserpina, alcaloide principal de la raz. Este compuesto fue utilizado como un
agente hipertensivo, sin embargo hoy en da no es el medicamento de escogencia debido a
sus efectos adversos (neurotoxicidad, citotoxicida y depresin).
139
OH OH
N N
N CO2CH3 N CO2CH3
H H
H3CO H3CO
N N
N N
R O
O HO OH
CO2CH3 CONH2
OCH3
O
N OCH3
O
N OCH3
H3CO H
OCH3
H3CO
O
Reserpina
N
O
O N
Pilocarpina
140
5.4.12. Alcaloides terpnicos y esteroidales
OH OH
OCH3 OCH3
OCH3 OCH3
OCO OCO
N OCOCH3 N OCOCH3
OCH3 OCH3
H3CO H3CO
Aconitina Delfinina
Los alcaloides diterpnicos propiamente dichos tienen estructura tipo atisina, el nitrgeno
puede estar dentro como la atisina de Aconitum heterophyllum o fuera de un ciclo como en
el caso de cassaina, alcaloide altamente txico extrado de plantas del gnero
Erythrophleum (Cassalpinaceae).
O O
N
N
HO O
Atisina Cassaina
141
Los C21: aminopregnanos
Los C24: cicloartenol
Los C27: esteroidales propiamente dichos
Los alcaloides esteroidales C21 son derivados del pregnano, donde el nitrgeno puede ser
intra o extracclico, son caractersticos de ciertos gneros de Apocynaceae, existen tambin
en el gnero Pachysandra de la familia Buxaceae. Por su parte los alcaloides de tipo C24,
derivados del cicloartenol, son especficos de la familia Buxaceae y son dinitrogenados en
los carbonos 3 y 20. Por ltimo, los alcaloides esteroidales C27 estn presentes en las
familias Solanaceae y Liliaceae. En las Solanaceae se encuentran los alcaloides esteroidales
verdaderos, estn estrechamente aparentadas con las sapogeninas esteroidales,
encontrndose tambin como glicsidos. La solanidina y el glicsido -solanina se
encuentra en la corteza de la papa Solanun tuberosum as como en S. nigrum.
O N
N N
H
N N
OH OH
N N
H
N
N O
HO HO
142
5.4.13. Alcaloides derivados de bases pricas
Los alcaloides derivados de bases pricas son importantes debido a su gran consumo en el
mundo entero. Estos compuestos son utilizados como excitantes del SNC y el principal
representante es la cafena. Otros ejemplos corresponden a teofilina y teobromina. Son
considerados alcaloides imperfectos pues aunque se derivan de aminocidos modificados
como es la purina + pirimidina, mas precisamente la xantina o dioxo-2,6 purina, poseen un
carcter bsico pero no precipitan con los reactivos especficos para alcaloides.
O O O
H
N N N
N N HN
O N N O N N O N N
143
6. VALIDACIN DE PLANTAS MEDICINALES DE USO TRADICIONAL.
Son abundantes los ejemplos de principios activos que todava se siguen obteniendo a partir
de cultivos de plantas medicinales. As, cabra mencionar: morfina, codena, y noscapina de
la adormidera (Papaver somniferum), digoxina de la digital (Digitalis lanata), galantamina
(Narcissus spp.), entre otros, que no han perdido su puesto de vanguardia en la teraputica.
Es por ello que aun es intensa la investigacin cientfica sobre el estudio de las plantas
medicinales. Los objetivos de esta investigacin son:
Las plantas medicinales y aromticas son una parte fundamental de los sistemas de
medicinal tradicional y popular y son a su vez, una importante fuente de materia prima y
transformadores finales. Segn datos de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), se
estima que las plantas medicinales representan el nico medio teraputico para el 80% de la
poblacin mundial.
Por otra parte, se considera que Colombia es uno de los pases con mayor diversidad
florstica, representada en gran variedad de ecosistemas como los bosques hmedos
tropicales, las sabanas llaneras y los bosques aluviales o de vegas, entre otros. Esta
"megadiversidad ecosistmica" est directamente relacionada con el nmero de especies
existentes en el territorio nacional. En Colombia se reportan aproximadamente 45.000
especies de flora, de las cuales, cerca de 6.000 poseen algn tipo de caracterstica medicinal
144
(20). No obstante y a pesar de este enorme potencial, en el Instituto Nacional de Vigilancia
de Alimentos y Medicamentos - INVIMA, se tiene un registro de tan slo 121 especies
aprobadas para uso medicinal, de las cuales nicamente 11 son nativas. Se observa as, el
enorme potencial que tiene la investigacin alrededor de la validacin de las plantas
medicinales nativas de uso tradicional en Colombia, mxime aun cuando pases como el
nuestro presenta solamente una biodiversidad estudiada del 15% (21).
Se puede considerar por tanto, que la farmacognosia del nuevo milenio evolucionar
fundamentalmente hacia el desarrollo de nuevas tcnicas analticas aplicadas a extractos
brutos de plantas seleccionadas desde el punto de vista de los datos etnofarmacolgicos.
145
Con este fin se han desarrollado mtodos modernos de deteccin rpida de productos
naturales biolgicamente activos que juegan un papel estratgico en la investigacin
fitoqumica. Para llevar a cabo un screening eficaz de los extractos, se estn empleando en
la actualidad mtodos que combinan ensayos biolgicos y anlisis por cromatografa
liquida de alta resolucin (HPLC), con varios sistemas de deteccin (UV, EM, RMN). La
utilizacin de estas tcnicas de manera acoplada facilita la determinacin estructural de los
constituyentes de las plantas conocidas, con la ventaja adicional de que se requiere una
mnima cantidad de muestra y adems se reduce el tiempo necesario para el anlisis.
146
Se debe de definir el gnero y la especie. Interviene el botnico, el taxnomo y hay una
revisin bibliogrfica.
147
El estado conciente y la disposicin.
La actividad y la incoordinacin del sistema motor.
El tono muscular.
Los reflejos.
La actividad sobre el sistema nervioso central.
La actividad sobre el sistema nervioso autnomo.
Los resultados son registrados en hojas individuales de prueba. Cuando la anotacin normal
es 0 (ausencia), la intensidad de los sntomas observados varia de 0 a 4. Cuando la
anotacin normal es de 4, la intensidad de los sntomas observados varia de 4 a 0
(disminucin) y de 4 a 8 (aumento).
148
Tres niveles ascendentes de dosis entre las cuales mueren 10% y 90% de los
animales y
Una ultima dosis que mata el 100% de los animales tratados
La DL50 es obtenida por regresin lineal y puede definirse como el nivel de dosis en la cual
mueren el 50% de los animales tratados. Los animales recomendados para esta prueba son
ratones albinos, de ambos sexos, en nmero nunca inferior a 10/sexo/dosis. Las vas de
administracin, en este caso, son la oral, la intraperitoneal y la subcutnea.
Los resultados del tamizaje fitoqumico constituyen nicamente una orientacin y debe de
interpretarse en conjunto con los resultados del screening farmacolgico. As cuando una
planta revela accin sobre el sistema nervioso central durante el tamizaje farmacolgico y
presencia de alcaloides en el tamizaje fitoqumico, es bastante probable que la accin
farmacolgica se deba a la fraccin alcaloidal. De la misma manera, el hecho de
evidenciarse accin anti-inflamatoria en el tamizaje farmacolgico y la presencia de
flavonoides en el tamizaje fitoqumico, puede dar lugar a procesos de aislamiento y
sometimiento a pruebas ms especificas de estos compuestos. Efectos catrticos pueden ser
asociados a las antraquinonas. La presencia de glucsidos cianognicos durante la marcha
fitoqumica puede dar lugar a la descartacin de la planta por su alta toxicidad.
149
secundarios que pueden ser deseables o indeseables. A continuacin se indican ejemplos de
efectos principales y secundarios de ciertos principios activos.
Generalmente no tiene el mismo efecto administrar los principios activos aisladamente que
administrar la droga entera, debido a la presencia de coadyuvantes y de antagonistas. En
ocasiones resulta mas beneficioso administrar la droga entera, pero en otras, es preciso
aislar los principios activos para controlar mejor su administracin y dosificacin y con
ello, sus acciones farmacolgicas.
Los cientficos investigan las plantas medicinales con miras a encontrar una entidad
qumica responsable de los efectos farmacolgicos, pero esto puede permitir resultados
inconclusos. Si se requiere una combinacin de sustancias para un efecto determinado,
entonces el bio-ensayo de investigacin mostrar la reduccin de la actividad, primero en
una fraccin y eventualmente para un compuesto. Esto permitir la sugerencia que una
planta utilizada ampliamente, es de hecho carente de actividad. Igualmente, se ha reportado
150
la evidencia de la interaccin entre diferentes plantas, por medio de una formulacin activa
clnicamente de plantas medicinales chinas, utilizadas para tratar el eczema. Sin embargo,
durante la investigacin fitoqumica y farmacolgica, la actividad estuvo ausente durante el
procedimiento de fraccionamiento. As, se podra tener en cuenta la posibilidad de una
accin polivalente y un proceso de sinergismo. Hay otras razones para el no
fraccionamiento en un extracto vegetal, estos pueden ser resumidos de la siguiente forma:
151
Siempre y cuado el producto este registrado, este se convertir en un fitoteraputico
que podra cumplir con los estndares bsicos requeridos para todos los
medicamentos.
Slo los extractos estandarizados pueden ser sometidos a ensayos clnicos para
probar cientficamente sus efectos. La estandarizacin permite la comparacin de la
efectividad clnica, los efectos farmacolgicos, y los efectos adversos de una serie
de productos (por ejemplo, contra placebo).
Tales productos ofrecen al paciente mayor seguridad (objetiva y subjetiva) y as se
incrementa el nivel de confianza en los productos fitoteraputicos. Al tratarse de
principios activos, es esencial que la dosis ingerida sea invariable en cada unidad de
producto, para evitar riesgos de ineficacia del preparado (por defecto) o efectos
adversos (por exceso).
La estandarizacin es una tarea clave, la cual puede ser desarrollada por un
farmacutico.
Otro medio de indicar la calidad de la droga vegetal es el trmino "droga vegetal:radio del
extracto". Este es calculado dividiendo la cantidad utilizada del material vegetal seco por la
cantidad del solvente usado para elaborar el extracto. Sin embargo, el radio no provee
informacin con respecto a la calidad del material vegetal u otros parmetros que influyen
en el resultado de la extraccin. En casos donde el compuesto o los compuestos
responsables de la actividad farmacolgica no se hayan identificado claramente, un material
vegetal puede ser concentrado para contener un grado ms alto de compuestos de la planta
en un volumen ms pequeo. Por consiguiente, con una concentracin 50:1 del material
vegetal inicial, se tendra 50 mg por ejemplo, de extracto que tendra una composicin
equivalente y efectividad a 2.5 g del material de la planta inicial. Sin embargo, cuando se
ha identificado el compuesto responsable de la actividad, se puede concentrar y
estandarizar de tal forma que posea un porcentaje ptimo del compuesto especfico.
6.1.7. Estudios preclnicos: Donde se determinan las dosis, efectos, potencia o actividad
relativa, ndice teraputico o margen de seguridad, comparacin con la teraputica
existente.
Consideraciones finales:
152
La existencia de compuestos potencialmente txicos puede detener el estudio o no
en caso de comprobarse la toxicidad.
En medicina tradicional los preparados son acuosos. El uso de otros solventes puede
enmascarar o disminuir la actividad. Los preparados deben de ser etanlicos o
acuosos
Preparar los extractos en una forma similar a la forma de uso tradicional, infusin,
percolacin, maceracin, etc.
Realizar los procedimientos y ensayos con cantidades parciales del material vegetal
para permitir comparacin de objetivos (realizar por duplicado).
Debe de repetirse con diferentes ejemplares de la misma especie procedentes de
distintas localidades.
153
7. CONTROL DE CALIDAD DE PLANTAS MEDICINALES
Las farmacopeas son cdigos oficiales u oficialmente adoptados en donde son descritos los
patrones de calidad de los medicamentos o de las materias primas de inters farmacutico,
as como los mtodos para su anlisis.
Aunque las disposiciones legales que rigen la aplicacin de las normas farmacopeicas
difieren de pas a pas, el objetivo final en todos los casos es el mismo, hacer que el
producto ofrecido como sustancia medicamentosa, satisfaga un patrn de calidad
enmarcado en las exigencias de la monografa cuando sea sometido a un anlisis, utilizando
para ello los mtodos preconizados por la farmacopea. Un mtodo de anlisis prescrito en
la farmacopea no necesariamente es el nico o el ms avanzado desde el punto de vista
cientfico. Pero es el mtodo oficial en el cual se van a fundamentar las decisiones en los
casos de duda o de litigio. En la escogencia de un mtodo de anlisis, la monografa debe
de ser considerada como un todo, capaz de garantizar la calidad adecuada del producto.
154
Los principales problemas detectados en el control de calidad de la materia prima vegetal se
relacionan a continuacin:
155
La definicin farmacopeica de sustancias extraas comprende: plantas diferentes de la
descrita, partes de la misma planta diferentes de la parte descrita y otras materias extraas.
Algunas veces la monografa farmacopeica establece un limite para partes de la planta
diferentes de la prescrita, como por ejemplo en el caso de la manzanilla (Matricaria
chamomilla), en donde le porcentaje de tallos no puede ser superior al 5% del total de la
droga. Los tallos estn prcticamente desprovistos de aceite esencial, uno de los parmetros
cuya determinacin es exigida por la farmacopea e incluso, dan a las infusiones de la planta
un sabor astringente debido a la presencia de taninos.
El contenido de componentes activos por debajo del prescrito indica baja calidad de la
materia prima vegetal. Cuando se trata de la utilizacin de la droga vegetal para el
aislamiento de sustancias naturales puras, el problema se reduce a un rendimiento menor y
eventualmente, a dificultades adicionales durante el proceso de aislamiento, en funcin de
la naturaleza y el contenido ms elevado de componentes secundarios. Cuando la materia
prima vegetal se deriva a la preparacin de extractos, tinturas y/o preparaciones
fitoteraputicas, el problema asume una mayor gravedad, puesto que la proporcin entre los
componentes activos e inactivos esta alterada.
La contaminacin microbiolgica del material vegetal envuelve serios riesgos para los
usuarios de drogas vegetales, debido a que pueden abarcar la contaminacin por grmenes
patgenos, la produccin de endotoxinas bacterianas y micotoxinas y transformaciones
microbianas de los constituyentes botnicos en compuestos txicos.
156
componentes txicos son eliminados casi en su totalidad. Los ensayos limitantes para
metales pesados estn descritos es todas las farmacopeas y los ensayos para pesticidas
todava no figuran, con excepcin de la Farmacopea de la extinta Republica Democrtica
Alemana. La Organizacin Mundial de la Salud recomienda aplicar a las plantas
medicinales las normas en vigor para los alimentos.
Para solucionar los problemas arriba mencionados y asegurar la calidad de materias primas
vegetales, la OMS recomienda incluir en las especificaciones farmacopeicas para el
material vegetal:
El nombre botnico con referencia de los autores.
Especificaciones de las partes usadas.
Descripcin morfolgica, macro y microscpica.
Determinacin de cenizas totales o cenizas sulfatadas (residuo de la incineracin) y
de cenizas insolubles en cido.
Determinacin de las sustancias que van a ser extradas de la planta.
Determinacin de la humedad y prdida por secado.
Determinacin de aceites esenciales.
Identificacin por cromatografa en capa fina.
Determinacin cuantitativa de los principios activos.
Ensayo limite para los metales pesados.
Determinacin de los residuos de pesticidas.
La droga vegetal, o sea la parte usada de la planta, debe ser especificada, como por
ejemplo, inflorescencias, hojas, races, semillas, leo. La especificacin se describe en el
idioma nativo y en latn. La Farmacopea Europea adopta como titulo de la monografa el
nombre de la droga en latn y como subtitulo el nombre en ingles (o en francs conforme a
la edicin). La Farmacopea Brasilera adopta como titulo el nombre popular de la planta y
157
como subtitulo, la especificacin de la parte usada en latn. Ambas farmacopeas completan
la identificacin con el nombre botnico de la planta y las especificaciones relacionadas
con el contenido de los principios activos. La Farmacopea Europea incluye el nombre
cientfico de la planta en la descripcin de la droga, en tanto que la Farmacopea Brasilea,
lo destaca antes de la descripcin, ver tabla 5.
Existen drogas de color blanco acacia y tragacanto, amarillo claro como la liquorice, ginger
y quassia, castao claro como la ipecacuana, la genciana, la cscara, cardamomo, el opio, el
hinojo, aloe, entre otros, castao canela como la canela y el catec, castao oscuro como el
clavo y el aloe de curazao, castao rojizo oscuro como la nuez moscada, violeta como el
ergot, rojo como la cinchona, anaranjado como el ruibarbo, verde plido como la lobelia y
verde como la belladona, estramonium, sen y digitalis. En relacin al olor, los siguientes
son particularmente caractersticos, el ginger, el hinojo, la genciana, el opio, el cardamomo,
la canela, el clavo y la nuez moscada. En relacin al sabor y en especial en drogas en polvo
debe de ser con mucho cuidado. Adulteraciones o drogas estropeadas pueden ser peligrosas,
otras tales como el capsicum demasiado picantes al sabor y existen drogas conteniendo
alcaloides que pueden ser venenosas. De sabor aromtico pueden ser el cardamomo, la
canela, el clavo, la nuez moscada, de sabor aromtico y picante el ginger, de sabor amargo
la genciana, el aloe, la cinchona, la rauwolfia.
158
quebradizas y causa en ellas rompimiento durante el transporte. Si drogas que contienen
almidn se rompen en forma de fractura, puede ser inferido que la temperatura de secado
fue demasiado alta y que el almidn ha sido gelatinizado. Un color plido en el caso de
camomilas indica que la droga ha sido colectada en tiempo seco y cuidadosamente secada,
mientras el color en la superficie fracturada de genciana es una buena indicacin y ha sido
correctamente fermentada. Algunas drogas son particularmente tendientes al deterioro si,
durante el almacenamiento o embarque, se humedecen (ej. cscara sagrada). El precio de
ciertas drogas depende enormemente de factores tales como el tamao y el color, los cuales
no necesariamente estn relacionados con el valor teraputico. Esto aplica a importantes
drogas como hojas y vainas de sen, flores de manzanilla, ginger, nuez moscada y ruibarbo.
Identificacin
Matricaria recutita ASTERACEAE
botnica
Descripcin Las flores de manzanilla consisten La droga esta constituida por las
de las inflorescencias de Matricaria inflorescencias secas, con contenido
recutita (Camomila recutita). de aceite esencial no menor de 0.4%.
Contiene no menos de 0.4% v/p de
aceite esencial de color azul.
Las estructuras celulares a observar en un anlisis de drogas pueden ser la pared celular, los
tejidos parenquimatosos, la epidermis, los tricomas epidrmicos, la endodermis, el
colenquima, las esclereidas, las fibras, el xilema, el floema y los tejidos secretorios.
Adems, tambin es importante determinar el contenido celular ergstico. El contenido
celular importante en farmacognosia son aquellos que pueden ser identificados en drogas
vegetales por examinacin microscpica o por ensayos fsicos y qumicos. Este contenido
celular representa productos de almacenamiento de alimentos o subproductos del
metabolismo e incluye carbohidratos, protenas, aceites fijos y grasas, alcaloides y purinas,
159
glicsidos, aceites voltiles, gomas y muclagos, resinas, taninos, oxalato de calcio y silica,
siendo no vivientes, se conocen con el nombre de esgsticos.
Las caractersticas microscpicas de muchas drogas son descritas, pero para realizare las
tcnicas microscpicas se requiere una considerable habilidad, aos de experiencia son
necesarios para adquirir un buen conocimiento de la microscopia de drogas, alimentos y
otros materiales vegetales. Es necesario aprender como usar un microscopio y entender el
propsito de los diferentes reactivos usados en la examinacin de drogas crudas. Las
estructuras celulares son frecuentemente oscurecidas por la abundancia del contenido
celular, la presencia de material colorado y el colapso de las paredes celulares. De esta
forma, se requiere de la utilizacin de ciertos reactivos para remover el contenido celular,
blanqueando y restaurando tanto como sea posible la forma celular de la pared celular. Si la
examinacin microscpica desde la seccin montada en el agente clarificante, el ndice
refractivo del ltimo es importante. Puede ser aconsejable lavar la seccin y montar en un
medio diferente. Los reactivos comnmente usados son glicerina, alcohol, cido carblico,
lactofenol, aceite de clavo y blsamo de Canad, todos tienen algo de efecto aclarador. Los
siguientes aclaradores y blanqueadores son particularmente tiles:
160
planta o de materia orgnica que puede ser permitida. La siguiente tabla da varios ejemplos
de lmites oficiales aplicables a drogas especficas (Tabla 6). Las drogas contienen
apreciable cantidad de materia extraa, excretos de animales, insectos u hongos, sin
embargo, el porcentaje de tales sustancias puede ser insuficiente par causar el rechazo de la
droga en el ensayo de porcentaje de materia extraa. En el caso de drogas completas una
cantidad pesada (100-500 g, acorde con el tipo de droga) de una muestra tomada
cuidadosamente es esparcida en forma de capa fina en un papel. Esta es examinada a una
magnificacin de X6 y la materia extraa es sacada y pesada para calcular su porcentaje.
Detalles podran ser hallados en la BP 2003, apndice XID.
Hojas
Hojas de Belladona > 3% de tallos de dimetro superior a 5 mm
Hojas de Boldo > 4% de ramas, > 2% de otra materia extraa
Inflorescencias
Flores de Calndula > 5% de brcteas, > 2% de otra materia extraa
Flores de Manzanilla Cantidad de materia extraa inferior al 2% p/p
Rizomas y Races
Raz de Valeriana > 5% base de tallos, > 2% de otra materia extraa
Rizoma y Raz de Ruibarbo Cantidad de materia extraa inferior al 2% p/p.
Corteza
Corteza de la Cscara > 1% de otra materia extraa
Cuando las drogas vegetales son incineradas, ellas dejan una ceniza inorgnica, la cual en el
caso de muchas drogas (ej. ruibarbo) varia con un amplio limite y es as como es un
pequeo valor para propsitos de evaluacin. En otros casos, la figura de cenizas totales es
161
de extrema importancia e indica el extenso cuidado tomado durante la preparacin de la
droga. En la determinacin del valor de cenizas totales el carbn debe de ser removido a la
menor temperatura posible (450oC) ya que los lcali cloruros pueden ser volatilizados a
bajas temperaturas. Si el carbn todava esta presente despus de calentamiento a una
moderada temperatura, las cenizas solubles en agua pueden ser separadas y el residuo es
nuevamente incinerado tal como se describe en la BP, o el residuo puede ser diluido con la
adicin de alcohol y nuevamente incinerado. Las cenizas totales usualmente consisten en
carbonatos, fosfatos, silicatos y silica. Para producir ms consistencia con las cenizas, se
usa una ceniza sulfatada, la cual involucra el tratamiento de la droga con cido sulfrico
diluido despus de la ignicin. En este proceso todos los xidos y carbonatos son
convertidos a sulfatos y la ignicin es llevada a cabo a altas temperaturas (600oC).
Si las cenizas totales son tratadas con cido clorhdrico diluido, el porcentaje de cenizas
insolubles en cido puede ser determinado. Este consiste usualmente en silica y un alto
valor de cenizas insolubles en cido tales como sen, clavo, valeriana y tragacanto, indica
contaminacin con material de tierra. Las hojas de sen, las cuales pueden ser usadas
directamente como drogas en polvo, son requeridas por tener un bajo valor de cenizas
insolubles en cido (2.5%), hyoscyamus, sin embargo, se le permite un alto valor (12%),
pues un porcentaje involucra contenido natural de silica. En el caso del ginger, un mnimo
porcentaje de cenizas solubles en agua es requerido, ya que con este se puede detectar la
presencia de ginger extrado.
162
El exceso de agua en drogas vegetales es el responsable del crecimiento de bacterias y
hongos y tambin de la hidrlisis de sus constituyentes. Las monografas de las
farmacopeas limitan el contenido de agua, especialmente en las drogas que tiene la
facilidad de absorberla, o en las drogas en las cuales el exceso de agua causa su deterioro.
Con pocas excepciones, el contenido de agua en las drogas vegetales debe de variar entre 8
y 14%.
El contenido de agua puede ser determinado por el mtodo gravimtrico o perdida por
secado y es utilizado por la EP, BP y la USP. Durante el proceso mediante el cual la droga
se seca hasta un peso constante, el calentamiento causa perdida principalmente del
contenido de agua, sin embargo pequeas cantidades de sustancias voltiles puede
contribuir a la perdida de peso. Para materiales como la digitalis, hojas de hamamelis,
bayas, almidn, aloes y fibras, cuyo contenido de material voltil es pequeo, puede ser
utilizado calentamiento directo hasta peso constante (100-105oC). El balance de la humedad
combina el proceso de secado y el registro de pesos. Este mtodo puede ser utilizado donde
un gran nmero de muestras son manejadas y donde un continuo record de la perdida del
peso con el tiempo es posible. Para materiales tales como blsamos los cuales contiene una
considerable proporcin de materiales voltiles, el secado puede ser esparciendo la droga
pesada en una capa fina sobre un plato de vidrio y colocndolo en un desecador con
pentxido de fsforo. Puede ser utilizado el secado al vaco sobre un absorbente,
posiblemente a una temperatura especifica.
163
entonces la droga (suficiente para arrojar 2-3 ml adicionales) es adicionada al frasco. El
agua separada desde la droga es calculada desde el volumen final combinado. Solventes
ms pesados que el agua requieren un recipiente especial para la determinacin de humedad
en drogas crudas. El mtodo es aplicable a drogas crudas y materiales de alimentos pero
presenta la desventaja de requerir de una relativa gran cantidad de muestra (5-10g).
Otro mtodo que puede ser empleado es el de Karl Fischer, el cual es el mtodo qumico
ms ampliamente utilizado para la determinacin de agua. No solamente es utilizado en la
industria farmacutica, tambin en industrias de alimentos, qumicas y petroqumicas. Es
utilizado en la BP y es particularmente utilizado para drogas costosas y para qumicos con
bajo contenido de humedad. Extractos secos de drogas que contienen alcaloides, cido
algnico, alginatos y aceites fijos (ej. aceite de castor, aceite de oliva y el aceite de sesame
para uso parenteral en la BP) pueden ser evaluados por este mtodo. Para drogas crudas
tales como digitalis e ipecacuana, el material en polvo puede primero ser extrado de agua
con un solvente anhdrido (dioxano) y una alcuota se toma para la titulacin.
El mtodo se basa en la reaccin cuantitativa entre el agua y una solucin anhidra de yodo
y dixido de azufre en piridina y metanol (reactivo de Karl Fischer). Generalmente, se
adiciona un exceso del reactivo a la muestra, se espera el tiempo necesario para la reaccin
cuantitativa, y se titula el exceso con una solucin patrn de agua en metanol. Esta tcnica
es especialmente recomendada para muestras que liberan lentamente su contenido en agua.
El reactivo consiste de una solucin de yodo, dixido de azufre y piridina en metanol seco.
Este es titulado contra una muestra que contiene agua, la cual causa una prdida del color
castao oscuro. En el punto final donde el agua esta disponible, el color del reactivo
persiste. La reaccin bsica es una reduccin del yodo por el dixido de azufre en la
presencia de agua. La reaccin se completa por la remocin del trixido sulfuroso como
trixido sulfuroso piridina, el cual reacciona con el metanol para formar la sal metilsulfato
de piridina. En la ausencia de metanol, el trixido sulfato de piridina reacciona con otra
molcula de agua. El reactivo requiere de la estandarizacin inmediata antes de ser
utilizado y esto puede ser llevado a cabo utilizando una solucin estndar de metanol en
agua o por el uso de una sal hidratada, por ejemplo, tartrato de sodio. Para eliminar las
interferencias desde la humedad del ambiente, la titulacin es llevada a cabo bajo una
atmsfera de nitrgeno y el punto final es determinado amperometricamente. En estos
momentos se disponen de equipos completamente automatizados eliminando los aspectos
manuales de manejo de muestras. Aunque el reactivo de Karl Fischer BP contiene piridina,
ltimamente esta ha sido remplazada por otras bases comerciales. La principal desventaja
del mtodo es la inestabilidad del reactivo y la posibilidad de que otras sustancias en la
muestra, aparte del agua, puedan reaccionar con el reactivo.
164
Otros mtodos qumicos para la determinacin de humedad incluyen el tratamiento de la
muestra con carbides, nitrides, e hidrides y midiendo el gas formado. La cromatografa
gaseosa ha sido utilizada para el anlisis del gas liberado.
Los aceites esenciales o voltiles, como su nombre implica, son voltiles en vapor. Difieren
enteramente en relacin a las propiedades fsicas y qumicas con los aceites fijos. Los
aceites esenciales son solubles en etanol, pero solamente una pequea cantidad lo es en
agua. Con excepcin de aceites tales como el aceite amargo de almendras, el cual es
producido por hidrlisis de glucsidos, los aceites estn contenidos como tales en las
plantas. Estos son mayoritariamente obtenidos por destilacin por vapor del material
vegetal y tienden a resinificarse en presencia del aire. Son secretados por clulas grasas en
ductos de secrecin, cavidades o pelos glandulares.
Los aceites esenciales son frecuentemente asociados con otras sustancias tales como gomas,
resinas y blsamos. Los blsamos son exudados obtenidos por incisin de tallos o troncos
de plantas o rboles respectivamente. Estos son slidos resinosos insolubles en agua o
lquidos viscosos con olor aromtico, sus constituyentes son 40-60% de esteres balsmicos.
Las oleogomas resinas contienen resinas, gomas y 7-17% de aceites voltiles y son
alrededor 50% solubles en agua.
165
conectado al receptor del aparato (lavado con cido crmico), el cual es seguido por un
condensador. En la destilacin, el aceite y el agua son condensados y el aceite esencial es
colectado en la porcin graduada como una capa sobre la superficie del agua, entonces es
medido. Para aceites con densidades relativas alrededor a mayores de 1.0, as como la de
aceites esenciales que contienen eugenol, la separacin del agua es asistida adicionando un
volumen conocido de xyleno y la lectura corresponde a la mezcla aceite xyleno.
Alternativamente, para aceites con densidades relativas mayores que la del agua (aceite de
clavo, 1.05), un aparato similar al mostrado en el nmero 1 de la grfica puede ser
utilizado, y no se requiere la adicin de xyleno.
La BP 1980 utiliza el aparato ilustrado en la figura 17), este difiere del anterior, el nmero
2, en que el destilado pasa a travs de un condensador y este refrigera mejor que el tipo
reflujo. La EP y BP 1993 utiliza un aparato similar al mostrado en el nmero 4. Aunque el
principio de separacin de los aceites esenciales es el mismo, los equipos para su
determinacin descritos en diferentes farmacopeas cambian en algunos detalles. En la
figura 4 se observa el equipo para la determinacin de aceites esenciales descritos en las
Farmacopeas Europa y Brasilea.
1 2 3 4
El tiempo tomado para una completa destilacin del aceite varia con la naturaleza de la
droga y con su estado de pulverizacin, sin embargo, 4 horas es totalmente suficiente. La
solucin de aceites voltiles en aceites fijos (ejemplo, frutos en polvo de la familia
Umbelliferae) puede retardar la destilacin. Se debe de notar que los estndares
farmacopeicos para el contenido de aceites voltiles de drogas en polvo son ms bajos que
los correspondientes para las drogas enteras. La cantidad de droga utilizada debe de ser
suficiente para obtener un rendimiento de 0.1-0.3 ml del aceite esencial. Adems se
necesita de 10 a 50 g de peso de la muestra y 200 a 500 ml de agua, dependiendo de la
naturaleza de la droga a ser examinada. Normalmente 1 ml de xyleno es adicionado antes
de comenzar con el proceso de destilacin. La rata de destilacin ha de ser ajustada a 2-3
166
ml/min. Para anlisis cuantitativos, un valor de xyleno blanco ha de ser determinado en una
destilacin paralela con la ausencia de la droga vegetal. La tabla 6 muestra las condiciones
para la determinacin cuantitativa de aceites esenciales acorde a la farmacopea Alemana
DAB 10. Para la investigacin cuantitativa de un aceite esencial por TLC, el periodo de
destilacin puede ser reducido a 1 hora y puede ser desarrollado en la mayora de los casos
sin xyleno. El resultado del aceite es diluido es un tubo graduado con xyleno (1:9) y usado
directamente para la investigacin por TLC.
Para anlisis cualitativo se puede realizar una extraccin con diclorometano (Extractos
DCM): 1 gramo de polvo de droga es extrado por agitacin por 15 minutos con 10 ml de
diclorometano. La suspensin es filtrada y el filtrado evaporado hasta sequedad. El residuo
es disuelto en 1 ml de tolueno y de 30-100 l son usados para la TLC.
167
La presencia de manchas o bandas coloreadas con el mismo Rf de las sustancias de
referencia cromatograma de la muestra, no es suficiente para identificar la droga.
La existencia de otras manchas o bandas coloreadas debe ser anotada, as como su posicin
en relacin a la posicin de las sustancias de referencia utilizadas. El uso de sustancias de
referencia que no son constituyentes de la planta es de utilidad para determinar la
ocurrencia de falsificaciones. Estas sustancias reciben la denominacin de marcadores
negativos. As, los extractos de Arnica montana son analizados por comparacin con
soluciones de rutina, sustancia que no est presente en esta planta. El hecho de aparecer
manchas con el mismo Rf y coloracin de la rutina en el cromatograma del extracto indica
la posible falsificacin con flores de Calendula officinalis.
168
determinacin de impurezas puede ser realizada por medio de ensayos cromatogrficos, la
utilizacin de un mtodo menos especfico, pero preciso, debe ser preferida. En los casos en
que las impurezas no sean determinadas con facilidad, los mtodos ms indicados son la
cromatografa lquida de alta eficiencia (HPLC) o la cromatografa de gases, estos mtodos
generalmente exigen un mayor trabajo y equipos sofisticados y de alto costo.
Una droga cruda puede ser ensayada para un grupo particular de constituyentes por
ejemplo, alcaloides totales en Belladona o glucsidos totales en digitalis. Alternativamente,
puede ser necesario evaluar un componente especifico, por ejemplo, el contenido de
reserpina, como distintivo del contenido de alcaloides totales de Rauwolfia spp.
Los ensayos se realizan en tubos de vidrio transparentes, de fondo plano, con una capacidad
aproximada de 70 ml, con un dimetro interno de 23 mm y una marca externa
correspondiente al volumen de 45 a 50 ml. Los tubos deben ser iguales en lo relacionado al
dimetro interno y a los dems aspectos, puesto que la comparacin es directa. Los tubos
deben ser observados de arriba para abajo, contra un fondo blanco. El volumen del patrn
utilizado vara de acuerdo con lo estipulado en la monografa de la muestra analizada.
La utilizacin de los pesticidas para eliminar los insectos que no permiten un crecimiento
normal de las plantas, ha aumentado notablemente. La percepcin del grave peligro que
representa el uso indiscriminado de estos pesticidas, condujo a que la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS) y la FAO fijasen lmites para los residuos. Desde entonces
innumerables mtodos de anlisis de residuos de pesticidas han sido publicados. Los
residuos txicos pueden aumentar en las drogas crudas como resultado de la aplicacin de
pesticidas durante el cultivo de las drogas y durante estados posteriores de fumigacin de
los productos almacenados. Las drogas vegetales acumulan pesticidas de la misma forma
que las plantas alimenticias, cuando se aplican fumigaciones a los sembrados, cuando los
suelos son tratados con insecticidas o cuando se realizan fumigaciones en el lugar en donde
ellas son almacenadas.
169
Las plantas medicinales as como las plantas alimenticias estn sujetas al ataque de insectos
y hongos. Las malezas son responsables de la disminucin del rendimiento de las cosechas.
Los problemas y la naturaleza de los residuos txicos son esencialmente encontrados en la
industria de los alimentos y en la regulacin de varios pases existe el lmite mnimo de
estos residuos en alimentos, cosmticos, drogas y especias. El apndice XI L de la BP 2000
da los requerimientos que regulan los residuos de pesticidas en drogas vegetales, las
direcciones especficas para el muestreo y la lista de ensayos para varios insecticidas. Se ha
reportado que especias, camomilas y valeriana obtenidas comercialmente contienen
residuos de pesticidas pero con niveles aceptables.
7.4. Muestreo
Para que los mtodos de anlisis de drogas vegetales expresen en sus resultados valores
representativos de la cantidad de droga disponible, la muestra debe ser recolectada
utilizndose una tcnica definida y uniforme. Las tcnicas de muestreo consideran tres
aspectos: a) nmero de empaques que contienen la droga, b) el grado de divisin de la
droga y c) cantidad de la droga disponible.
170
7.4.1. Nmero de empaques
Si los empaques poseen homogeneidad, las muestras deben ser recolectadas segn se anota
a continuacin:
El muestreo se hace manualmente en las drogas con dimensiones superiores a 1 cm. En este
caso hasta un peso de 100 Kg de droga, la muestra debe ser de un mnimo de 500 g.
Superior a 100 Kg, es necesario dividir la muestra en cuatro partes, obteniendo una
muestra final de 500g. Cuando la cantidad total de la droga es inferior a 10 Kg, se pueden
tomar muestras inferiores a 250 g, pero el peso de la muestra nunca debe ser inferior a 125
g.
171
BIBLIOGRAFIA
Balasundram, N., Sundram, K., Samman, S. (2006). Phenolic compounds in plants and
agriindustrial by-products: Antioxidant activity, occurrence, and potential uses. Food
Chemistry. 99: 191203.
Bernal, H.Y., et al., (1992). Especies vegetales promisorias. Tomo VII, Secretara del
Convenio Andrs Bello, Bogot, Edit. Guadalupe.
Borchardt, J.K. (2002). The beginnings of drug therapy: Ancient mesopotamian medicine.
Drug News & Perspectives. 15: 187192.
Cragg, G.M., Newman, DJ. (2013). Natural products: A continuing source of novel drug
leads. Biochimica et Biophysica Acta. 1830: 36703695.
der Heijden, R., Jacobs, D.I., Snoeijer, W., Hallard, D., Verpoorte, R. (2004). The
Catharanthus Alkaloids: Pharmacognosy and Biotechnology. Current Medicinal
Chemistry. 11: 607-628.
Dewick, P.M. (2002a). Peptides, proteins, and other amino acid derivates. In: Medicinal
natural products, A biosynthetic Approach. 2 edition. Ed. John Wiley & Sons Ltd.
England.
Daz, J.A. (2003). Informe Tcnico. Caracterizacin del mercado colombiano de plantas
medicinales y aromticas. Instituto Alexander von Humboldt El Ministerio de Ambiente,
Vivienda y Desarrollo Territorial. Bogot.
172
Dixon, R.A., Xie, D., Sharma, S.B. (2005). Proanthocyanidins a final frontier in
flavonoid research?. New Phytologist. 165: 9-28.
Evans, W.C. (2002). Trease and Evans Pharmacognosy. 15 edition. Ed. Saunder. Edinburg.
Fabricant, D.S., Farnsworth, N.R. (2001). The value of plants used in traditional medicine
for drug discovery. Environmental Health Perspectives. 109: 6975.
Farnsworth, N.R., Akerele, R.O., Bingel, A.S., Soejarto, D.D., Guo, Z. (1985). Medicinal
plants in therapy. Bulletin of the World Health Organization. 63: 965981.
Gerwick, W.H., Moore, B.S. (2012). Lessons from the past and charting the future of
marine natural products drug discovery and chemical biology. Chemistry & Biology. 19:
85-98.
Gonzlez, A., Pea, M., Prez greda, J., Daz, M. (2003). Intoxicacin por la
administracin de tabletas de Thevetia peruviana como tratamiento para bajar de peso:
Presentacin de un caso. Revista de Toxicologa. 20: 221-223.
Guillon, S., Trmouillaux-Guiller, J., Pati, P.K., Rideau, M., Gantet, P. (2006). Hairy root
research: recent scenario and exciting prospects. Current Opinion in Plant Biology. 9: 341-
346.
Harnedy, P.A., FitzGerald, RJ. (2012). Bioactive peptides from marine processing waste
and shellfish: A review. Journal of Functional Foods. 4: 6-24.
Heim, K.E., Tagliaferro, A.R., Bobilya, D.J. (2002). Flavonoid antioxidants: chemistry,
metabolism and structureactivity relationships. The Journal of Nutritional Biochemistry.
13: 572584.
Heinrich, M., Edwards, S., Moerman, D.E., Leonti, M. (2009). Ethnopharmacological field
studies: A critical assessment of their conceptual basis and methods. Journal of
Ethnopharmacology. 124: 117.
Julsing, M.K., Koulman, A., Woerdenbag, H,J., Quax, W.J., Kayser, O. (2006).
Combinatorial biosynthesis of medicinal plant secondary metabolites. Biomolecular
Engineering. 23: 265279.
173
King, A., Young, G. (1999). Characteristics and occurrence of phenolic phytochemicals.
Journal of the American Dietetic Association. 99: 213218.
Li, Y.X., Wijesekara, I., Li, Y., Kim, S.K. (2011). Phlorotannins as bioactive agents from
brown algae. Process Biochemistry. 46: 2219-2224.
Ma, J., Drake, P., Christou, P. (2003). The production of recombinant pharmaceutical
protein in plants. Nature Reviews Genetics. 4: 794-805.
Marais, J.P.J., Deavours, B., Dixon, R.A., Ferreira, D. (2006). The Stereochemistry of
flavonoids. En The Science of Flavonoids (Grotewold, E., ed.). pp. 1-46. Springer, New
York.
Martens, S., Mithfer, A. (2005). Flavones and flavone synthases. Phytochemistry. 66:
2399-2407.
Martnez-Flrez, S., Gonzlez-Gallego, J., Culebras, J.M., Tun, M.J. (2002). Los
flavonoides: propiedades y acciones antioxidantes. Nutricin Hospitalaria. 17: 271-278.
Monguelli, E., Pomilio, A. (2002). Nuevos medicamentos y etnomedicina, del uso popular
a la industria farmacutica. Ciencia Hoy. 12: 1-8.
Newman, D.J., Cragg, G.M. (2007). Natural products as sources of new drugs over the last
25 years. Journal of Natural Products. 70: 461-477.
Ngo, D.H., Kim, S.K. (2013). Sulfated polysaccharides as bioactive agents from marine
algae. International Journal of Biological Macromolecules. 62: 70-75.
Osorio, E., Robledo, S., Bastida, J. (2008). Alkaloids with Antiprotozoal Activity. In:
Cordell GA, editor. The Alkaloids Chemistry and Biology, Vol. 66. New York. Elsevier-
Academic Press. 113-190.
Pandey, K. (2012). Potent bioactive compounds from the ocean: some interesting aspects
and applications. Pharmacognosy Journal. 4: 1-5.
Parr, A.J., Bolwell, G.P. (2000). Phenols in the plant and in man. The potential for possible
nutritional enhancement of the diet by modifying the phenols content or profile. Journal of
the Science of Food and Agriculture. 80: 9851012.
174
Ponstein, A., Verwoerd, T., Pen, J. (1996). Production of enzimes for industrial use: In:
Engineering plants for commercial products and applications. Annals of the New York
Academy Sciences. 792: 91-98.
Rijke, E., Out, P., Niessen, W.M.A., Ariese, F., Gooijer, C., Brinkman, U.A.Th. (2006).
Analytical separation and detection methods for flavonoids. Journal of Chromatography A.
1112: 3163.
Springob, K., Nakajima, J., Yamazaki, M., Saito, K. (2003). Recent advances in the
biosynthesis and accumulation of anthocyanins. Natural Product Reports. 20: 288-303.
Vandebroek, I. (2013). Intercultural health and ethnobotany: How to improve healthcare for
underserved and minority communities?. Journal of Ethnopharmacology. 148: 746754.
Xie, D.Y., Dixon, R.A. (2005). Proanthocyanidin biosynthesis still more questions than
answers?. Phytochemistry. 66: 2127-2144.
Yamaguchi, L.F., Vasso, D.G., Kato, M.J., Mascio, P.D. (2005). Biflavonoids from
Brazilian pine Araucaria angustifolia as potentials protective agents against DNA damage
and lipoperoxidation. Phytochemistry. 66: 22382247.
175
Referencias generales:
1. Evans, W.C. Trease and Evans Pharmacognosy. 15 edition. Ed. Saunder. Edinburg.
2002.
2. Claudia Kuklinski. Farmacognosia. Estudio de las drogas y sustancias
medicamentosas de origen natural. Ed. Omega. Barcelona. 2000.
3. Dewick, PM. Medicinal natural products, A biosynthetic Approach. 2 edition. Ed.
John Wiley & Sons Ltd. England. 2002b.
4. Luis Bravo Das. Farmacognosia. Ed. Elsevier. Madrid. 2003.
5. Michael Heinrich, Joanne Barnes, Simon Gibbons, Elizabeth M. Williamson.
Fundamentals of pharmacognosy and phytotherapy. Ed. Elsevier. Madrid. 2004.
Pginas web:
176