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Luis Mara Zieher

Director
Mara Cristina Bro
Editora cientfica

Tratado de
Pslcofarmacologa y Neurocienda
Volumen I
Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas
Luis Mara Zieher
Director
Mara Cristina Bri
Editora cientfica

Tratado de
Psicofarmacologa y Neurociencia
Volumen I
Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiologa y
teraputicas

ERRNVPHGLFRVRUJ
Editorial Sciens
BUENOS AIRES
L u is M ara Z ie h e r
T ratad o de P sic o fa rm a c o lo g a y N e u ro c ie n c ia : V o lu m e n I: E s q u izo fre n ia y
o tra s p sico sis. N e u ro b io lo g a y te ra p u tic a s / L u is M ara Z ie h e r; e d ici n c ie n t
fica a carg o de M ara C ris tin a B ri . - la ed. - B u e n o s A ire s : S ciens, 2009.
V. 1. 216 p.: L : 24x17 cm . - [Tratado de P s ic o fa rm a c o lo g a y N e u ro c ie n c ia /
L u is M ara Z ieh er)

ISBN 9 7 8 -9 8 7 -2 3 6 4 9 -3 -9

1. F a rm a co lo g a . 2. N e u ro b io lo g a . 3. E sq u izo fre n ia . I. B ri . M ara C ristin a ,


ed. II. T tu lo
CDD 615.1

PRIMERA EDICIN
NOVIEMBRE DE 2009

IMPRESO EN ARGENTINA

Queda hecho el depsito


que establece la Ley 11.723

ISBN: 9 7 8 -9 8 7 -2 3 6 4 9 -3 -9

2009. E ditorial Sciens S.R.L. CD


Juan R Segu 3569, 2 "C". C.A.B.A.
Tel/Fax: [541114802-8775
www.sciens.com .ar
nfo 0 sciens.com.ar

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lizacin u otros mtodos, sin el permiso previo y escrito del editor. Su infraccin est penada por las leyes 11.723
y 25.6.
Indice
A u to re s .........................................................................................................................................................................10

P r lo g o .........................................................................................................................................................................13

Mara Cristina Bri

P resentacin de la o b r a .......................................................................................................................................... 15

Luis Mara Zieher

P rim era Parte //A va n ce s en la Neurobiologa de la e sq u izo fre n ia .................................................................17

1 - De la neurona a la m ente: una aproxim acin ra c io n a l para e l uso de los p s ic o rm a c o s ........... 19

Luis Mara Zieher

2 - N a tu ra -n u rtu ra en la con form acin tem pra na d e l fenotipo c o n d u c tu a l............................................ 31

Luis Mara Zieher

3 - La im p o rta n cia de la dopam ina en la c o g n ic i n .......................................................................................A5

Mara Cristina Bri

4 - A spectos n e uro bio l gico s de la e s q u iz o fre n ia .......................................................................................... 63

Luis Mara Zieher

5 A ctua liza cin en la patoisiologa de la esquizofrenia

desde la perspectiva de la neurociencia de s is te m a s ................................................................................... 73

Luis Mara Zieher

6 - A lte ra cio n e s de la corteza p re fro n ta l en la e s q u iz o fre n ia .................................................................... 89

G uillerm o Joaqun Hnig

Segunda Parte / / Abordajes teraputicos de la esquizofrenia y de las psicosis no e sq uizofrnicas.....139

7 - A p o rte s conceptuales bsicos sobre e s q u iz o fre n ia ................................................................................K 1

Federica Hansen

8 - T ratam ie nto farm aco l gico de la e s q u iz o fre n ia .................................................................................... K 7

Mnica Alonso

9 - La P sicoterapia en e l tra ta m ie n to de la e s q u iz o fre n ia .........................................................................171

Adriana Snchez Toranzo

10 - T ratam ie nto psicofarm a col gico

de los tra s to rn o s psicticos en sus d istin ta s etapas e v o lu tiv a s ................................................................ 181

P rim e ra P a rte /T ra ta m ie n to farm aco l gico

de la fase aguda descom pensada de los tra s to rn o s psictico s ....................................................... 183

Luciana D'Alessio. Adriana Snchez Toranzo. Federica Hansen y Liliana Avigo

Segunda Parte / T ratam ie nto farm aco l gico de m a n te n im ie n to

de los tra s to rn o s psicticos: fase crnica com pensada ...................................................................... 199

Adriana Snchez Toranzo. Federica Hansen y Luciana D'Alessio


LM Zieher - MC 8ri6 // Tratrado de Psicofarmacologa f NeorKieocia. Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiotoga jr teraputicas

Director
Luis Mara Zieher
Mdico.
Ex Profesor T itula r y D irector del Curso de Mdico Especialista en Farmacologa. 1
Ctedra de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (LIBA).
Investigador Principal del CONICET.
Director de la Maestra en Psiconeurofarmacologa. Universidad Favaloro.
Presidente del Comit Independiente de tica para Ensayos en Farmacologa Clnica.
Fundacin de Estudios Farmacolgicos y de Medicamentos (FEFyMl.

Editora
Mara Cristina Br
Mdica.
Especialista en Psiquiatra Infantil.
Especialista en Pediatra.
Magister en Psiconeurofarmacologa y en Psiconeuroinmunoendocrinologa. Universidad
Favaloro.
Docente del Posgrado de Psiconeurofarmacologa. Universidad Favaloro.
Mdica psiquiatra del CESAM N 1 "Hugo Rosarios". CABA.

10
A uto res
Mnica Alonso
Mdica especialista en Psiquiatra. M inisterio de Salud Pblica.
Mdica especialista en Psiquiatra Infantojuvenil, Universidad de Buenos Aires (U6A).
M agister en Psiconeuroarmacologa, Universidad Favaloro.
Socia fundadora y coordinadora docente de la Asociacin de Psiconeuroarmacologa Argentina (APNA).

Liliana Avigo
Mdica Psiquiatra. Universidad de Buenos Aires lUBA).
Jefa del Servicio de Emergencias 1. Hospital Psicoasistencial Interdisciplinario "Jos T. Borda".
Jefa de trabajos prcticos de las ctedras de Psiquiatra y Salud Mental.
Docente a cargo de Clnica III del Curso S uperior para Mdicos Psiquiatras.

Luciana D'Alessio
Doctora en Medicina. Universidad de Buenos Aires (BA), rea Salud Mental.
Mdica especialista en Psiquiatra.
Jefa de trabajos prcticos de la 1*^ Ctedra de Farmacologa de la Universidad de Buenos Aires (UBA).
Integrante del Grupo Universitario de Psicoarmacologa.
Fundacin de Estudios Farmacolgicos y de Medicamentos (FEFyM).

Federica Hansen
Mdica Psiquiatra.
Ex vicepresidente del Captulo de Emergencias Psiquitricas. APSA.

Guillermo Joaqun Hnig


Mdico Psiquiatra. Universidad de Buenos Aires (UBA).
M agister en Psiconeuroarmacologa, Universidad Favaloro.
Jefe a cargo del Servicio TRB2 (ex 25B) del Hospital Psicoasistencial Interdisciplinario J. T. Borda".
CABA.
Miembro y socio fundador de la Asociacin de Psiconeuroarmacologa Argentina (APNA).
Miembro y socio fundador de la Asociacin de Interaccin de Arte y Psicoanlisis (AIAP).

Adriana Snchez Toranzo


Mdica Psiquiatra.
Docente adscripta en Farmacologa, Ctedra de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad
de Buenos Aires (UBA).
Presidente Honoraria del Captulo de Emergencias Psiquitricas de la Asociacin de Psiquiatras
A rgentinos (APSA).
Integrante del Grupo U niversitario de Psicoarmacologa, Fundacin de Estudios Farmacolgicos y de
M edicamentos (FEFyM).

EDrrORIAL SCIKNS
Prlogo
La P siq u ia tra m o d e rn a naci, com o o tra s e sp e cia lid a d e s m dicas, a l fin a l d e l sig lo XVIII.
En este perodo fu e ro n a b an do nad as a lg u n a s de la s te o ra s ga l n ica s de la s e n fe rm e d a
des y se com e nz a d e s c rib ir la s patologas u tiliz a n d o p a ra d ig m a s de la cie ncia m od ern a.
P or o tro lado, la N e u ro cie n cia naci com o d is c ip lin a a fin e s de la dcada de 1960, cuando
se cre la Sociedad para la N e u ro cie n cia en EE.UU. E l tra b a jo in te rd is c ip lin a rio e n tre la
N e u ro cie n cia y la P siq u ia tra p ro du jo in c o n m e n s u ra b le s avances en la c o m p re n s i n de las
pa tolo gas p s iq u i tric a s , lo que p e rm iti e l ab andono d e l d u a lis m o ca rte sia n o y la in v e s ti
g a ci n de la s bases b io l g ica s de la con du cta y de su s a lte ra c io n e s . Para ello, la
P siq u ia tra tra n s it un sin u o so y co m p le jo ca m in o hasta lle g a r a la a c tu a l co m p re n si n de
la s patologas. E l p rim e r paso lo dio a l d e lim ita r la e n fe rm e d a d m e n ta l de la s co n d u cta s
no aceptadas p o r la sociedad. El seg un do im p lic v in c u la r la e n fe rm e d a d a un rgano, en
este caso e l ce re b ro ; y e l te rc e ro co n sisti en d e ja r de la do e l con cep to d u a lista m e n te -
c u e rp o [re s c o g ita n s -re s extensa] d e s a rro lla d o p o r D e scartes [1596-1650) en e l sig lo XVII.
Desde los p ita g rico s, re p re se n ta d o s p o r A lcm e o n de C rotona. y los p re so cr tico s. hasta
la dcada de 1990 d e l sig lo XX. de n o m in a d a "dcada d e l ce re b ro " p o r la P siq u ia tra , este
rg an o fu e con sid erad o la sede de la vida sen sitiva y psquica d e l s e r hu m an o. En e l sig lo
XVIII. Jean E tienne E sq u iro l (1772-1840). d iscp u lo de P in el. observ que la s e n fe rm e d a d e s
m e n ta le s no est n d e svin cu la d a s de lo que o cu rre en e l e n to rn o y u tiliz la sig u ie n te m e t
fo ra : "cu a n d o B o n a p a rte hizo reyes, hubo m u ch o s e m p e ra d o re s y reyes en la casa de
lo cos" [M a la d ie s m e n ta le s. 1 1. 1838). d e scrib ie n d o te m p ra n a m e n te la in flu e n c ia de la re a
lidad y d e l a m b ie n te sobre la con du cta , en este caso patol gica .
R e u n ir en un te xto la evo lu cin d e l c o n o c im ie n to en un te m a v in c u la d o a la cie n cia s ie m
pre es un desafo y esta pro pu esta e d ito ria l e n c ie rra ta n to lo h is t ric o c o n c e p tu a l com o lo
novedoso. Para e l lo gro de este objetivo he m os contado con la e n co m ia b le o rie n ta c i n del
Prof. D r Luis M ara Z ieh er. cie n tfic o y m a e s tro de cie n tfico s, que nos b rin d a tra v s de
la docencia en la 1 cte dra de F arm acologa de la Facultad de M edicina de la U niversidad
de B ue no s A ire s [UBA] y de sus tra b a jo s, una visi n co m p ro m e tid a con la C iencia y con e l
c o n o c im ie n to ; este ltim o en tend id o, p a ra fra se a n d o a s ir K a rl P opper. com o "la bsqueda
de la verdad, la bsqueda de te o ra s exp lica tivas o b je tiva m e n te ve rd a d e ra s".
En ese sen tido , re s u lta fu n d a m e n ta l c o m p re n d e r e l con cep to de m e n te com o propiedad
e m e rg e n te d e l p ro ce sa m ie n to en redes d e l siste m a ne rvio so c e n tra l IF C rick) y de esa
m a n e ra c e rra r la brecha que separa a 'la ne uro na de la m e n te ", a l d e c ir de M a rio Bunge.
en una concepcin m o n ista p sic o n e u ra l e m e rg e n tista .
Este lib ro , que fo rm a p a rte de una se rie de seis, se ha c e n tra d o en la patologa p sictica y
esq uizofrnica. C uenta con ca p tu lo s e s c rito s p o r p ro fe sio n a le s de e xp eriencia y tra y e c to
ria ta n to en la in ve stig a ci n bsica com o en e l tra b a jo clnico.
Los a rtc u lo s a n a liza n la s hip te sis d e s a rro lla d a s re c ie n te m e n te e in te n ta n e x p lic a r ta n to
la fisio p a to lo g a de la e sq u izo fre n ia y de la s psico sis no e sq u izo fr n ica s com o los p ro g re
sos en e l tra ta m ie n to fa rm a c o l g ic o y no fa rm a c o l g ic o . Para una m e jo r o rg an izacin d e l
m a te ria l lo s tra b a jo s fu e ro n sep a ra d o s en dos g ra n d e s ndices te m tic o s : "Avances en la
N eurobiologa de la esquizofrenia", vin cula do con la ciencia bsica; y e l segundo. "A bordajes
te ra p u tic o s de la esq u izo fre n ia y de la s psicosis no e sq u izo fr n ica s", re la cio n a d o con la s
d ife re n te s e s tra te g ia s que e l con sen so in te rn a c io n a l re co m ie n d a para esta s patologas.

15
EDITOKIAI. SClk^S
Los trabajos que abordan estos diferentes aspectos estn distribuidos en los siguientes
captulos:
Primera parte: Avances en la Neurobiologa de la esquizofrenia
Captulo I; "De la neurona a la mente: una aproximacin racional para el uso de los psico-
frm acos". Luis Mara Zieher. El contenido conceptual de este trabajo pionero perm ite a rti
cular los conocim ientos dispersos en una red integrada.
Captulo II: "N a tura-n urtura en la conform acin tem prana del fenotipo conductual". Luis
Mara Zieher. Si bien este trabajo no est centrado en la esquizofrenia y otras psicosis, ana
liza los componentes genticos, epigenticos y am bientales que conducen al desarrollo de
las enfermedades neuropsiquitricas, poniendo el acento en lo m ultifactorial de su aparicin.
Captulo III: 'La im portancia de la dopamina en la cognicin". Mara Cristina Bri. Analiza
el papel de la dopamina en el desarrollo y la modulacin de diferentes funciones cogniti-
vas. como la m em oria de trabajo, la funcin ejecutiva, la estimacin del tiem po y la aten
cin y su vinculacin con diferentes estados patolgicos.
Captulo IV: "Aspectos neurobiolgicos de la esquizofrenia". Luis Mara Zieher. Se exponen
la patofisiologa, la heredabilidad y los factores de riesgo genticos de la esquizofrenia.
Captulo V: "Actualizacin en la patofisiologa de la esquizofrenia desde la perspectiva de la
neurociencia de sistemas". Luis Mara Z ieher Plantea cmo genes y neurotransm isores. a
travs de una accin sinrgica, pueden provocar la enfermedad.
Captulo VI: "Alteraciones en la corteza prefrontal en la esquizofrenia". G uillerm o Hnig.
Analiza las alteraciones cognitivas. los circuitos im plicados y la neurotransm isin dopam i-
nrgica en la corteza prefrontal y su relacin con la fisiopatologa de la esquizofrenia.
Segunda parte: Abordajes teraputicos de la esquizofrenia y de las psicosis no esquizofrnicas
Captulo Vil: "Aportes conceptuales bsicos sobre esquizofrenia". Federica Hansen. Delinea
con un lenguaje claro tanto la evolucin de las teoras que intentaron explicar la esquizo
frenia como el progreso de las estrategias farmacolgicas.
Captulo VIII: "Tratam iento farm acolgico de la esquizofrenia". Mnica Alonso. Expone la
complejidad de la intervencin farmacolgica en el marco de norm as consensuadas in te r
nacionalmente.
Captulo IX: "La psicoterapia en el tratam iento de la esquizofrenia". Adriana Snchez
Toranzo. Analiza la im portancia de las diferentes m odalidades teraputicas que facilitan la
adherencia al tratam iento y la mejora en la calidad de vida del paciente y su entorno fam iliar
Captulo X: "Tratam iento farm acolgico de los trastornos psicticos en sus diferentes eta
pas evolutivas". Las autoras Luciana D'Alessio, Adriana Snchez Toranzo. Federica Hansen
y Liliana Avigo presentan la heterogeneidad de los sndrom es psiquitricos codificados en
el DSMIV que incluyen caractersticas psicticas y su tratam iento.
La actividad cientfica en el siglo XXI nos enfrenta a una vorgine de inform acin con pocas
posibilidades de inte gra r su volumen excesivo, por lo que el deseo de los autores y de la
editora es que este libro signifique un ancla en medio de una torm enta de datos y una
herram ienta til para los profesionales de la especialidad.

Dra. Mara Cristina Bri

U
P re s e n ta c i n de la obra
Este volumen, el prim ero de una serie de seis, rene inform acin bsica y clnica espe
cializada en temas fundam entales de la Psicofarmacologa y las bases neurocientficas que
la sustentan, como puente o interfaz entre la Psiquiatra y la Neurociencia.
Esta base conceptual, que fue form ulada por nosotros hace ya muchos aos, se reac-
tualiza, hoy. en el concepto de la interaccin natura-n urtura o genes-entorno para com
prender la gnesis de las enfermedades m entales y poder encarar la teraputica psiqui
trica. Los tratam ientos combinados psicoterapia-psicofarm acologa perm iten encarar al
paciente en su totalidad indivisible y aprender a m edicar sobre las bases patofisiolgicas
de las enfermedades, evaluando correctam ente las propiedades emergentes segn el nivel
de procesamiento por el Sistema Nervioso Central en el que actan los frm acos. As. se
comprende la mente como el producto emergente del procesamiento en redes del Sistema
Nervioso Central y la conciencia como la lectura de la mente que perm ite, en el "se ntir el
yo", entender o com p artir lo que piensan o sienten los otros, que es fundam ental para el
establecim iento de los vnculos sociales. A su vez. el "conocerse a uno m ism o" y tom ar
conciencia de lo que piensan y sienten los dems genera, por inferencia, la "conciencia
m oral" fundam ental para la convivencia social. Gracias a m odernas tcnicas de imageno-
loga funcional, se ha avanzado significativam ente en la comprensin de los mecanismos
biolgicos y psicolgicos subyacentes a la cognicin m oral, quizs el producto ms sofis
ticado de la m ente humana.
Comprender que todo proceso m ental tiene su correlacin con un proceso cerebral y. por
extensin, corporal, y que las huellas o rastros que ellos dejan conform an, por procesos de
plasticidad, nuestro yo. personal, ontolgicamente nico e irrepetible, com patibiliza los
enfoques, divididos durante tanto tiempo, entre las aproximaciones puram ente psicolgi
cas y las biolgicas, perm itiendo de esta manera, el uso racional de los recursos psicofar-
macolgicos y las psicoterapias en una confluencia beneficiosa para el paciente m ental y
su entorno fa m ilia r y social.
Por ello, en los distintos volm enes que integran esta coleccin, se enfocarn los aspec
tos neurobiolgicos. los clnicos y la integracin en pautas consensuadas de tratam iento.
El fundam ental trabajo de edicin y com pilacin efectuado por la Dra. Mara Cristina
Bri. a l igual que la colaboracin de los distintos especialistas, ha resultado en una obra
que perm itir, en sus sucesivos captulos, tra ta r de aproxim ar a l lector, al avance vertig i
noso de la Neurociencia en la segunda m itad del siglo XX y los prim eros aos del nuevo
milenio. Ese y no otro, es nuestro objetivo.

Profesor Dr. Luis Mara Zieher

15
EDITORIAL SCIENS
Primera Parte

Avances en la
Neurobiologa de la esquizofrenia

E D IT O R U L SCIENS
1

De la neurona a la mente; una aproximacin


racional para el uso de los psicofrmacos
Luis Mara Zieher

Resumen
El uso racional de los psicofrmacos. a las puertas del siglo XXI, im plica un cambio fu n
dam ental respecto de las posiciones, prcticas, interpretaciones y doctrinas que im pera
ron desde su introduccin como grupo teraputico en la dcada de 1950.
Los prim eros psicofrm acos [neurolpticos. antidepresivos, tricclicos, IMAO. litio] fue
ron descubiertos en buena medida por casualidad [serendipit}^. como efectos colaterales
de m edicaciones utilizadas con otros propsitos (antihistamnicos. tuberculostticos).
A p a rtir de mediados de la dcada de 1980. dejaron paso a productos obtenidos por
"diseo" en los que se caracteriza, en p rim e r trm ino, el target m olecular al que el f r
maco se deber fija r [binding], para luego de la obtencin de gran cantidad de com pues
tos por qumica com binatorial de finir su accin lagonista, agonista parcial, antagonista
com petitivo o no competitivo] y los efectos derivados de la accin a corto y a largo plazo en
modelos sim ples (tejidos, estructuras subcelulares. sistem as] y en organism os complejos
lanimales. en la farmacologa preclnica; y seres humanos, en la farmacologa clnica].
En buena medida, la bsqueda de recursos teraputicos para el tratam iento de las
enfermedades m entales se asocia con los avances espectaculares de las disciplinas neu-
robiolgicas y psicolgicas que perm iten una m ejor comprensin de los mecanismos por
los cuales el Sistema Nervioso Central ISNC) controla la conducta.

El estudio de los niveles de integracin encarar racionalm ente las terapias de base
desde las estructuras m oleculares hasta psicolgica y farmacolgica.
los organism os adaptativos com plejos En este sentido, la neurociencia involucra
iM urray Gell Mann] no es de inters exclu la integracin de los distintos niveles en un
sivo para la neurofilosofa . sino que tiene enfoque m ultidisciplinario de la investiga
im plicancias de todo tipo y. en particular, cin y el modelaje de los datos obtenidos
para com prender la fisiopatogenia de los en las investigaciones experim ental y clni
trastornos psicopatolgicos. conform ar la ca. En el Human Brain Project se esque
base de las clasificaciones diagnsticas y m atizan los niveles de fun cion am ie nto

Artculo actualizado a partir del texto publicado en Psicofarmacologa. 1999:1,2-6.

19
EDITORIAL SCILVS
LM Zieher - MC Bri i i Tratrado de Psicofarmacolo^a f Neurociencia. Volumen I, tsquzotrenia f otras psicosis. Neurotriologa y teraputicas

c e re b ra l en los s ig u ie n te s e sta m e n to s: c o l g ico s. p s ico te r p ico s. n e u ro q u ir rg i-


Genes: ADN y se cu e n cia s proteicas. cos. e n tre otros.
Molculas; rece ptore s, canales, e n zim a s y El pro b le m a m e n te -c u e rp o [m in d -b o d y]
p ro te n a s e s tru c tu ra le s con su c o rre s p o n c o n fo rm a e l n cle o c e n tra l de la s d is c u s io
d ie n te fisio log a y fa rm a co lo g a , m o d u la d o nes en las c ie n cia s n a tu ra le s y sociale s
res. h o rm o n a s, n e u ro tro fin a s y fa cto re s de [D ubrovsky. 19901. A p a rtir de la s co n ce p
tra n s c rip c i n . cio n e s d e l d u a lis m o c a rte s ia n o -e v id e n te
Organoides: sinapsis, m itocondrias. m icro - m en te una 'seudo" solucin del p ro b le m a -,
tbulos. registro de c orriente s sinpticas y una s e rie de eventos, p a rtic u la rm e n te en e l
potenciales. cam p o de la N eurologa, fu e rza n a re p la n
M icrocircuitos; e s tru c tu ra e im age nolog a te a r po sicio n e s; en esp ecial, a q u ie n e s no
de patrones sinpticos, farm acologa sin p ti- co n sid e ra n a l cere bro co m o e l rg an o de la
ca. p a tro n e s de descarga de los p o te n cia le s m ente.
de accin. Los s in d ro m e s de desconexin p a rcia le s
C om partim ientos neuronales: im a g e n o lo o to ta le s d e n tro o e n tre lo s h e m is fe rio s
ga trid im e n s io n a l de te rm in a le s axnicos. ce re b ra le s b rin d a n e je m p lo s que no "e n c a
conos de cre c im ie n to , d e n d rita s, e sp in as ja n " en la s con cep cion es d u a lista s. Por
d e n d rtic a s y lo calizacin trid im e n s io n a l de ejem p lo, lo s s in d ro m e s de alexia sin a g ra -
lo s o rg a n o id e s y m ic ro c irc u ito s sin p ticos. fia. esto es. p a cie n te s capaces de e s c rib ir
Clulas nerviosas: m o rfo lo g a e im a g e n o pero in cap aces de le e r y c o m p re n d e r lo que
loga fu n c io n a l trid im e n s io n a l de la s c lu e scrib ie ro n .
las. reg istros electrofisiol gico s de los pa tro "L o s n e u ro fis i lo g o s se dan cue nta de
nes de descarga de los p o te n cia le s de que e l SNC es solo un sub sistem a de todo el
a ccin y c o rrie n te s de m e m b ra n a . a n im a l - s i bien e l m s in te resa nte de to d o s -
Regiones especficas; c ito a rq u ite c tu ra de y los psiclogos se dan cuenta de que los
la s capas y c o lu m n a s fu n cio n a le s, lo ca liza a n im a le s re a le s no son ca ja s n e g ra s"
cin de lo s re ce p to re s para los d is tin to s [Bunge. 19901.
n e u ro tra n s m is o re s . m a p a s a n a t m ic o s , Ello se tra d u c e en una in te g ra c i n que
fis io l g ic o s y m e ta b lico s. o cu rre ta n to desde e l n ive l m o le c u la r y
Sistem as distributivos; la s redes n e u ro n a c e lu la r [la n e u ro n a l com o desde la co n d u c
les e stu d ia d a s con p ro c e d im ie n to s e le c tro - ta. y que la s se p a ra cio n e s (paredes, a l d e c ir
fisio l g ico s. im a ge nolg icos y de histo qu - de B un ge l "no se dan en la na tu ra le za sino
m ica fun cion al. en la filo so fa y en la teologa".
Conducta: c u a n tific a c i n de la s p e r fo r La n e u ro cie n cia m o d e rn a y. p a rtic u la r
m a n ce s co n d u ctu a le s con p ro c e d im ie n to s m ente. la dcada d e l cere bro que concluye
de m o n ito riz a c i n en vdeo y te ste o de f r con e l m ile n io p r c tic a m e n te han d e cre ta
m acos. do la m u e rte d e l d u a lis m o c a rte s ia n o .
D am asio. en su lib ro E e r r o r de D e sca rte s
Si bien esto s niveles se re fie re n ese ncial - La raz n de la s e m o cio n e s (19961. a l d e s
m ente a la investigacin exp erim e ntal, ta m c r ib ir lo s m e c a n is m o s n e u ro b io l g ico s de
bin tie n e n su c o rre sp o n d ie n te c o rre la to en las e m o cio n e s y la le c tu ra que hace e l
la in ve stig a ci n clnica y la a p lica ci n te ra ce re b ro de e lla s (se n tim ie n to s!, co n sid e ra
p utica de d is tin to s p ro c e d im ie n to s fa rm a que e l " e rro r de D e sca rte s" es la se p a ra

20
LM Beher / / De la neurona a U mente: una aproximacin racional para e( uso de los psicofrmacos

cin a b is m a l e n tre e l cue rpo y la m ente. En p ro to p siq u ism o .


este caso, e l s e n tim ie n to [fe e lin g ] no es El fu n d a m e n to biofsico. p o r e l c u a l los
o tra cosa que la le c tu ra que hace e l cere bro o rg a n is m o s u n ic e lu la re s ge n e ra n re sp u e s
de la e m o ci n y e l to m a r con cie ncia o co n o ta s ad ap ta tivas a d is tin to s tip o s de e s tm u
c e r e l s e n tim ie n to de esa em o ci n. Todo lo los. y la con cie ncia reflexiva de los o rg a n is
cual c o n fo rm a la c o n c ie n c ia re fle xiva m os a d a p ta tivo s co m p le jo s, en p a rtic u la r e l
[co n scio u sn e ss] de la em o ci n. Esto es. s e r hu m an o, se vin cu la con ondas de calcio
una pa rte d e l p ro ce sa m ie n to de la c o n c ie n que re co rre n e l cito p la sm a , y que e l s is te
cia que hace e l cerebro. Estos tre s niveles m a d e l cito e sq u e le to pro cesa ra in fo rm a
en tre la za d o s de p ro ce sa m ie n to de scrip to s. cin en los m ic ro t b u lo s a l e stilo de la
en este caso para la s em o cio nes, valen "c o m p u ta c i n cu n tica ", d is tin to d e l p ro ce
ta m b i n para to d a s la s o tra s a ctivid a d e s s a m ie n to n e u ro fis io l g ic o . H a m e ro ff y
m e n ta le s que e l ce re b ro procesa; la le ctu ra P en rose c o n s id e ra n que c o m p u ta c io n e s
de la m e n te p o r la que se to m a con cie ncia c u n tic a s s u b y a c e n te s a la c o n c ie n c ia
de que se piensa y se d irig e o enfoca la reflexiva pueden o c u r rir en lo s m ic ro t b u
a te n ci n hacia ob je to s u o b je tivos d e te rm i los que en su in te rio r p e rm ite n e l o rd e n a
nados. La co n cie n cia re fle x iv a es c a ra c te m ie n to de m o l c u la s de agua, dndose las
rstica d e l s e r h u m a n o lo que fue p rim e ra dos s itu a c io n e s [c o h e re n c ia c u n tic a y
m e n te reco no cido p o r A ris t te le s a l p la n te colap so! p re d ich a s p o r la teo ra cuntica.
arse la d ific u lta d de co n o ce r lo que sa b e Esto, a su vez. se vin cu la con e l procesa
m os. lo que p e n sa m o s y e l to m a r c o n c ie n m ie nto a travs de receptores co lin rg ico s-
cia de n o s o tro s m is m o s . Se e n c u e n tra m usca rn ico s. pre fe re n te m e n te localizados
expresada de m od o m s ru d im e n ta rio en en la s g ra n d e s c lu la s p ira m id a le s de la
lo s p rim a te s su p e rio re s. En un n ivel s o c io c o rte za c e re b ra l y d e l h ip o ca m p o . Los
lgico. esta con cie ncia reflexiva nos p e rm i re ce p to re s m u s c a rn ic o s po dran m o d u la r
te. a tra v s d e l "co n o ce rse a un o m is m o ", los eventos c u n tico s que o c u rre n en los
to m a r con cie ncia de lo que piensan o s ie n m ic ro t b u lo s d e n d rtic o s a tra v s de los
ten lo s de m s y. p o r in fe re n cia , g e n e ra r e sta d io s de fo s fo rila c i n de la protena
una "co n cie n cia m o ra l" fu n d a m e n ta l para MAP 2. que su fre pro ceso s de de gra dacin
la convivencia social. y po sib le m e n te d e fo s fo rila c i n d u ra n te e l
Este n ive l de pro ce sa m ie n to , d ifc il de c u rs o de la fo rm a c i n de la m e m o ria en
c a ra c te riz a r fsica m e n te , es la c o n s e c u e n p a r m e tro s te m p o ra le s co m p a tib le s con la
cia d e l d e s a rro llo en redes n e u ro n a le s de ventana de tie m p o en que se procesa esa
lo s c irc u ito s de p ro ce sa m ie n to c e re b ra l y. in fo rm a c i n 1500 m s l. En la s h ip te s is
en p a rtic u la r, la s con exione s c rtic o su b - c o n s tru c tiv is ta s se con sid era que la a te n
c o rtic a le s en c u a tro se cto re s que procesan cin y la le c tu ra de la m e n te (o con cie ncia
d is tin to s tip o s de in fo rm a c i n . Los n a tivis- reflexiva) es propiedad e m e rg e n te de la
ta s co n sid e ra n que e xistira un n ivel fu n d a - o rg an izacin en redes n e u ro n a le s d e l c e re
m e n fa / com o a trib u to fsico de tod o o rg a bro y e l b a rrid o que la s ondas de a lta fr e
nism o . aun de los m s p rim itiv o s ca re n te s cue ncia [30 a 70 Hz) rea liza n, ta n to desde e l
de SNC (po r e je m p lo , a m e b a s o p a ra m e - t la m o hacia la corteza, com o e n tre los d is
cios) que poseen re sp u e sta s co m p a tib le s tin to s se cto re s de la corteza (sen soria le s,
con una con du cta "in te lig e n te " p rim itiv a o m o to re s y asociativos).

21
EDITORIAL SClklNS
LM Zieher MC Bri i i Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobologa y teraputicas

El c o rre la to fis ic o q u m ic o de esta a c tiv i tes. As. p o r e je m p lo , un siste m a n e u ro n a l


dad e l c tric a estara dado p o r ondas de tie n e una conectividad in e xiste n te en cada
calcio [c a tc iu m waves] que se desplazan a uno de su s com p on ente s. En e l esquem a
lo la rg o de la s e s tru c tu ra s g lia le s y n e u ra - de niveles, la m e n te em e rge a p a rtir del
les a tra v s de GAP ju n c tio n s y m o d u la n e l nivel cog no scitivo y co n stitu ye e l o u tp u t del
fu n c io n a m ie n to s in p tic o sobre la base de siste m a ju n to con la s sa lid a s s o m tica s y
la d is p o n ib ilid a d de c a lc io e x tra c e lu la r visce ra l.
ne cesa ria para e l d e s a rro llo d e l pro ceso de
fu si n y exo citosis de lo s n e u ro tra n s m is o - Niveles de accin de los psicofrmacos
res. El p a p e l de la a stro g la , que co n fo rm a Tom ando lo s a n tid e p re sivo s com o m o d e
m s d e l 70% de la po blaci n c e lu la r d e l lo. su s acciones, a l ig u a l que la s de c u a l
SNC, sera fu n d a m e n ta l para este proceso q u ie r o tro f rm a c o , se pueden v a lo ra r en
de propagacin de seales a travs de redes d is tin to s niveles. Segn sea e l pu nto de la
a s tro c ita ria s . cadena de eventos en e l c u a l se efecta la
B un ge fo rm u la una posicin que se d e fi m e d ici n (capacidad de fija c i n a un re ce p
ne com o "m o n is m o p s ic o n e u ra l e m e rg e n - to r e sp e cia l o bind ing , activa ci n o in h ib i
tis ta " sobre la te sis de que e l siste m a n e r cin de u n id ade s ca ta ltica s y su re p e rc u
vioso es un s u p e rs is te m a co m p u e sto de sin en lo s nivele s de los seg un do s m e n s a
s u b s is te m a s esp ecializad os de los cua le s je ro s com o e l AM Pc. pro du ccin de la s re s
e m e rg e n " pro pieda de s que los c a ra c te ri p u estas c e lu la re s o efe cto p ro p ia m e n te
zan. El o rig e n y e l d e stin o fin a l [ta rg e t] de la dicho y sus co n se cu e n cia s sob re e l o rg a
e xp eriencia, as com o e l proceso que la v in n ism o en tero, etc te ra ], se te n d r n lo s lla
cu la . co n fo rm a n la m a n e ra de e s tu d ia r m ados niveles de accin de f rm a co s: m o le
ra c io n a lm e n te la psicologa de la conducta, cu la r. ce lu la r, tis u la r. organsm ico y so cio l
de la cog nicin o de la s e xp e rie n cia s e m o gico (in te raccio ne s en tre organism os).
cio na les. As. c u a lq u ie r cosa con creta es Para e l caso p a rtic u la r de los p s ic o f r
ta n to un sis te m a com o un c o m p o n e n te de m acos. se p o s tu la n cu a tro niveles [Gray.
un siste m a . Un s e r h u m a n o es un c o m p o 1982); b ioq um ico, fisio l g ico , cog no scitivo
nente de v a rio s s is te m a s sociale s y est y psicol gico. Si se to m a com o e je m p lo los
in te g ra d o p o r un n m e ro de m a c ro s is te - tra n q u iliz a n te s de tip o b e nzo dia zep n ico
m a s [en tre otros, e l siste m a ne rvio so] c o m [BDZ] pueden d is tin g u irs e lo s s ig u ie n te s
pu estos de s u b s is te m a s m s pequeos: niveles:
te jid o s y rganos, c lu la s y c o m p o n e n te s 1. N ivel bioqum ico. Las benzodiazepinas
s u b c e lu la re s y m o lecu lare s. En esta e s tru c [BD Z] a c t a n en e l n ive l d e l c o m p le jo
tu ra je r rq u ic a se puede, desde e l ho m bre , re c e p to r a l GABA fij n d o se en un s e cto r
"a s c e n d e r" hasta e l siste m a m u n d ia l lo especfico, que m o d u la la tra n s fe re n c ia del
p la n e ta rio ! o bien d e sce n d e r" hasta los clo ro a l in te rio r de la c lu la a tra v s del
nivele s de s u b s is te m a s c e lu la re s y sus c a n a l i nico que fo rm a parte de ese recep
c o m p o n e n te s m o le cu la re s. to r (canal aninico intrnseco].
Los sis te m a s de c u a lq u ie r n ivel dado tie 2. N ivel fisiolgico. La in te ra c c i n en e l
nen pro pieda de s en com n con su s c o m p o nivel m o le c u la r, an tes d e scrip ta , a lte ra e l
ne n te s y o tra s que no poseen esto s lti flu jo de im p u ls o s n e rvio so s [firin g ] en c ir
m os: esta s son la s pro pieda de s e m e rg e n cu ito s n e u ro n a le s d e l hip o ca m p o y e l su b -

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LM Seher / / De la neurona a la mente: una aproximacin racional para et uso de los psicofrmacos

cu lu m . re su lta d o su accin tra n q u iliz a n te o an sio -


3. N ivel cognoscitivo. Se e n tie n d e p o r ta l e l ltica. Los eventos a nivel psicolgico "e m e r
p ro ce sa m ie n to de la infornnacin p o r la s gen" en e l nivel sociolgico com o conductas
redes y los c irc u ito s ne uro nales, con sus o ca m b io s co n d u c tu a le s su sce p tib le s, a d e
resp ectivo s in p u ts (in greso de la infornna m s. de m o d ific a r o s e r m o d ifica d o s p o r e l
cin) y o u tp u ts expresados en eventos p s i m ed io a m b ie n te en e l que se ubican la p e r
co l g ico s y so m tico s . La in fo rm a c i n que sona y su e n to rn o so cia l (nivel sociolgico!.
lo s c irc u ito s n e u ro n a le s d e l hip o ca m p o y e l Es im p o rta n te re co n o ce r que esta s a ccio
su b c u lu m procesan esta ble ce c o m p a ra nes o c u rre n p r c tic a m e n te de m a n e ra
cin e n tre los eventos a c tu a le s y lo s even s im u lt n e a , au nq ue en e l orden l gico dado
to s esperados. Cuando la c o m p a ra ci n no p o r la re la ci n de precedencia. Los d iv e r
se adeca a la expectativa, se activa un sos niveles se in flu ye n y d e te rm in a n los
"s is te m a in h ib ito r io de c o n d u c ta " que unos a los o tro s. La re la ci n e n tre niveles
s u p rim e la actividad m o to ra e in cre m e n ta en la "je ra rq u a " o "e s tru c tu ra de niveles"
e l a le rta y la a te n ci n a l m ed io a m b ie n te . [B u n g e l est dada p o r e l hecho de que los
4. N ivel psicolgico o experiencia subjetiva. e le m e n to s de un d e te rm in a d o nivel p e rte
Esos e fe cto s son vivenciados o a s u m id o s necen a lo s n iv e le s p re c e d e n te s . Esta
p o r la person a co m o ansiedad. Las BDZ, a l e stra te g ia de a n lis is m u ltin iv e l es capaz
s u p rim ir la a ctiva ci n d e l sis te m a in h ib ito de a g lu tin a r lo s e stu d io s de N e u ro cie n cia y
rio. c o n tra rre s ta n la ansiedad y dan com o Psicologa y. de este m odo, se co n vie rte en
la n ica m a n e ra de lle n a r e l vaco e n tre la
FIGURA 1________________________________________________
n e u ro n a y la m en te , a l d e c ir de Bunge.
Una interpretacin del mecanismo de accin de los
La in te rp re ta c i n en niveles d e l m e c a n is
psicofrmacos
m o de accin de los p sico f rm a co s. desde
Niveles de accin de los antidepresivos su in te ra c c i n m o le c u la r hasta su exp re
sin en e l nivel co n d u c tu a l. se co rre la c io n a
Nivel molecular con e l m e c a n is m o de se n tid o s e cu e n cia l
inverso, p o r e l c u a l las a lte ra c io n e s provo
i t cadas en los p a tte rn s de co n d u cta se t r a
ducen en ca m b io s bio l g ico s d e tectables.
Nivel neurofisiolgico
aun a n ivel m o le c u la r
----------------------- f - Para e l caso u tiliz a d o com o e je m p lo , e l
de lo s m e c a n is m o s p o r lo s cu a le s la s BDZ
Nivel cognoscitivo Uistmico)
producen sus e fe cto s ca ra c te rs tic o s , se ha

---------------------- 1 d e m o s tra d o (Izquierdo y M edina] que e l


e s tr s agudo y cr n ico en e l a n im a l de
Nivel psicolgico (y somtico)
e xp e rim e n ta ci n , so m e tid o a p ru eb as de

i na taci n forzada o choque e l c tric o en las


patas ("e str s in e lu d ib le "], as com o d iv e r
Nivel sociolgico
sos p ro c e d im ie n to s de a p re n d iza je in s tru
m e n ta l. es aco m pa ad o p o r c a m b io s en la
^ Terapias farmacolgicas densidad (B m ax] de re ce p to re s de BDZ en
^ Psicoterapias interpersonales la corteza c e re b ra l y e l hipocam po, as

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EDITORI/U SCIENS
LM Zieher - HC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa j teraputicas

com o de a lte ra c io n e s en lig a n d o s e n d ge dades e m e rg e n te s derivadas. As. los f r


nos (m o l c u la s que se fija n a ese re ce p to r m a co s a n tid e p re s iv o s c l s ic o s (tp ico s]
con efe cto ag on ista o a g o n ista inverso] en tie n d e n a in c re m e n ta r los nivele s de las
la a m gd ala, la corteza c e re b ra l y e l se p m o n o a m in a s: se ro to n in a [5HT1. n o ra d re n a -
tum . T am bin c o m p ro b a ro n que los p ro ce lin a (NA] y d o p a m in a (DA], segn sea su a fi
sos de re te n ci n de m e m o ria para la s ta re nidad p o r lo s resp ectivo s tra n s p o rta d o re s
as de ap re n d iza je e v ita to rio d e l e s tr s [avoi- m o le c u la re s Na"^ d e p e n d ie n te s [SERT. NAT
dance] fue ro n sig nifica tivam e nte m enores o DAT]. Los IMAO ejercen su accin p rim a
lu eg o de la a d m in is tra c i n de flu m a z e n il, ria a l b lo q u e a r selectiva o no s e le c tiv a m e n
un f rm a c o a n ta g o n ista esp ecfico de los te la s d is tin ta s is o fo rm a s de la m o n o a m i-
re ce p to re s benzodiazepnicos. Es d e c ir que nooxidasa.
e l a n im a l de la b o ra to rio , con la a d m in is tra O tros f rm a co s, com o la m ia n s e rin a y la
cin d e l a n ta g o n ista , dejaba de re te n e r en m irta za p in a . a l b lo q u e a r au to y h e te ro rre -
su m e m o ria la s co n d u cta s evitativas que le cep tores t t 2 (de tip o p re sin p tico ] ta m b i n
p e rm itia n e sca p a r a l estrs. in c re m e n ta n los niveles de N A (d ire c ta
Es dable pensar, entonces, que los d ife m en te ] y de 5HT [in d ire c ta m e n te p o r la
re n te s p ro c e d im ie n to s c o n d u ctu a le s o p si- a ctiva ci n n o ra d re n rg ica de la s n e u ro -
co te r p ico s que previenen la percepcin o nes se ro to n rg ica s. p o r m irta z a p in a : a n ti
e la b o ra c i n (p ro c e s a m ie n to ) de n u evo s depresivo dual). Estos e fe cto s in ic ia le s de
factore s, en dgenos o exgenos. g e n e ra d o los tra n s m is o re s a m in rg ic o s [e s q u e m a ti
res de tra s to rn o s psico p a to l g ico s. o que zados en la F igu ra 2 en la NA] g a tilla n una
m o d ifica n los ya existe ntes deben, necesa s e rie de eventos a d ap ta tivos que tie n d e n a
ria o in e lu d ib le m e n te , tra n s d u c irs e en c o rre g ir o tro s ca m b io s ta m b i n ad ap ta tivos
ca m b io s o a lte ra c io n e s biol gicas. Con lo ge n e ra d o s p o r la exposicin cr n ica a las
c u a l se concede s u s tra to bio l g ico a los em o cio nes, la ansiedad y e l e s tr s que p ro
re s u lta d o s de la p sicotera pia , en co n tra de vocan pro fu nd as, m a rca d a s y co n siste n te s
la su p o s ic i n , no p o r d ifu n d id a m enos a lte ra c io n e s e s tru c tu ra le s , m o le c u la re s ,
equivocada, de que slo lo s tra ta m ie n to s fis io l g ic a s y c o n d u c tu a le s que c o n fo rm a n
fa rm a c o l g ic o s son "b io l g ic o s . la base fis io p a to l g ic a de la de pre sin .
En este sen tido , re s a lta m o s que e l m e ca E stos ca m b io s son de tip o adaptativo. p o r lo
n ism o de accin en la s te ra p ia s fa rm a c o l c u a l in vo lu cra n m o d ifica cio n e s de la ne u-
gicas opera desde lo m o le c u la r hacia lo ro p la sticid a d que pueden o c u r r ir en d is tin
c o n d u c tu a l (F ig u ra l 1]; m ie n tra s que en la s to s niveles: up o dow n re g u la tio n de s itio s
psico te ra p ia s e l proceso o c u rre en se n tid o rece ptore s, ca m b io s en se g u n d o s m e n s a
inverso: desde lo c o n d u c tu a l y su e xp e rie n je ro s . a ctiva ci n de fa cto re s de tr a n s c rip
cia subjetiva, hasta los ca m b io s ge ne rado s cin y eventos g e n m ic o s relacio na do s,
a n ive l m o le c u la r, pasando p o r lo s niveles com o la sn te sis de n e u ro tro fin a s y sus
co g n o scitivo y n e u ro fisio l g ico . re ce p to re s que se tra d u ce n fin a lm e n te en
ca m b io s e s tru c tu ra le s en ne u ro n a s hipo -
Nivel molecular ca m p a le s. s e ro to n rg ic a s . e tc te ra , con
C o m pren de la in te ra c c i n d ro g a -re c e p - a u m e n to de la exte nsi n y la ra m ific a c i n
to r. esto es la un i n d e l f rm a c o a sus de los rb o le s d e n d rtic o s y de su s esp in as
bla n co s [ta rg e ts ] m o le c u la re s y las p ro p ie [ne uritog n esis]. Ms recien te m ente , puede

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LM Sehef / / De la neuroM a la mente: una aproximacin racional para el uso de los psicofrmacos

FIGURA 2
Cambios er> los niveles del neurotransm isor. sus receptores y segundos mensajeros, como consecuencia del
tratam iento agudo y crnico con antidepresivos.

Sin tratamiento Tratamiento agudo antidepresivo Tratamiento crnico antidepresivo

O
. * #
^
I AMPc ^ ^ ^
len relacin a sin tratamiento)

Modificado de Duman et a i Arch. Gen. Psychiatry 5^:597.606. 1997.

m e n c io n a rs e e l a u m e n to de n e u ro n a s n rgicas en sus d e n d rita s y esp in a s que se


Ine u ro g n e sisI en c ie rta s re as d e l ce re co rre la c io n a n con la m ejora en la co n d u c
bro. en p a rtic u la r, en e l g iro d e ntad o d e l ta de los an im a les en los m odelos de deses
hipo cam po , que se re lacio na con los e fe c peranza a d q u irid a o lu eg o de la s inyeccio
to s a n tid e p re sivo s en su s s e cu e n cia s te m nes sistm icas de gluco corticoide s. T am bin
po ra le s y en los ca m b io s m o le c u la re s o c l los a n tid e p re sivo s elevan e l RN Am para e l
nicos a los p s ic o f rm a c o s en un concepto re c e p to r a B D N F de a lta a fin id a d iT rkB l.
acu a do bajo e l n o m b re de con silien ce. Las d ro ga s e s tim u la n te s , com o la cocana,
y o tra s dro ga s p sicoa ctivas que carecen de
Neurotrofinas y depresin efecto an tide presivo, no fu e ro n capaces de
D e s c u b rim ie n to s re cie n te s s u g ie re n que a u m e n ta r e l B D N F ni los niveles de su
la m e d ica ci n an tide presiva y la s te ra p ia s re c e p to r T rkB , aun cuando fu e ro n a d m in is
ele ctro co n vu lsiva s a c t a n p o r m ed io d e l tra d a s cr n ica m e n te .
in c re m e n to en la pro du ccin de IOS. fa c to A l e sta ble cerse, p o r estos m eca nism o s,
res n e u ro tr fic o s p ro pios d e l cerebro. Estas c irc u ito s nuevos de p ro ce sa m ie n to m ejora
accion es deberan im p lic a r d e fic ie n c ia s (en e l fu n c io n a m ie n to [nivel n e u ro fisio l g ico ],
la de pre sin ] en la pro du ccin de n e u ro tro e l p ro ce sa m ie n to s is t m ic o [en e l nivel
fin a s endgenas, e n tre o tra s, e l B D N F y la cog no scitivo! y aparecen ca m b io s co n d u c-
n e u ro tro fin a 3 [N T 3], cito q u in a s que p ro tu a le s evidenciados en la m ayora de los
m ueven la fu n ci n y e l c re c im ie n to de la s in dica do res c ln ico s [nive l psico l g ico ] y de
n e u ro n a s s e ro to n rg ic a s en e l c e re b ro la con du cta de la person a (nivel s o c io l g i
a d u lto [F ig u ra 31. co). P or o tra parte, c o n sid e ra n d o la fis io p a -
Las accio n e s se tra d u c e n en un s ig n ific a tolo ga de la d e p re si n en e l nivel de los
tivo c re c im ie n to de las te rm in a le s se ro to fa cto re s n e u ro tr fic o s y la expresin gnica

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EDITORIAL SCIENS
LM Zieher MC Bri U Tratrado de Psicofarmacologa y Nerociecia, VolHmea I. Esquizofrenia y otras psicosis. Nenrobologa y teraputicas

FIGURAS_________________________________________________________________________________________
Interaccin entre la serolonina (5-HTI. la produccin del factor neurotrfico cerebral (BDNF) y el factor de creci-
n^iento de las fibras nerviosas que contienen 5-HT en el cerebro.

IMAO ^Accin de la MAO A

Crecimiento de
los terminales 5-HT Recaptacin de 5-HT

5-HT - cido 5-hidroxi-indolactico.


NA - noradrenalina.
MAO A - monoaminooxidasa A.
Los efectos antidepresivos de la terapia electroconvulsiva (ECT) y de los inhibidores de la recaptacin de seroto-
nina (ISRSI podran estar causados por un incremento de las neurotrofinas estimuladoras del crecimiento de
las fibras nerviosas serotonrgicas y adrenrgicas y por el incremento de los niveles sinpticos de sus respecti
vos neurotransmisores.

s e c o n c e d e s u s tr a to a lo s m e c a n is m o s p o r Nivel neurofisiolgico
lo s c u a le s la re p e tic i n de e p is o d io s de C o rre s p o n d e a la s r e s p u e s ta s a n iv e l
e s tr s o d e p re s i n g e n e ra n le s io n e s q u e c e lu la r g e n e ra d a s p o r la a c c i n m o le c u la r
in c r e m e n ta n la v u ln e r a b ilid a d a la r e c u d e lo s f r m a c o s y s u s re s p e c tiv a s p ro p ie
r r e n c ia de n u e v o s e p is o d io s . d a d e s e m e r g e n te s . En e s te n iv e l, la a c c i n
E fectos a d a p ta tiv o s a n iv e l n e u ro e n d c rin o : d e lo s N T y lo s fa c to re s n e u r o tr fic o s se
s e tr a d u c e n e n la u p r e g u la t io n d e re c e p to e v id e n c ia en lo s c a m b io s o e fe c to s f is io l
re s a g lu c o c o r tic o id e s IGR) lu e g o d e l t r a t a g ic o s . en la s d e s c a rg a s [ fir in g ] d e la s n e u
m ie n to co n a n tid e p re s iv o s , lo q u e a l n o r ro n a s de o rig e n d e la in e rv a c i n a m in r g i-
m a liz a r e l m e c a n is m o n e g a tiv o d e r e t r o a li- c a c e n t r a l y en s u s p r o lo n g a c io n e s y t e r m i
m e n ta c i n (te s t d e s u p re s i n a la d e x a m e - n a c io n e s a x n ic a s . E s to s c a m b io s s e m a n i
ta s o n a ], p ro d u c e n u n d e s c e n s o de lo s n iv e fie s ta n lu e g o e n e l p r o c e s a m ie n to s is t m i-
le s a u m e n ta d o s de c o r tis o l, AC TH y CR H co . D e be te n e rs e m u y en c u e n ta q u e la s
c o n n o r m a liz a c i n d e l e je h ip o t la m o p it u i n e u ro n a s p ro c e s a n e n s e rie y en p a ra le lo y
t a r io a d r e n a l (M P A l. q u e e s te p ro c e s o , q u e e s s im u lt n e o , g e n e -

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LM Zieher / / De la Kurooa a la mente: una aproximacin racional para e( uso de los psicofrnacos

ra. a su vez. ca m b io s ta n to en e l o u tp u t gen de la in erva cin se ro to n rg ica [n cleo s


com o en e l in p u t e cada elem e nto neuronal. d e l rafe] ta m b i n se in c re m e n ta com o co n
En g e ne ral, los e fe cto s a g ud os o te m p ra secu en cia de lo s e fe cto s a la rg o plazo po r
nos llevan a una d is m in u c i n d e l firn g de e l m e ca n ism o an tes d e s c rip to a n ive l m o le
lo s n cle o s a d re n rg ic o s y se ro to n rg ico s c u la r Si se con sid era que cada neurona
c e n tra le s con re d u cci n de la s n te sis y e l se ro to n rg ica d e l rafe g e ne ra 500.000 v a ri
re ca m b io n e u ro n a l de NA y 5 HT. En los t r a cosida des (o s itio s de lib e ra c i n sin p tica
ta m ie n to s pro lo nga do s, re to rn a la fre c u e n de se ro to n in a ] a m p lia m e n te d is trib u id o s en
cia de la s de scarg as d e l lo c u s c o e ru le u s a tod o e l SNC y con m xim a de nsidad en e l
la n o rm a lid a d y a u m e n ta la descarga de los ce re b ro lm b ico de p rim a te s , y que cada
n e u ro tra n s m is o re s p o r e s tm u lo nervioso. neurona de la corteza p re fro n ta l recibe no
C uando los a n im a le s de e xp e rim e n ta ci n m en os de 2 0 0 v a rico sid a d e s s e ro to n rg i-
son s o m e tid o s a una sesin de sh o c k in e s- cas. se c o m p re n d e e l im p o rta n te papel
capable e in c o n tro la b le ISII. ta n to a la s 24 tra n s m is o r o m o d u la d o r qu e de sem p ea la
com o a la s A8 horas, se p re se n ta n s n to serotonina en am p lio s volm enes del cerebro.
m a s que poseen sem e ja nza con e l s n d ro Tam bin, la actividad rtm ic a se proyecta
m e de pre sivo h u m an o iPavcovich y co la b o hacia e l n cle o a c c u m b e n s donde m o d u la
rad ore s. 19901. Los e stu d io s e le c tro fis io l - la lib e ra c i n de DA y ge ne ra la activacin
gicos en las ne u ro n a s N A d e l lo c u s c o e ru - de un c irc u ito de re co m p e n sa que c o n fie re
ie u s m o s tra ro n una d is m in u c i n en la ve lo pro pieda de s p la c e n te ra s a la s exp e rie n cia s
cidad d e l dispa ro [firin g ] a la s 2 h o ra s de m o to ra s o psquicas. Todo e llo , un id o [b in -
s e r expuestos a l SI. esta cada es m s m a r ding] p o r la s activida des e le c tro fis io l g ic a s
cada a las A8 horas posteriores a la exposicin. pro pias de la s ondas de a lta fre cu e n cia
Estos e fe cto s tie n d e n a co rre sp o n d e rse que. se cree, in te rvie n e n en e l p ro ce sa
con una d is m in u c i n en los niveles de NA m ie n to de la co n cie n cia reflexiva. Los a n ti
en e l rea d e l lo c u s c o e ru le u s in d u cid a po r depresivos. sean in h ib id o re s esp ecficos de
la exp osicin a l SI. Pavcovich y c o la b o ra d o la re ca ptacin de se ro to n in a . com o lo s in h i
res e n co n tra ro n que. p o r e l co n tra rio , la bido res de la MAO y la s te ra p ia s de tip o
e xp osicin rep etid a a l e s tr s p o r in m o b ili- e le ctro co n vu lsivo . a l in c re m e n ta r la p ro
zacin [2 ho ras d ia ria s, d u ra n te 7 das] lleva duccin y lib e ra c i n de se ro to n in a . e l c re c i
a un a u m e n to de n e u ro n a s en e l lo c u s co e m ie n to y la d ife re n cia ci n de la s pro yeccio
r u le u s e s p o n t n e a m e n te a c tiv a s y al nes d e n d rtic a s y su s espinas, y a ctu a n d o a
a u m e n to d e l firin g . Estos da tos se c o rre la tra v s de este siste m a in te g ra d o r p ro m u e
c io n a n con la d e n s id a d d is m in u id a de ven la m e jora d e l estado de con cie ncia
re ce p to re s a d re n rg ico s beta y la co n se reflexiva vin cu la d o con e l p ro ce sa m ie n to de
cu e n te cada en la pro du ccin d e l segundo la em o ci n y d e l estado afectivo.
m e n sa je ro AM Pc.
Estos fe n m e n o s ta m b i n se observan Nivel cognoscitivo
de spu s de la exp osicin rep etid a a un El p ro ce sa m ie n to de la in fo rm a c i n po r
m is m o e s tm u lo estres ge no . p o r lo que se los c irc u ito s a m in rg ic o s y la s ne uro nas
pro po ne la hip te sis de que los a n tid e p re s i p ro d u c to ra s de CRH se expresan en c a m
vos actan facilitando la adaptacin a l estrs. bios a d ap ta tivos de con du cta [ce n tra le s] y
La activida d rtm ic a de la s c lu la s de o r i m e c a n is m o s p e rif ric o s de a d a p ta c i n

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EUrrOKlAL SClklNS
LM Zieher - MC 8ri / / Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa r teraputicas

Ig lu c o c o rtic o id e s , ca te co la m in a s], los que Se ha p ro gre sado poco en e l d e s a rro llo


se va lo ra n com o eventos psico l g ico s y de a n tid e p re sivo s que m u e s tre n p e rfile s
so m tico s. fa rm a c o l g ic o s esp ecficos para e l tra ta
Los c irc u ito s cita d o s a n te rio rm e n te e sta m ie n to de g ru p o s p a rtic u la re s de p a cie n
blecen v in c u la c i n e n tre in p u ts e s tre s a n te s tes. Esto, en buena p a rte , se explica porque
de o rig e n endgeno (po r exageradas y c o n la esp e cificid a d solo co rre sp o n d e a l evento
tra p ro d u c e n te s rea ccio nes defensivas), o in ic ia l g a tilla d o p o r e l f rm a c o de acu erd o
de o rig e n exgeno, que se expresan [o u t- con su m e c a n is m o p rim a rio de accin (b lo
p u t] en p ro fu n d o s ca m b io s d e l estado tm i- queo de la ca p ta ci n n e u ro n a l. in h ib ici n
co con d e p re si n o a n gu stia. La m o d ific a de la MAO. etc te ra]. P o r e l c o n tra rio , luego
cin cu a li o cu a n tita tiv a que lo s a n tid e p re d e l tra ta m ie n to crn ico , la m a yo r p a rte de
sivos ejercen en esos s is te m a s llevan a las evidencias indica que la e sp ecificida d
e n fre n ta r ito cope] con m a yo r efica cia e l fa rm a c o l g ic a se pierde, ya que los eventos
e s tr s c r n ic a m e n te rep etid o. Esa ca p a ci a nivel c e lu la r parecen u n ific a rs e o c o n flu ir
dad de e n fre n ta r o a d a p ta rse m e jo r a l en la s m is m a s vas o e fe cto re s fin a le s.
e s tr s [c o p in g be ha viou r] sera e l m e c a n is Las im p lic a n c ia s de riva das de este co n
m o co g n o scitivo bsico de accin de la cep to se a p lic a n ta n to a la in te rp re ta c i n
m e d ic a c i n a n tid e p re s iv a . Los m o d e lo s fis io p a to l g ic a com o a l diag nstico , e l p ro
a n im a le s de de pre sin , fa rm a c o l g ic o s o n stico y e l tra ta m ie n to de lo s cu a d ro s
co n d u ctu a le s, han c o n trib u id o - y lo siguen depresivos.
h a c ie n d o - a la s in ve stig a cio n e s sob re los
m e ca n ism o s de accin de la s drogas a n ti Niveles psicolgicos, su evaluacin clnica
d e pre sivas. Luego de la a d m in is tra c i n Los ca m b io s en e l p ro ce sa m ie n to de la
crn ica , lo s a n tid e p re sivo s pro du cen m lti in fo rm a c i n p o r e l SNC in d u cid o s p o r la
ples ca m b io s en d iverso s s iste m a s n e u ro - te ra p u tic a a n tid e p re s iv a se e xp re sa n
nales. En e l in te n to de e s ta b le c e r e l s ig n ifi (em ergen! a n ivel p sicol gico com o c a m
cado fu n c io n a l de e sto s ca m b io s, debe bios s u b je tivo s que pueden eva lu arse o b je
te n e rs e en cue nta la incapacidad de la s tiv a m e n te en esca la s de de p re si n com o
d ro ga s a n tid e p re siva s para e le va r e l ton o la s de H a m ilto n . M o n tg o m e ry A sb e rg
h u m o ra l en las pe rson as no d e p rim id a s, lo (MADRS). B eck. etc te ra.
que c o n stitu ye un apoyo a d ic io n a l a lo Los ca m b io s se expresan ta m b i n en e l
expuesto a n te rio rm e n te sobre e l hecho de nivel so m tico , dado e l pa pe l fu n d a m e n ta l
que la m e d ica ci n solo act a sobre la re a c que c u m p le e l SNC en la re g u la ci n de las
cin propia d e l o rg a n ism o . fu n c io n e s c o rp o ra le s v isce ra le s y de los
Solo re s u lta n ap lica b le s, en este sentido, s u b s is te m a s de m e n o r nivel.
aq u e llo s m o d e lo s a n im a le s que m a n tie n e n
la s c o n d icio n e s a n o rm a le s provocadoras Nivel sociolgico
d e l cuadro, d u ra n te lo s pe ro do s exte nsos Las a lte ra c io n e s co n d u c tu a le s se exp re
n e ce sa rio s para e va lu a r los e fe cto s c r n i san. a su vez. en la in te rre la c i n (en los dos
cos de los f rm a c o s a n tide presivos. Solo se n tid o s] d e l paciente depresivo con su
alg u n o s de lo s m o d e lo s a n im a le s cu m p le n e n to rn o social. Las p a rtic u la rid a d e s de las
con tales requisitos, entre otros, los de deses situ a cio n e s fa m ilia re s , la b o ra le s, in s titu
peranza adquirida [le a rn e d helpessness]. cio n a le s y de ndole s o c io c u ltu ra l pueden

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LM Seher / / De la neurona a la mente: una aproximacin racional para e( uso de los psicofrmacos

Operar en los dos se n tid o s, con lo que Conclusiones


re s u lta posible, entonces, que act en com o A s co m o e l enfoque en niveles p e rm ite
fa cto re s de p re s g e n o s o. p o r e l co n tra rio , c o m p re n d e r e l m e ca n ism o de accin de los
que a l e n c a ra r e l tra ta m ie n to a n tid e p re s i a g en te s a n tid e p re sivo s desde su p rim e ra
vo. operen com o e le m e n to s favorecedores accin (m o le cu la r) hasta la exp resin en e l
de la re cu p e ra ci n . As. a l c a m b ia r la re la nivel cln ico y social, los fa cto re s "d e p re s -
cin con las co n d icio n e s d e sfavora ble s d e l ge n o s" pueden, p o r un m e c a n is m o se cu e n -
e n to rn o y su re p e rcu si n sobre e l p s iq u is - c ia l inverso, a c tu a r desde c u a lq u ie ra de
mo. m e jo ra e l p ro ce sa m ie n to de lo s fa c to esto s niveles para in d u c ir ca m b io s a nivel
re s e s tre s a n te s cuya re p e tic i n c r n ica m o le c u la r, en lo s d ive rso s procesos que
fo rm a una de la s bases de la en fe rm e d a d c a ra c te riz a n la n e u ro tra n s m is i n a m in rg i-
afectiva. La propiedad e m e rg e n te d e l nivel ca; o cam bios neuroendcrinos con expre
psicol gico es la con du cta . sin en e l eje CRH ACTH c o rtis o l (eje HPA o
A su vez. la s pro pieda de s e m e rg e n te s d e l d e l estrs), que re p e rcu te n en e l tro fis m o
n ivel so cio l g ico [lo s o c io c u ltu ra l. lo e co n n e u ro n a l a l ig u a l que lo s ca m b io s g e n e ra
m ico. lo ecolgico, e tc te ra ! cu m p le n un dos en la actividad de lo s fa cto re s n e u ro tr -
pa pe l releva nte ta n to en la g ne sis d e l c u a ficos. ta n to de lo s ligan do s. com o de sus
d ro depresivo, com o en la s te n ta tiv a s te ra s itio s re ce p to re s y que se tra d u c e n en e l
p u tica s para su co rre cci n . De este m odo d e s a rro llo y e l m a n te n im ie n to de la s p ro
puede e n te n d e rse que en la s de p re sio n e s yecciones d e n d rtic a s y su s espinas.
de base ecolgica (depresin esta cion al. Se con clu ye en que e l m e c a n is m o de
w in te r de pre ssion ] los m e d io s que tien de n accin de los a n tid e p re sivo s debe in te g ra r
a c o rre g ir o a m o d ific a r e l p ro ce sa m ie n to se en un m o d e lo sist m ico que encara a l
de esos factore s, ta le s com o la lu m in o te ra - ho m b re com o una e n tida d biop sicoso cia l.
pia o la a d m in is tra c i n de b e ta -b lo q u e a n - El enfoqu e m u ltin iv e l p e rm ite la in te g ra
te s (p ro p ra n o lo ll de co rta vida m edia a la s ci n ra c io n a l e n tre la s te ra p ia s y sus d ife
5.30-6.00 a.m .. para a d e la n ta r e l descenso re n te s m od os de acceso: lo biolgico, pu nto
de la m e la to n in a que acom paa e l a m a n e in ic ia l de accin de la m e d ica ci n a n tid e
cer. puedan e je rc e r un im p o rta n te pa pe l en presiva; lo p sico d in m ico . es d e c ir las p s i
e l tra ta m ie n to exitoso de esas con dicion es. c o te ra p ia s en sus d ive rsa s t cn ica s; y lo
social, e l e n to rn o fa m ilia r, la b o ra l, in s titu
c io n a l y s o c io c u ltu ra l d e l paciente d e p re s i
vo y la necesidad de su co rre cta in se rci n
en l.

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2

Natura-nurtura en la conformacin temprana


del fenotipo conductual
Luis Mara Zieher

Resumen
Los procesos de plasticidad aparecen involucrados en ambas situaciones, tanto en la generacin
de la estructura y la funcin norm ales como en los cambios que operan en las enfer
medades de base afectiva, cognitiva o neurodegenerativa. Necesitamos elucidar los com
ponentes genticos, epigenticos y am bientales que conducen al desarrollo de las enfer
medades neuropsiquitricas complejas, las bases neurobiolgicas de los sntomas m en
tales con base en la disfuncin de los sistem as cognitivos y emotivo/motivacionales. Todo
ello es necesario para p e rm itir dilucidar el m ecanismo por el cual los tratam ientos fa r
macolgicos y las terapias cognitivo/conductuales son capaces tanto de m ejorar la sig-
nosintomatologa como de retardar la progresin de las enfermedades, an las de base
gentica slida.
Por lo tanto, la plasticidad perm ite ver al cerebro como un rgano determ inado y determ i
nante que no puede ser considerado como una organizacin fija de redes neuronales cuyas
conexiones se estableceran de forma definitiva al trmino del perodo de desarrollo precoz,
volviendo rgido el tratam iento de la inform acin. La plasticidad dem uestra que la red neu-
ronal permanece abierta a l cambio y a la contingencia, y que es m odulable por el aconte
cim iento y las potencialidades de la experiencia que siem pre pueden m odificar el estado
a n te rio r Por ello, la plasticidad es una de las variables que conforma el fenotipo de un indi
viduo que. en su conjunto Ifenoma). resulta de la interaccin del bagaje gentico [genoma]
modelado o expresado por las experiencias generadas a p a rtir de la interaccin con el
entorno am biental cambiante que. en su conjunto, conform an el ambioma.

Introduccin estructura y funcin en los diferentes sis-


La comprensin de la neurobiologa de las fun- temas cerebrales tanto en el neurodesarrollo
ciones norm ales y alteradas del sistema como en los estados cognitivos. afectivos,
nervioso perm ite ingresar a la patognesis de envejecimiento, etctera. As. los proce
de las enfermedades a travs de aproxima- sos que se encuentran afectados en las
ciones bsicas que ilum inan la funcin del enfermedades neurodegenerativas son los
cerebro, desarrollando y correlacionando m ism os que operaron en la m igracin neu-

Artculo publicado en Psicofarmacologa. 2007:7,9-16.


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EDITORIAL SCIENS
LM Zieher MC 8ri i i Tratrado de Psicofarmacologa f NeurKiencia. Volumen I, bquzoirenia f otras psicosis. Neurobologa y teraputicas

ro a l en e l d e s a rro llo , en la d ife re n cia ci n la red n e u ro n a l p e rm a n e ce a b ie rta a l c a m


de las lne as n e u ro n a le s y g lia le s a p a rtir bio y a la co n tin g e n cia , y que es m o d u la b le
de la s c lu la s p ro g e n ito ra s [s te m ce lls] y p o r e l a c o n te c im ie n to y las p o te n cia lid a d e s
en la a d q u isici n p o r pro ceso s de a p ren de la e x p e rie n c ia que s ie m p re pueden
dizaje y m e m o ria de las fun cion es nerviosas m o d ific a r e l estado a n te rio r [2. 3). P or ello,
su p e rio re s ( 1 ). la p la sticid a d p e rm ite d e m o s tra r que. a
Los p ro c e s o s de p la s tic id a d a p a re ce n tra v s de una su m a de exp e rie n cia s vividas,
in vo lu cra d o s en a m b a s situ a c io n e s : ta n to cada in dividu o se revela n ico e im p re v is i
en la g e n e ra ci n de la e s tru c tu ra y la fu n ble. m s a ll de la s d e te rm in a c io n e s que
cin n o rm a le s com o en lo s ca m b io s que im p lic a su bagaje g e n tico; la cu e sti n del
op era n en la s e n fe rm e d a d e s de base afecti su je to com o excepcin a lo u n iv e rs a l es.
va. cognitiva o neurodegenerativa. Necesitamos entonces, ta n c e n tra l para la s n e u ro c ie n -
elucidar los componentes genticos, epigenti- cia s com o lo era ya para e l p sico a n lisis. A
cos y am bientales que conducen a l desarrollo la inversa de lo que parece s u g e rir la idea
de las enfermedades neuropsiquitricas com co n ve n cio n a l de d e te rm in is m o ge ntico, la
plejas. las bases neurobiolgicas de los sn pla sticid a d pone en ju e g o la d iversid ad y la
tom as m entales con base en la disfuncin de s in g u la rid a d . P or ta l m otivo, e l fen m e n o
los sistem as cognitivos y em otivo/m otiva- de la p la sticid a d exige p e n sa r a l su je to p si-
cionales. co a n a ltico en e l p ro pio cam p o de la s ne u-
Todo e llo es n e cesa rio para p e rm itir d ilu c i ro cie n cia s [4).
d a r e l m ecanism o po r e l cua l los tra ta m ie n
to s fa rm a c o l g ic o s y la s te ra p ia s co g n itivo - Resistencia, resUencia y sistemas dinmicos no lineales
co n d u c tu a le s son capaces, ta n to de m e jo La re s iste n cia es una m edida de cu nto
ra r la sig n o s in to m a to lo g a com o de re ta r cam b ia un siste m a bajo efecto de una p e r
d a r la pro g re si n de la s en fe rm e d a d e s, aun tu rb a c i n . Si e l siste m a cam b ia s ig n ific a ti
la s de base g e n tica slida. vam e nte. se dice que es "fle x ib le ", lo que
El concepto d e l "ce re b ro p l s tic o " p e rm ite m arca su capacidad de adaptacin a l cambio.
in tro d u c ir una nueva visin d e l cerebro, La re s ilie n c ia es una m ed id a de la e xte n
dando fin a la s a n tin o m ia s e n tre la s co n sin o e l gra d o de re cu p e ra ci n lu eg o de la
c e p c io n e s p u ra m e n te b io l g ic a s de la s re m o cin de la p e rtu rb a c i n o fu e n te del
e n ferm edades m en ta le s (psiquiatra b io l g i cam bio.
ca] y la s que propone e l p sico a n lisis, que Los s is te m a s b io l g ico s tie n d e n a a d a p
pone n fa sis en la cau salida d psquica y en ta rs e (fle xib ilid a d , a lto g ra do de caos] y a
la p ro b le m tic a de la su b je tivid a d com o re cu p e ra rse (re silie n cia . a lto g ra do de a n ti
causa p rin c ip a l d e l tra s to rn o m e n ta l. La caos]. Si e l siste m a se adapta a l cam b io o
p la sticid a d p e rm ite v e r a l ce re b ro com o un p e rtu rb a c i n crn ica y la a d a p ta ci n p e rd u
rg an o d e te rm in a d o y d e te rm in a n te que no ra. es pl stico , propiedad fu n d a m e n ta l d e l
puede s e r co n sid e ra d o com o una o rg a n i te jid o ne rvio so en sus d is tin to s niveles de
z a ci n fija de re d e s n e u ro n a le s cuya s org an izacin . De a h que la n e u ro p la s tic i-
c o n e x io n e s se e s ta b le c e ra n de fo rm a dad in c re m e n ta la re silie n cia . y e l siste m a
definitiva a l t rm in o del perodo de desarrollo fle x ib le es m s re siste n te : to le ra m e jo r e l
precoz, volviendo rg id o e l tra ta m ie n to de la cam b io (5). Los fe n m e n o s de p la sticid a d
in fo rm a c i n . La p la sticid a d d e m u e stra que ju e g a n en los dos se n tid o s: pueden se r

32
IM Zieher II Na(ura-flurtura en la cootormacin tempr^a del feootipo conductual

favo ra bles a l o rg a n is m o y su capacidad de re s p o n d e r a la s situ a c io n e s c a m b ia n te s del


ad ap ta ci n [m e m o ria , ap ren diza je , c re a tiv i e n to rn o [m u c h o orden!. Si la s in te ra ccio n e s
dad. e tc te ra ] o pueden s e r p e rju d ic ia le s son d e m asiado d b ile s [poco ord en !, e l s is
cuando e sta b iliza n una s itu a c i n patol gica tem a tiende a la dispersin y se vuelve d e so r
(e n v e je c im ie n to p a to l g ic o , d o lo r neu- ganizado en su con du cta p o r la fa lta de
roptico. epilepsia. P a rkin so n . etc te ra!. re tro a lim e n ta c i n e n tre la s un id ade s. Un
M u ch a s p ro p ie d a d e s de lo s s is te m a s siste m a d in m ico , en c o n tra p o s ic i n a los
b io l g ic o s com o la "c re a tiv id a d " de los a n te rio re s , vara en e l g ra do de in te ra cci n
se re s h u m a n o s no se d e s a rro lla n de una e n tre las u n id ade s in d ivid u a le s dada la
m a n e ra lin e a l o co n tin u a , sin o p o r un d iv e rs id a d de la s re d e s co le c tiv a s [p o r
d e s a rro llo tod o o nada", lla m a d o d in m ica e je m p lo , la s re d e s n e u ro n a le s !. lo que
no lin e a l, que in cluye e l e stu d io d e l caos. provee a l siste m a de p la sticid a d para a d a p
Los a b ru p to s ca m b io s que ca ra c te riz a n a ta rs e r p id a m e n te a la s s itu a c io n e s c a m
lo s s is te m a s "n o lin e a le s " se desig nan bian te s d e l en torno .
p ro p ie d a d e s e m e rg e n te s . En e sto s s is En c o n c lu s i n , lo s s is te m a s b io l g ic o s
te m a s no lin e a le s, pequeos ca m b io s en evo lu cion an a una un i n de orden y a le a to -
la s co n d icio n e s in icia le s, p o r e je m p lo la riedad. p o r lo que se e n c u e n tra n en e l "filo "
a d m in istra ci n de LSD -25 en m uy pequeas d e l caos o en la in te rfa z e n tre orden y caos
dosis, pueden te n e r g ra n d e s c o n s e c u e n [caos y an ticao s!.
cias. m u ch a s veces no esp era ble s. en la
co n d ici n fin a l [a lu cin a cio n e s!. La lectura de la mente y el autismo
El ce re b ro exhibe en su s re g is tro s [EEG! Las pe rson as con tra s to rn o s a u tstico s son
una d in m ica no lin e a l [ 6 !: la in te ra c c i n de incapaces de "le e r la m e n te ", una h a bilid ad
b illo n e s de ne u ro n a s que a ct a n p o r c o m u ubicua y c o m n e n tre los h u m a n o s y ne ce
nicacio ne s c lu la -c lu la fo rm a n un "s is s a ria p a ra la s in te ra c c io n e s s o c ia le s
te m a colectivo " que em e rg e co m o m s que com u ne s.
la su m a de su s ne u ro n a s in dividu ale s. Las El de fecto m s releva nte d e l a u tis m o es un
in te ra c c io n e s n e u ro n a le s a u to o rg a n iza d a s d fic it devastante en e l I n s ig h t " so cia l
d e n tro d e l ce re b ro resp on den a l a m b ie n te h u m a n o que se re fie re com o "c e g u e ra
e x te rn o [e n to rn o ! fo rm a n d o red es n e u m e n ta l" [m in d b lin d n e ss] [11!. La teo ra de
ro n a le s d in m ic a s que. c o le c tiv a m e n te , la m e n te " o m e n ta liz a c i n " pre su p o n e que
a lm a c e n a n , p ro c e s a n y e m ite n r p id a lo s in d iv id u o s n o rm a le s , al poseer la
m e n te g ra n d e s ca n tid a d e s de in fo rm a c i n , capacidad de "le e r la m e n te ", a trib u ye n
lo que se m a n ifie sta , e n tre otros, en la c o n estados m e n ta le s a s m is m o s [s e lf] y a los
ciencia reflexiva [consciousness] y la cre a tivi otros, lo que les p e rm ite e x p lic a r y p re d e cir
dad. la con du cta [y e l p e n sa m ie n to ! de lo s o tro s
Las in te ra c c io n e s d e l e n to rn o con e l c u e r sobre la base de su s p ro p io s pe n sa m ie n to s
po y e l ce re b ro re s u lta n en la a u to o rg a n i- y se n tim ie n to s .
zacin de redes in te ra c tiv a s que poseen En la h ip te sis de la ceg ue ra m e n ta l d e l
nuevas propiedades colectivas. Si las in te ra c a u tis m o . Uta F rith 112! co n sid e ra con base
cio ne s e n tre u n id ade s in d ivid u a le s son m uy en re s u lta d o s de ne u ro im a g e n o lo g a . que
"fu e rte s ", la red de p ro ce sa m ie n to s is t m i- la a lte ra c i n es re s u lta n te de la d isfu n ci n
co es ordenada y rgida, poco apta para de un c irc u ito dedicado a p ro ce sa r los

33
EDirOKIAL SClklNS
LM Zieher - HC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacolo^a r Nearocieocia, Volomen I, hquizotrenia r otras psicosis. Neorobiologa y teraputicas

m e ca n ism o s n e u ro co g n itivo s re sp on sables Natura y nurtura


de la le c tu ra de la m ente. Las co n d u cta s y los pro ceso s e vo lu tivos se
vin c u la n ta n to con los genes [n a tu ra ] com o
El monismo psiconeural emergentista de Bunge con e l e n to rn o [n u rtu ra ] o a m b ie n te [131. Es
Bunge fo rm u la una po sici n que se define to ta lm e n te fa ls o y care nte de se n tid o a s ig
com o m o n is m o p s ic o n e u ra l e m e rg e n n a r po rcen ta jes y a firm a r que. p o r ejem p lo,
tis ta " sobre la te s is de que e l siste m a una con du cta A es 0% ge n tica y 60%
ne rvio so es un s u p e rs is te m a c o m p u e sto de am b ie ntal. Los factores genticos y a m b ie n
s u b s is te m a s esp ecializad os de los cua le s ta le s in te ra c t a n para c re a r una to ta lid a d
"e m e rg e n " pro pieda de s que los c a ra c te ri que es im p o s ib le de ro m p e r o re d u c ir a
zan 181. El o rig e n y e l d e stin o fin a l [ta rg e t] c o m p o n e n te s separados.
de la exp eriencia, asi' com o e l proceso que El concepto de fen otipo , co rre sp o n d e a
lo s vin cula , co n fo rm a n la m a n e ra de e s tu to d o s lo s a sp e cto s de un o rg a n is m o que
d ia r ra c io n a lm e n te la psicologa de la c o n estn p o r debajo o p o r a rrib a , esto es. po r
ducta. de la co g n ici n o de la s exp e rie n cia s fu e ra d e l m a te ria l gentico. La in te ra cci n
em o cio n a le s. As. c u a lq u ie r cosa con creta e n tre un fe n o tip o dado de un o rg a n ism o en
es ta n to un sis te m a com o un com p o n e n te fu n c i n d e l e n to rn o es una n o rm a de re a c
de un siste m a . Un s e r h u m a n o es un c o m cin. P or lo tan to , la nornr)a de re a c c i n es
pone nte de v a rio s s is te m a s sociale s y est e l m ap eo d e l e n to rn o a l fe n o tip o que es
in te g ra d o p o r un n m e ro de m a c ro s is - c a ra c te rs tic o de una p a rtic u la r c o n s titu
te m a s (en tre otros, e l siste m a nervioso] cin gentica.
com puestos de sub sistem a s m s pequeos: El genotipo no esp e cifica una nica d ire c
te jid o s y rganos, c lu la s y c o m p o n e n te s c i n o d e s tin o de d e s a rro llo s in o qu e
s u b c e lu la re s y m o le c u la re s . En esta especifica una n o rm a de reaccin, esto es.
e s tru c tu ra je r rq u ic a se puede, desde e l una con du cta de d e s a rro llo d ife re n te en
h o m b re , "a s c e n d e r" ha sta el s is te m a d ife re n te s e n to rn o s. La n o rm a de reaccin
m u n d ia l [o p la n e ta rio ) o bien "d e sce n d e r" d e s c rib e d ife re n c ia s e n tre in te ra c c io n e s
hasta los niveles de s u b s is te m a s c e lu la re s g e n o tip o -e n to rn o . El d e s a rro llo no es slo
y sus com ponentes m olecu lare s o sub m ole- un proceso cu a n tita tiv o sino que in volu cra
culares. tra n s fo rm a c io n e s o tra n s ic io n e s , p o r e je m
Los s is te m a s de c u a lq u ie r n iv e l dado plo e n tre lo s e n s o rio m o to r [que aparece
tie n e n pro pieda de s en com n con su s c o m a n te s l y la con du cta cognitiva. que es p o s
po ne ntes y o tra s que no poseen estos lt i te rio r. Dos fu e rza s in te ra c tu a n te s en e l
m o s: sta s son la s p ro p ie d a d e s e m e r fenotipo de term in an las variaciones totales:
gentes. ig u a le s genes en d ife re n te s a m b ie n te s de
A s p o r ejem p lo, un siste m a n e u ro n a l tie n e d e s a rro llo , ge n e ra n fe n o tip o s dife ren te s.
una con ectividad in e xiste n te en cada uno Hay d ife re n te s g e n o tip o s con e l m ism o
de sus com p on ente s. En e l esq ue m a de a m b ie n te de d e s a rro llo en la poblacin
niveles, la m e n te e m e rg e a p a r tir d e l nivel prom edio.
co g n o scitivo y co n stitu ye e l o u tp u t d e l s is El con cep to de h e re d a b ilid a d iH ], se re fie re
te m a ju n to con la s s a lid a s so m tica y v is a la p ro p o rci n de va ria b ilid a d de un tra zo
cera l. en una p o b la ci n dada que es varian cia
ge ntica:

34
IM Zieher II Katura-flurtura en la cootormacin tempr^a del feootipo conductual

H = va ria n cia g e n tic a /v a ria n c ia g e n tica + El genotipo es fijo. El fenotipo se d e sa rro lla y
va ria n cia a m b ie n ta l cam b ia co n tin u a m e n te .
H = 100%: toda la va ria n cia de la po blaci n El o rg a n is m o es re s u lta n te de procesos de
es gentica. d e s a rro llo que o c u rre n en una secu en cia
P or debajo d e l 100% aparecen c a ra c te rs ti h is t ric a de e n to rn o s. Cada in sta n te del
cas com o la a ltu ra , e l peso, e l vo lu m e n , la d e s a rro llo que co n tin a hasta la m u e rte ,
activida d m e ta b lic a y lo s tra z o s co n d u c- posee una etapa sig u ie n te que es co n se
tu a le s. A lg u n o s, com o e l le n g u a je hablado cue ncia d e l estado b io l g ico precedente, e l
esp ecfico o la a filia c i n p o ltica o re lig io sa , c u a l in c lu y e ta n to lo s ge ne s com o los
tie n e n h e re d a b ilid a d nula. Es fa ls o p e n sa r e n to rn o s fsicos y sociale s en lo s que se
que en una h e re d a b ilid a d a lta (90%) es e n cu e n tra e l individuo.
in til c a m b ia r e l e n to rn o p o rqu e "e l gen De esta m a n e ra . D ubrovsky concluye: "E l
d e te rm in a e l tra zo ". p rim e r principio de la gentica del de sarro llo
Un e je m p lo lo co n stitu ye e l sn d ro m e de es que cada o rg a n is m o es e l p ro d u cto
Down [tris o m a d e l c ro m o s o m a XXIl. una n ic o de la in te ra c c i n e n tre genes y
e n fe rm e d a d de a lta h e re d a b ilid a d en la que e n to rn o en cada etapa de la vid a" 113).
e l "a m b ie n te e n riq u e c id o "a tra v s de p ro
c e d im ie n to s p s ic o te r p ic o s co n d u c tu a le s Interacciones natura-nurtura en la ansiedad
p e rm ite in c re m e n ta r las capacidades cog- Tanto la s in te ra c c io n e s com o la s c o rre la
nitivas d e fectuosa s llevando a una im p o r cio ne s g e n -e n to rn o son im p o rta n te s en la
ta n te m odificacin de las destrezas m o to ra s co n fo rm a c i n de los fe n o tip o s d e l tra s to rn o
y de la so cia b ilid a d en esto s chicos p o rta de ansiedad.
do res de la a lte ra c i n gentica. El fe n o tip o d e te rm in a n te de la s u s c e p tib ili
dad a p a de cer tra s to rn o s a fe ctivos [d e p re
Familiaridad no es heredabilidad sin y ansiedad) se co n fo rm a en etapas
P or e je m p lo , las tra z a s de re lig i n o p o lti te m p ra n a s de la vida y m a rc a r la te n d e n
ca e n tre padres e h ijo s son fa m ilia re s pero cia d e l o rg a n is m o a lo la rg o de su vida para
no h e re d ita ria s . La c o n fu s i n a p a re ce e xp re s a r ansie dad en resp ue sta a e s tm u
cuando se ca lifica , p o r ejem p lo, que si un los am e na zante s.
hijo bebe es porque su padre es bebe do r Estos m e ca n ism o s p ro p io s d e l d e s a rro llo
(falso tra zo ge n tico!. son c o n tro la d o s p o r fa cto re s g e n tico s y
Sin em b arg o, nadie dice que si padre e hijo a m b ie n ta le s y sus in te ra c c io n e s c o n d ic io
son ca t lic o s eso est d e te rm in a d o en los nan la etio lo ga de la an sie dad , ta n to en e l
genes. P o r lo tan to , h e re d a b ilid a d se tom a estado de an sie dad lu n a m edida d e l nivel
e rr n e a m e n te com o in s e n s ib ilid a d a c a m agudo o in m e d ia to de an sie dad ! com o en la
bios a m b ie n ta le s y es h a b itu a l que se c o n a n s ie d a d -ra s g o [te nd encia a la rg o plazo a
fun da e l sig n ifica d o que se le da h a b itu a l m o s tra r una respuesta ansiosa aum entada!.
m e n te con su fu n d a m e n to t cn ico [se c o n Un p o lim o rfis m o d e l gen d e l tra n s p o rta d o r
fun de "c a je ro s " con "d in e ro "). Lo pe or es la de se ro to n in a (5HTTI se vin cu la con la
fa ls a d ic o to m a e n tre n a tu ra y n u rtu ra ansiedad.
com o en tes sep a ra d o s o separables. - El 32% de la p o blaci n po rta dos a le lo s
N a tu ra y n u rtu r a so n fo rm a d o re s del c o rto s [s/s) de U re p eticione s.
d e s a rro llo , in se p a ra b le s e in te ra c tu a n te s . - E l 49% p o rta un a le lo co rto y uno la rg o de

35
EDirORlAI. SClkINS
LM Zieher - MC 8ri6 / / Tratrado de Psicofarmacologa f NeurKiencia. Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. NeuroNologa y teraputicas

16 re p e ticio n e s (s /ll. o s /l y no d e l a le lo l / l d e l gen d e l 5-HTT. sin


- E l 19% p o rta dos a le le s la rg o s [l/ll. c o rre la c i n con e l p o lim o rfis m o d e l gen
Los s/s p re se n ta n a lto s p u n ta je s de n e u- para MAOA (15).
ro tic is m o (h o stilid a d , ansiedad, d e p re si n y
co n d u cta s h o stile s] y bajos p u n ta je s para Conductas maternantes y ansiedad
a fa b ilid a d [grad o de am e n id a d o agrado] La con du cta m a te rn a n te es d e te rm in a n te
resp ecto a lo s s / ly l/ l 114], Lo m is m o o cu rre d e l fe n o tip o para e l tra s to rn o de ansiedad.
en nios. En m onos, e l a le lo c o rto d e l gen 5-H TT se
Dado que e l g e no tipo s/s tie n e una a c tiv i relaciona con a lto s niveles de 5-H T y 5-HIAA.
dad d is m in u id a d e l 5-HTT. con c o n c e n tra con a u m en ta da s con du cta s de ansiedad.
cio ne s a lta s de 5-H T en biofase y activacin Los m on os cria d o s p o r sus propias m adres,
a u m e n ta d a de la a m gd ala, esto se c o n tie n e n niveles n o rm a le s de 5-HIAA. in de
tra d ic e con e l m e ca n ism o de accin de los pe nd ien tem en te d e l ge no tipo 5-H TT (16],
in h ib id o re s selectivo s de la re ca ptacin de Los m o n o s cria d o s en g ru po s, desde los 30
se ro to n in a lISRS) aunque: das hasta los 7 m ese s tie n e n :
- lo s ra to n e s con k n o c k o u f 5-H TT muestran - niveles in c re m e n ta d o s de 5-H IA A de LCR
un incremento en conductas de ansiedad, y si poseen e l g e n o tip o s/l.
- e l bloq ueo fa rm a c o l g ic o d e l 5-H TT con - co n ce n tra cio n e s n o rm a le s de 5-H IA A en
ISRS en la s dos p rim e ra s se m a n a s de vida LCR si el genotipo 5-HTT es la combinacin lA.
ta m b i n in c re m e n ta la s c o n d u c ta s de En roedores, las cra s de m a d re s con a lta
ansiedad. co n d u cta m a te rn a n te [lic k in g -g ro o m in g y
Esto in dica que la m o d u la ci n de la fu n ci n a rc h e d b a ck n u rs in g ] tie n e n m e n o re s co n
d e l SERT o 5-H TT d u ra n te e l d e s a rro llo d u cta s re la cio n a d a s con la ansiedad.
puede te n e r e fe cto s o p ue sto s a la m o d u E n tre cru za n d o la s c ra s de m a d re s de baja
la ci n d u ra n te la vida a d u lta . co n d u cta m a te rn a n te y o fre ci n d o se la s a
Esto exp lica ra los e fe cto s d ife re n cia d o s m a d re s de a lta con du cta m a te rn a n te . d is
que se a trib u ye n a los ISRS en los nio s m inuye e l rie sg o de d e s a rro lla r ansiedad.
co m p a ra d o s con los a d u lto s, quizs v in c u No o cu rre lo m is m o a la inversa, ya que las
la do s a d ife re n c ia s g e n m icas? cra s de ra ta s con a lta co n d u cta m a te r
El m a ltra to in fa n til grave p ro pio de un nante cria d a s p o r m a d re s de baja con du cta
a m b ie n te fa m ilia r vio le n to se asocia s ig n i m a te rn a n te no presentan, siendo a d u lta s,
fic a tiv a m e n te con: co n d u cta s de an sie dad Ire silie n cia ).
- C o nd uctas a n tiso cia le s. T ra n sp la n ta n d o e m b rio n e s de ra ta s con
- T ra s to rn o s de conducta. a lta con du cta m a te rn a n te a m a d re s s u s ti-
- C onviccin para ofe nsas vio len tas. tu ta s de baja con du cta m a te rn a n te . re s u l
- Tendencia a la vio len cia . tan en c ra s de baja con du cta m a te rn a n te y
Y esta s co n d u cta s se aso cia n com o fa c to r a lto s niveles de ansiedad.
ge n tico de rie sg o a un p o lim o rfis m o en la Esto su g ie re que s im ila re s a m b ie n te s o
reg i n p ro m o to ra d e l gen para la MAOA de e n to rn o s in tra y e x tra u te rin o s d e te rm in a n
baja activida d m e ta b o liza n te . los ca m b io s plstico s, e s tru c tu ra le s y fu n
El abuso in fa n til y los eventos e stre so re s cio na les. en los c irc u ito s que procesan la
te m p ra n o s se aso cia ron con de pre sin la ansiedad [17].
lo s 26 aos) en los p o rta d o re s de a lelo s s /s Si e x p e rim e n ta lm e n te se co n fie re a lta c o n

36
LM Zieher // Natura-flurtura en la cootormacin temprva del fenotipo cofiductual

du cta m a te rn a n te [tic k in g -g ro o m in g ] a una - Va re ce p to re s 5 HT 7 se in c re m e n ta n los


rata, esto se transfiere de una a otra generacin, niveles de AM Pc y PKA, a s com o los de
ge n e ra n d o cra s de baja ansiedad in d e p e n CBP [protena fija d o ra de CREBl.
d ie n te m e n te d e l hecho de que su m adre - Esto in c re m e n ta (m ed ido a l da 6 p o stn a -
bio l g ica fu e ra de a lta o baja con du cta ta ll la expresin d e l fa c to r de tra n s c rip c i n
m a te rn a n te . desig nad o N G F -in d u c ib te fa c to r (NGFI-A),
Esta heren cia e p ig en tica de la s co n d u cta s ta m b i n conocido com o: zif-268. krox-24,
re la cio n a d a s con la ansiedad subraya la egr-1 y zenk (19).
in flu e n c ia de los fa cto re s a m b ie n ta le s para La exp resin a u m e n ta d a d e l N G F I-A no se
re m o d e la r los c irc u ito s de p ro ce sa m ie n to a p recia en los a d u lto s h ijo s de m a d re s con
en etapas te m p ra n a s d e l d e s a rro llo . a lto LG. lo que in dica ra una m o d ifica ci n
e p ig en tica de la secu en cia d e l exn I 7 del
Plasticidad dependiente de experiencias en la cromatina gen d e l re c e p to r a g lu c o c o rtic o id e s que
Los e fe cto s d e l cuida do m a te rn o n e o n a ta l a lte ra ra la fija c i n d e l NG FI-A, m a n te n i n
te m p ra n o m e d id o en co n d u c ta s de a c a ri- dose en la edad a d u lta com o pro d u cto de la
c ia d o -la m id o [lic k in g -g ro o m in g . LG] son in te ra c c i n in c re m e n ta d a en los p rim e ro s 7
d e b id o s, en p a rte , a ca m b io s en la e xp re das de vida d e l N G FI-A con e l exn I 7 en
sin de un solo gen. e l d e l re c e p to r a g lu - las cra s de m a d re s con a lto LG.
c o c o rtic o id e s (GRl. de tip o e p ig e n tico y Esta m odificacin epigentica en la secuen
a lta m e n te p e rd u ra b le s a lo la rg o de la vida cia d e l exn I 7 a lte ra , entonces, la fija ci n
de los roe do res [18). d e l fa c to r de tra n s c rip c i n N G FI-A a l GR y
Las cra s de m a d re s con a lto LG m u e s tra n : no su expresin, m a n te n ie n d o e l efe cto del
- A u m e n to s sig n ific a tiv o s d e l A R N m para cuidado m a te rn o tod a la vida d e l a n im a l
GR y e l re c e p to r en hipocam po. con m e n o r resp ue sta a n te la s situ a cio n e s
- A u m e n to de se n sib ilid a d a l fe e d -b a c k de e s tr s que puedan o c u r r ir d u ra n te la
negativo p o r g lu co co rtico id e s. vida. Lo que in dica que en toda situ a ci n en
- D is m in u c i n de los niveles h ip o ta l m ic o s que se pro du ce la lib e ra c i n d e l fa c to r de
d e l A R N m para e l fa c to r lib e ra d o r de c o rti- tra n s c rip c i n , p o r e je m p lo , en pro ceso s
co tro fin a (CRF o CRHI. co g n itivo s de aprendizaje, m e m o ria o en las
- El fe n o tip o bio l g ico se re vierte cuando se situ a cio n e s en que e l a m b ie n te "e n riq u e c e "
e n tre c ru z a n las cra s de m a d re s bajo LG a a la persona, a l lib e ra rse e l fa c to r NGFI-A.
a lto LG. ste se fija r en m ayor proporcin a l gen del
- A l re v e rtirs e los niveles d e l re c e p to r GR GR. dism inuyendo po r feed back la liberacin
se e lim in a n las in flu e n c ia s de las e x p e rie n de factores in tra ce lu la re s que m edian la
c ia s a m b ie n ta le s te m p ra n a s so b re la s respuesta ante las situa cio nes estresantes.
re sp u e sta s d e l eje h ip o t la m o -p itu ita rio -
a d re n a l IHPAI a l estrs. La epignesis cromatnica
A qu obedecen lo s e fe cto s d e l cuidado La a d a p ta ci n a l e n to rn o es uno de los p ro
m a te rn o sobre la expresin d e l GR? cesos re g u la to rio s fu n d a m e n ta le s de los
- El m an ose o y la con du cta de LG en la sere s vivos, ta n to en los o rg a n is m o s m s
p rim e ra sem a na de vida in c re m e n ta n e l s im p le s com o en los m s co m p le jo s. Si
re ca m b io h ip o ca m p a l de s e ro to n in a en la s bien los o rg a n is m o s m s s im p le s se a d a p
cra s de la s ratas. ta n a l e n to rn o p o r m ed io de la ge n e ra ci n

37
EUrrORlAI. SClklNS
LH Zieher - HC 6ri6 U Tratrado de Psicofarmacologa f NeurKiencia. Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

de m u ta cio n e s esp on t ne as 11 ). esto no se esto sig n ific a que no ser lo m is m o un


ob serva en lo s o rg a n is m o s m s e v o lu "la d rillo a la v ista " [ADN sin m o d ific a r] que
cio na dos: aun m u ta cio n e s ge ne rada s en un "la d rillo revocado" [ADN con una m o d i
lo s 20.000-30.000 genes e xiste n te s en e l fica ci n qum ica).
ge no m a hu m an o, no po dran e x p lic a r la Si bien to d a s la s c lu la s d e l o rg a n is m o
g ra n d iversid ad de tip o s c e lu la re s y la tie n e n la m ism a in fo rm a c i n codificada, no
capacidad de a d ap ta ci n a e n to rn o s c a m to d a s la s pro te n a s que se expresan en un
bia n te s [201. Esto im p lic a la existencia de tip o c e lu la r se expresan ta m b i n en otros.
m e ca n ism o s ad icio n a le s, d ife re n te s de la s Cm o sabe la c lu la d e l hgado que no
m u ta cio n e s, que p e rm itira n (o nol e l a cce tie n e que c o m p o rta rs e com o neurona, si
so a la "base de d a to s" d e l AON. En co n se a m b a s tie n e n la m ism a co m p o sici n g n i-
cue ncia. a n te c ie rto s e s tm u lo s e l ADN ca? Esto o c u rre g ra c ia s a un p ro ce so
qu ed ara expuesto para que d e te rm in a d a s de n o m in a d o e tiq u e ta d o e p ig e n tico ". un
pro te n a s se sin te tice n , m ie n tra s que ante m e c a n is m o e v o lu tiv a m e n te c o n s e rv a d o
o tro s e stm u lo s, e l ADN qu ed ara in a cce si que co n siste en a g re g a r "m a rc a s " q u m ica s
ble y la s p ro te n a s c o d ifica d a s en esta [m o d ific a c io n e s , a g re g a d o s de g ru p o s
reg i n no seran tra n s c rip ta s (2 1 . qu m icos! p e rd u ra b le s sob re la c ro m a tin a y
P or este m otivo, se p o stu l que los c a m que est in vo lu cra d o en la dife re n cia ci n
bios n e ce sa rio s para a d a p ta rse a l e n to rn o de una c lu la p lu rip o te n te le s de cir, una
no se p ro d u cira n sob re la secu en cia de los c lu la m a d re con p o te n cia lid a d de d a r o r i
genes, sin o sob re la e s tru c tu ra de la c ro - gen a la s d ife re n te s c lu la s d e l o rg a n ism o !
m a tin a . Esto sig n ific a que la s m o d ific a en una c lu la en p a rtic u la r Esto sig n ifica
cio ne s no se re a liza ra n sob re la secu en cia que e l ag regado de g ru p o s q u m ico s sobre
d e l "m o ld e " de ADN . sino sobre la e s tru c la c ro m a tin a de esta s c lu la s p lu rip o te n te s
tu ra que lo c o m p rim e , lla m a d a cro m a tin a . va a d e te rm in a r que una c lu la se tra n s
La c ro m a tin a es e l e m p a q u e ta m ie n to d e l fo rm e en h e pa to cito y o tra en neurona. Este
ADN con pro te nas bsicas lla m a d a s h is - e tiq u e ta d o e p ig e n tico " de la c ro m a tin a .
tonas. Las h isto n a s son pro te n a s bsicas a d e m s de s e r usado p o r la s c lu la s en
que c o m p rim e n a l ADN en e l n cle o y procesos de d e s a rro llo y d ife re n cia ci n (2 0 .
proveen una p la ta fo rm a para re g u la r la 23. 21. ta m b i n es usado p o r e l S istem a
tra n s c rip c i n de genes "clave". N e rvioso para m e d ia r pro ceso s de p la s tic i
D ife re n te s m o d ifica cio n e s q u m ica s sobre dad. m e m o ria y co g n ici n en g e n e ra l (2 0 ).
la s h isto n a s tie n e n la capacidad de " a flo La e xiste ncia d e l s ile n c ia m ie n to gnico".
ja r" o "te n s a r" su in te ra c c i n con e l ADN que est m ed ia do p o r pro te n a s que "re c lu
(2 1 . 2 2 ). p e rm itie n d o al c o n ju n to de ta n " [es d e cir, inducen la activa ci n) o tra s
m o l c u la s c e lu la re s que se encargan de pro te nas capaces de g e n e ra r m o d ific a
lle v a r a cabo la tra n s c rip c i n , a cce d e r a cio ne s e p ig en ticas. sig n ific a que. a pesar
una d e te rm in a d a regin d e l ADN para que de p o s e e r la m is m a "b a s e de d a to s ",
se s in te tic e una protena en p a rtic u la r. Las a lg u n o s genes van a e s ta r activo s y o tro s
histo n a s pueden, entonces, s e r pensadas in activo s (o "s ile n c ia d o s "! en un d e te rm in a
com o "m d u lo s " o " la d rillo s " que leen una do tip o c e lu la r, m ie n tra s que o tro s genes
especie de "c d ig o " que se basa en e l a g re e sta r n activo s o in activo s en o tro s tip o s
gado o la e lim in a c i n de g ru p o s qu m icos: ce lu la re s. Esto p e rm itira la existencia de

38
LM Zieher II Natura-nurtura en la coolormacin temprwa del fenotipo conductual

c lu la s ge no tpicam e nte idnticas que sean regin de la c ro m a tin a que debe e s ta r a c ti


fenotpicannente dife ren te s [22. 231. va. pero puede s e r m e tila d o en re g io n e s del
En e l SNC ta m b i n los ca m b io s e p ig e n ti- geno m a que deben s e r silenciad as.
cos son d in m ico s. P or e jem p lo, pro ceso s E l proceso se to rn a m s com p le jo, ya que
com o la fo rm a c i n de la m e m o ria a la rgo la m o d ific a c i n de h isto n a s puede p ro
pla zo re q u ie re n de la p a rtic ip a c i n de d u c irs e en fo rm a se cu n d a ria a la m e ti
se a le s e p ig e n tica s en la c ro m a tin a , que la ci n d e l A D N [es d e cir, o c u rrira p rim e ro
es una reg i n "e s ta b le " desde e l pu nto de la m e tila c i n y lu eg o la a ce tila ci n ]. La
vista qu m ico, en la c u a l se pueden co d i m e tila c i n d e l ADN conduce a ca m b io s en
fic a r ca m b io s pe rsiste n te s. la estru ctu ra de la crom atina que dism inuyen
la tra n s c rip c i n , p o r in te r fe rir con la s p ro
Modificaciones de la estructura de la cromatina depen te n a s que "co p ia n " e l m o ld e de ADN . im p i
diente de la experiencia diendo de esta m a n e ra que se un an fs ic a
La m o d ific a c i n e p ig e n tica de la c ro m a ti m e n te a sus co rre s p o n d ie n te s e le m e n to s
na in vo lu cra n u m e ro so s tip o s de m o d ific a re g u la to rio s y. fin a lm e n te , im p id ie n d o que
cio ne s q u m ica s en la s h isto na s, in c lu y e n se s in te tic e la pro te na c o rre s p o n d ie n te (2 1 .
do la a ce tila c i n y la m e tila c i n , e n tre 22. 231. A su vez. la m e tila c i n d e l ADN
o tra s, la s cua le s m o d ifica n , a su vez. la s pu ed e o c u r r ir s im u lt n e a m e n te a la
in te ra c c io n e s e n tre e l ADN y las h isto n a s d e s a ce tila ci n para lo g ra r s ile n c ia r una
lo s co m p o n e n te s de la cro m a tin a ). m o d u d e te rm in a d a regin.
la nd o la expresin gnica. E stas m o d ific a D ife re n te s se ales a m b ie n ta le s o ca m b io s
c io n e s p u ed en p ro d u c irs e en m ltip le s en e l e n to rn o son capaces de m o d ific a r e l
s itio s , ro d e a n d o un d e te rm in a d o gen. pa tr n de m e tila c i n d e l ADN. afe cta n d o de
g e n e ra n d o e l lla m a d o "c dig o de h isto n a s" esta fo rm a la p ro d u cci n de la s c o rre s p o n
1211. Este cdigo d e fin e un estado ep i- d ie n te s protenas.
g e n tico que d e te rm in a que un gen est De esta m an era , se ponen en m arch a vas
"a c tiv a d o " o "s ile n c ia d o ". Esto s ig n ific a que de sencadenan pro ceso s b io q u m ico s
que. s u m a d o a l lla m a d o "c dig o ge n tico " ce lu la re s, los cua le s conducen a m o d ific a
1231 e xistira o tro cdigo, in d e p e n d ie n te de cio ne s en la c ro m a tin a . la ab re n y a u m e n
la secu en cia d e l gen. que d e te rm in a ra la ta n de este m odo la a cce sib ilid a d d e l ADN
a p e rtu ra o c ie rre de la c ro m a tin a para a los a g en te s d e s m e tila n te s y a c e tila n te s.
e xp on er o no una d e te rm in a d a regin d e l para volver a p e rm itir la exp resin de estos
ADN y que. a d ife re n cia d e l cdigo gentico, genes, o la cie rran, im pidiendo la tra n s c rip
depe nd era d e l tip o y n m e ro de m o d ific a cin.
cio ne s q u m ica s re a liza d a s sob re e l ADN Estos m e c a n is m o s coo pe rativos crea n una
y/o las histonas. e s tru c tu ra cro m a tn ic a lo c a l que la hace
La a ce tila ci n de h isto n a s tie n e com o c o n acce sib le para c o p ia r la in fo rm a c i n d e l
se cu e n cia la a p e rtu ra de la c ro m a tin a . ADN que s e rv ir com o m o ld e para s in te ti
fa c ilita n d o la tra n s c rip c i n d e l ADN (24). z a r la protena co rre s p o n d ie n te (2 1 ).
P or e l c o n tra rio , la m e tila c i n ge ne ra un
sile n c ia m ie n to de una d e te rm in a d a regin Epignesis cromatnica en las conductas maternantes
d e l genom a. P o r e je m p lo , un d e te rm in a d o Los e fe cto s d e l cuida do m a te rn o n e on atal
a m in o c id o p u ed e s e r a c e tila d o en la te m p ra n o m ed id o en co n d u cta s de aseo y

39
E D IT O K IA !. S C IK N S
LM Zieher - HC Bri / / Tratrado de Psicofarmacolo^a r Neorociencia, Volomen I, hquizotrenia r otras psicosis. NeDrobiologa r teraputicas

cuida do de la s c n a s [U ckin g -g ro o m in g . LG] en su in fa ncia. Lo in te re s a n te es que e l


se deberan, en parte, a ca m b io s en la efecto d e l cuidado m a te rn o se m a n tie n e
exp resin de un solo gen. e l d e l re c e p to r a p o r tod a la vida d e l a n im a l (18. 19. 251.
g lu c o c o rtic o id e s , e l c u a l p a rtic ip a en e l La m e tila c i n d e l ADN se esta ble ce en e l
m e c a n is m o de resp u e sta a l estrs. perodo te m p ra n o del de sarro llo e m b rio n a rio
Parece s e r que una a lta con du cta m a te r- y puede pe rd e rse p o r d e s m e tila c i n pasiva
n a nte e s tim u la la a c e tH a d n de h is to n a s cuando e l e n to rn o lo favorece. Las c lu la s
en e l gen d e l re c e p to r a g lu co co rtico id e s. p ira m id a le s CA3 en e l h ip o ca m p o , p o r
a u m e n ta n d o su tra n s c rip c i n y sn te sis de ejem p lo, poseen re ce p to re s a g lu c o c o rti
la c o rre s p o n d ie n te protei'na, g e n e ra n d o coides que qu ed aran p ro g ra m a d o s para
cra s que poseen una m e n o r resp u e sta a l fre n a r la s re sp u e sta s a l e s tr s d u ra n te
e s tr s cuando son a d u lta s 120. 18 19], tod a la vida de d icha s ne u ro n a s en la s ra ta s
P or o tro lado, los p a tro n e s de m e tila c i n cra s de m a d re s con a lto LG.
d e l A D N en e l gen d e l re c e p to r a g lu c o c o r M eaney y su g ru p o (18. 19. 261 e n cu e n tra n
tic o id e s est n re la cio n a d o s con la calidad que la m e tila c i n d e l gen que co d ifica para
de cuida do m a te rn o : c ra s de m a d re s con e l re ce p to r a g luco corticoide s en el hipo cam
alta con du cta m a te rn a n te tie n e n m en os po es m s a lta en la s cra s de ra ta s m ad res
s itio s de m etilaci n del ADN (m enor "silen ci- con bajo LG que en la s de a lto LG. Si se
a m ie n to g n ico "] que las cras de m adres con e n tre c ru z a n la s cra s con las m a d re s (es
baja conducta m aternante. Estos diferentes d e c ir se ponen la s cra s h ija s de m ad res
patrones de m e tila c i n producen cra s que. con bajo LG bajo la cria nza de m a d re s con
cuando son a d u lta s, tie n e n bajos niveles de a lto LG. y viceversal, se revierten las d ife ren
ansiedad y e s tim u la n la propia con du cta cias en la m e tila c i n . p re d o m in a n d o e l
m a te rn a n te (tra n s m is i n tra n s g e n e ra - efecto de cuida do m a te rn o sobre la exp re
cio n a l]. sin d e l gen.
El re s u lta d o fin a l se re vie rte cuando cra s
de m a d re s de baja con du cta m a te rn a n te se Cmo acta el cuidado materno sobre la metilacin del
ofrece n a m a d re s de a lta con du cta m a te r gen de GR?
na nte: se e lim in a n la s in flu e n c ia s de la s El efecto o c u rre e n tre lo s das p o stn a ta le s
exp e rie n cia s a m b ie n ta le s te m p ra n a s (es 1y 6 . A l da 20 de d e s a rro llo e m b rio n a rio de
de cir, lo que he re d a ro n la s cra s de m a d re s la rata [un da a n te s d e l n a cim ie n to ], e l gen
de baja con du cta m a te rn a n te ) sob re la s d e l re c e p to r a g lu c o c o rtic o id e s est c o m
re sp u e sta s d e l eje HPA a l e s tr s [18. 191. p le ta m e n te n o m e tiia d o . Es un perodo
p re d o m in a n d o lo "a m b ie n ta l" s o b re lo h ip o -re s p o n d e n te al e s tr s , con g ra n
"g e n tico ". expresin d e l re c e p to r y m uy a lta s ta sa s de
neurognesis en el Sistem a Nervioso C entral
A qu obedecen los efectos del cuidado materno sobre [181.
la expresin de GR? A l da P1. e l gen aparece m e tiia d o en tod as
Una m o d ifica ci n e p ig en tica en una d e te r las p o sicio ne s, pero a l da P 6 slo aparecen
m in ad a secu en cia d e l gen que cod ifica para d e s m e tila d a s a lg u n a s po sicio n e s de las
e l re c e p to r a g lu c o c o rtic o id e s a u m e n ta ra cra s de m a d re s con a lto LG. Este efecto
su tra n s c rip c i n , s ie m p re y cuando e l a n i p e rd u ra a lo la rg o de toda a vida. La
m a l haya sido "b ie n cu id a d o " p o r su m adre d e s m e tila c i n parece o c u r rir va activacin

40
LH Zieher II Natura-ourtura en la coftwmacin temprvia del fenotpo cociducbial

de receptores serotonrgicos S-HTy (18. 19], [va ria b le ] sobre e l g e no m a (fijo), re s u lta n d o
en a lte ra c io n e s esta ble s d e l fe n o tip o que
Existe una pldsticidad cromatnica dependiente de la c o n fo rm a n lo que M eaney d e sig na com o
experiencia? p la s tic id a d de a c ro m a tin a de pe n d ie n te
El s ta tu s e p ig e n tico d e l gen d e l re c e p to r a det e n to rn o (18. 19],
g lu c o c o rtic o id e s de la s c ria s de m a d re s El ep ig eno m a re s u lta n te de una buena o
con a lto LG explica ra zo n a b le m e n te bien de ficie nte conducta m a te rn a n te en e l pe ro
lo s e fe cto s m a te rn o s sobre la exp resin de do n e o n a ta l, a p a re n ta se r m ucho m s
dicho gen en e l hipocam po y de las respues esta ble que la s a lte ra c io n e s e p ig e n tica s
tas a l estr s de las cras, pero se tra ta de que pu d ie ra n o rig in a rs e p o r la s c irc u n s ta n
un solo p ro m o to r, en un solo gen. de una c ia s v a ria b le s d e l e n to rn o en e ta p a s u lte
nica reg i n c e re b ra l y. p o r ende, es solo rio re s de la vida a d u lta (251.
una p ru e b a de p rin c ip io , p o r a h ora slo
dem ostrada en roedores [181. Weaver dem ues Conclusiones
tra en un re cie n te tra b a jo m id ie n d o po r Las e xp e rie n cia s te m p ra n a m e n te vividas
m ic ro a rre g lo s e l n ivel de tra n s c rip c i n en qu ed an "im p re s a s " en la e s tru c tu ra de la
m ile s de ge ne s que m s de 900 de e llo s c ro m a tin a . ge n e ra n d o efectos p l s tic o s que
re s u lta n afe cta dos en su tra n s c rip c i n en perduran du ra n te toda la vida. Pero tam bin,
la s c ra s com o con secu en cia de la co n d u c las exp eriencias que se viven en etapas u lte
ta te m p ra n a de LG de su s m adres. rio re s son capaces de g e n e ra r ca m b io s en
la expresin gnica que gu a rd a n relaci n
Pueden los cambios epigenticos ocurrir en la vida con los fe n m e n o s de p la sticid a d , en p a r
adulta? tic u la r la fija c i n de la m e m o ria , e l a p re n
Las c lu la s poseen la s m a q u in a ria s de dizaje. la m e m o ria e m o c io n a l que fija las
m e tila c i n -d e s m e tila c i n pero no se sabe e xp e rie n cia s tra u m tic a s o de sig no p o s iti
an si los ca m b io s ep ig e n tico s esta ble s vo que o c u rre n d u ra n te la vida. P or ello,
pueden s e r m o d ifica d o s p o r a lte ra c io n e s e p ig n e sis y p la sticid a d son co n fo rm a n te s
en la e s tru c tu ra cro m a tn ica . com o es la d e l fe n o tip o que. en su co n ju n to [fe no m al.
a ce tila ci n de la h isto na u o tro s pro ceso s re s u lta de la in te ra c c i n d e l bagaje g e n ti
no a ce tila n te s. co (genom a] m od e la d o o expresado por las
Los ca m b io s ep ig e n tico s ge ne rado s p o r la experiencias generadas a p a rtir de la interac
con du cta m a te rn a n te re su lta n en ca m b io s cin con e l e n to rn o a m b ie n ta l ca m b ia n te
a d a p ta tiv o s q u e se tr a n s m ite n g e n e ra que. en su conjunto, conform an e la m b io m a .
cionalm ente. lo que co n trib u ira en hum anos La re s u lta n te de esto s co m p le jo s procesos
a una tra n s m is i n fa m ilia r, de rasg os "de es la co n d u cta ad ap ta tiva que p e rm ite no
rie s g o " o de re s ilie n c ia (capacidad de a d a p solo la adecuacin d e l cere bro , la m e n te y
ta rs e a l ca m b io l. e l o rg a n is m o a l e n to rn o variab le, sin o ta m
E stos c a m b io s e p ig e n tic o s pueden se r bin la adaptacin a las alte ra cio n e s creadas
procesos in te rm e d io s que im p rim a n d in m i d e lib e ra d a m e n te p o r e l h o m b re en el
c a m e n te la s e x p e rie n c ia s d e l e n to rn o entorno, lo que se designa com o exaptacin".

41
E D IT O K IA !. S C IE N S
LM Zieher - HC Bri / / Trairado de Psicofarmacologa f Neurociencia. Volumen I, Esquizoirenia f otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

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43
EDITORIAL SCIENS
La importancia de la dopamina en la cognicin
Mara Cristina Bro

Resumen
La dopamina es un neurotransm isor clave en la modulacin de diferentes aspectos de la
cognicin. Anlisis filogenticos y ontogenticos aportan evidencias sobre el papel que
desempea en el desarrollo de las capacidades cognitivas.
Desde una perspectiva filogentica, en especies prim itivas se observa un sistema dopa-
m inrgico elem ental que es capaz de procesar inform acin y de reaccionar a cambios
am bientales favoreciendo la adaptacin a estm ulos externos o internos.
La extensin de la inervacin dopaminrgica se fue modificando con la evolucin y difiere
entre especies de mamferos. En roedores se circunscribe a la corteza prefrontal, la cor
teza e n torrin al y la corteza piriform e. A su vez. en monos y humanos las term inales dopa-
minrgicas inervan todas las reas corticales, incluyendo reas m otoras y premotoras, con
un gradiente rostrocaudal. lo que se asocia con mayores niveles de integracin sensorio-
m otora y mayor capacidad de anticipacin y preparacin para el acto m otor
Desde un punto de vista ontogentico, diferentes estudios m ostraron el papel de la DA en
la neurognesis. la divisin, la m igracin y la diferenciacin de neuronas corticales.
Adems, la accin trfica que desarrolla influye en la especificacin cortical posterior, par
ticularm ente en reas prefrontales.
Las propiedades integrativas del sistema dopaminrgico estn vinculadas probablemente
con funciones corticales como la m em oria de trabajo, la funcin ejecutiva, la estimacin
del tiem po y la atencin. Este trabajo analizar la contribucin de la DA en las funciones
corticales mencionadas, en la adaptacin conductual y en el procesamiento de la infor
macin. as como el papel que desempea en los estados patolgicos que conducen a un
deterioro de las funciones cognitivas.

Introduccin centrales dopaminrgicas mesoestriatales.


La dopamina [DAl fue identificada como m esolm bicas y mesocorticales. as como
un neurotransm isor alrededor de 50 aos la identificacin de sus receptores y sus
atrs y. desde ese momento, fue objeto de vas de sealizacin celular ha contribuido
intensas investigaciones debido a las evi- a revelar el papel que representa este neu-
dencias que la vinculan con patologas neu- rotransm isor como m odulador del SNC.
rolgicas y psiquitricas. El sistem a dopam inrgico com prende
La caracterizacin anatmica de las vas tres clases de neuronas basadas en la lon-

45
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher - MC 6ri6 // Tfatrado de Psicofarmacologa i NeurKiencia, Volumen I. Esquizofrenia i otras psicosis. Neurobiotoga r teraputicas

gitud de sus proyecciones: Las evidencias de la accin de la DA


al grupo con proyecciones u ltra cortas sobre el lbulo fronta l y sus funciones,
ubicadas en la retina y en las clulas peri- como la m em oria de trabajo, la ubican en
glom erulares del bulbo olfatorio. una estrecha relacin con la cognicin y
bl grupo con proyecciones cortas que. a con variadas patologas donde sta se ve
su vez. comprende tres subsistemas: involucrada [dficit de atencin con hiperac-
1 ] neuronas dopaminrgicas del ncleo tividad. esquizofrenia, enferm edad de
arcuato del hipotlamo, Alzheimer. etctera! (11.
2 ] neuronas dopaminrgicas del hipo- A pesar de que los principales correlatos
tlam o posterior, zona in c e rta y del ncleo funcionales, como la funcin m otriz, el
paraventricular del hipotlamo. Estas repre refuerzo y la cognicin tratan de explicarse
sentan el sistema intradienceflico dopami- a travs de la accin de la DA sobre circu i
nrgico, tos paralelos como el m esoestriatal. el
3] neuronas dopaminrgicas del tractus m esolmbico y el m esocortical. respectiva
soiitarus y de la sustancia gris periacue- mente. es im portante tener en cuenta que
ductal. estas funciones estn interrelacionadas.
c) grupo con proyecciones largas prove
nientes de la zona retrorubral, de la sus Evidencia experimental de la influencia de la dopamina
tancia nigra y del rea tegm ental ventral. en los procesos cognitivos
Estas proyectan a tres reas cerebrales Diversos experimentos fueron realizados
diferentes: con el objetivo de con firm ar la hiptesis
II neoestriado o proyeccin nigroestriatal,que vincula la neurotransm isin dopam i
] corteza lmbica o proyeccin mesocorticaL
2 nrgica con los procesos cognitivos.
31 estructu ras lm bicas adicionales: Algunos consistieron en lesionar las neu
tubrculo olfatorio, rea septal. ncleo ronas dopam inrgicas m esenceflicas.
accum bens y complejo am igdalino o pro involucrando las neuronas de los circuitos
yeccin mesoli'mbica [ 1 . 2 1 . nigroestriatales y m esocorticolm bicos.
Otros lesionaron las term inaciones n e r
La relacin de la DA con la enfermedad viosas dopaminrgicas en el estriado, el
de Parkinson perm iti vincular el neuro- ncleo accumbens y la CPF. En estos pro
transm isor con la regulacin del sistema tocolos se utilizaron las drogas neurotxi-
m otor en el estriado. Por otro lado, la DA cas 6 -hidroxidopamina (6 -OHDAl y la 1-
fue implicada, a travs de su accin sobre M e til-4 - fe n il-l. 2. 3.6-T e tra hid rop irid ina
la va m esolm bica. en los efectos de [MPTPl.
refuerzo de muchas drogas de abuso, lo Otro recurso utilizado fue el uso de tra ta
que im plicara una funcin diferente en un mientos farm acolgicos para activar o blo
circuito paralelo. quear la transm isin dopaminrgica.
La eficacia de los antagonistas dopami- Estos mtodos perm itieron analizar los
nrgicos en el tratam iento de sntomas psi- efectos m odulatorios de la neurotransm i
cticos. como los delirios y las alucinacio sin dopaminrgica en anim ales lesiona
nes. confirm a que la accin dopaminrgica dos o intactos frente a conductas espont
puede ejercerse sobre elem entos subjeti neas o condicionadas.
vos en un proceso cognitivo aberrante. En modelos animales, el enlentecim iento

46
MC Bri // La importancia de la dopamina en la cognicin

de los m ovim ientos es una de las conse para enfocar un estm ulo especfico, d ifi
cuencias conductuales provocada por cultades para cam biar de una conducta a
lesiones en el sistem a DA nigroestriatal otra y en la actividad exploratoria del ambien
(neuronas mesenceflicas de la sustancia te.
nigra daadas bilateralm entel. Estos snto Las reas del SNC inervadas por las te r
mas bradiquinticos se observan tambin m inales DA lesionadas m uestran dficits
en la enfermedad de Parkinson. especficos. Por ejemplo, lesiones en las
Experim entalm ente, estas cara cte rsti term inales DA en el rea septal m uestran
cas son notorias cuando se daan las te r deterioros en diferentes pruebas de m em o
minales dopaminrgicas luego de la in fu ria. lo que conduce a vincular a la DA con la
sin de 6 -OHDA en la regin dorsolateral regulacin de la actividad septohipocam-
del estriado o con la utilizacin de antago pal. En el ncleo accum bens se observa
nistas DA. hipoactividad y en la corteza prefrontal
Por el contrario, agonistas DA producen [CPF] aparecen sntomas de falta de in hib i
una dism inucin del tiem po de reaccin. cin motora, de orientacin espacial, de
Esta medida (tiempo de reaccin) brinda organizacin tem po ral de las secuencias
inform acin sobre la program acin m otriz de la conducta y de deterioro en la interac
y el aprestam iento (estar listo, preparado] cin social.
en una prueba m otriz voluntaria. A su vez. el ncleo subtalm ico (NSTl.
Lesiones ms extensas que involucran a ubicado en el cerebro medio, entre la zona
todo el estriado, no solo increm entan el incerta y el pednculo cerebral, fue pro
tiem po de reaccin en una prueba motora, puesto como una estructura que controla
sino que tam bin inducen un incremento las funciones de los ganglios basales y que
de respuestas anticipatorias. como las que influye tanto en la liberacin de DA como en
m uestran los anim ales al liberar prem atu la actividad neuronal. Esta estructura reci
ram ente el sostn de la palanca antes de be inputs dopaminrgicos de la sustancia
que aparezca el estm ulo visual. nigra y se convierte en hiperactiva por la
Se sugiere que el involucramiento de estas destruccin de las aferencias dopam inrgi
neuronas en la prediccin de los eventos y en cas provenientes de la sustancia nigra pars
la evaluacin del tiempo refuerza la idea de compacta [SNcl en los parkinsonism os, lo
la colaboracin de la DA en el planeam ien que representa un blanco adecuado para el
to m otor en el estriado. tratamiento quirrgico del Parkinson. Diversas
Por otro lado, las consecuencias conduc investigaciones sugieren que los dficits
tuales de lesionar el sistema dopam inrgi- atencionales y m otores que surgen de la
co m esocorticolm bico fueron estudiadas alteracin del NST estn relacionados con
en modelos anim ales a p a rtir de lesiones su deplecin dopaminrgica.
en el rea tegm ental ventral (ATVl. Estas El NST recibe aferencias GABArgicas del
neuronas relacionadas con los procesos globo plido externo (GPe] y DA de la SNc.
motivacionales podran actuar como sen adems de encefalina como cotransm isor.
sores de cambios internos o del entorno y proyecta fibras excitatorias glutam atrgi-
para adaptar la conducta. cas al globo plido (GPl. por lo que e l efec
Los anim ales daados m uestran signos to neto de la estim ulacin de esta va indi
de hiperactividad locom otriz, incapacidad recta es la reduccin de la actividad del

47
EUITORIAI. SClk^S
LM Zieher - MC Bri / / Tratrado de Psicofarmacolo^a y Nenrociencia, Volomen I. hquizotrenia y otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

t la m o sobre la corteza p ro m o to ra . La e s ti m a le s se co rre la cio n a con los procesos


m u la c i n e l c tric a de a lta fre cu e n cia IDBS] atencionales. La tra n s m is i n d o p a m in rg i
d e l NST d e p rim e la activida d d e l NST con ca p tim a co n trib u ye a e n fo ca r la ate nci n.
m ejora de la sin to m a to lo g a p a rkin so n ia n a E stud ios re cie n te s en m o n o s m o stra ro n
111. Entonces, lo s ca m b io s en la actividad que una s u b p o b la c i n n e u ro n a l en el
d e l NST com o consecuencia de la re d u c e s tria d o exhibe ca m b io s en la actividad
cin d r stica d o p a m in rg ica en e l p a rk in re la c io n a d o s con la a te n c i n e s p a c ia l,
so n is m o pueden c o n trib u ir con los d fic its s u g irie n d o que esta e s tru c tu ra in te g ra una
co g n itivo s a lte ra n d o la p re p a ra ci n para la red in vo lu cra d a en la a te n ci n selectiva v in
accin y la e stim a ci n d e l tie m p o , com o culada con e l l b u lo fro n ta l.
ta m b i n m e d ia n te la in d u cci n de co n d u c El pa pe l de la DA en la de tecci n de la
ta s p e rseve rativas y d ific u lta d e s para c a m novedad com o en los ca m b io s en la a te n
b ia r de una con du cta a otra. cin e sp a cia l fre n te a e s tm u lo s visu ale s
La DA ta m b i n in flu ye en la s fu n c io n e s fue de tectada en diversos estudios.
ate n cio n a le s. Las de scarg as de ne u ro n a s Se su g iri que las respuestas de las ne u
DA a n ivel m e se n ce f lico en m o d e lo s a n i ronas DA dependen de los estm ulo s im p re -

FI6URA1

De la atencin a la accin; modulacin DA cortical y de los ganglios de la base. La DA contribuye con la integracin de la informacin cortical que
subyace a los aspectos cognitivos motores y motivacionales de la conducta, lo que resulta en una estrategia adecuada.
CPF; corteza prefrontaL ASM; rea suplementaria motora.

Modificado de NieouUon A. Dopamine and Ihe regulation o f cogniiion and altenlion. Progress in Neurobiology. 67:53-83. 2002.

48
MC Bri // La importancia de la dopamna en la cognicin

de cib les. En ese sen tido , se pudo o b se rva r La dopamna en el aprendizaje y en la memoria
que esta s re sp u e sta s o c u rre n en la s fases El e stu d io d e l pa pe l de la do p a m in a en la
te m p ra n a s de lo s ap ren diza je s, en p ru eb as co g n ici n h u m an a fue precedido p o r una
m o to ra s c o n d icio n a d a s hasta que esto s in te nsa in ve stig a ci n en m o d e lo s a n im a le s
e s tm u lo s se tra n s fo rm a n en pre de cibles. y en p a to lo g a s n e u ro p s iq u i tric a s en
La resp u e sta de la s n e u ro n a s d o p a m in rg i- h u m an os. Las evidencias en hu m an os han
cas puede re p re s e n ta r una s e a l de a le rta derivado de dos fuentes principales: pacien
para eventos no esperados, los que re q u ie tes con tra s to rn o s que im p lic a n a l siste m a
ren de la in te rru p c i n de co n d u cta s ya in i DA y e x p e rim e n to s con dro ga s que afectan
ciadas. La fa lta de esta fu n c i n d o p a m in r- a l siste m a DA en su je to s n o rm a le s.
gica puede re s u lta r en la p rdida de la B rozo zki y c o la b o ra d o re s d e m o s tra ro n en
capacidad ad ap ta tiva de la con du cta , com o m onos Rhesus e l papel c ru c ia l que d e s a rro
ta m b i n en la fa lta de rea ctivid ad y de fle x i lla n la s c a te c o la m in a s en la m o d u la ci n de
bilid a d cog nitiva pre se n te en m u ch a s p a to la m e m o ria de tra b a jo e sp a cia l (4). Los a n i
logas n e u ro p s iq u i tric a s 13). m a le s a los que se les haba provocado una
red uccin d r stica de c a te c o la m in a s po r
Consecuencias sobre la conducta de las lesiones en las in fu si n en la corteza p re fro n ta l d o rs o la te -
neuronas dopaminrgicas y en sus terminales ra l ICPFDL] de la n e uro to xina 6 0 H D A p re
(T ablas 1 y 2]. sen taba n d e te rio ra d a s la s fu n c io n e s e je c u
tiva s d e p e n d ie n te s de la corteza p re fro n ta l

TABLA 1
El sistema nigroestriatat contribuye con la iniciacin y la ejecucin de los movimientos voluntarios.

Nivel de la Conducta Atencin Memoria Integracin Funcin ejecutiva


lesin motora sensorio-motora
Mesenceflica Enlenlecim iento Dficit Alteracin de la Dficits en la Dficits.
Sistema de los movimientos atencional. memoria de tra orientacin y Falta de flexibilidad cognitiva.
nigroestriatal Bradikinesia. bajo IMT). en la discrim i Trastorno en el
Aum ento del tie m A lteracin de nacin visoes- planeamiento.
po de reaccin. m em oria de pacial. Falta de adaptacin a los
Aum ento respues procedimiento. cambios rpidos en estrate
tas anticipatorios. gias mentales o motoras,
Apraxia ideomotora. perseveracin.

TABU 2
El sistema mesocorticoUmbico est vinculado con la motivacin y con la deteccin de cambios internos o del entorno que permiten una mejor
adaptacin.

\
Nivel de la Conducta Atencin Memoria Integracin Funcin ejecutiva
lesin motora sensoro>motora
Sistema DA ATV: hiperactividad Dficit Alteracin de Incapacidad de cam biar
m esocorti- motriz. atencional. la m em oria conductas rpidamente,
colmbico. N Acc: hipoactividad Incapacidad (rea septal). desorganizacin tem poral,
motriz. de focalizar de la interaccin social y
Corteza: hiperactivi la atencin. de la orientacin espacial.
dad m otriz.
NST: conductas per-
severativas.

49
EDITORIAL SCILVS
LM Zieher - MC 8ri6 / / Tratrado de Psicofarmacotoga f Neorocieocia, Volomen I, bquizotrenia f otras psicosis. Neorobiologa r teraputicas

ICPF], a m b ie n ta le s o fa rm a c o l g ic o s d e te rio ra n la
E stud ios re a liza d o s en m o n o s y roe do res MT en ratas, efecto que puede s e r re ve rtid o
p e rm itie ro n e s ta b le c e r la im p o rta n c ia d e l p o r e l tra ta m ie n to con a n ta g o n ista s d o pa -
re c e p to r D I en la re g u la ci n de la CPF y de m in rg ico s. P o r o tro lado, la in fu s i n en la
la m e m o ria de tra b a jo e sp a cia l [MTI en CPF d e l a g on ista D1SKF-81597 ta m b i n
p a rtic u la r E l agonista D1/D2, pe rgo lid e, puede d e te rio ra r e l re n d im ie n to en p ru e
produce m e jo ra en la MT en h u m an os, a bas que evalan la MT a tra v s de la in d u c
dife re n cia d e l ag on ista D2. b ro m o c rip tin a , cin de respuestas perseverativas. Entonces,
su g irie n d o que los hallazgos hechos en a n i en po b la cio n e s n o rm a le s, la s va ria cio n e s
m ales de e xp erim e ntacin pueden hacerse en e l re ca m b io de la DA p ro d u cid a s p o r e l
extensivos a hum anos. e s tr s po dran m o d u la r la MT. h a lla zg o que
Es im p o rta n te re m a rc a r que la respuesta se vin c u la con la fu n ci n de U in vertid a
a a g o n ista s DA sobre e l re c e p to r D I p ro d u m od elizad a p o r la curva de Y erkes-D odson.
ce una curva de dosis resp ue sta con fo rm a Este m odelo puede pre de cir e l re n d im ie n
de U in vertid a, p o r lo que ta n to e l exceso to m ne m n ico en relacin a la estim u la cin
com o la escasez d e l a g on ista d e te rio ra n la del receptor D I en la CPF Experim entos con
m e m o ria de tra b a jo 14). f rm a co s en ratas m ue stra n que la respues
La hip te sis que le a trib u ye a la DA de la ta depende d e l estado b a sa l en e l que se
CPF solo un pa pe l fa c ilita d o r en la MT fue e n cu e n tra e l a n im a l, p o r lo que a g o n ista s y
desafia da p o r e xp e rim e n to s que m o s tra ro n a n ta g o n is ta s pueden p ro d u c ir ta n to fa c ili
una d is m in u c i n en la p e rfo rm a n c e de la tacin com o deterioro de la funcin evaluada.
MT cuando apareca un a u m e n to en la fu n O tra im p o rta n te deduccin d e l p rin c ip io
cin d o p a m in rg ica . Se d e m o s tr que un de Y erkes-D odson en la CPF es que los
elevado re ca m b io [tu rn o v e d o p a m in rg ico e fe cto s pueden s e r d e p e n d ie n te s de la d ifi
s e c u n d a rio a la exp osicin a e stre so re s c u lta d de la prueba.

FIGURA 2

E( principio de Yerkes.Dodson est basado en el concepto de U invertida que describe la relacin entre el alerta y la eficiencia.
Una relacin similar existe entre la actividad dopaminrgica, por ejemplo en e( sistema mesocortical y et rendimiento eficiente.
E( nivel ptimo de rendimiento se vincula con la naturaleza de la prueba. Pruebas fciles son mejor realizadas con niveles ms altos de alerta
que pruebas ms difciles.

50
MC Bri // La importancia de la dopamina en la cognicin

E stud ios e le c tro fis io l g ic o s sobre la CPF re stitu ye la fu n c i n p re fro n ta l lo que se


m o s tra ro n que niveles a lto s de e s tim u la re la cio n a con una re d u cci n de lo s e rro re s
cin D I pueden d e te rio ra r la fu n ci n n e u- en la s pru eb as. Esto in d ica ra que es ne ce
ron al. N iveles p tim o s de e s tim u la c i n d e l s a rio un m n im o n ive l de tra n s m is i n d o pa -
re c e p to r D I fo ca liza n la tra n s m is i n de la m in rg ica en la CPF para que esta regin
se al, converg ien do en e l som a c e lu la r fu n cio n e n o rm a lm e n te , y que elevaciones
solo la s se ales a m p lia s o co in cid e n te s d e l nivel de DA in c re m e n ta ra n la fu n ci n
te m p o ra lm e n te . P or e l c o n tra rio , a lta s c o n cognitiva.
ce n tra c io n e s de a g o n ista s d o p a m in rg ico s O tro asp ecto de su m a im p o rta n c ia fue e l
o de do pa m ina . a l a b o lir la s c o rrie n te s de d e s c rip to p o r C ris w e ll y co la b o ra d o re s,
calcio, im p id e n la tra n s fe re n c ia de in fo r q u ie n e s d e m o s tra ro n que e l tra ta m ie n to
m acin de la d e n d rita a l som a re su lta n d o rep etid o e in te rm ite n te con a g o n ista s DA
en un d e te rio ro de la m e m o ria de tra b a jo y en ra ta s recin na cid as le sion ad as p o r 6 -
en la aparicin de conductas perseverativas 14I. OHDA a u m e n ta b a la h a b ilid a d de o tro s
E stud ios en m o d e lo s a n im a le s con le s io a g o n ista s DA para a te n u a r los d fic its cog -
nes en la CPF p ro d u cid a s p o r 6 -O H D A o po r nitivos. Este fen m e n o de sen sib iliza ci n
MPTP e sta b le cie ro n e l pa pe l de la DA en la tie n e s im ilitu d e s con la s e n s ib iliz a c i n con -
m e m o ria de traba jo . d u c tu a l cl sica in d u cid a p o r drogas e s ti
E stud ios en h u m a n o s con en fe rm e d a d de m u la n te s (ag on istas DA in d ire c to s com o
P a rkin so n lEP) d e m o s tra ro n la im p o rta n c ia las a n fe ta m in a s o la cocana] y a lla n a e l
de la DA en la CPF para un re n d im ie n to c a m in o p a ra in v e s tig a c io n e s v in c u la d a s
adecuado en p ru e b a s de m e m o ria de t r a con la re sta u ra ci n de la fu n ci n en estados
bajo esp acial. El tra ta m ie n to con L-D opa dopam inrgicos deficientes. Para c o rro b o -

F6URA5

70 +
60

50

Basal
^ Haloperi<k.l crnico

Halopehdol * A6TA31
I HalopehdolpostAeTOl

Bajo rendimiento en pruebas para evaluar MT y su relacin con la down reguiation Di en monos Rhesus, posteriores al tratamiento crnico con el
antagonista D2 haloperidoL rpida mejora producida por el tratamiento agudo con el agonista dopaminrgico DI ABT451 y beneficio del tratamien
to agudo obtenido a largo plazo
Modificado de Robbins. T. Handbook of cbemical neuroanatomy. Cap W. Pag. 1J (20051

51
KDrrORIAL SCENS
LM Zieher - MC 8ri / / Tratrado de Psicofarmacologa f NenrKiencia. Volomen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neorobiologia jr teraputicas

ra r esta h ip te sis. C a stn e r y W illia m s tr a ta d e m o s tra ro n que la activida d D2 en la CPF


ron a a n im a le s que haban re cib id o en es ne cesa ria para e l ca m b io de e s tra te g ia s
fo rm a crn ica h a lo p e rid o l, con e l ag on ista y para e l p ro ce sa m ie n to de situ a cio n e s
A BT 431 en fo rm a in te rm ite n te , lo que p ro novedosas.
du jo una do w n re g u a tio n D I. El re su lta d o E stud ios rea liza do s con PET p u sie ron en
fue que no solo dism in u y e l d fic it en la evidencia la aso cia cin e n tre re ce p to re s D2
MT esp acial, sino que la re s ta u ra c i n cog- hip o ca m p a le s y la m e m o ria viso esp acia l.
nitiva p e rs is ti m s de un ao lu eg o d e l U m e g ki y co la b o ra d o re s in fo rm a ro n que la
cese d e l ag on ista y a p e sar de la re u tiliz a in fu si n de un a g on ista D2 en e l hip o ca m p o
cin d e l h a lo p e rid o l. E stos ha lla zg o s c o n e s tim u la b a la lib e ra c i n de a c e tilc o lin a y
firm a n que la se a liza ci n DA que im p lica reverta e l d e te rio ro de la m e m o ria in d u c i
a l re c e p to r D I est vin cu la d a con m e c a n is do p o r la e sco p o la m in a . P o r o tro lado, los
m o s n e u ro a d a p ta tivo s releva ntes para e l a n ta g o n is ta s D2 in h ib e n la p o te n cia ci n a
fu n c io n a m ie n to de la CPF y de la MT y p u e la rg o plazo en e l h ip o ca m p o im p id ie n d o la
den re p re s e n ta r una h e rra m ie n ta para e l co n so lid a ci n de la m e m o ria (51.
d e s a rro llo de nuevas e s tra te g ia s te ra p u ti La eva lu aci n de la re la ci n e n tre la DA y
cas en pa cie ntes e sq u izo fr n ico s co g n itiva - la a te n ci n es co m p le ja , debido a la n a tu ra
m e n te d e te rio ra d o s. leza d ife re n te de los procesos ate n cio n a le s
El p a p e l de la fa m ilia D2/Di en la m o d u que in cluye n la a te n ci n selectiva, dividida,
la ci n de la m e m o ria de tra b a jo no ha sido soste nid a y la v ig ila n cia . Se u tiliz a ro n va rio s
d ilu c id a d o an. A ge n te s a n ta g o n ista s de pa ra d ig m a s para e va lu a r la a te n ci n luego
lo s re ce p to re s D2 o D4. com o e l h a lo p e rid o l de las m a n ip u la c io n e s sob re la fu n ci n
o la clozapina, son e fe ctivos para p re ven ir d o p a m in rg ica :
lo s d fic its co g n itiv o s in d u c id o s por el In h ib ic i n la te n te [a te n t in h ib itio n ],
e s tr s en m onos, pero esta s drogas p o se capacidad de in h ib ir la s a so cia cio n e s an te
en. a su vez. o tra s accio n e s com o e l b lo e s tm u lo s re p e tid o s irre le v a n te s que la
queo D I y alfa 1. e xp eriencia d e m o s tr no s e r tile s para
A su vez. A rn ste n y co la b o ra d o re s m o s c u b rir la s necesidades d e l org a n ism o .
tra ro n que e l a n ta g o n is m o selectivo d e l In h ib ic i n p re p u lso [p re p u s e in h ib i
re c e p to r D4 puede re v e rtir lo s tra s to rn o s tion]. co n siste en e m itir un e s tm u lo s e n so
c o g n itivo s in d u cid o s p o r estr s en m onos. ria l d b il previo a uno in te nso , que g e n e ra
En e stu d io s re cie n te s con to m o g ra fa po r ra un a lto n ive l de a la rm a .
em isi n de p o s itro n e s [PETI. T akahashi y P rueba co n tin u a de p e rfo rm a n c e [c o n -
co la b o ra d o re s h a lla ro n que los re ce p to re s tin u o u s p e rfo rm a n c e test], pru eb a que eva
D2 en e l hipo cam po se re la cio n a b a n no la la a te n ci n sostenida, selectiva y la
solo con la m e m o ria sin o ta m b i n con la im p u lsivid a d .
fu n c i n d e l l b u lo fro n ta l, s u g irie n d o la
m o d u la ci n DA sobre la s in te ra ccio n e s d e l Los e sq u izo fr n ico s que no haban sido
hipo cam po y la CPF d u ra n te e l proceso m ed ica dos m o s tra ro n una in h ib ici n la te n
c o g n itiv o ; a u n q u e e s tu d io s p re vio s con te n o rm a l. A su vez. lo s a n ta g o n ista s d o pa -
m o d e lo s a n im a le s haban m o s tra d o que la m in rg ic o s pueden d e te rio ra r la in h ib ici n
MT y la fu n c i n e jecu tiva de penden de la la te nte, p o sib le m e n te a tra v s de fa cto re s
e s tim u la c i n D1. F lore sco y co la b o ra d o re s a te ncio na les.

52
MC Bri // La importanoa de la dopamna en la cognicin

La resp ue sta en e l p a ra d ig m a de la in h i rio ro s s e le c tiv o s en e l re n d im ie n to de


bicin p re p u lso est re la cio n a d a con m e ca m on os tra ta d o s que los que pro du ce e l
n is m o s que de penden d e l n cle o a c c u m - PCP. Se ob serva ron tra s to rn o s en e l a p re n
bens. La resp ue sta est d is m in u id a en los dizaje. en la pe rcep cin d e l tie m p o , en la
in d ivid u o s n o rm a le s pero no en lo s e s q u i m e m o ria de c o rto plazo y en la d is c rim in a
zofrn ico s. lo que im p lic a ra un d fic it en e l c i n de lo s c o lo re s y de la p o s ic i n .
filtra d o de la in fo rm a c i n in g re sa n te . Wan y M ltip le s lne as de evidencia m u e s tra n que
S w e rd lo w proveyeron la evidencia de que e l siste m a d o p a m in rg ico reg ula la tra n s
esta fo rm a de e n tra d a m o to ra -s e n s o ria l es m isi n g lu ta m a t rg ic a con efectos en la
m ed ia da p o r la s in te ra c c io n e s D A /g lu ta - fu n c i n c o rtic a l y la cognicin.
m a t rg ic a s en e l n cle o a cc u m b e n s (51. A spe ctos esp ecficos de la in te ra cci n
D 1/N M D A surg en d e l tra b a jo de Cepeda y
Interacciones NMDA/D1 en la CPF co la b o ra d o re s, que m o s tra ro n que la e s ti
En los p rim a te s la CPF de sem p ea un m u la c i n D I fa c ilit la s c o rrie n te s de calcio
pa pe l fu n d a m e n ta l en e l p la n e a m ie n to y la [Cal en e l re c e p to r NM DA. m ie n tra s que la
o rg a n iza ci n de la con du cta d irig id a hacia e s tim u la c i n D2 tuvo e l efecto co n tra rio .
un o b je tiv o d e te rm in a d o . Esta fu n c i n , Esto provey la evidencia de que la m o d u la
d e n o m in a d a ejecutiva, p e rm ite p ro ce sa r la cin d e l Ca in tra c e lu la r puede de p e n d e r de
in fo rm a c i n e n tra n te , as com o in te rp re ta r la e s tim u la c i n D I y produce sus e fe cto s
lo s eventos o c u rrid o s o a n tic ip a r lo s que sobre la tra n sm isi n glu ta m a t rg ica m e d ia
pueden o c u rrir en e l futuro , de lo que depen da p o r NMDA.
dern las respuestas a lte rn a tiva s para cada El a c o p la m ie n to de los rece ptore s NM D A
ocasin. y DI a n ive l m o le c u la r es un a sp e cto
El m a n te n im ie n to de la activida d p e rs is im p o rta n te para e l sin e rg is m o . La a ctiva
te n te en la CPF. de la que dependen la c i n de re c e p to r N M D A in c re m e n ta el
a te n ci n selectiva, la m e m o ria de tra b a jo y re c lu ta m ie n to de re ce p to re s DI en la s
lo s m e c a n is m o s de n e u ro a d a p ta c i n y esp in as d e n d rtic a s de la s ne u ro n a s y la
ap ren diza je , a su vez. esta ra n re la cio n a d o s tra n s lo c a c i n puede s e r re ve rtid a p o r a n ta
con la tra n s m is i n d o p a m in rg ica y g lu ta - g o n ista s N M D A o p o r la e lim in a c i n del
m a t rg ica a tra v s de la in te ra c c i n d e l calcio.
re c e p to r d o p a m in rg ico D I y e l re ce p to r Por lo tanto, elevaciones agudas de la tra n s
g lu ta m a t rg ic o N M D A con c irc u ito s lo cale s m isin glutam atrgica producen aum ento de
y redes d is trib u id a s en e l SNC [81. la funcin de receptores D I en las espinas
La ob serva cin de que a n ta g o n is ta s no d e n d rtic a s m ie n tra s que la h ip o g lu ta m a -
co m p e titiv o s NMDA. la fe n c ic lid in a (PCP) y te rg ia . com o la h ip o e s tim u la c i n NMDA.
la ke ta m in a . pro du cen co n se cu e n cia s in d e pueden re s u lta r en la prdida de esta fu n
sea bles en la co g n ici n p e rm iti d e s a rro cin.
lla r una lnea de in ve stig a ci n vin cula da La sin e rg ia D 1 /N M D A es c e n tra l para los
con e l sig n ifica d o de la s d e fic ie n c ia s en la m e ca n ism o s de p la sticid a d sin p tica . e l
tra n s m is i n g lu ta m a t rg ic a sobre la fu n ap re n d iza je y la m e m o ria . Con resp ecto a la
cin de la CPF y la MT. El antagonista NMDA p rim e ra , la s c o rrie n te s de Ca en e l re ce p to r
selectivo, no com petitivo. M K-801. a d m in is N M D A fa c ilita d a s p o r la e s tim u la c i n D I.
trado en fo rm a aguda, induce m ayores d e te com b in ada con e l a tra p a m ie n to de re ce p to -

53
EU rrO K lA I, SCIKNS
LM Zieher - HC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacolo^a f Neurociencia, Volumen I, hquizotrenia f otras pcosis. Neurobiologa r teraputicas

res D I m ediada p o r N M D A y la tra n s lo c a una resp u e sta c o n d u c tu a l a u m e n ta d a con


cin d e pe nd ien te de d e sp o la riza ci n en la h ip e rlo c o m o c i n y co n d u cta s e s te re o tip a
sin a p sis y e l re c lu ta m ie n to de re ce p to re s das. as com o p o r un a u m e n to de la lib e ra
AM PA en la m e m b ra n a p o r la in te ra cci n cin de DA en e l n cle o a ccu m be ns. e l
D 1/N M D A , re p re se n ta n lo s m e c a n is m o s e s tria d o y la CPF. Si se co n tra sta con los
p o r los cua le s se p ro d u cira la p la sticid a d h a lla zg o s en ro e d o re s, en p rim a te s no
sin p tica. hu m an os, la u tiliz a c i n d e l m is m o e sq u e
O tro fen m e n o que m u e s tra una fo rm a ma de a d m in is tra c i n de a n fe ta m in a s p ro
de p la sticid a d n e u ro n a l est re p rese ntad o duce una red uccin de la u tiliz a c i n de la
p o r la s e n s ib iliz a c i n , de finida com o e l DA en la C PFD L asociada con ca m b io s
a u m e n to de la resp ue sta c o n d u ctu a l, fis io m o rfo l g ic o s , co m o d is m in u c i n de la s
l g ica o qu m ica lu eg o de e s tm u lo s fa rm a esp in as d e n d rtic a s en la regin.
colgicos. am bientales o estresores repetidos. P o r lo que la in d u cci n y e l m a n te n im ie n
La se n sib iliza ci n c o n d u c tu a l re su lta de to de la s e n s ib iliz a c i n a lo s e s tim u la n te s
pe ro do s de tra n s m is i n d o p a m in rg ica y se so stie n e n en la e s tim u la c i n de los
g lu ta m a t rg ic a elevadadas en e l rea te g - re ce p to re s DA D I y NM DA. que con trib u ye n
m e n ta l v e n tra l (ATVl y e l n cle o a c cu m b e n s con la p la sticid a d n e u ra l im p lica d a en e l
IN Acc] que in vo lu cra a los a fe re n te s de la ap re n d iza je y en lo s tra s to rn o s m en ta le s.
CPF a l ATV. la a ctiva ci n D I y NM D A y la La capacidad de las interacciones D 1/N M D A
s e n s ib iliz a c i n de los re ce p to re s AM PA en para re c lu ta r receptores AMPA y para po ten
la regin. cia r estados de de spo larizaci n es esencial
La se n s ib iliz a c i n provocada p o r la a d m i no solo para los m e ca n ism o s n e u ro a d a p ta -
n is tra c i n de dosis bajas e in te rm ite n te s de tivos. de a p ren diza je y m e m o ria , sino que
a n fe ta m in a s en roe do res se ca ra c te riz a po r ta m b i n puede c o n d u c ir a la d is ru p c i n de

FIGURA 4

Corteza prefrontal

Doparriina rea wgmenial ventral

Glutamalo

GABA

Diagrama que muestra las conexiones entre la corteza prefrontal (CPF}, el ncleo accumbens (NA) y el rea tegmental ventral (ATV).
Modificado de Msrsden C. Btish J Pharm. 120061 U7.S136 19).

54
MC Bri // La importancia de la dopamlna en la cognicin

la fu n c i n de la CPF. de de la in d e m n id a d de los c irc u ito s c rti-


c o e s tria ta le s a la corteza s e n s o ria l p rim a
Dficit cognitivos en la enfermedad de Parkinson ria. a p e sa r de que la s ne u ro n a s e s tria ta le s
N u m e ro s o s e s tu d io s e s ta b le c ie ro n la no responden a in pu ts sensoriales prim arios.
o c u rre n c ia de d fic it co g n itivo s en la e n fe r Si se tie n e en cue nta lo a n te rio rm e n te
m edad de P a rk in s o n (EP). as com o en e l expuesto, puede h ip o te tiza rse que la DA
p a rk in s o n is m o in d u c id o por M PTP [1- in flu ira s im u lt n e a m e n te sobre d ife re n te s
m e t il- 4 - f e n il- l, 2. 3. 6 te tra h id ro p irid in a , c o m p o n e n te s d e l c irc u ito c rtic o s u b c o rti-
p ro d u cto txico que c o n ta m in a la herona c a l y podra c o n trib u ir con la a rm o n a de la
s in t tic a 1 -m e ti-l4 fe n il- -p ro p io n p ip e rid i- con du cta bajo c o n d icio n e s de co n tin u o s
na M PPP]. Se d e te cta ro n d e te rio ro s en la ca m b io s con textales, p e rm itie n d o ta n to la
fu n c i n viso e sp a cia l y en e l p la n e a m ie n to seleccin de e stra te g ia s co n du ctu ales com o
m o to r [p o s ib le m e n te com o consecuencia e l cam b io y la flexibiliza cin de la respuesta.
de una ap raxia id e o m o to ra ], en la m e m o ria Entonces, la c o n trib u c i n d e l siste m a DA
de traba jo y en e l cam bio de foco atencional. en e l a p ren diza je es ese ncial. La DA. ta n to
Los d e te rio ro s co g nitivos o c u rre n te m a nivel c o rtic a l com o s u b c o rtic a l. p o sib ilita
pra na m ente en la enferm edad de P arkinson d e te c ta r la novedad, co n trib u ye con c a m
y esta cara cte rstica se vin cu la con la re d u c bios h o m e o st tico s que p e rm ite n e l m a n
cin d r stica de dopam ina p a rcia l lim ita d a te n im ie n to de la te m p e ra tu ra c o rp o ra l,
a l rea e stria ta l. Esto p e rm ite s u p o n e r que in te rv ie n e en la p la s tic id a d s in p tica . en la
lo s ga n g lio s basales co n trib u ye n con e l m e m o ria de tra b a jo y en e l e s ta b le c im ie n
proceso cognitivo. to de aso cia cio n e s a u to m tic a s e n tre un
Se s u g iri que la o rg a n iza ci n a n to m o - e s tm u lo y su c o rre s p o n d ie n te respuesta.
fu n c io n a l de los ga n g lio s basales se p ro d u A dem s, in te g ra d ife re n te s a sp e cto s de la
ce a tra v s de c irc u ito s c rtic o -s u b c o rtic a - in fo rm a c i n qu e de be n s e r te n id a s en
le s -c o rtic a le s , d o nd e la in fo rm a c i n es cue nta para e l d e s a rro llo de la s e s tra te g ia s
procesada en p a ralelo , con una s u p e rp o s i co n d u ctu a le s. com o la in fo rm a c i n con tex-
cin p a rc ia l de los c irc u ito s c rtic o -e s tria - tu a l p ro ven ien te de la corteza p a rie ta l, la
ta le s y una in te g ra c i n a tra v s d e l plido, m o tiv a c io n a l proven ien te de la s re as lm -
su sta n cia n ig ra p a rs re tic u la ta iS N p r] y bicas o la in te n cio n a l, que depende de la
t la m o . CPF (31.
A su vez. la in fo rm a c i n d e l siste m a lm - Las c a ra c te rs tic a s co n d u c tu a le s en la
bico provendra de la corteza cin gu lad a e n fe rm e d a d de P a rkin so n p e rm ite n o b s e r
a n te rio r ICCAI y de e s tru c tu ra s s u b c o rtic a - va r que la con cie ncia reflexiva no se h a lla
les com o la a m g d a la y e l hipo cam po , la s m a rca d a m e n te a lte ra d a y la d is c rim in a c i n
que alcanzan la corteza fro n ta l a tra v s d e l de e s tm u lo s est preservada, m ie n tra s
e s tria d o v e n tra l, e l p lid o v e n tra l y e l t la que las a ccion es v o lu n ta ria s se e n cu e n tra n
m o m e d io d o rsa l. P o r ltim o , la corteza m uy p e rtu rb a d a s.
p re fro n ta l d o rs o la te ra l ICPDL] puede in flu ir O tra d isfu n ci n ca ra c te rs tic a de la EP
sob re la corteza p re fro n ta l a tra v s d e l est vinculada con la funcin ejecutiva, re la
n cle o caudado y d e l t la m o v e n tro a n te rio r cionada con una m arcada alte racin fro n to -
y m e d io d o rsa l. co rtic a l que in vo lu cra los g a n g lio s basales y
T am bin la in fo rm a c i n s e n s o ria l d e p e n la re g u la c i n d o p a m in e n rg ica . Esto se

55
E D IT O R IA L S C IE N S
LM Zieher - MC Bri Tratrado de Psicofarmacolo^a t NeurKiencia. Volumen I. Esquizofrenia t otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

puede o b se rva r p o r las d ific u lta d e s que en U in vertid a.


p re s e n ta n lo s p a c ie n te s pa ra c a m b ia r
e s tra te g ia s in te le c tu a le s o m o to ra s con Esquizofrenia
ra p id e z y p o r c o n d u c ta s p e rs e v e ra tiv a s A p e sa r de que la na tu ra le za de la c o n tri
debido a la fa lta de fle x ib ilid a d cognitiva. bucin de la DA en la en fe rm e d a d e sq u izo
Los tra s to rn o s co g n itivo s de lo s p a cie n fr n ica . es an m a te ria de debate la evi
te s m e d ic a d o s con L -D o p a s u e le n ser dencia ap o rta d a p o r la accin de lo s a n ta
m e n o re s a los no m edicados. G row don y g o n ista s d o p a m in rg ico s sob re la s co n d u c
co la b o ra d o re s c o m p ro b a ro n en un estu dio ta s psic tica s y la exacerbacin de los s n
lo n g itu d in a l que la levodopa m e jo ra b a la to m a s provocada p o r lo s a g o n is ta s DA
fu n c i n m o to ra sin d e te rio ra r la cog nicin d ire c to s o in d ire c to s avalan esta v in c u la
en esta dio s in ic ia le s de la e n fe rm e d a d de cin [ 1 0 . 1 1 . 121 .
P a rkin so n (21. P o r o tro lado, no puede d e ja r de m e n c io
G othm a n y c o la b o ra d o re s p ro p u sie ro n narse e l p a p e l de la n e u ro tra n s m is i n c o li-
una hip te sis que re lacio na ba los e fe cto s nrgica en lo vin cu la d o a la cog nicin , a
de la L-D opa con e l p a tr n y e l cu rs o de la tra v s de su accin m o d u la d o ra de la n e u
prdida de la fu n ci n d o p a m in rg ica en e l ro tra n s m is i n d o p a m in rg ica . La nicotin a
e s tria d o . L a s re g io n e s que s u fre n una a u m e n ta la m e m o ria de tra b a jo y la a te n
d r stica red uccin de do pa m ina , com o e l cin en la CPF donde la DA de sem p ea su
p u tam en , o p tim iz a ra n su fu n c io n a m ie n to m a yo r papel. L ivin g sto n e y co la b o ra d o re s
con la m e d ica ci n ; p o r c o n tra ste , la s re g io d e te rm in a ro n que lo s su b tip o s de re c e p to
nes re la tiv a m e n te conservadas, com o e l res c o lin rg ic o s beta 2 y a lfa 7 m o d u la n la
e s tria d o v e n tra l y e l n cle o caudado, p o d r lib e ra c i n de DA en la CPF ta n to in vivo
an verse afectados. Se in fo rm a ro n e fe cto s com o in vitro (13). A tra v s de su accin
no deseados, as com o be n ficos en un sobre la n e u ro tra n s m is i n DA esto s s u b ti
g ru p o de pa cie ntes cuya resp ue sta m o to ra pos de re c e p to re s c o lin rg ic o s p o d ra n
m u e s tra sig n o s de w e a rin g -o ff [d is m in u c o n trib u ir con la fu n ci n ejecutiva, tra n s
cin g ra d u a l d e l efecto]. E l re tiro de la fo rm n d o s e de esta m a n e ra en po sib les
droga m e jo r en fo rm a selectiva la s fu n c io blan cos fa rm a c o l g ic o s para e l tra ta m ie n
nes re la cio n a d a s con lo s c irc u ito s e s tria ta - to de la esq u izo fre n ia y e l d fic it a te n cio n a l.
les ve n tra le s y rb ito fro n ta le s . En e l pa cie nte e sq uizofrnico, los d fic its
En un e stu d io llevado a d e la n te p o r C ools co g n itivo s im p id e n la ad ap ta ci n co n te xtu a l
y co la b o ra d o re s fue evaluado e l efe cto de la de la conducta debido, p o sib le m e n te , a
su sp e n si n de la L-D opa usando g ru p o s a lte ra c io n e s de la a te n ci n y de la re p re
p a ra le lo s de p a c ie n te s con EP. E stos sen taci n m e n ta l de la accin . Las d ific u l
h a lla zg o s fu e ro n in te rp re ta d o s en t rm in o tad es para e va lu a r la accin se relacio na n,
de p a tro n e s de de pleci n en e l c irc u ito ad em s, con la incapacidad de u tiliz a r la
fro n to e s tria ta l. ya que la prdida de DA es in fo rm a c i n a lm a ce n a d a o para a cce d e r a
m a yo r en la s re g io n e s do rsales, e l caudado la exp eriencia pasada, lo que con du ce a
y la corteza p re fro n ta l que en e l e stria d o co n d u cta s e x p lo ra to ria s y d is tra c c i n . Se
ve n tra l, p o r lo que s o b re c a rg a r la regin observa excesiva fo ca liza ci n de la ate nci n
v e n tra l p o r la a d m in is tra c i n de L-D opa sobre e s tm u lo s no s ig n ifica tivo s o e s tm u
puede pro voca r una resp ue sta indeseada. los in te rn o s irre le va n te s. A lg u n o s in ve sti

56
MC Bri // Ld importancia de id dopamina en la cognicin

gadores, e n tre q u ie n e s se e n cu e n tra Gray, to. pero lu eg o de 90 das de tra ta m ie n to


su g ie re n la e xiste ncia de una in te ra cci n fu e ro n aso cia d o s con e fe cto s n e ga tivos
in adecuada e n tre los s is te m a s lm b ico y co n d u ctu a le s pe rsiste n te s. A dem s, se evi
m o to r que d ific u lta n la s accio n e s o rie n ta denci una d is m in u c i n en NGF [N e rve
das a un objetivo. G ro w th F a c to r] y ChAT [C h o tin e A c e ty l
Una im p o rta n te lim ita ci n para e l d e sa rro T ransfe ra sa], en ra ta s tra ta d a s con h a lo p e
llo de nuevos f rm a c o s est d e te rm in a d a rid o l. en reas re la cio n a d a s con la m e m o
po r la escasa c o m p re n s i n de la fis io p a to - ria. P o s te rio rm e n te . T erry co m p ro b una
loga de la e n fe rm e d a d . E l m e c a n is m o de d is m in u c i n de los m is m o s m a rca d o re s y
accin de los a n tip s ic tic o s convencionales d e te rio ro d e l a p ren diza je e s p a c ia l lu eg o de
fue a trib u id o a la alta afinidad p o r los rece p 90 das de tra ta m ie n to con zip rasid on a.
to re s D2. m ie n tra s que la segunda g e n e ra E stos re s u lta d o s conducen a p e n s a r que.
cin de dro ga s presenta una d b il a fin id ad ta n to los a n tip s ic tic o s tp ico s com o los at-
po r e l re c e p to r D2 s u m a d o a l a n ta g o n ism o picos. son capaces de p ro d u cir de te rio ro s a
5HT2A. Los a n tip s ic tic o s tp ico s d e m u e s largo plazo en aprendizajes espaciales, com o
tra n efica cia para tr a ta r los sn to m a s p o s i tam bin, a lte ra c io n e s en s u s tra to s de la
tivo s de la en fe rm e d a d Id e lirio s , a lu c in a c o g n ic i n que in c lu y e n n e u ro tro fin a s ,
cio n e s ) p e ro e vid e n c ia n una re s p u e s ta receptores y enzimas involucradas en la neuro-
escasa en lo s sn to m a s ne ga tivos y en e l transm isin colinrgica [15.16.17.18,19. 20].
d e te rio ro cog nitivo (U ).
T erry y co la b o ra d o re s ob serva ron que los Dficit de atencin e hiperactividad
a n ta g o n is ta s d o p a m in rg ic o s , com o el Com o en o tra s e n fe rm e d a d e s p s iq u i tri
h a lo p e rid o l y la clozapina, tie n e n un efecto cas. ta m b i n se asocia la DA con e l d fic it
lim ita d o sobre la s p ru e b a s de ap ren diza je de a te n ci n con h ip e ra ctivid a d [ADHDI. una
e s p a c ia l de spu s de 45 das de tra ta m ie n - de la s pa tolo gas de m a yo r prevalencia en

FIGURA5

T F T F T F
Normal Hiperactivo leve Hiperactivo
grave (AOHD)
F; fsica
T:tnica

La respuesta al metilienidato depende del nivel de actividad basal de cada individuo, la que est relacionada con el ratio de DA fsica/tnica pre
sente. Las flechas representan la respuesta al metilfenidato de cada componente (fsico o tnico) en los diferentes tipos de sujetos evaluados.
La lnea verde representa los niveles basales de ambos componentes en los individuos control

Modificado de Grace A Slimulants drvgs and ADHD. Basic and ctnkal neurosdence. Edited by Soanlo M. Arnsten A. Castellanos F. Cap.
5 Pag. 8. Oxford University Press. 2001(221

57
EDITORIAL SCILVS
LH Zieher MC Bri II TraUado de Psicofarmacologa y Neurociencia, Volumen I, EsquzoUenia y otras psicosis. Neurobologa y teraputicas

FIGURA 6___________________________________________________________________________________________________
Interacciones del sistema de recompensa cerebral

Srotonina 5-HT

Libera HipotUmo

E ncfalina

Receptor opioide rea tegmental


Ck>pamina
ventral (A10)

Inhibe
GABA

Receptor
GABA 8

Sustancia
Oopamina Amigdala
nigra (A9)

Neuropeptldssds Hipocampo

i
Receptores
Dopamina
Clulas CAI
encefaUnas Receptor 02 [D o p a r^ ce
Receptor D 2 ----- Recompensa

Receptor GA
Inhibe
Ncleo aca/mbens Recompensa
pA B A ^I
Receptor GABAJ

^ Libera
Clulas CA
Locus ceruteus AS Norcpicfrin^ iNorsdrenalina |
Receptor Recompensa

En este esquema se muestra (jue la serotonina en el hipotlamo activa indirectamente los receptores opiceos y causa la liberacin de encefali-
as en el ATV (A10). Las encefalinas inhiben en la SN (A9) el disparo de las neuronas gabargicas, cuya tuncin es, a travs de los receptores
GABArgicos B, inhibir y controlar la liberacin de DA en el ATV que actuara sobre el ncleo accumbens.
Cuando la DA es liberada en el ncleo accumbens activa los receptores D2. sitio clave en la generacin de la recompensa. Esta liberacin tam
bin es controlada por las encefalinas (jue actan a travs del GABA.
A su vez, la cantidad de encefalinas es regulada por las neuropeptidasas, que las metabolizan.
La DA se libera tambin en la amgdala y, desde all, estimula el hipocampo, donde las clulas CA y cbster cells estimulan los D2r.
Una va alternativa involucra la noradrenalina en el locus cerateus (LC), cuyas fibras proyectan al hipocampo en un rea de recompensa [renrardi.
Cuando los receptores GABAA en el hipocampo son estimulados producen la liberacin de NorA (24).
M odificado de Btum K. Neuropsychiatric disease and (reatm enl (20081 : 893-9t7.

la infancia. alta de DA [21,22).


Una de las hiptesis que vincula la DA La respuesta a las drogas estimulantes
con el ADHD deriva del modelo de la accin dependera del nivel de la DA tnica basal,
de los estimulantes. En esta, la hiperactivi- lo que se relaciona con la gravedad del
dad y la impulsividad provienen de una baja ADHD. A menor DA tnica mayor liberacin
actividad dopaminrgica tnica en el estria fsica de DA y. por consiguiente, sntomas
do ventral/ncleo accumbens. lo que con ms graves.
duce a una liberacin fsica anormalmente En modelos animales, la actividad basal

58
MC Bri H La importancia de la dopamina en la cognicin

depende d e l balance t n ic o /f s ic o , p o r lo extensin de las te rm in a le s DA. que in e r


que se puede p re d e c ir que los e s tim u la n te s van las re as c o rtic a le s con un g ra d ie n te
p ro d u c ir n una d is m in u c i n de la actividad ro s tro c a u d a l e in clu ye n re as m o to ra s y
cuando los a n im a le s pre se n te n DA tn ica pre m o to ra s.
b a ja / DA fsica alta. P o r o tro lado, si e l nivel P o r ltim o , es im p o rta n te re m a rc a r que
de DA t n ica es a lto y e l n ive l de DA fsica la evo lu cin de este sis te m a p e rm iti e l
bajo, los e s tim u la n te s po dran a u m e n ta r la in v o lu c ra m ie n to progresivo de la corteza en
resp u e sta fsica, de lo que se deduce que e l p ro ce sa m ie n to de la in fo rm a c i n s e n so
la activida d de la s drogas e s tim u la n te s ria l y de in te g ra ci n se n s o rio m o to ra . no
de pe nd er de la co n d ici n b a sa l pre sen te observada en especies no p rim a te s.
en e l m o m e n to de la prueba. Desde e l pu nto de vista de la ontogenia,
A su vez. se propone que la activida d t n i la DA tie n e un pa pe l c e n tra l en e l n e u ro d e -
ca d o p a m in rg ica est re g u la d a p o r a fe s a rro llo . vin c u la d o con e l tro fis m o . la d ivi
re n te s fro n to c o rtic a le s a l n cle o a c c u m - sin. la m ig ra c i n y la d ife re n cia ci n de las
bens, p o r lo que un d fic it en la tra n s m is i n neuronas. En m o n o s R hesus se observa, a l
c rtic o e s tria ta l es pro p u e sto com o fa c to r nacer, que la d is trib u c i n de las te rm in a le s
e tio l g ic o en este tra s to rn o . DA pre se n ta n un pa tr n tpico, con un g ra
P o r o tro lado, e l con sen so en la lite r a tu d ien te ro stro ca u d a l. La in erva cin alcanza
ra cie n tfica su g ie re que las pa tolo gas que un n ivel a d u lto depend ien do d e l rea eva
pre se n ta n co n d u cta s adictivas, im p u ls iv a s luada. En a n im a le s aosos, la d e clin a ci n
y/o co m p u lsiva s, estn vin c u la d a s con d fi de la in erva cin DA en la CPF re p re se n ta
c its en e l siste m a de re co m p e n sa e in vo lu un 50% de la observada en anim ales jvenes.
c ra n los c irc u ito s m e s o lm b ic o c o rtic a le s . P o r co n sig u ie n te , la d is trib u c i n de la
En un re cie n te tra b a jo . G onon cu e stio n in erva cin d o p a m in rg ica p e rm ite la in te
la vera cid ad de la teo ra d o p a m in rg ica de g ra ci n de a sp e cto s de la con du cta m o to
la reco m pe nsa [re w a rd l que in te n ta e xp li res. lm b ic o s y cognitivos. A su vez. las
c a r e l ADH D y pro po ne re v is a r lo que c o n s i le sio n e s selectiva s en las vas d o p a m in r-
d e ra un p a ra d ig m a que in te rfie re con e l gicas producen una d is m in u c i n m arca da
p ro g re so en los c o n o cim ie n to s vin c u la d o s en la a d a p ta ci n de la con du cta a l contexto,
con la patologa 123]. a lte ra c i n de la m e m o ria de tra b a jo y de la
ate nci n.
Conclusiones El d e te rio ro de la s fu n c io n e s e jecu tivas
El d e s a rro llo d e l sis te m a DA a tra v s de en esta dio s te m p ra n o s de la e n ferm ed ad
la evo lu cin prom ovi, b sica m ente, la p ro de P arkinso n. cuando e l proceso d e g e n e ra
d u c c i n d e l m o v im ie n to y la re sp u e sta tivo se lim ita a la s ne u ro n a s DA. con du ce a
e m o c io n a l a l p la c e r El sis te m a DA est p e n sa r que la n e u ro tra n s m is i n DA re su lta
p re s e n te en e s p e c ie s p rim itiv a s , co m o clave en e l c o n tro l de los procesos c o g n iti
la g a rtija s o peces, que m u e s tra n capacidad vos. A s im is m o , los sn to m a s ne ga tivos de
de p ro ce sa r in fo rm a c i n releva nte y re a c la e sq u izo fre n ia se a so cia n con d fic its en
cio n a r a ca m b io s d e l a m b ie n te . la m o tiva ci n que in vo lu cra n a l siste m a
Las fu n c io n e s co g n itiva s en h u m a n o s se lm bico. y con una d is m in u c i n de la d e n s i
c o rre la c io n a n con capacidades ad ap ta tivas dad de re ce p to re s D I en la CPF.
de a n tic ip a c i n y accin, vin c u la d a s con la P o r lo ta n to , ca m b io s en la actividad

59
E U n O R lA I. SCIKNS
LM Zieher MC Bri U Tratrado de Psicofarmacolo^a r Neurociencia. Volumen I. Esquizofrenia r otras psicosis. Neurobiologa r teraputicas

c e re b ra l que im p lic a n d e te rio ro o e x a c e r- pu e d e re p re s e n ta r una e s tra te g ia e fic ie n te


b a c i n de la n e u ro tra n s m is i n DA p u e d e n qu e p e rm itir a ta n to c o r r e g ir e s ta d o s p a to -
r e s u lta r en e fe c to s p a to l g ic o s so b re la l g ic o s c o m o a te n u a r la d is c a p a c id a d v in -
co n d u c ta , y la u tiliz a c i n de c o m p u e s to s c u la d a co n e l e n v e je c im ie n to n o rm a l,
fa rm a c o l g ic o s q u e a c t e n a ese n iv e l

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61
EDITORIAL SCIENS
Aspectos neurobiolgicos de la esquizofrenia-
Luis Mara Zieher

Resumen
La esquizofrenia es un trastorno psiquitrico complejo en su origen, que no puede expli
carse por un sim ple componente gentico o am biental. Afecta al 1% de la poblacin m un
dial con sim ila r prevalencia en cultu ras y reas geogrficas distintas. El sufrim iento que
padecen estos pacientes es im portante y la m uerte por suicidio ocurre en un 10% de los
casos. La esquizofrenia presenta dos caractersticas principales desde un punto de vista
clnico: 1] los sntomas psicticos positivos en uno de los polos o expresin de la enferm e
dad. como las alucinaciones, las ideaciones delirantes [delusions], la desorganizacin del
pensamiento, los afectos incongruentes y las conductas im predecibles [Tipo I); y 2] los sn
tom as negativos, que incluyen la prdida de las motivaciones e iniciativas, las experiencias
emocionales lim itadas o apagadas a l igual que sus expresiones corporales, la retraccin,
la apata, la alogia y la reducida capacidad hednica (Tipo III. La efectividad de los f rm a
cos bloqueantes de receptores D2 en el tratam iento de la fase aguda de la enfermedad
llev a la form ulacin de la hiptesis hiperdopaminrgica. Se sabe hoy que la hipodopami-
nergia en la corteza prefrontal (CPF) puede ser causante de los dficits cognitivos tanto en
esta enfermedad como en el trastorno por dficit de atencin [attention dficit disorder
hiperactivity: ADHD}. Tambin las deficiencias glutam atrgicas en circuitos fundam entales
de procesamiento se vinculan con la enfermedad en la que las deficiencias en la m aqui
naria presinptica de liberacin de los neurotransm isores se asocia con factores desenca
denantes en el neurodesarrollo. los que generan deficiente activacin de las neuronas
piram idales de la corteza cerebraL

Introduccin conectividad neuronal y con alteraciones


En 1919 Em il Kraepelin distingui dos neuroqumicas en las estructuras afecta-
psicosis endgenas mayores: a psicosis das. Se identificaron varios factores de
manaco depresiva y la dem entia praecox. riesgo y la bsqueda de los genes que por-
Eugen Bleuler sustituy este ltim o t rm i- tan la vulnerabilidad de la esquizofrenia
no por el de esquizofrenia, dado que no es est en pleno proceso de cambio,
una demencia y no siem pre es precoz.
A casi cien aos, un cuadro neuroanat- Presentacin clnica
mico y patofisiolgico emerge al relacionar La esquizofrenia afecta a l 1% de la pobla-
la enfermedad con anorm alidades en la cin m undial con sim ila r prevalencia en

Artculo publicado en Psicofarmacologa. 200:25.17-22.


63
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher MC 8fi6 / / Tratrado de Psicofarmacotoga y NeurcKiencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiotoga i teraputicas

c u ltu ra s y reas g e o g r fica s d istin ta s. El ejecutiva y p ro ce sa m ie n to de in fo rm a c i n .


costo fin a n c ie ro excede e l de tod o los c n En esta poca ta m b i n se m a n ifie s ta n s n
cere s y es la cu a rta causa de incapacidad. to m a s negativos que. a l ig u a l que lo s co g
El s u frim ie n to es im p o rta n te y la m u e rte nitivos. tie n d e n a s e r m uy du rad eros.
p o r s u ic id io o cu rre en un 10% de los casos. 31 La in icia ci n de la psicosis o cu rre
Hace 40 a os era la p rin c ip a l causa de h o s g e n e ra lm e n te e n tre los 17 y los 27 aos en
p ita liza ci n y la d e s in s titu c io n a liz a c i n ha los h o m b re s y e n tre lo s 20 y los 37 aos en
s ig n ific a d o u n a u m e n to im p o rta n te de las m u jeres.
esquizofrnicos presos o hom eess. Presenta i] A l fin a liz a r e l p rim e r ep iso dio psic tico
do s c a ra c te rs tic a s c e n tra le s d e sd e el e l c u rs o de la e n fe rm e d a d vara con re m i
pu nto de vista clnico: 1) los sn to m a s p si- sio ne s to ta le s o p a rcia le s que se presentan
c tico s po sitivo s en uno de los polos o con in te rva lo s variab les.
exp resin de la e n fe rm e d a d , com o la s a lu 51 D u ra n te las pocas ta rd a s de la vida,
cin acio ne s. la s id ea cion es d e lira n te s [d e tu - a lg u n o s p a cie n te s m e jo ra n , m u ch o s p e r
sions], la de so rg a n iza ci n d e l p e n s a m ie n m anecen esta b le s con sn to m a s con tinu os,
to. los a fe cto s in co n g ru e n te s y las co n d u c m ie n tra s que o tro s e x p e rim e n ta n una r p i
ta s extrava ga ntes (pre d o m in a n en la e s q u i da d e clin a ci n cognitiva.
z ofren ia T ipo 1 segn la cla s ific a c i n de T. J.
C ro w l; y 2) los sn to m a s negativos, que Patofisiologa
in cluye n la p rdida de la s m o tiva cio n e s e Hace m s de cu a re n ta a os se fo rm u l la
in icia tiva s, la s e xp e rie n cia s e m o cio n a le s h ip te sis h ip e rd o p a m in rg ica que tuvo un
lim ita d a s o apag ad as a l ig u a l que sus c u rs o flu c tu a n te hasta ob te n e r, re c ie n te
e xp resione s c o rp o ra le s , la re tra c c i n , la m ente. la p rim e ra va lid a ci n dire cta [fig u
apata, la alog ia y la re d ucida capacidad ras 1. 2 y 31. Los p a cie n te s e sq u izo fr n ico s
hednica (p re d o m in a n en la e sq uizofrenia lib e ra n m s do p a m in a en la un i n s in p ti-
T ipo II. segn la c la s ific a c i n de T J. C row l. ca en resp u e sta a la e s tim u la c i n p o r a n fe -
A s im is m o , se observan a lte ra c io n e s cog- ta m in a que los p a cie n te s no e s q u iz o fr n i
n itivas en la m ayora de los casos, que invo cos y este in c re m e n to se aco m p a a de un
lu c ra n d e ficie n cia s en un a m p lio ran go de
ta re a s vin cu la d a s con e l p ro ce sa m ie n to de FIGURA 1
in fo rm a c i n , esta s a lte ra c io n e s g e n e ra l Circuitos crtico^estrio-tlamo-corticales

m e n te preceden a la psicosis y son m a rc a Corteza


d o res te m p ra n o s de s u s c e p tib ilid a d a la
e n fe rm e d a d . Adem s es fre c u e n te la
1
d e pre sin , la ansiedad, la h o s tilid a d y la Complejo
ididm o
te n d e n cia a la desesperanza. Cinco pocas plido estratal

a lo largo de la vida definen e l cuadro clnico:


1) A parecen tra s to rn o s lu eg o d e l n a c i I t t
m ie n to . com o a lte ra c io n e s m o to ra s y e m o SN Aferentes
ATV sensoriales
cio n a le s su tile s.
2] D u ra n te la in fa ncia tarda y la a d o le s Conducta
cen cia aparecen tra s to rn o s cog nitivos en
SN: sustancia nigra.
la s p ru e b a s de a te n ci n , m e m o ria , fu n ci n ATV: rea tegmental ventral.

64
9
LM Zieiier II Aspectos nerotiiol icos de id esquizofrenia

e m p e o ra m ie n to de la sin to m a to lo g a psic- - desesperanza


tica positiva. E stos ca m b io s o c u rre n en - ansiedad
re g io nes esp ecficas y es m uy pro ba ble una - p e n sa m ie n to s suicida s
e x p lic a c i n h ip o d o p a m in rg ic a para lo s - s e n tim ie n to s de pnico.
sn to m a s negativos, p a rtic u la rm e n te en la
corteza p re fro n ta l. Esto ha sido su ste n ta d o Esto c o n fo rm a evidencia cln ica en apoyo
po r lo s sn to m a s de tip o negativo que se de lo p o stu la d o p o r G o ld m a n -R a kic re s p e c
pre se n ta ro n en un n m e ro sig n ific a tiv o de to d e l ro l de la do w n re g u ta tio n de re c e p to
pa cie n te s obesos tra ta d o s con ecopipam res D-| en la corteza p re fro n ta l (CPF) en la
lu n a n ta g o n ista esp ecfico de re ce p to re s p a to fisio lo g a de la sin to m a to lo g a negativa
D-iI en un ensayo cln ico c o n tro la d o que y de los d fic its co g n itivo s en la e s q u iz o fre
d e b i s e r s u s p e n d id o . En e l p ro to c o lo nia. E stud ios g e n tico s han m o s tra d o que
(doble cie go l se d e te cta ro n p ro b le m a s p s i c ie rto s a le lo s d e l gen de la en zim a COMT
q u i tric o s . e n tre otros, de pre sin , a n s ie [c a te c o l-O -m e tiltra n s fe re s a l se d e te cta n
dad. a ta q u e s de pnico, n e rvio sism o y p e n en fa m ilia s con a lta in cid e n cia de e sq u izo
sa m ie n to s suicida s. En un a n lis is in te r fre n ia . Estas is o fo rm a s COMT [Val-COM Tl
m ed io se c o m p ro b que la m ayora de re s u lta n en una m e n o r co n c e n tra c i n de
esto s p a cie n te s esta ban to m a n d o e c o p i DA en la corteza p re fro n ta l con d fic its en
pam p o r lo que se de cid i la su sp e n si n d e l los te s t n e u ro fis io l g ic o s de m e m o ria de
p ro to c o lo y la s u p re s i n g ra d u a l de la tra b a jo e in e ficie n te activa ci n [evaluado
m ed ica cin . En los co n tro le s p o s te rio re s a por R e so n a n cia M a g n tic a F u n c io n a l
la susp en sin , se evaluaron, en especial, -fR M I-1 de la corteza p re fro n ta l d u ra n te la
sn to m a s com o: a d m in is tra c i n d e l test.
- triste za Dada la escasez d e l tra n s p o rta d o r de DA
- depresin [DATl en esta regin d e l cere bro , la COMT
- devaluacin re s u lta e l p rin c ip a l m e ca n ism o de in a c tiv a
- de sa m p a ro cin de la a m in a en la reg i n [ju n to a l
tra n s p o rta d o r de NA o NET. que ta m b i n
FIGURA 2________________________________________________
Neurotransmisores involuaados en el circuito

Corteza FIGURA 5________________________________________________


Funcionamiento del circuito en estados de hlperdopaminergla
j Glu
Corteza

Complejo GABA
Tlamo Igual I A pertura del
plido estriatal estimulacin filtro talmico

Complejo
Tlamo
t plido e striatal

SN Aferentes Mayor
ATV sensoriales inhibicin
t
Conducta SN Aferentes
ATV sensoriales
Glu: glutamato.
DA: dopamina. Conducta inapropiada
GABA: cido -)r*aminobuti'rico.
SN: sustancia nigra. SN: sustancia nigra.
ATV: rea tegmental ventral. ATV: rea tegmental ventral.

65
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher - MC 6ri6 H Tratrado de Psicofarmacolo^a y Neorocieocia. Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

capta DA) p o r lo que una activida d e n zim - o tra s co m p lic a c io n e s o b st trica s, e l n a c i


tica a u m e n ta d a (Val-COMTI se tra d u c e en m ie n to en pocas in ve rn a le s y e l uso de
bajos niveles de DA e x tra c e lu la r lo que no drogas psicoactivas.
o c u rre con lo s p o rta d o re s de la iso fo rm a
M et-C O M T cuya actividad e n zim tica es un Anormalidades estructurales del cerebro
25% de la Val-COMT. No se d e tectan g ro se ra s p rdidas c e lu la
M s re c ie n te m e n te , se e n fo ca en la res o g lio s is en los pa cie ntes con e sq u izo
tra n s m is i n g lu ta m a t rg ic a (F igu ra 4] c o r fre n ia . R e cien tes in vestig acio ne s, que se
t i c a l / sus proyecciones a se cto re s s u b c o r- han co n ce n tra d o en e l d e s a rro llo de c a m
tic a le s (e stria d o y t la m o ! la po sib le cau sa bios en la co n e ctivid a d n e u ro n a l y los
lidad p a to fisio l g ica (efectos p s ic o to m im - m ic ro c irc u ito s en las capas de la corteza,
tic o s de la fe n c ic lid in a o PCP, un b lo q u e a n m u e s tra n un in c re m e n to de g ru p o s n e u ro -
te d e l c a n a l i nico d e l co m p le jo re ce p to r na le s a rra c im a d o s y una d is m in u c i n de la
NMDAI. densidad d e l n e u ro p ilo y de la s espinas
La re cie n te d e m o s tra c i n de que te r m i d e n d rtic a s en la s ne u ro n a s p ira m id a le s de
na le s d o p a m in rg ic a s y g lu ta m a t rg ic a s la corteza p re fro n ta l. Estos ha lla zg o s m a r
convergen en la s e sp in as d e n d rtic a s de la s can una d is m in u c i n en los in p u ts s in p ti-
n e u ro n a s p ira m id a le s de la corteza m arca cos e xcita to rio s a la s ne u ro n a s p ira m id a
un s itio c o m n de accin para los a g o n ista s les. ta n to de a q u e llo s que provienen de la
d o p a m in rg ic o s [a n fe ta m in a si y e l PCP. La propia corteza com o de la s e s tru c tu ra s
m o d u la ci n p o r in te ra c c io n e s p re s in p ti- s u b c o rtic a le s (el tla m o).
cas y p o s ts in p tic a s de esto s s is te m a s
sob re la lib e ra c i n de g lu ta m a to puede HeredabiUdad y factores de riesgo genticos
e x p lic a r a lg u n o s a sp e cto s de la psicosis. E l rie sg o de m o rb ilid a d p o r e sq uizofrenia
La b sq u e d a de c a u s a le s e tio l g ic a s d u ra n te e l c u rs o de la vida es. para la
in c lu y e fa c to re s de rie s g o a m b ie n ta le s , po blaci n g e n e ra l, de un 0.8%. Este rie sg o
e n tre o tro s la d e s n u tric i n m a te rn a , la s se in c re m e n ta a un 3 y hasta un 5% en
in fe ccio n e s v ira le s d u ra n te p e rio d o s cri'ti- p a rie n te s de seg un do gra d o o en m e d io -
cos d e l d e s a rro llo fe ta l, la hipoxia fetal. he rm a n o s. a un 9 a 12% en h e rm a n o s y
g e m e lo s d ic ig tic o s y a un 40 a 50% en
FIGURA 4
g e m e lo s m o n o c ig tic o s de p a c ie n te s
Funcionaniiento del circuito en estados de hipoglutamatergia cortical
e sq u izo fr n ico s o en h ijo s de dos p a rie n te s
Corteza
e sq uizofrnicos, da tos que sug ie ren una
Menor A Apertura del fu e rte base g e n tica de la en fe rm e d a d . La
estimulacin T filtro talmicc
h e re d a b ilid a d de la esq u izo fre n ia es de
Complejo
> Tlamo a lre d e d o r d e l 80%. pero la bsqueda de los
plido estriatal
genes que p o rta n la s u s c e p tib ilid a d a la
Mayor 1 i
inhibicin y 1 t e n fe rm e d a d es d ific u lto s a , p a rtic u la rm e n te
p o r tra ta rs e de una e n fe rm e d a d de base
SN Aferentes
ATV sensoriales m u ltig n ic a .
Se d e scrib e n a c o n tin u a c i n a lg u n o s vn
Conducta inapropiada
cu lo s g e n tico s con e l fe n o tip o e s q u iz o fr
SN; sustancia nigra. nico en se n tid o a m p lio . M s de 10 loci
ATV: rea tegmental ventral.

IM Zieber // Aspectos neurobiolsicos de id esquizofrenia

(sitios crom osm icosi crom osom ales estn entre neuronas.
vinculados con la enfermedad. La tcnica Se encuentran dos grupos definidos de
de m icroarrays de ADN est basada en alteraciones en la expresin gnica en
principios bien establecidos de hibridiza- pacientes esquizofrnicos:
cin de cidos nucleicos lo que perm ite - protenas sinpticas.
analizar en las m uestras, sim ultneam en - RGS4.
te. la expresin de m iles de genes. Se estu Las protenas del ciclo fusin-exocitosis
diaron con m icroarrays de ADNc transcrip- [cascada PSYNI que se alteran ms sig nifi
tom as en sujetos comparados mediante el cativamente son:
anlisis de ms de 7.800 genes y las Tags - NSF [n-ethyl m aleimide sensitiva factor].
de secuencias expresadas [ESTs], En los - Sinapsina 2.
estudios de expresin gnica fueron com
parados cada individuo esquizofrnico con De los genes ms alterados que p a rtici
un control diferente (segn gnero, interva pan en la neurotransm isin gabargica. el
lo post m rtem , edad y pH cerebral!. Se ms afectado en los esquizofrnicos es el
analizaron los datos y se definieron patro que codifica para la enzima glutam ato
nes especficos y com plejos de expresin decarboxilasa (GAD 1-67 kDA). cuya expre
gentica alterada asociados con la esqui sin se encuentra deficitaria. Tambin se
zofrenia. observ expresin deficitaria en los genes
Fueron analizados 250 grupos de genes que codifican para los receptores a gluta
que codifican la expresin de protenas mato de tipo 1 y 2 (AMPAi_ 2 y GluRi_ 2 l.
especficas intervinientes en la ejecucin y Otros componentes afectados en m enor
la regulacin de funciones celulares espe proporcin que participan de la m aquinaria
cficas; slo unos pocos grupos de genes presinptica fueron:
m ostraron diferencias consistentes entre - ATPasa (bomba de protones vesicular].
los esquizofrnicos y los grupos de com pa - STAG 5 (sinaptotagmina 51.
racin [m atched contros]. El grupo que - SJAN 1 (sinaptojanina II.
present mayores diferencias fue el rela - SGYR 1 (sinaptogirina 1).
cionado con la funcin secretoria presinp-
tica (grupo PSYN) cuyas protenas p a rtici La expresin dism inuida de PSYN no es
pan en la "mecnica" de la liberacin de inducida por el tratam iento antipsictico ya
neurotransm isores en el ciclo fusin-exoci- que tam bin fue hallada en dos sujetos
tosis. Las variaciones dentro del grupo esquizofrnicos que. a la fecha de la m uer
para protenas que intervienen en las te. no reciban medicacin. Tampoco se
secuencias de eventos en el grupo de encontraron diferencias en la CPF de
pacientes esquizofrnicos dem uestran que monos tratados con haloperidol en compa
la enfermedad tiene diferentes "rbricas racin con los controles usando expresin
moleculares". Sin embargo, los factores de gnica comparada en tcnicas de m icro a
susceptibilidad gentica y las adaptaciones rrays y de hibridizacin in situ. Algunos
fisiolgicas consecuentes (por ejemplo, la productos gnicos en la CPF de esquizofr
expresin de RGS: regulador de la seali nicos fueron mayores en los tratados con
zacin por protenas GI llevan a la p e rtu r haloperidol que en los no tratados y lo
bacin de la m ism a funcin: la sealizacin m ism o sucedi en el caso de la investiga-

67
EUrrORlAI. SClklNS
LH Zieher MC Bri6 U Trairado de Psicofarmacologa f Nerociecia, Votsmea I, Esquizofrenia f otras psicosis. Nenrobiologa ir teraputicas

C lo n e n m o n o s . a n tip s ic tic o s tp ico s y atpleos.


A l no h a b e r ca m b io s en la expresin La pro te na RGS4 m apea en la regin
gnica de la s tre s pro te nas que c o n fo rm a n cro m o s m ic a 1q 21-22. un tocu s vin cu la d o
e l co m p le jo trim ric o que se e n sa m b la a l con a lta s u sce p tib ilid a d con la e s q u iz o fre
m o m e n to de la fu s i n -e x o c ito s is , las evi nia. De los 71 genes re p re se n ta d o s con
d e n cia s o b te n id a s de esto s e stu d io s m a r sondas de m ic ro a rra y s en la reg i n cito g e -
can que la a lte ra c i n o c u rrira en la e xp re ntica 1q22 slo los niveles de RGS4 se
sin de pro te n a s re g u la d o ra s de la m e c e n c u e n tra n s ig n ific a tiv a m e n te a lte ra d o s .
nica de la secre ci n de n e u ro tra n s m is o re s , Esta reg i n se e n co n tr vin cu la d a con la
y las m s afe cta das son la bom ba de p ro to e s q u iz o fre n ia en p e d ig re e s ca n a d ie n se s
nes de 2 kDA, una ATPasa in vo lu cra d a en con un LOD s c o re de 6.50, e l m s a lto
e l a lm a c e n a m ie n to ve s ic u la r; e l NSF o fa c e n co n tra d o en lo s e stu d io s de in k a g e en
to r cito s lic o que p e rm ite e l e n sa m b le d e l e sq uizofrenia. Los re s u lta d o s con cue rdan
co m p le jo trim ric o ; y la sin a p sin a 2. que con e l concepto de que la e sq uizofrenia
in te rvie n e en la fo rm a c i n de un p o o l de pre sen ta d fic its p re sin p tico s m u ltig n i-
d e p sito que fija la s ve scu la s s in p tica s a cos com o lo s 22q11-13. 17q21. 1q21-3.
p ro te n a s d e l c ito e s q u e le to [tu b u lin a ] y 3p24-26. 5q12-q13. tod os lo s cu a le s c o n tie
cuya s o lu b iliz a c i n p o r g e ls o lin a lu eg o d e l nen genes que cod ifica n para pro te nas
in gre so de Ca2+ lib e ra a la vescula s in p ti- pre sin p tica s. As. la s d e le cio n e s en la
ca para p e rm itir su acceso a la zona activa regin 21q11-12 co d ifica n para n u m e ro so s
de la sin ap sis. genes re la cio n a d o s con la s in a p sis en un
La expresin d e l re g u la d o r de la s e a li g ra do de prevalencia que en la e s q u iz o fre
zacin p o r pro te nas G. e l RGS. se e n c o n nia es 25 veces m a yo r a la de la poblacin
tr re d ucida en tod os m e n o s uno de los g e n e ra l (M urphy, 1999).
in d ivid u o s e sq uizofrnicos. En e l cerebro, Un LO D s c o re de 5.0 en e l cro m o so m a
e l RGS4 es uno de los 20 m ie m b ro s de una 17q21 codifica, e n tre otros, los genes del
fa m ilia de pro te n a s a ctiva d o ra s de GTPasa NSF y la ATPasa v e s ic u la r y se re lacio na
que reducen la d u ra ci n de la resp ue sta de con e l d e s a rro llo de s n to m a s de tip o
la s ne u ro n a s p o stsin p tica s lu eg o de la e sq u izo fr n ico y con patologa de ovillo s
lib e ra c i n de los n e u ro tra n s m is o re s que se n e u ro fib rila re s .
unen a re ce p to re s aco plado s a pro te n a s G
que in cluye n e l m e ta b o tr p ico g lu ta m a t r- Neurodesarrolio y esquizofrenia
gico, e l 5 HT 2 y e l D 2 (De Vries, 20001. El Cmo se vinculan los cambios en la expresin
a n lis is p o r m ic ro a rra y s revel una s ig n ifi gnica con el curso tem poral del neurodesarrolio
cativa d is m in u c i n (50-84.%) en lo s niveles en la esquizofrenia?
de expresin en 10 de los su je to s e x a m in a El perodo c rtic o de sin a p to g n e sis y
dos. se e n co n tr a d e m s en la s corteza s poda [p ru n in g ] se extie nd e (F igu ras 5 y 6)
m o to ra s y v is u a l de lo s m is m o s sujetos. La desde a n te s d e l n a c im ie n to y d u ra n te toda
d e ficie n cia de esta protena, ju n to con la la ad olescen cia en la corteza c e re b ra l de
a lte ra c i n de la lib e ra c i n p re sin p tica de los p rim a te s . Los fa c to re s e p ig e n tico s
lo s n e u ro tra n s m is o re s . se c o rre la c io n a con pueden in flu ir ta n to en la exp resin gnica
la re g u la ci n de pro te n a s Gi/Gq a co plada s de c o m p o n e n te s PSYN com o en la s u b se
a los re ce p to re s b la n co [ta rg e t] de los cue nte fu n c i n n e uro nal. Las a lte ra c io n e s

68
IM Zieher // Aspectos neurobiolsicos i t id esquizofrenia

FIGURAS
Desarrollo de la coflecthrdad sinptica en una neurona piramidal de la corteza

M kA kA illi
U m bral de la enfermedad

Antes del proceso de poda, tanto el no rm al como el esquizofrnico, e activan por encim a del um bral de la
enfermedad.

Modificado de Mirnics K. Anslysis of complex brin disorders with gene expression microrrays: schizophreni as disease of
the synapse. Trends Neurosci 2001:2M8}:79-86.

de la eficacia sin p tica im p a c ta n en la odo de p ru n in g en que se e lim in a n n o rm a l


org an izacin y en e l re fin a m ie n to de los c ir m e n te d e l 30 a l 40% de la s s in a p sis lle va n
cu ito s en la s fase s d e l d e s a rro llo sin p tico do a un estado c o m p le m e n ta rio esta ble
que son d e p e n d ie n te s de expectativas de [ad ulto]. La de sre g u la ci n de la expresin
exp e rie n cia s o de su ejecucin. gnica de PSYN conduce a una a lte ra c i n
La fase A d e l d e s a rro llo s in p tico es un de c irc u ito s n e u ra le s esp ecficos d u ra n te la
perodo en que e l n m e ro de s in a p sis es ad olescen cia y la pu b e rta d , lo que genera
e sta b le y se extiende desde la nie z hasta m e ca n ism o s m a l ad ap ta do s para la e sta b i
la pu b e rta d iB u rg e o is, 2001). En este p e ro lizacin sinptica y la funcin de los circuitos.
do la re o rg a n iza ci n o c u rre a tra v s d e l C ie rto s c irc u ito s re s u lta ra n m s a fe cta
balance e n tre la s s in a p sis que se e n cu e n dos que o tro s d e pe nd ien do de la s u s c e p ti
tra n "e n e s p in a s " v e rs u s la s que se bilid ad ge n tica y de fa cto re s ep igenticos,
e n c u e n tra n en los "tro n c o s d e n d rtic o s com o la e x tirp a c i n o c u la r en m on os que
[sh a fts], sin ca m b io en e l n m e ro to ta l de lleva a un ca m b io sig n ific a tiv o en la tasa y e l
sin ap sis. tip o de ne u ro n a s que se pierden, con un
La fase 5 se inicia en la pu b e rta d de los n m e ro de s in a p sis en e l n e u ro p ilo re la ti
h u m a n o s y p rim a te s , y c o rre sp o n d e a l p e r v am e nte n o r m a r (B ourgeois. 2001).

69
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher MC Bri i i TraUado de Psicofarmacotoga y N eirocieicia, Votsmea I, Esquizofrenia y otras psicosis. Nesrobiologa y teraputicas

fIGRA____________________________________________________________________________________
Desarrollo de la conectividad sinptca en una neurona piramidal de la corteza

P o st p ru n in g (n o rm a l) P o s t p ru n in g (e squ izo fre nia !

U m b ra l de la e nfe rm e d a d

Seal excitatoria

5YN: vesculas sinpticas

o RGSd

Seal inhibitoria

Luego del proceso de poda, la coneclividad sinplica disminuida en el esquizofrnico se refleja en una activa
cin deficiente con aparicin de la sintomatologa caracterstica.

Modificado de M irn ics K. Analy&is o f com plex brain disorders M th gene expression m icroa rra ys: schizophrenia a& disease o f
thesynapse. Trends N e u ro s a 2001:2l8):79-86.

La e x p re s i n re d u c id a o la m u ta c i n de t r o d e la c o rte z a y e n tre la s e s t r u c t u r a s
m ltip le s g e n e s PSYN c o n d u c e a u n a lib e c o r tic a le s y s u b c o r tic a le s c o m o la s re d e s
ra c i n a lte r a d a d e v e s c u la s s in p tic a s p o r c r tic o e s tr ia ta le s y t la m o c o r tic a le s que
la s te r m in a le s n e rv io s a s . E s ta s d e fic ie n c o n fo r m a n lo s d is tin to s c ir c u it o s c r tic o -
c ia s n o s e ra n a p re c ia b le s e n u n c o n te x to e s t r o - t la m o - c o r tic a le s [M ir n ic s K. T IN s
d e b a ja a c tiv id a d s in o e n s itu a c io n e s d e a lta 2001 ).
ta s a d e d is p a ro [fir in g ] s in c ro n iz a d o y s o s
te n id o . in c lu y e n d o LTP [to n g t e r m p o t e n t ia - Conclusin
tio n ]. E s to a lte r a r a e n lo s e s q u iz o fr n ic o s L a e s q u iz o fr e n ia e s u n a a lte r a c i n d e u n a
la c a p a c id a d d e m a n te n e r ta n to la fr e c u e n va f in a l c o m n in v o lu c ra d a en la s " m e c n i
c ia c o m o la d u ra c i n d e la s d e s c a rg a s d e n c a s d e la t r a n s m is i n s in p tic a q u e g e n e -

70
IM Zietier // Aspectos neurobidgicos de la esquizofrenia

ra d fic its fu n c io n a lm e n te c o n s e rv a d o s de la lo s c a m b io s a d a p ta tiv o s de lo s c o m p o


ta m a q u in a ria p re s in p tic a . L a s a lte ra c io - n e n te s p o s ts in p tic o s q u e re fle ja n la d is -
n e s de la s e a liz a c i n va p ro te n a s G re ve - fu n c i n de la m a q u in a ria p re s in p tic a .

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KOnOKIAl- SCIKNS
LM Zieher - MC 6ri6 / / TraUado de Psicofarmacolo^a f Nearocieocia. Volomea I, hquizotrenia f otras psicosis. Neorobiologa y teraputicas

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72
Actualizacin en la patofisiologa de la esqui
zofrenia desde la perspectiva de la neurocien-
cia de sistemas
Luis Mara Zeher

Resumen
La p a to fisio lo g a de la esq u izo fre n ia (EQZ) slo podr e n te n d e rse en una a p ro xim a ci n
in te g ra tiva , basada en la n e u ro cie n cia de siste m a s, para tr a ta r de e x p lic a r cm o m ltip le s
genes y n e u ro tra n s m is o re s pueden a c tu a r de m a n e ra sin rg ica para p ro d u c ir e l tra s to rn o .
En este tra b a jo se a n a liz a r n p o r sep ara do lo s d iverso s e n d o fe n o tip o s de esta e n ferm ed ad
para tr a ta r de exp lica r, sob re la base de a p ro xim a cio n e s sist m ica s, cm o o c u rre n los
ca m b io s en la s in te rn e u ro n a s G ABArgicas en la EQZ. com e nza ndo con la h ip o fu n ci n
G ABArgica y su s co n se cu e n cia s sobre las n e u ro n a s p ira m id a le s c o rtic a le s y la d isfu n ci n
d o p a m in rg ica a pu nto de o rig e n hipocam pal. lo que p e rm ite c o n c ilia r eventos neuro bio l gi-
cos con sus consecuencias conductuales [consiience].
Los c irc u ito s in vo lu cra d o s p o r Lism an , Grace. Coyle, G reen y o tro s a u to re s en esta revisin
in te g ra n las n e u ro tra n s m is io n e s g lu ta m a t rg ic a , G ABArgica. d o p a m in rg ica y c o lin rg i-
ca en un m arco s is t m ic o en que ta m b i n se in vo lu cra n fa cto re s de rie sg o gentico, para
in te n ta r d e m o s tra r su s accio n e s sin rg ica s d e n tro d e l c irc u ito y g e n e ra r una a p ro xim a ci n
desde la n e u ro cie n cia de siste m a s. Se in te n ta r n d e s a rro lla r e s tra te g ia s de d is tin to orden
para c o m p re n d e r a la EQZ com o e n fe rm e d a d que produce sus co n se cu e n cia s devastado
ra s a tra v s de la accin sin rg ica de genes y d iverso s n e u ro tra n s m is o re s in te g ra d o s en
c irc u ito s de p ro ce sa m ie n to que op era n en co m p le ja s d in m ica s de tip o no linea l.

Introduccin p ro d u c ir e l tra s to rn o . En este tra b a jo se


La p a to fis io lo g a de la e s q u iz o fre n ia a n a liz a r n p o r separado los d ive rso s endo-
lEQZ] slo podr e n te n d e rse en una a p ro x i- fe n o tip o s de la e n fe rm e d a d para tr a ta r de
m a ci n in te g ra tiva . basada en la n e u ro - exp lica r, sob re la base de a p ro xim a cio n e s
cie n cia de siste m a s, para tr a ta r de e x p lic a r s ist m ica s. cm o o c u rre n los ca m b io s en
cm o m ltip le s genes y n e u ro tra n s m is o re s los distintos sistem as de neurotransm isores (1).
pueden a c tu a r de m a n e ra sin rg ica para

A rtculo publicado en Psicofarmacologa. 2009:56.9-16.

75
EDITOKIA!. SCIENS
LM Zieher - HC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacolo^a f NeorKieocia. VotDmen I, Esquizofrenia f otras psicosis. NeDrobiologa j teraputicas

Hipofuncin GABArgica Los d fic its G A B A rgicos en la EQZ fu e


E stud ios de te jid o c e re b ra l p o s t m rte m ron c o n firm a d o s en e xp e rim e n to s que usan
m u e s tra n evidencias de la a lte ra c i n d e l m to d o s no invasivos, com o la reso na ncia
sis te m a G ABArgico [2. 31: m agntica n u cle a r espectroscpica iRMNs).
R edu ccion es en la c o n ce n tra ci n de M s an. e l d fic it in h ib ito rio se constata
GABA co rtic a l. p o r e s tim u la c i n m a g n tica tra n s c ra n e a l
Reduccin de la con ce n tra ci n co rtic a l en pa cie ntes e sq uizofrnicos.
de GAD, la g lu ta m a to de carb oxilasa , e n z i
m a de s n te sis d e l GABA. Hipofuncin NMDA
A lte ra c io n e s en va rio s c o m p o n e n te s La teo ra de la h ip o fu n ci n N M D A en la
pre s in p tic o s d e l siste m a G ABArgico. EQZ re e m p la za la in ic ia lm e n te designada
h ip o g lu ta m a t rg ic a . ya que e l tra n s m is o r
Las a lte ra c io n e s no o c u rre n en to d o s los no d ism in u ye en su lib e ra ci n , sin o que son
tip o s de in te rn e u ro n a s G ABArgicas c o r ti los rece ptore s N M D A los que ge n e ra n la
cales [que son de seis cla se s dife re n te s!, hip o fu n ci n . lo que se basa en dos h a lla z
sin o que se reducen a la s in te rn e u ro n a s de gos. P o r un lado, lo s a n e st sico s d is o c ia ti
tip o cesto [b a ske t] y la s c a n d e la b ro [c h a n - vos IPCP. MK801 y keta m ina ) pro du cen a lu
d e lie r]. A m b o s tip o s de n e u ro n a s con tien en c in a cio n e s y son a n ta g o n ista s de re c e p to
una pro te na fija d o ra de calcio [Ca^*). la res NM DA: p o r e l o tro lado, cua nd o estos
pa rva lb m in a , y hacen s in a p sis en la regin c o m p u e s to s son u sa d o s a b u s iv a m e n te ,
p e ris o m tic a de la s c lu la s p ira m id a le s. ge n e ra n co n d icio n e s que se m e ja n la EQZ.
Los e s tu d io s n e u ro fis io l g ic o s in dica n D osis su b a n e st sica s de ke ta m in a a d m i
que esta s ne u ro n a s d isp a ra n en a lta s fr e n is tra d a s a v o lu n ta rio s san os inducen s n
cu e n cia s [fa s t-s p ik in g ] y hacen blan co en e l to m a s de EQZ m s e fe ctiva m e n te que c u a l
se g m e n to in ic ia l d e l axn llA S l de la s n e u q u ie r o tra d ro ga con ocida (4). No so lo
ron as p ira m id a le s, p o r lo que cu m p le n un rep rod ucen lo s sn to m a s negativos, sino
ro l clave en e l c o n tro l de la s pro pieda de s de ta m b i n los cognitivos. P o r e l c o n tra rio , la
disp a ro de la s redes ce re b ra le s y. en p a rti o tra droga usada com o m o d e lo e x p e rim e n
cu la r. la s o s c ila c io n e s gam a 130-100 Hz). ta l de EQZ. la a n fe ta m in a (droga que in c re
Si bien existe una m od esta re d u cci n en m en ta la lib e ra c i n de DA), in du ce solo s n
e l n m e ro de in te rn e u ro n a s. los ca m b io s to m a s positivos. P acien te s e sq u izo fr n ico s
m ayo res o c u rre n en la c o n ce n tra ci n de a q u ie nes se a d m in is tr ke ta m in a p re s e n
p ro te n a s p a rtic u la re s , com o la GAD67 y la ta n una m arca da exacerbacin de su s s n
p a rva lb m in a . Estos ca m b io s son n o to rio s tom as.
en m u ch a s reg io nes c o rtic a le s y en e l h ip o E stud ios m s re cie n te s de tip o gentico
cam po. sobre tod o en CA2/3 y en e l s tria - rep rod ucen en a n im a le s (roedores] la hipo -
tu m o rie n s de la regin C A I. fu n c i n NMDA. As. una re d u cci n g e n ti
C om o con secu en cia de la m e n o r s n te sis c a m e n te in d u cid a de la sub un ida d R1 d e l
y lib e ra c i n de GABA. se pro du cen ca m b io s ca n a l N M D A re s u lta en d fic its a te n cio n a -
ad a p ta tivo s p o stsin p tico s. en p a rtic u la r les. con du cta s o c ia l in ap ropiad a y sn to m a s
una up re g u la tio n de re ce p to re s GABA^ que co g n itivo s co n s is te n te s con EQZ (con las
expresan la sub un ida d a 2 en e l co m p le jo l gica s lim ita c io n e s de todo m od elo a n i
p e n ta m ric o d e l canal. m al). La sub un ida d NR1 posee un s itio de

74
IM Zieher // Actualizacin en la patofisiotogia de (a esquizoirenia desde la perspectiva de la neuKlenaa de sistemas

fijacin de glicina que debe estar ocupado enfatizada por el ensayo exitoso en fase II
por glicina o D-serina para que el canal de un agonista mGlu2/3 versus olanzapina,
NMDA se abra en presencia de glutam ato, realizado por P atil y colaboradores en
por lo que a la glicina y a la D-serina se las Rusia [81; se trata del p rim er tratam iento
designa coagonistas. La alteracin experi farm acolgico no-dopam inrgico en esta
m ental del sitio de binding a glicina tam patologa. Dado que estos agonistas redu
bin reproduce en anim ales un fenotipo cen la liberacin de diversos neurotransm i-
esquizofrnico 15). sores y la hiperactividad producida por
Existen dos evidencias directas de la antagonistas NMDA. el efecto puede resul
hipofuncin NMDA: ta r de una reduccin presinptica de la
Reduccin de potenciales evocados en excitacin o un increm ento de la funcin
la corteza auditiva prim aria en la EQZ, que postsinptica de receptores NMDA.
se originan en corrientes NMDA.
Reduccin de subunidades NR2A en Activacin de receptores glutamatrgicos metabotrpi-
interneuronas que contienen parvalbmina eos V tratamiento de la esquizofrenia
(estudios de doble hibridizacin in situ en Luego de las hiptesis dopaminrgicas
m uestras post m rtem ]. que dom inaron por aos las concepciones
patofisiolgicas de la esquizofrenia y sus
Las causas de la hipofuncin NMDA en la tentaron el uso exclusivo de los antagonis
EQZ son probablemente variadas 16. 7). tas dopaminrgicos en su tratam iento, se
dado que la enfermedad involucra muchos han acum ulado evidencias sobre alteracio
genes. Entre otras, se pueden m encionar: nes en m ltiples sistem as neurotransm i-
Reduccin en las concentraciones de sores que modulan los procesam ientos
los coagonistas glicina y D-serina. afectivos, sensoriales y cognitivos por parte
Niveles elevados de antagonistas end delSN C .
genos. como NAAG o cido kinurnico. Las evidencias actuales apuntan a defi
Alteraciones del estado redox en el ciencias prim arias en uno de los receptores
canal NMDA. ionotrpicos al Glu. el NMDA. con su punto
Expresin o trfico reducidos de cana inicial en el efecto psicotom im tico del
les NMDA. antagonista fenciclidina IPCP). La reducida
funcin de los receptores NMDA induce
En pacientes esquizofrnicos tratados complejos cambios en los circuitos cortica
con com ita ntem e nte con an tipsicticos les y subcorticales que involucraran tanto
lAP's], los agonistas glicina. D-serina y D- sinapsis glutamatrgicas como GABArgicas
cicloserina reducen los sntomas negati y aum entos ro abajo en la transm isin GLU
vos. Un bloqueante (inhibidor endgeno] en la corteza prefrontal (PFCl.
del transportador de glicina, la sarcosina.
no slo mejora los sntomas negativos sino Como se m uestra en la figura 1. en con
que. adems, mejora la cognicin y reduce diciones normales, la activacin de recep
los sntomas positivos en pacientes esqui tores NMDA en neuronas GABArgicas de
zofrnicos tratados con antipsicticos. proyeccin ubicadas en regiones subcorti
La im portancia de la neurotransm isin cales (como el ncleo accumbens, NAccI
glutam atrgica en la EQZ es actualm ente ejerce control inhibitorio sobre proyeccio

75
EDITOKIAL SCIKNS
LM Zieher MC 6ri6 U Tratrado de Psicofarmacologa y Neirocieicia, Volim ei I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neirobto(oga r teraputicas

FIGURAI_______________________________________________________________________________________________________
Modelo de miaocircuito que subyace a la hiptesis de hipofuncin NMDA de la esquizofrenia.

^ t Glu (+)

(d)

Excitacin

Modificado de Conn et a l. Trendi Pharmacoi Set 2009:3(H^):25^3}.

nes t la m o c o rtic a le s Glu que lle g a n a la s que con tien en m G lu2 y m G lu3 en re c e p to
n e u ro n a s pirannidales de la PFC. En e l caso res p re sin p tico s. a g o n ista s de re ce p to re s
de la h ip o fu n ci n NMDA. la d e s in h ib ici n mGluRS.
de esta s n e u ro n a s p rin c ip a le s de la corteza
lleva a un in c re m e n to de actividad Glu. p ro Agonistas de receptores mGluR5
ce so s lo m e d ia d o p o r A M P A -k a in a to . Este tip o de re c e p to re s p o te n c ia n la
Sobre este concepto se basan la s e s tra te tra n s m is i n N M D A en la s re g io n e s d e l
gias que p re te nd en in c re m e n ta r la fu n ci n ce re b ro a n te rio r, ya que los re ce p to re s
de los re ce p to re s N M D A com o la activacin N M D A in te ra c t a n fs ic a m e n te con lo s
de re ce p to re s m e ta b o tr p ic o s de tip o 5 m G luR 5 en p ro te n a s de a n d a m ia je en
lm G lu R 5] lo calizad os sobre la s ne u ro n a s in te ra ccio n e s m u tu a s [activa cin de la p ro
G ABArgicas. O tro ca m in o en este m ism o tena fosfatasa c a lc in e u rin a o una protei'na
se n tid o se n a la red uccin de la tra n s m is i n kin a sa l. P or e llo, se p ro ba ron dos tip o s de
excita to ria Glu en s in a p sis claves de la PFC p o te n cia d o re s de lo s re ce p to re s G luR5:

76
IM Zeher // Actualizacin en la patofisiotogia de ta esquzolrenia desde (a perspectiva de la oeurociencia de sistetnas

Los agonistas ortostricos, que se fijan del receptor mGluRS (figura 21 y no al dom i
al sitio de binding del ligando agonista: no nio extracelular N -te rm in a l donde se fija el
resultaron eficaces por su poca especifici Glu. lo que incrementa la sensibilidad del
dad y debido a l efecto adverso de todo ago receptor a los agonistas ortost ricos.
nista Glu, a ms de dificultades PK. corriendo la curva D-R a la izquierda. La
Los agonistas alostricos del receptor desensibilizacin del canal inico caracte
mGluR5, que se fijan a sitios alostricos rstica de los agonistas ortostricos no se
para activar e l receptor o potenciar la presenta con los alostricos. por lo que se
accin del ligando endgeno (Glul. enfoca el desarrollo de nuevos frm acos
hacia ese tipo de agonistas (91.
Los m oduladores alostricos positivos Los com puestos hasta ahora sintetizados
[PAMsl de este receptor se fijan a las regio y estudiados como agonistas alostricos
nes de siete dom inios transm em branales (PAM's) del mGluR5 poseen fuerte activi-

FIGURA 2
Interacafl de receptores mGlURj y 2AR en la generaan de acaofies alucingenas o antpsicticas.

Antipsicticos Aiucingenos Antipsicticos


potenciales (LSD, DOl, (neurolpticos
Ly341495
LY379268 mescalna) atpleos)
LY21 4 0 0 2 3

Acciones psicotomimticas o antipsicticas

Agonista: Antagonista:
efecto estimulatorio efecto inhibitorio

Modificado de Snyder. Nature52. 38^39. 2008.

77
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher MC 8ri // Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurolriologa y teraputicas

dad en revertir, tanto la hiperactividad loco Desinhibicin de las clulas piramidales


m otora poranfetam inas, como la inhibicin En las clulas piram idales, los potencia
por prepulso [PPI] alterada por anfetam i- les excitatorios postsinpticos [EPSP] son
nas, am bos tests predictores de eficacia prim a ria m e n te generados a travs de
antipsictica. Tambin aumentan la plasti canales AMPA. Los canales NMDA en estas
cidad sinptica hipocam pal (predictora de clulas piram idales cum plen un papel fu n
efectos cognitivos) y revierten efectos de los dam ental en el aprendizaje. Entonces, por
antagonistas NMDA en la CPF. Por ahora qu el antagonismo NMDA tiene tantos
son solo intentos de desarro lla r una droga efectos sobre procesos m entales no rela
con capacidad de actuar in vivo. cionados con el aprendizaje? La respuesta
es que los canales NMDA son fundam enta
Agonistas del grupo II de mGluR les en la generacin de EPSP en las inter-
Los desarrollos de agonistas mGluR2 y neuronas GABArgicas. La inhibicin aguda
mGluR3 se encuentran en estado ms de estos canales resulta en una menor inhi
avanzado, y alcanzaron la fase II de investi bicin GABArgica sobre las clulas piram i
gacin clnica como m ejoradores tanto de dales.
los sntomas positivos como de los negati Este fenmeno de "inhibicin de la in hib i
vos en pacientes EQZ. Los desarrollos cin" o desinhibicin se traduce en una
debern ser ratificados y se presenta el mayor activacin de las neuronas glutam a-
inconveniente de que el compuesto es un trgicas con mayor sntesis y liberacin de
agonista ortostrico y produce una fuerte glutam ato. que solo se vehiculiza va
tolerancia en algunos de los modelos ani AMPA/kainato por la hipofuncin NMDA.
males. por lo que los ensayos debern Los mayores EPSP's generados por NMDA
efectuarse a ms largo plazo que las ocho se producen en las neuronas GABArgicas
semanas del trabajo de Patil en Rusia (8). candelabro y basket, que median la in hib i
Se ha avanzado en caracterizar el recep cin retrgrada y que guardan relacin con
to r mGluR2. sugiriendo que es indispensa la actividad EEG de la banda gamma (30-
ble para la actividad del compuesto ensa 100 Hzl.
yado. y m ltiples compuestos nuevos se Si la salida de las interneuronas es redu
sintetizan y ensayan como agonistas alos- cida por los antagonistas NMDA. la activi
tricos de este subtipo del grupo II de los dad de las clulas piram idales debe incre
receptores glutam atrgicos, como los de ri mentarse. lo que se dem uestra por m to
vados del LY487379 [altamente selectivos dos electrofisiolgicos en roedores y por
como agonistas mOluR2) y potenciadores mtodos imagenolgicos y m ediciones de
de la transm isin por agonistas glutam a m etabolitos de glutam ato en humanos (10.
trgicos sin actividad agonista directa, por 11). La prolongada hiperactividad de las
lo que desplazan las curvas de D-R a la clulas piram idales puede, a su vez. gene
izquierda. rar consecuencias no deseadas como la
Estos PAMs selectivos del receptor edematizacin de las m ism as y la aparicin
mGluR2 representan un nuevo camino para de signos de estrs. En conjunto, todos
el desarrollo de agentes antipsicticos des estos datos indican que el antagonismo
provistos de los efectos adversos asociados NM DA produce su mayor efecto vi'a desinhi
con las drogas AP 's actualm ente en uso. bicin de las clulas piramidales.

78
IM Ziefier // Actualizacin en la patofisiotogia de (a esquizolrenia desde la perspectiva de la neurKienta de sistenus

Estos datos indican que el antagonismo como la fenciclidina [polvo de ngel) im itan
NMDA produce sntomas del tipo esquizo los sntomas de la esquizofrenia m ejor que
frnico a travs de la desinhibicin de las cualquier otra droga psicotomimtica.
clulas piramidales. Si esta desinhibicin Dada las sim ilares acciones teraputicas
ocurre en la EQZ, debera producirse un de los antagonistas 2AR y los agonistas
increm ento en la actividad metablica del mGluR2. los autores m encionados [12]
cerebro. Esto ha sido observado por m to dem uestran que ambos receptores, acopla
dos imagenolgicos y el incremento de dos a protenas G diferentes, forman com
actividad guarda relacin con la seriedad plejos funcionalmente relevantes, dem os
de la signosintomatologa y es predictiva de trando que los agonistas de receptores
anorm alidades cognitivas. mGluR2 increm entan la afinidad de los a lu
cingenos por su sitio de fijacin 2AR y que
Interaccin de receptores 5HT2A y m6luR2 los agonistas 2AR disminuyen la afinidad
Los llam ad os 'n e u ro l p tico s tpicos" de los agonistas mGluR2 (Figura 2] por su
actan predom inantem ente por bloqueo de receptor
receptores D2. Los APs atpicos o "neuro Estudios po st m rtem de cerebros de
lpticos atpicos" tam bin bloquean un esquizofrnicos revelan:
subtipo de receptores serotonrgicos, los Nm ero aumentado de receptores 2AR.
5HT2A o 2AR. A fines de 2007 se public un Nmero disminuido de receptores mGluR2.
prom isorio ensayo clnico controlado con
tra placebo y olanzapina, de una droga ago G onzlez-M aeso y colaboradores (12]
nista de receptores glutam atrgicos de tipo dem uestran interacciones fsicas (en las
2 lmGluR2], el compuesto LY 2U 0023, que protenas de andamiaje de las estructuras
parece tener sim ila r eficacia a los APs at postsinpticas]. fisiolgicas y farm acolgi
picos. segn el trabajo realizado en Rusia cas entre estos receptores que conforman
por P a tily colaboradores [8]. un complejo m olecular y que la activacin
En el trabajo publicado por Gonzlez- de mGluR2 suprim e los efectos de los a lu
Maeso y colaboradores 112] se demuestra cingenos sobre la sealizacin intracelular
una interaccin m olecular directa entre Dada la sim ilitud de los efectos neuropsi-
2AR y mGluR2 y los efectos funcionales de colgicos de los alucingenos con los de la
la citada interaccin. psicosis esquizofrnica, condiciones en las
Los alucingenos como el LSD. la psilo- que se altera el procesamiento sensorial
cibina y la dim etiltrip ta m in a poseen s im ili cortical, se dem uestra que la densidad de
tud estructu ral con la serotonina, condu estos receptores en la corteza somatosen-
ciendo al concepto de "hiptesis serotonr- sorial se altera en sujetos esquizofrnicos,
gica" de la psicosis. Si bien los alucinge con niveles aumentados de los 2AR y dis
nos feniletilam nicos como la mescalina. m inuidos de mGluR2. lo cual predispone al
metoxianfetam ina (como el DOD. no son cerebro esquizofrnico a un patrn "aluci-
indolaminas. su conform acin nativa es ngeno" de sealizacin. La m enor densi
semejante a la de la serotonina y generan dad de los componentes del complejo 2AR-
estados psicticos del tipo LSD. Por otra mGluR2 que se observa en pacientes ao
parte, los agentes que bloquean el subtipo sos guardara relacin con la dism inucin
NMDA de los receptores ionotrpicos a l Glu de alucinaciones e ideacin delirante que

79
EUrrOKlAL SClklNS
LM Zieher MC 8ri6 U Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobologa y teraputicas

se observa en los a n cia n o s e sq u izo fr n ico s in te rn e u ro n a s de a lta fre cu e n cia de d is p a


y que esto s c o m p le jo s que in te g ra n la ro ejerce n un c o n tro l de re tro a lim e n ta c i n
s e a liza ci n g lu ta m a t rg ic a y s e ro to n rg i- negativa sob re e l d isp a ro g e n e ra liza d o de
ca in te rve n d ra n en las fu n c io n e s de g a tin g las ne u ro n a s p ira m id a le s, eso lleva a una
s e n s o ria l a lte ra d a s en la s psicosis. Estos fu n c i n de tip o ho m eo st tico. ad ecuando
h a lla zg o s tie n d e n a u n ific a r la s hip te sis co n tin u a d a m e n te la m a yo r o m e n o r salida
s e ro to n rg ic a s y g lu ta m a t rg ic a s de la de un "s is te m a " en fu n c i n de la s n e ce si
e sq u izo fre n ia 1131. dades e m e rg e n te s d e l p ro ce sa m ie n to en
M ed ia nte e l uso de m o d e rn a s t cn ica s redes. La a p lica ci n aguda de un a n ta g o
para m e d ir e l flu jo c e re b ra l con g ra n re so nista N M D A lleva a una in te rfe re n c ia con
lu ci n esp acial, se ha de te cta d o un elevado esta fu n ci n h o m e o st tica . ya que reduce la
flu jo sanguneo en e l hip o ca m p o de p a cie n ganancia de la re tro a lim e n ta ci n negativa.
te s e sq u izo fr n ico s y. en p a rtic u la r, en la A e llo debe su m a rs e un efecto de cu rso
reg i n C A I. Este in c re m e n to m o s tr una te m p o ra l lento, ya que e l tra ta m ie n to po r
fu e rte c o rre la c i n con la sin to m a to lo g a v a rio s das con a n ta g o n ista s NM D A lleva a
psictica . en e s p e c ia l con la ideacin d e li una re d u cci n de la GAD67 y e l ARN m e n
rante. sajero de la p a rva lb m in a . lo que debe
La d e s in h ib ic i n g e ne rada p o r los a n ta s e g u ra m e n te re d u c ir e l GABA y su efecto
go n ista s NM D A es s lo p a rcia l, ya que p e r in h ib ito rio . Esto se observa ta m b i n en
siste la e xcita ci n de la s in te rn e u ro n a s a o tro s m o d e lo s de EQZ con re g is tro s e le c-
tra v s de re ce p to re s AMPA, lo que explica tro fis io l g ic o s de c lu la s p ira m id a le s que
la fa lta de a p a ric i n de activida d de tip o m u e s tra n in h ib ic i n evocada re d ucida y
e p il p tic a que a co m pa ara a una c o m p le d is m in u c i n de a m p litu d de p o te n cia le s
ta d e sin h ib ici n . Existe, sin em b arg o, una p o s ts in p tic o s in h ib ito rio s (p o te n c ia le s
aso cia ci n e n tre EQZ y ep ile psia, lo que se m in ia tu ra !.
d e m u e s tra por; En cu ltiv o s c e lu la re s de c lu la s p ira m i
Efecto s m il ep ile psia en EEG de los da le s e in te rn e u ro n a s se puede d e m o s tra r
a n ta g o n ista s NMDA. f c ilm e n te , en un m od elo sim p le , e l efecto
Riesgo in c re m e n ta d o de EQZ en e p il p de los a n ta g o n is ta s de re ce p to re s NM DA
ticos. sobre la red uccin de la GAD67. in dica nd o
La ep ile psia d e l l b u lo te m p o ra l p ro d u que e l m is m o se o rig in a en un m e ca n ism o
ce sn to m a s de tip o esq uizofrnico. de c irc u ito s locales, que la re d u cci n de la
GAD67 solo o c u rre en la s c lu la s p a rva lb
El efe cto in h ib ito rio sob re la s in te rn e u ro m ina positivas, sin m u e rte c e lu la r, que e l
nas G A B A rg ica s de lo s a n ta g o n is ta s bloqueo d e l re c e p to r NR2A est in v o lu c ra
N M D A pre sen ta va ria b ilid a d re g io n a l en do y que los ca m b io s en los niveles de p ro
cu a n to a l g ra do de s e n s ib ilid a d de la s tena s son con secu tivos a l in gre so de Ca2+
in te rn e u ro n a s. siendo m a yo rm e n te a fe c ta y la in te rv e n c i n de la N A D R H -oxidasa
das la corteza e n to rrin a l len m a yo r grado (Nox) (U ).
que e l hipo cam po ) y la reg i n ta l m ic a [lo Dado que la propia p a rv a lb m in a cu m p le
que a co m pa a a la a p e rtu ra de su fu n ci n la fu n c i n h o m e o st tica com o b u ffe r del
de filtr o de los in g re so s sen soriale s). Ca^*. la re d u cci n de esta protena, que
Dado que la activida d sum a da de la s o cu rre ta n to en la EQZ com o en e l efecto a

80
IM Zieher // Actualizacin en la patofisiologia de la esquizofrenia desde la perspectiva de la neurociencia de sistemas

largo plazo de los antagonistas NMDA lle cen las interneuronas en el hipocampo por
vara. tanto en la descarga sincrnica de adm inistracin de un mitgeno en la fase
GABA como la que sigue durante bastante tarda de la gestacin, los animales presentan:
tiem po luego del potencial de accin (con una elevada actividad en el VIA.
liberacin retardada de GABA producida hiperrespuesta a anfetamina en adultos.
por la "cola" de la elevacin de Ca^-^ intra-
celular], a una dism inucin de la salida Estos efectos son revertidos a l desactivar
inhibitoria de las interneuronas. En esta el subculum . lo que indica que la regin
funcin homeosttica, los canales NMDA hipocam pal es necesaria para producir el
funcionaran como 'sensores" de la activi estado hiperdopaminrgico 116],
dad de las clulas piram idales y la ejercer Las clulas del VTA proyectan al hipo
an a travs de la GAD67 y la parvalbmina. campo e intervienen en la consolidacin de
Si el sensor funciona mal. la interneurona la potenciacin de largo plazo (LTP] y la
sintetiza menos GABA y parvalbmina en entrada de inform acin en m em orias de
un intento de llevar la actividad de la clula largo plazo. La DA produce un efecto neto
piram idal a su nivel correcto que. en este de desinhibicin y. en pacientes esquizofr
contexto, resulta inadecuado generando nicos. la seal de RNMf m uestra falencias
una sobreactividad de las clulas piramidales. en la habituacin ante la presentacin
repetida de un estm ulo [caras em ociona
Estado hiperdopaminrgico les): todo es novedoso, lo que m uestra que
Este estado es caracterstico de la EQZ y el filtrado de los estm ulos sensoriales es
puede ser una de las consecuencias de la deficiente y. por ende, el procesamiento
hipofuncin NMDA 115], Los antagonistas sensorial resulta sobrecargado.
de los receptores NMDA estim ulan la libe La desinhibicin de las clulas piram ida
racin de DA en modelos anim ales y en les por las interneuronas de alta frecuencia
humanos. As. en sujetos esquizofrnicos de descarga est tambin involucrada en la
se han encontrado anorm alidades en pro generacin de las oscilaciones gamma y
cesos sensoriales mediados por la corteza hay buenas razones para creer que las
sensorial y en funciones de alto nivel, como anorm alidades de esta oscilacin con tribu
la m em oria de trabajo en la CPF. Parece yen con algunos de los sntomas de EQZ.
ser que la desinhibicin en la regin hipo- Las oscilaciones gamma 130-100 Hz) se
cam pal desempeara un papel especial en detectan en potenciales de campo y en el
la estim ulacin del estado hiperdopam i EEG. reflejando la descarga sincronizada
nrgico y la psicosis consecuente, por lo de grupos de clulas piram idales. En la
que se ha implicado a esta regin con la EQZ hay una reduccin de oscilaciones
EQZ y en formas de psicosis no esquizofrnica. gamma, que est correlacionada con la
La activacin a rtific ia l del subculum . gravedad de los sntomas negativos. La
estructura de salida de los circuitos tris i- reduccin se presenta en tareas que no
npticos del hipocampo, es "suficiente" requieren atencin y puede ser observada
para increm entar la poblacin de neuronas en pacientes no medicados. Los antagonis
dopaminrgicas activas en el rea tegm en- tas de receptores NMDA las reducen y esto
ta l ventral [VTAl y libera r dopamina. En un se puede constatar en slices de corteza
modelo anim al de EQZ. en el cual se redu entorrinal.

EUrrORlAL SClklNS
LM Zieher - MC 8ri6 i i Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobotoga y teraputicas

En e l hipo cam po , e l k n o c k -o u t g nico de de DAAG. la en zim a que cata boliza la D-


G lu R I o G luR 4 en la s in te rn e u ro n a s p a rva l- s e rin a (un coa go nista g lu ta m a t rg ic o l en
b m in a . a l re d u c ir la in h ib ici n p o r re tro a - re ce p to re s NMDA.
lim e n ta c i n s o b re la s in te rn e u ro n a s 21 DAAG: la en zim a que cata boliza D-
G ABA rgicas, con du ce a una re d u cci n d e l se rin a . Se e n c o n tra ro n elevados niveles en
p o d e r de las ondas g a m m a , acom pa ad o e l hip o ca m p o en m u e s tra s p o s t m rte m de
de d fic its en ta re a s de m e m o ria h ip o ca m - pa cie ntes e sq u izo fr n ico s en co rre la ci n
pal. Dado que e l cdigo n e u ra l organizado con la d u ra c i n de la en fe rm e d a d .
po r las o scila cio n e s g a m m a es c rtic o para 31 S e rin a -ra c e m a s a : co n vie rte L -s e rin a
la c o m u n ic a c i n e n tre e s tru c tu ra s c e re b ra en D -s e rin a y un p o lim o rfis m o en la p o s i
les. la s a n o rm a lid a d e s en e l r itm o g a m m a cin 5* de la regin p ro m o to ra fu e vinculado
deben in te rfe rir en procesos cognitivos. a la EQZ. La PICK1. protena que in te racta
con la s e rin a race m asa . fu e id e n tifica d a
Inervacin coUnrgica com o fa c to r de rie sg o para EQZ.
Los re ce p to re s n ic o tn ic o s de tip o a? A] GRM3: co d ifica para m G luR 3 para e l
Ip e n t m e ro h o m o m ric o l se co n ce n tra n en c u a l e l N a c e til a s p a rtil g lu ta m a to es un
la s in te rn e u ro n a s . pueden d e s p o la riz a rla s poderoso agonista.
y a u m e n ta r la lib e ra c i n de GABA. A esto se 51 DTNP1; e l gen de la d isb in d in a es un
su m a la in h ib ici n p re sin p tica de s in a p sis p ro m is o rio ge n de rie s g o p a ra EQZ.
in h ib ito ria s sobre la s in te rn e u ro n a s . A tr a In te rvie n e en la fo rm a c i n d e l co m p le jo t r i-
vs de esta s a ccion es s in rg ic a s la nicotin a m ric o de e xo citosis y m o d u la la lib e ra ci n
puede: v e s ic u la r de Glu. Se aso cia in ve rsa m e n te
A u m e n ta r la excitacin de in te rn e u ro con la h a b ilid a d cognitiva y fu n c i n p re m r-
nas y e l o u tp u t in h ib ito rio bida d e ficie n te observadas en la EQZ.
In c re m e n ta r la s o s c ila c io n e s ga m m a, 61 NR G 1: gen de la n e u rre g u lin a . c o m p o
d e p e n d ie n te s de la fu n ci n de la s in te rn e u nente de la se alizacin ErbB. La re d u c
ronas. cin de la n e u rre g u lin a p re sin p tica a c o m
paa la h ip o fu n ci n NMDA. au nq ue ta m
Genes de riesgo bin la nicotnica y G ABArgica.
C o rrespo nd e a n a liz a r cm o la in te ra c 71 GAD1: gen de la GAD67. P o lim o rfis m o s
cin de m ltip le s genes converge en la en este gen se aso cia n con e l in icio ju v e n il
h ip o fu n c i n de re c e p to re s N M D A. P or de la EQZ y prdida de sustancia g ris cortical.
eje m p lo , la m u ta ci n GAD67 ta m b i n re d u 81 CH NRA7: gen d e l re c e p to ra ? en in te r
ce la lib e ra c i n de GABA. n e u ro n a s GABA. C onduce a la d e s in h ib ici n
M uch os de los genes que han sido id e n ti de la s c lu la s p ira m id a le s. G uarda relaci n
fica d o s com o fa cto re s de rie sg o para EQZ con la d isfu n ci n de filtr o [g a tin g ] asociada
se re la cio n a n con la tra n s m is i n g lu ta m a - con EQZ.
t rg ic a y esta a so cia ci n es s u s ta n c ia lm e n
te m a yo r que la a le a to ria . Remodelacn de la cromatina inducida por valproato y
efecto de antipsicticos (17)
E ntre e llo s se e n cu e n tra n : El d fic it de la fu n c i n G ABArgica d e l
1] DAGA: ta m b i n lla m a d o G72. es un gen ce re b ro en la esq u izo fre n ia fu e re la cio n a d o
que cod ifica para una pro te na activa do ra con una do w n re g u a tio n de v a rio s genes

82
IM Zietier // Actualizacin en la patofisiotogia de (a esquizofrenia desde la perspecfiva de la neurKienoa de sistemas

G ABArgicos, e n tre e llo s la d e carb oxilasa En la fig u ra 3b. la red ucida se alizacin
d e l cido g lu t m ic o de 67 kD IGAD 67). y la p o r GAD67 y re e lin a es cau san te de un
ree lin a. La do w n re g u ta tio n podra subya- m e n o r n m e ro de e sp in a s d e n d rtic a s y
c e r a los m e ca n ism o s pa tog nicos de la re ce p to re s g lu ta m a t rg ic o s en la corteza
co m p le ja s in to m a to lo g a de la en fe rm e d a d p re fro n ta l d e l esq uizofrnico.
e sq u izo fr n ica : Este d fic it G ABArgico ta m b i n dispa ra
sn to m a s psic tico s po sitivo s co m o la s el in c re m e n to p o s ts in p tic o de
alu cin a cio n e s, la s id ea cion es d e lira n te s y su b u n id a d e s y 2 d e l re c e p to r GABA en
lo s tra s to rn o s d e l pe nsa m ien to . las ne u ro n a s p ira m id a le s de la CPF del
sn to m a s negativos co m o la an hedonia. e sq uizofrnico. No solo la GAD se e n c u e n
s n to m a s co g nitivos com o las d is fu n tra dow n reg ulada , ta m b i n lo hacen los
cio ne s de la ate nci n, de la e je cu ci n y de A R N m de:
la m e m o ria . El tra n s p o rta d o r de m e m b ra n a del
En la corteza p re fro n ta l y en los ga n g lio s GABA.
basales IGB]. en la s ne u ro n a s G ABArgicas La s u b u n id a d N R 2A del re c e p to r
de los p a cie n te s e sq u izo fr n ico s se detecta NMDA.
un in c re m e n to de la D N A m e tiltra n s fe ra s a l La so m a to sta tin a .
ID N A M T I). lo que pro du ce la h ip e rm e tila - La pa rva lb m in a .
cin de d e te rm in a d o s p ro m o to re s gnicos S u b u n id a d e s a p 2 y ct? d e l nAchR
en esta s ne u ro n a s (17). D istin ta s p o b la c io [re c e p to r n ico tn ico co lin rgico).
nes de in te rn e u ro n a s G A B A rgicas c o rtic a
les (h o rizo n ta le s, doble penacho) o hipo - No hay re d u ccio n e s en e l n m e ro de n e u
ca m p a le s [M a rtin o tti) que expresan ree lin a ron as GABA. ya que la expresin d e l GAD65
hacen blan co en la s e sp in a s d e n d rtic a s de no se encuentra afectada en la esquizofrenia.
la s ne u ro n a s p ira m id a le s. En la fig u ra 3a La D N M I-1 es uno de los m ie m b ro s de
se m u e s tra la re e lin a seg reg ada p o r s u je una fa m ilia de e n zim a s que ca ta liza n la
to s n o rm a le s a tra v s de un pro ceso c o n s tra n s fe re n c ia de g ru p o s m e tilo a los p ro
titu tiv o . Se tra ta de una protena g ra nd e de m o to re s de ADN con la fija ci n de pro te nas
^00 kD. sin te tiza d a en a lta p ro p o rci n po r m e til CpG. com o la MeCP2. D N M T sy HDAc.
la s ne u ro n a s de la s capas c o rtic a le s I y II en Todo e llo re s u lta en la fo rm a c i n de c o m
e l hipocam po, e l n cle o caudado y e l p u ta - plejo s re p re so re s y de e s tru c tu ra s c o m p a c
m en. y seg reg ada a la m a triz e x tra c e lu la r. ta s de la c ro m a tin a en la vecindad de los
donde se a d hiere a la s d e nsidad es p o stsi- s itio s de in icio d e l ARN. bloq uea nd o la
n p tica s de la s esp in as d e n d rtic a s y a sus expresin de la unidad tra n s c rip c io n a l.
ta llo s en re ce p to re s esp ecficos (a p olipo - E stos c o n fo rm a n m e ca n ism o s e p ig e n ti-
pro te na E2. lip o p ro te n a s de m uy baja d e n cos de m o d u la ci n de la expresin gnica
sidad e in te g rin a ). Sus fu n c io n e s tie n d e n a sobre la s h u e lla s d a c tila re s de la he ren cia
m o d u la r la sn te sis de pro te nas d e n d rti gentica.
cas in vo lu cra d a s en: Una revisin m uy co m p le ta de la re g u la
La fo rm a c i n de e sp in a s d e nd rtica s. ci n e p ig e n tic a puede c o n s u lta rs e en
La m a d u ra c i n de la s espinas. N e s tle r y co la b o ra d o re s [18).
La re g u la ci n de la e s tru c tu ra y la fu n Los a g o n ista s de re ce p to re s nA C H r com o
cin de los rece ptore s g lu ta m a t rg ic o s . la n ico tin a y un ag on ista esp ecfico a p 2

83
E U IT O R IA I. SClklNS
LM Zieher MC 8fi / / Tratrado de Psicofarmacoto^a y Neorociencia. Votomen I, Esquizoirenia y otras psicosis. Neorobiotoga r teraputicas

FIGURAS__________________________________________________________________________________________________________
Distintas poblaciones de interneuronas GABArgicas corticales (horizontales, doble penacho) o hipocampales (Martinotti) que expresan reelina
liacen blanco en las espinas dendrticas de las neuronas piramidales,
a; sujetos normales, b; sujetos esquizofrnicos.

Funcin GABArgica b. Down-regulation de la funcin GABArgica


en sujetos no psiquitricos dependiente de D N M Tl en pacientes esquizofrnico?

Neurona GABArgica Neurona GABArgica

DNMT 1 DN M T 1 t

igad ., Reelina I
mRNA imRN/
^mRNA m RNA*
/
Reelina GABA^ . Reelina

Axon Axon

Reelina Reejina_
Reelins ' Reelma
S p ir^
G ABa\ 9 GABA

^ Dendrita de las neuronas piramidales ; ^ Dendrita de las neuronas piramidales

, Apo E2 o receptor in te rin a para reelina Receptor GABA,,

Modificado de G uidotli e( a i, Trends Pharmaco. Sd. 2009; 30(2h 55-60.

A-85380), dow n reg ulan la D N M T l en la CPF su d e sm e tila ci n .


y e l hipocam po [inte rn eu ron as GABArgicas] Debido a los in fo rm e s sob re lo s b e n e fi
en raton es, lo que reduce la m e tila c i n d e l c io s s in to m tic o s p o r la com b in a ci n de
p ro m o to r de la e n zim a GAD67 y au m e n ta A P s y VPA. se e stu d i la h ip e rm e tila c i n de
su s niveles. Esto exp lica ra que e l abuso de los p ro m o to re s de la re e lin a y GAD67 en la
n ic o tin a en p a c ie n te s e s q u iz o fr n ic o s corteza fro n ta l y en e l e s tria d o de ra to n e s
puede s e r co n sid e ra d o co m o un in te n to de tra ta d o s p o r 7 das con m e tio n in a . La
a u to m e d ica ci n para re d u c ir las c o n se h ip e rm e tila c i n fue re ve rtid a de m a n e ra
c u e n cia s cog nitivas de la sob ree xpresin d o s is-d e p e n d ie n te p o r clozapina (CLZ) o
de D N M T l en la s ne u ro n a s G ABArgicas s u lp irid a (SULP), no p o r h a lo p e rid o l (HAL]
c o rtic a le s [181. u olan zapina (OLZ), con o sin VPA. El VPA
E lv a lp ro a to (VPA) a d m in is tra d o a ra to n e s p o tenci sin rg ic a m e n te los e fe cto s de los
en dosis co m p a ra b le s a la s usadas en c ln i APs m e n cio n a d o s a n te s en una pro po rcin
ca a u m e n ta la a c e tila c i n H3Lys9 o de 3 veces m s. ta n to en la d e s m e tila c i n
H 3 L y s U de la s co la s de la h isto n a en los del ADN com o en la ace tila cin de la histona.
n u cle o so m a s de lo s p ro m o to re s de ree lin a A l pa re ce r la CLZ o la SU LP activan una
y GAD67, lo que prom ueve d r s tic a m e n te d e s m e tila c i n d e l ADN . lo que es p o te n cia

84
IM Zieher // Actualizacin en la patofisioto^ia de (a esquizofrenia desde la perspectiva de la neurKiencia de sistemas

do p o r VPA [171. Los a u to re s s u g ie re n que un a u m e n to de lo s niveles de g lu ta m in a en


este tra ta m ie n to "e p ig e n tic o -n e u ro l p ti- la CCA y una a ctiva ci n a u m e n ta d a de las
co" ca m b ia ra e l n fa sis de las drogas co rte za s p re fro n ta l y c in g u la d a a n te rio r
a c tu a n te s s lo s o b re lo s m e c a n is m o s [RNM f].
d o p a m in rg ic o s o de o tro s n e u ro tra n s m i- En p e rso n a s con sn to m a s p ro d r m ic o s o
so re s p o r la co rre cci n de tra s to rn o s en la con a lto rie s g o de d e s a rro lla r EQZ se
re m o d e la ci n de la cro m a tin a p re se n te s en observan a n o rm a lid a d e s en la fu n ci n de
pa cie n te s e sq uizofrnicos. PFC y CCA con niveles a u m e n ta d o s de DA
que son s im ila re s a los ob serva dos en
Estudios neuroimagenolgicos en EOZ e sq uizofrnicos, in dica nd o que los e stu d io s
T cnicas de PET y SPECT m u e s tra n en n e u ro im a g e n o l g ic o s p o d ra n ayudar a
EQZ un in c re m e n to p re sin p tico de la DA d e te c ta r la s fases in ic ia le s de la e n fe rm e
e s tria ta l, ta n to en su sn te sis com o en e l dad y. e ve n tu a lm e n te , a d is e a r e s tra te g ia s
a lm a c e n a m ie n to [191. T am bin se detecta preventivas en este sub g ru p o .
un a u m e n to de la lib e ra c i n e s tria ta l de DA Los e stu d io s con PET y SPECT m u e s tra n
lu eg o de la a d m in is tra c i n de a n fe ta m in a . que los b e n e fic io s d e l tra ta m ie n to con
E l in c re m e n to de re c e p to re s D2 en e l a n tip s ic tic o s se alcan zan con una o cu p a
e s tria d o es m od esto. K an de l re la cio n a e l cin d e l 70% de lo s re ce p to re s e s tria ta le s y
in c re m e n to de re ce p to re s D2 e s tria ta le s que lo s niveles m s a lto s de o cu pa cin no
con la dow n re g u a tio n D I en la CPF en m e jo ra n la efica cia y s a u m e n ta n los e fe c
m o d e lo s a n im a le s [2 0 1 . to s adversos. La clozapina es efectiva en
Los e stu d io s de n e u ro im g e n e s 1211 p ro niveles m e n o re s de ocupacin D2 [quizs
veen s o p o rte a l m od elo de h ip o fu n ci n d e l p o r su m a yo r a fin id a d D4 o sobre o tro s
re c e p to r NMDA: rece ptore s], a lo que se a trib u ye la m e n o r
En SPECT se de tecta fija c i n reducida in c id e n c ia de e fe c to s e x tra p ira m id a le s
a l re c e p to r N M D A en e l hip o ca m p o de [EPS!.
esq uizofrnicos. O tros e stu d io s in dica n que la clozapina y
E stud ios de RMS (reso na ncia m a g n ti los AP's con baja in cid e n cia de EPS se fija n
ca esp ectrosc pica ] m u e s tra n niveles e le p re fe re n te m e n te a re ce p to re s D2 de la c o r
vados de g lu ta m in a , un m a rc a d o r de la teza te m p o ra l m s que a l e stria d o . D entro
lib e ra c i n de g lu ta m a to en la corteza fro n d e l e stria d o , se fija a la s re g io nes no invo
ta l m e d ia l de p a cie n te s en e l p rim e r e p iso lu c ra d a s en e l p ro ce sa m ie n to m o to r, lo
dio de la EQZ y en a d o le sce n te s con a lto c u a l exp lica ra e l m e n o r EPS.
rie sg o de pade cer e l tra s to rn o . En la EQZ En e stu d io s im a g e n o l g ico s bajo p ru eb as
c r n ica lo s da tos m u e s tra n , p o r e l c o n tra co g n itiva s se observa m a yo r activida d fu n
rio. una d is m in u c i n de g lu ta m in a en la c io n a l y de flu jo sanguneo con AP's a tp i-
c orteza cin g u la d a a n te rio r (CCA), la que cos en re g io nes c o rtic a le s y con tp ico s en
s u g ie re que la d isfu n ci n g lu ta m a t rg ic a las re g io nes e s tria ta le s . lo que se asocia
parece d ife r ir e n tre lo s e sta d io s precoces y con m e jo ra s co g nitivas para los atp ico s y
ta rd o s de la e n fe rm e d a d 121 ]. m ayores e fe cto s e x tra p ira m id a le s para los
tpicos.
E stud ios de RMS y R N M f in dica n que la A lg u n o s de los h a lla zg o s im a g e n o l g ico s
a d m in is tra c i n de ke ta m in a se asocia con m u e s tra n re d u ccio n e s lo n g itu d in a le s d e l

85
EUITOKIAI, SClk^S
LM Zieher HC Bri // Tratrado de Psicofarmacoto^a f NearKieacia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa r teraputicas

volumen cortical (tem poral y cingulada] en una desregulacin g lutam a t rgica (con
la fase prodrmica antes del p rim er episo hiperglutam atergia presinptical. acompa
dio. indicando la actividad de un proceso ada de hipofuncin NMDA, por lo que la
neurodegenerativo activo en esta fase, lo liberacin aumentada del neurotransm isor
que concuerda con recientes evidencias excitatorio se vehiculiza solam ente va
Idos ensayos clnicos controlados! de que receptores AMPA y kainato y el subsiguien
la adm inistracin de AP's en sujetos con te increm ento de la sealizacin intracelu-
sntomas prodrmicos reduce el riesgo de la r por Ca^"^. acompaado de fenmenos de
desarro lla r EQZ en perodos ulteriores. excitotoxicidad.
Esto, sucesiva y sim ultneam ente, desre
Conclusiones gula el funcionam iento de interneuronas
Desde el advenimiento de la hiptesis GABArgicas de alta frecuencia de disparo,
dopaminrgica en la EQZ [A. Carlsson en la que alteran las oscilaciones de la banda
dcada de 19601. tanto en lo referente a la gamma del EEG [y sus consecuencias en la
accin antipsictica de los neurolpticos mem oria de trabajo y otras funciones cog-
como a la explicacin de la fenomenologa nitivasl y la desregulacin dopaminrgica
psictica en sus distintas expresiones sin subsiguiente (a punto de origen hipocam-
tom ticas. es Kapur quien form ula la idea pal] que. junto a la tam bin alterada neuro-
de las "saliencias aberrantes" de los even transm isin colinrgica [originada en los
tos am bientales o de representaciones ncleos del septum m ed ia ll. te rm in a n
internas 122 ). otorgando un papel clave al generando la totalidad de la sintomatologa
estado hiperdopam inrgico desregulado en del paciente esquizofrnico. Por ello, las
esta asignacin de saliencias que atrapan drogas que tienden a dism inu ir la libera
a la mente", tanto en las ideas delirantes cin presinptica de glutam ato (como los
(como esfuerzo cognitivo del paciente para agonistas m etabotrpicos 2/3 y quizs la
darle sentido a la saliencia aberrante de lam otrigina) o a m ejorar la neurotransm i-
sus experiencias], como a las alucinacio sin NMDA (como la d-serina] poseen ta m
nes en el caso de las representaciones bin propiedades antipsicticas p e r se o
internas. As. los antipsicticos atenan la coadyuvando a los antipsicticos de base
saliencia de estas experiencias anormales, dopam inrgica o dopam in rgica/seroto -
perm itiendo un cierto proceso de "re solu nrgical.
cin psicolgica". Cuando el tratam iento Esto perm ite no solo conciliar lo neuro-
antipsictico se discontina, la alteracin biolgico con lo clnico [consUiencel. sino
neuroqumica (solo en su aspecto dopam i- tam bin avanzar en una m ejor aproxim a
nrgicol retorna, por lo que vuelven las cin a la teraputica del paciente esquizo
ideas y experiencias dorm idas y estas nue frnico junto a la necesaria sinergia entre
vamente se revisten de saliencias aberran las terapias psicolgicas y farm acolgicas
tes y la patologa retorna con sus m ism os cuyo valor en la evolucin y el pronstico de
contenidos conceptuales en los delirios o estos pacientes es resaltada da a da en la
perceptuales en las alucinaciones. bibliografa cientfica.
La hiptesis presentada en esta revisin Lisman puntualiza la reversin len m ode
por Lism an y McGuire (1. 231 est centrada los anim alesl de la hipofuncin GABArgica
en la correlacin tem poral y espacial de al corregirse la disfuncin glutam atrgica.

86
IM Zieher // Actu3lizaci6n en la patofisioto^a de la esquizofrefiia (tesde la perspectva de la neurociencia de sistenias

p o r lo c u a l se p ie n s a en la in te re s a n te p o s i
b ilid a d de c o r r e g ir un tra s to rn o de base Es u n m a rc o in te g ra d o r s is t m ic o en qu e
n e u ro d e g e n e ra tiv o qu e es c o n tin u o y qu e ta m b i n se in v o lu c ra n fa c to re s de rie s g o
no s o lo a fe c ta la s fa s e s te m p ra n a s d e l n e u - g e n tic o p a ra in te n t a r d e m o s tr a r sus
ro d e s a rro llo . A su vez. la c o rre c c i n te m a c c io n e s s in rg ic a s d e n tro d e l c irc u ito y
p ra n a de e s ta s a n o m a la s p e rm itir a re d u g e n e ra r u n a a p ro x im a c i n d e s d e la n e u ro
c ir la in c id e n c ia de esta e n fe rm e d a d y de c ie n c ia de s is te m a s . Se in te n ta d e s a rr o lla r
s u s c o n s e c u e n c ia s d e v a s ta d o ra s pa ra e l e s tra te g ia s de d is tin to o rd e n p a ra c o m
in d iv id u o y su e n to rn o so c ia l. p re n d e r a la EQZ c o m o e n fe rm e d a d qu e
L o s c irc u ito s in v o lu c ra d o s p o r e l g ru p o p ro d u c e s u s c o n s e c u e n c ia s d e v a s ta d o ra s a
d e G race en e sta re v isi n in te g ra n la s n e u - tra v s de la a c c i n s in rg ic a de g e n e s y
ro tra n s m is io n e s : d iv e rs o s n e u ro tra n s m is o re s in te g ra d o s en
G lu ta m a t rg ic a . c irc u ito s de p ro c e s a m ie n to q u e o p e ra n en
G A B A rg ica. c o m p le ja s d in m ic a s de tip o no lin e a l.
D o p a m in rg ic a .
C o lin rg ic a .

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Alteraciones de la corteza prefrontal en la
esquizofrenia
Guillermo Joaqun Honig

Resumen
La corteza prefrontal [CPF] y. especficamente la corteza prefrontal dorsolateral, es una
corteza de asociacin heteromodal. p a rticular y selectivamente alterada en la esquizofre
nia. La corteza prefrontal dorsolateral [CPFDLl presenta dism inucin selectiva de su
conectividad sinptica, con reduccin del neuropilo y del tamao de los somas neuronales,
con aum ento de la densidad neuronal. Hay dism inucin de las aferencias provenientes del
ATV en las capas medias y de las provenientes del NDM del tlam o en las medias y pro
fundas. con reduccin del volumen del mismo.
Las alteraciones se agravan con el podado fisiolgico en la adolescencia, produciendo fallas
en los circuitos corticotalm icos, crtico -estrio -t lam o -corticales y crtico-tlam o-cere-
belares, con fallas en la regulacin del filtro talm ico y estados de hiperdopam inergia sub-
cortical secundaria, relacionados con los sntomas positivos de la enfermedad.
Esta revisin ser presentada en tres partes. En la primera parte del trabajo se desarrollarn
las alteraciones cognitivas descriptas en la esquizofrenia, especficamente la m em oria de
trabajo, sus relaciones con la CPF. y su relacin con las alteraciones en la integridad de
los circuitos en la esquizofrenia. En la segunda parte se tratar sobre la circuitera de la
corteza prefrontal. sobre todo la corteza prefrontal dorsolateral. su disposicin lam inar,
sus tipos celulares y sus alteraciones en la esquizofrenia; y en la tercera parte, se abor
dar la im portancia de la neurotransm isin dopaminrgica en la neurofisiopatologa de la
CPF en la esquizofrenia.

Introduccin corteza prefrontal [CPF] y la im portancia de


La comprensin de los procesos patofi- los circuitos intrnsecos prefrontales y la
siolgicos de la esquizofrenia ha seguido distribucin prefrontocntrica de las conexio-
los ltim os descubrim ientos en ciencias nes en la patologa de la esquizofrenia 1 1 . 2 .
bsicas de los ltim os 50 aos. Esto se 3. 4).
pone en evidencia con los avances en rea- Lneas convergentes de evidencia dan a
cin a la plasticidad y al desarrollo de la entender que los circuitos neuronales que

89
EDITOKIAI, SClklNS
LM Zieher MC 6ri6 U Tratrado de Psicofarmacologa f NeurKiencia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobologa y teraputicas

in v o lu c ra n a la corteza p re fro n ta l d o rs o la - El n m e ro de s in a p sis e xcita to ria s en la


te ra l ICPFDL) e sta ra n a lte ra d o s en e l tra s C PFD L d ism in u ye un 50% en la a d o le sce n
to rn o e sq uizofrnico. Los e stu d io s de la cia. ta n to en h o m b re s com o en m onos.
fisio p a to lo g a de la esq u izo fre n ia derivan C a m bio s su s ta n c ia le s o c u rre n en in p u ts
en gra n pa rte d e l e stu d io d e l s n d ro m e c l e xcita to rio s e in h ib ito rio s , m o d u la d o re s de
nico. El n m e ro y la diversid ad de la s las ne u ro n a s p ira m id a le s de la l m in a 3 en
ca ra c te rs tic a s cln ica s de la en fe rm e d a d su p a rte pro fu n d a en la CPFDL. La a d o le s
hacen este a c e rc a m ie n to de e n o rm e s p ro cencia ta m b i n estara asociada con c a m
p o rc io n e s . Las a lte ra c io n e s c o g n itiv a s bios evide ntes en m a rca d o re s pre y p o s ts i-
podran s e r co n sid e ra d a s com o e l nudo de n p tico s de la n e u ro tra n s m is i n GABA en
la s c a ra c te rs tic a s de la e n fe rm e d a d . A l e l s e g m e n to in ic ia l de la ne uro na p ira m i
m e n o s a lg u n o s de los sig no s y s n to m a s de d a l; m ie n tra s que lo s m a rc a d o re s 5HT
la e n fe rm e d a d pueden s e r co n sid e ra d o s [s e ro to n in rg ic o s i en e l s e g m e n to in ic ia l de
com o s e cu n d a rio s a los tra s to rn o s c o g n iti- la neurona p ira m id a l son esta b le s ( 1 0 . 1 1 ).
vos. Las a lte ra c io n e s co g nitivas pueden se r La esp e cificid a d de esto s ca m b io s la m i
id e n tific a d a s en la fase p ro d r m ica de la nares p ro d u cid o s a u m e n ta n la p ro ba bilida d
e n fe rm e d a d y a q u e llo s que la s presentan de que esto s c irc u ito s estn p re fe re n c ia l-
in c re m e n ta n e l rie sg o para d e s a rro lla r e l m en te a fe cta d o s en la e sq uizofrenia. Desde
tra s to rn o 15. 6 . 7. 8 . 9. 10). Los sn to m a s la p e rspe ctiva d e l a n lis is c e re b ra l re g io
c o g n itivo s aparecen en fo rm a p e rs is te n te nal. la CPF m o s tr una s u til d is m in u c i n de
d u ra n te e l c u rs o de la e n fe rm e d a d . La g ra su su sta n cia g ris en n u m e ro s o s e stu d io s
vedad d e l d e te rio ro cog nitivo podra s e r e l de im g e n e s e s tru c tu ra le s en la e sq u izo
m e jo r p re d ic to r de los re s u lta d o s a la rgo fre n ia . O bservaciones p o s t m rte m indican
plazo para e l tra s to rn o . A lg u n o s in d icio s que la CPFD podra e s ta r d is m in u id a en tre
p e rm ite n e n fa tiz a r que la d isfu n ci n en los un 3 y un 12%. a u nq ue esto s ca m b io s no
c irc u ito s n e u ro n a le s provocaran las a lte ra sie m p re son e sta d stica m e n te s ig n ific a ti
cio ne s de las fu n c io n e s co g n itiva s ( 1 0 ). vos. En a lg u n o s e stu d io s de e sp ectrosco pia
La CPFD puede s e r con sid erad a e l punto p o r e m isi n de p o sitro n e s se indica que e l
no d a l para e l a n lis is de los c irc u ito s en la N a c e til a s p a rta to (NAAl. un m a rc a d o r de
esq uizofrenia. Los su je to s con e s q u iz o fre in te g rid a d n e u ro n a l y axonal. est re d ucido
nia presentan un desem peo bajo en tarea s en esta regin. La m a g n itu d de lo s ca m b io s
co g n itiva s que in v o lu c ra n la m e m o ria de en e l NAA en la CPF tie n e c o rre la to con e l
tra b a jo o w o rk in g m e m o ry IWM), que da g ra do de a lte ra c i n en la activa ci n de
cue nta de la h a b ilid a d para m a n te n e r en o tra s re g io n e s d e l ce re b ro d u ra n te tarea s
fo rm a tra n s ito ria un m a te ria l cognitivo. con que in v o lu c ra n la m e m o ria de tra b a jo ,
e l fin de c o n d u c irlo a una resp ue sta p o ste com o la corteza cin g u la d a a n te rio r o la c o r
r io r C uando lo s su je to s e sq u izo fr n ico s teza p a rie ta l in fe rio r. Esto a u m e n ta la s
in te n ta n d e s e m p e a r ta re a s que in vo lu cra n po sib ilid a d e s de que las a lte ra c io n e s neu
la m e m o ria de tra b a jo , pre sen ta n a lte ra ro n a le s en la CPF pu ed an e x p lic a r la s
cio ne s en la activa ci n de la CPFDL. va ria cio n e s fu n c io n a le s en los c irc u ito s que
Los p rim a te s , d u ra n te la adolescencia, in vo lu cra n la m e m o ria de traba jo .
exhiben un m a rca d o p u lid o de los c irc u ito s O tra s lne as de in ve stig a ci n sug ie ren
de la CPFD. a lte ra c io n e s en la con ectividad sin p tica en

90
6J Hwiig y/ Alteraciones de la corteza (Nefrwital en la esquizofrenia

la CPF en los esquizofrnicos. Habra una mo". Las m anifestaciones clnicas de la


dism inucin de los fosfom onosteres y un esquizofrenia podran ser consecuencia de
aumento en los fosfodisteres medidos por una sum atoria de factores de riesgo gen
espectroscopia usando en la CPF. que ticos y m edioam bientales lo carencia de
ha sido interpretado como un incremento factores de proteccin medioambientales!.
del clivaje de los fosfolpidos de membrana, Las anorm alidades premrbidas. pa rticu
como consecuencia de una dism inucin del larm ente en los prim eros aos de vida,
nm ero de sinapsis y/o de alteraciones en podran ser conceptualizadas como m arca
el agonismo del receptor DI que involucra dores de vulnerabilidad 13. 16. 171. Esto
la protena calcyon y el aumento de la sera consistente con la hiptesis de m lti
hidrlisis del fosfoinositol 1 1 0 . 1 2 1 . ples factores que. en adicin a factores
Mediante tcnicas de m icroarrays para genticos y ambientales, conduciran a las
ADN se encontr que grupos de genes que m anifestaciones prem rbidas. Un dao
regulan protenas de la m aquinaria secre am biental y/o una tarda expresin gentica
toria presinptica estaran alterados. Se en la vida seran necesarios para desarro
observ en la CPF de sujetos esquizofrni lla r totalm ente el sndrome esquizofrnico.
cos la reduccin de los niveles de sinaptofi- Con dependencia de la sum atoria de los
sina, una protena integral de m embrana daos tardos, las manifestaciones tem pra
de las vesculas sinpticas. Tambin fueron nas podran perm anecer estables a travs
halladas alteraciones en otras protenas de la vida sin conllevar al desarrollo de
presinpticas como la VAMP (10. 13). patologa y pueden evolucionar dentro de
trastornos mentales leves como el espec
Alteraciones cogntivas en la esquizofrenia y su relacin tro de los tra sto rn o s de personalidad
con la corteza prefrontal esquizofrnicos, o bien, desarro lla r una
Sea cual fuere el grado de heterogenei esquizofrenia [U . 18. 191.
dad de la cohorte para determ inar qu es Aunque m uchos pacientes presentan
un caso de esquizofrenia, parte de la varia m ltiples episodios psicticos en su vida y
bilidad en el curso de la enfermedad est otros presentan sntomas psicticos conti
determ inada por la interaccin del indivi nuos en el curso de su enfermedad, no se
duo afectado y un am plio despliegue de evidencian cambios en su estado cognitivo
influencias interactivas personales, fa m i y funcional. El deterioro notado al tiem po
liares y sociales lU . 15). del p rim er episodio raram ente se reduce.
En la fase prem rbida de la enfermedad, La vida independiente es. lam entablem en
e l grupo de personas que de sarro lla n te. una excepcin en los pacientes con
esquizofrenia retrasaron hitos de adquisi esquizofrenia [ 1 1 .
cin en el desarrollo del habla, de sus habi Se ha notado que los pacientes ancianos
lidades motoras, y han tenido dificultades con esquizofrenia que estn institucionali
conductuales y bajo coeficiente intelectual zados. solo manifestaron una declinacin
si se los compara con personas que no de su funcionam iento cognitivo pasado el
desarrollan la enfermedad 13. 5. 6 . 7. 8 . U ). perodo premrbido. a l m ism o tiem po en
Los signos prem rbidos de la enferm e que se desencadena el curso de su enfer
dad son am pliam ente variables y no puede medad. El tiem po de curso, la prevalencia y
ser identificado un sim ple "tpico prdro los correlatos de esta declinacin no estn

EDITORIAL SClkINS
LM Zieher - MC 8ri6 / / Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobologa r teraputicas

d e fin itiv a m e n te e s ta b le c id o s . Un m e ta - m o stra b a n un tip o de d e te rio ro cog nitivo


a n lis is su g ie re que lo s in d ica d o re s de re n ca ra cte riza d o p o r re s u lta d o s bajos en e l
d im ie n to cog nitivo son la rg a m e n te esta ble s W insco nsin C a rd S o rtin g Test [WCSTl. que
en e l tie m p o . Un g ru p o de e stu d io s de la est d ire c ta m e n te re la cio n a d o con e l d e te
U n iversida d d e l M onte S ina llev a d e la n te rio ro de la a ctiva ci n fu n c io n a l de la CPF y
un s e g u im ie n to de m s de 1 .0 0 0 pacientes. su flu jo san gu n eo c e re b ra l re g io n a l [2 0 . 2 1 .
Los p a cie n te s fu e ro n divid id o s en re la ci n 22. 23. 24. 25. 26. 27. 281.
con su lnea de base tom ad a d e l C lin ic a l Los da tos pre se n ta d o s a rrib a llevara n a
D e m e n tia R a tin g [CDR], Los in vestig ado res p e n sa r que la e sq u izo fre n ia in vo lu cra a n o r
e n c o n tra ro n que los p a cie n te s con s n to m a lid a d e s e s tr u c tu r a le s y fu n c io n a le s
m as p o s itiv o s y n e g a tiv o s m s g ra ve s cere bra les, que son. en c ie rto sen tido , p r i
m u e s tra n un rie sg o m s a lto para p re se n m a ria s y que co m p ro m e te n en d ife re n te
ta r una d e c lin a c i n cognitiva. Los pa cie ntes g ra d o la fu n ci n d e l l b u lo fro n ta l. Desde
con m a yo r ed uca cin te n d ra n m en os p ro esta perspectiva, la e s q u izo fre n ia puede
b a b ilid a d de e x p e rim e n ta r d e clin a ci n co g s e r vista com o una en fe rm e d a d de la c o rte
nitiva y fu n c io n a l que lo s pa cie ntes con za en donde la d is fu n c i n d e l p ro c e s a m ie n
bajos niveles de educa cin fo rm a l 111. Estos to de la in fo rm a c i n sera co n co m ita n te .
p a cie n te s con sn to m a s po sitivo s de in te n Fueron p la n te a d o s d is tin to s p u n to s de vista
sidad m od era da a grave, y con bajo nivel c o n tra s ta n te s en re la ci n a l c u rs o de las
e d u ca cio n a l fo rm a l, te n d ra n m a yo r d e te fu n c io n e s cog nitivas en la esq uizofrenia.
rio ro que los pa cie ntes con ig u a l s in to m a - Uno de e llo s su g ie re que e l d fic it cog nitivo
tolo ga positiva, pero con m a yo r n ive l e d u em p e o ra p ro g re siva m e n te con e l c u rs o de
c a c io n a l lU . 201 . la en fe rm e d a d , este fu e e l p u n to de vista de
A s im is m o , se observ una s ig n ifica tiva K ra e p e lin en re la ci n a lo que d e n o m in
in te ra c c i n e n tre la in flu e n c ia de la g ra ve d e m e n cia precoz. En su s p rim e ra s d e s c rip
dad de lo s sn to m a s ne ga tivos y los niveles ciones. K ra e p e lin re la ta que "la eficien cia
de e d uca cin y e l rie sg o de p re s e n ta r d e te m e n ta l s ie m p re est d is m in u id a en grado
rio ro cog nitivo y fu n c io n a l. A lg u n o s tip o s de con sid erab le . Los pa cie ntes son distra d os,
d e te rio ro s co g nitivos en la esq u izo fre n ia no d e sa te n to s y no pueden so s te n e r sus p e n
s ie m p re est n pre sen te s, pero son c a ra c te s a m ie n to s en la m e n te " [21. 2. 291.
rs tic a s c e n tra le s y d u ra d e ra s de la e n fe r En g e n e ra l, de spu s de un com ien zo in s i
m edad [ 2 1 1 . dioso. la s fu n c io n e s in te le c tu a le s de los
Con e l a d ve n im ie n to de t c n ic a s de im a pa cie ntes com ien zan a d e ca e r y la s h a b ili
gen c e re b ra l in vivo, la p rim e ra evidencia dades sociale s em p e o ra n . El o tro pu nto de
re g istra d a fu e que los v e n trc u lo s la te ra le s vista su g ie re que e l d fic it cognitivo. una
ce re b ra le s de lo s p a cie n te s con e s q u iz o fre vez que se produce, p e rm a n e ce re la tiv a
nia son m s g ra n d e s que lo s de los c o n tro m e n te estable, esta no ci n sera c o n s is te n
les en to m o g ra fa s com p u ta d a s. La s e g u n te con la de "e nce fa lop ata e s t tic a " [2 1 . 2 .
da evidencia obtenida en im g e n e s ce re 3. 20. 261.
b ra le s fu n c io n a le s dan a e n te n d e r que e l Es cla ro que. una vez que la s m a n ife s ta
flu jo sanguneo o e l m e ta b o lis m o en los cio ne s cln ica s de la e n fe rm e d a d se ponen
pa cie n te s e sq u izo fr n ico s estaba d is m in u i en evidencia, se pre se n ta una aguda d e c li
do en e l l b u lo fro n ta l. A d e m s de esto. nacin en la s h a b ilid a d e s co g nitivas de los

92
6J H6ng // Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

pacientes (21. 24). Esto no contradice que En relacin a la m emoria, en estudios con
sutiles dficits prem rbidos no existan en repeticin en los que el paciente tiene que
la mayora de los pacientes. Goldstein y m anifestar cundo, por ejemplo, la letra A
Zubin no encontraron pruebas de diferen est en una palabra Inivel superficial! o
cias en el desem peo cognitivo entre tom ar una decisin cuando esa palabra
pacientes jvenes y ancianos con esquizo representa una cosa u objeto cotidiano
frenia [21). Heaton y colaboradores dem os [nivel profundo!, el resultado de los pacien
traron. en una gran m uestra de esquizofr tes es inferior al de los controles sanos; sin
nicos gerontes no hospitalizados, una falta embargo, los pacientes m uestran el m ism o
de diferencias significativas en el deterioro rendimiento que los sanos en la repeticin
de su desempeo cognitivo comparados en el nivel profundo [2 1 !.
con gerontes sanos norm ales 1 2 1 ]. Los pacientes con esquizofrenia respon
En general, los pacientes presentan una den de manera sistem tica y correcta a una
declinacin aguda de sus habilidades cog- variedad de m anipulaciones de blancos
nitivas. incluso de su eficiencia intelectual especficos de rem em oracin y de ortogo-
general, que ocurre en el tiem po en que nizacin (resistencia a la interferencia!.
comienzan las manifestaciones clnicas de Estos pacientes podran tener un ligero
la enfermedad. 3 a 5 aos; luego el deterio deterioro en diferentes estaciones de pro
ro se detiene y sobreviene un largo perodo cesamiento de m em oria que. en adicin o
en que las funciones cognitivas estn dete interaccin, producen efectos de gran m ag
rioradas pero permanecen estables. Esta nitud. Los problem as de m em oria en la
visin de la historia natural de la esquizo esquizofrenia no pareceran ser de vincula
frenia seria consistente con la perspectiva cin o asociacin (la capacidad para apren
de una alteracin en el neurodesarrollo. en der asociaciones entre varios tem s y dis
la cual una lesin prenatal permanece tin g u ir esos de otros que puedan ser sim i
silente por aos antes de manifestarse cl lares!. Esto tiene im plicancias para aque
nicamente 12. 3. 4. 21). llas prem isas aberrantes de conciencia
Habra un deterioro diferencial de las tambin llam adas asociaciones anorm ales
funciones cognitivas en la esquizofrenia, o delirantes 121!. A menudo se muestran
especialm ente en los dominios relaciona incapaces o im posibilitados para ejercer
dos con los sistem as fro n ta l ejecutivo, alguna form a de control volitivo sobre el
atencional y de m em oria m edial tem poral. m antenim iento y la m anipulacin de la
Los pacientes esquizofrnicos presentan, inform acin bsica. Tienen d ificulta des
en el dominio de la atencin, dificultades para fo rm u la r planes, ponerlos en marcha
en el tiem po de reaccin y repeticin, con y cam biar flexiblem ente la estrategia una
una desproporcionada dificultad para in h i vez que sta no es efectiva. Presentan
bir tendencias sobreaprendidas (por ejem inconvenientes para usar con eficiencia el
plo. leer la palabra en vez de decir el color feed back de inform acin. Tienen d ificulta
en el Stroop Test]. Esto los hace suscepti des cuando son interrum pidos; parecen
bles a fa lla r o equivocarse ms frecuente olvidar lo que iban a seguir haciendo des
mente en condiciones de conflictividad cog- pus de un corto perodo de interferencia
nitiva. pues son poco hbiles para usar [21.27. 28!.
adecuadamente la informacin del contexto. Un constructo que intenta dar cuenta de

95
EUITORIA!. SCILNS
LM Zieher - MC 6ri6 U Tfatrado de Psicofarmacologa r NeurKiencia. Volumen I, Esquizofrenia r otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

la s fa lla s en e l p ro ce sa m ie n to de la in fo r ta lla que m u e s tra cu a tro p u n to s g ra nd es


m acin que ap are cen en la e sq uizofrenia rojos en un cua dra do, que in d ica n los c u a
es e l de la WM o m e m o ria de tra b a jo , d e fi tro p o s ib le s lu g a re s d o nd e e l e s tm u lo
nida com o un siste m a de capacidad lim ita [pu nto a m a rillo ] puede aparecer. Los s u je
da para a lm a c e n a r y m a n ip u la r in fo rm a to s son in s tru id o s para re sp o n d e r a l e s t
ci n por p e ro d o s c o rto s de tie m p o m u lo pre sio n a n d o uno de cu a tro bo tones
iB addeley, 1992) (28). Esta puede im p lic a r con su p u lg a r derecho. E l dise o de los
no slo e l a lm a c e n a m ie n to de in fo rm a c i n bo tones se co rre sp o n d e e s p a c ia lm e n te con
en p e rio d o s breves, sino e l a lm a c e n a m ie n las cu a tro p o sib le s po sicio n e s en las que e l
to y p ro ce sa m ie n to s im u lt n e o de la in fo r e s tm u lo puede a p a re c e r Las resp ue sta s
m acin en un espacio con capacidad lim i pueden s e r hechas d ire c ta m e n te seguidas
tada de a lm a ce n a m ie n to . a l e s tm u lo [ -b a ck] o con un re ta rd o de un
El s u s tra to n e u ro n a l de la WM fue e xa m i e s tm u lo []-b a c k ], dos [2 -b a ck] o tre s e s t
nado en n u m e ro so s e stu d io s de im genes, m u lo s [2-ba ck]. El in te rva lo in te re s tm u lo
y fu e re la cio n a d o con la activida d p re fro n ta l es de 2 .8 s 128).
y p a rie ta l y la corteza cin g u la d a a n te rio r C a llic o tt co m p a r pa cie ntes e s q u iz o fr
E stud ios de im ge nes fu n c io n a le s p e rm i nicos seleccio na do s p o r su buen re n d i
tie ro n e x p lo ra r si la d isfu n ci n selectiva de m ie n to con su je to s san os sob re una lim ita
la C PD L puede e x p lic a r e l d e te rio ro de la da cate gora de cargas en ta re a s de re tro s
W M. o si e l d e te rio ro depende de los e fe c peccin e s p a c ia l [N-bac/<l y e n co n tr un
to s de la e sq u izo fre n ia sobre e l siste m a de in c re m e n to de la activida d de la corteza
WM co m p le to . Para este p ro p sito se u t ili p re fro n ta l p a rie ta l derech a y de la corteza
zaron d ise o s p a ra m tric o s e x p e rim e n ta cin g u la d a a n te rio r izq uie rda con una re d u
les. donde los su je to s re a liza n p ru eb as con cida d e ficie n cia fis io l g ic a , pero sin e n co n
d ife re n te s niveles de exigencia, lo que p e r tr a r d ife re n c ia s en la capacidad de la WM
m ite e va lu a r la re la ci n e n tre la actividad porque e l rango testea do no in cluy una
c e re b ra l re g io n a l y la p e rfo rm a n c e en la carga an te la c u a l la capacidad fu e ra exce
prueba. V arios e s tu d io s que c o m b in a ro n dida (28).
reso na ncia m a g n tica fu n c io n a l con diseo M ed ia nte e l uso de ta re a s ve rb a le s con
p a ra m tric o in d ic a ro n qu e h a b ra una N -b a c k de tre s cargas. P e rls te in (20011
c o rre la c i n po sitiva e n tre la activa ci n de la re p o rt que en pa cie ntes e sq u izo fr n ico s la
c orteza p re fro n ta l d o rs o la te ra l y la carga C PFD L derech a m o s tr una cada en la
de in fo rm a c i n en e l sis te m a de WM. Si la activida d en la carga m s a lta en relaci n
in fo rm a c i n re s u lta excesiva y sobrepasa la con sujetos sanos, m ie n tra s que otras reg io
capacidad d e l siste m a de la W M. d ism in u ye nes se com p ortab an n o rm a lm e n te (281.
la activa ci n de la corteza p re fro n ta l. En En o tro e stu d io se a p lica ro n p a r m e tro s
d ive rsa s in ve stig a cio n e s fu e ro n u tiliz a d a s de reso na ncia m a g n tica fu n c io n a l d ise a
ta re a s de re tro sp e cci n e sp a cia l [U -b a c k ] dos con cu a tro cargas de WM activa nd o e l
para e s tu d ia r p a cie n te s e sq u izo fr n ico s; siste m a c e re b ra l de la WM con una prueba
sin em b arg o, pocas han exp lo rado a sp e c de re tro s p e c c i n esp acial, para e xa m in a r
to s p a ra m tric o s 128). las re la cio n e s e n tre la carga de la m e m o ria
En la ta re a de re tro sp e cci n e sp a cia l [N - de tra b a jo , e l re n d im ie n to fu n c io n a l y la
back] se coloca a l su je to fre n te a una pan activida d c e re b ra l en pa cie ntes e s q u iz o fr

94
6J Hnig // Alteraciones de la corteza prefrontal eti la esquizofrenia

nicos m ed ica dos con a n tip s ic tic o s a tp ico s tes esquizofrnicos, la CPFDL izq uie rda y la
co m p a ra d o s con pa cie ntes sanos. A pe sar derech a se co m p o rta b a n com o si la carga a
d e l ba jo re n d im ie n to en lo s p a c ie n te s la que era so m e tid a la W M. fre n te a un e s t
e sq u izo fr n ico s, la actividad a u m e n t n o r m u lo dado, fu e ra m a yo r que en lo s c o n tro
m a lm e n te en la CPFDL. en la corteza b ila les. re s u lta n d o en una curva de re sp u e sta -
te ra l p a rie ta l in fe rio r y en la corteza c in g u - carga desviada hacia la izquierda, lo que
lada a n te rio r, con una carga en a u m e n to re fle ja una red uccin en la capacidad de la
1281. En e l n ivel tre s [3 -b a ck] la actividad WM en este g ru p o (28).
cay en la C FPD L en lo s e sq u izo fr n ico s La a ctiva ci n de la corteza p a rie ta l y c in -
co m p a ra d o s con los sanos, pero no cay en g u la da a n te rio r no d ifiri e n tre los p a cie n
la s o tra s regiones. Estos re s u lta d o s in d ica te s y lo s co n tro le s. D is tin ta s fu n c io n e s son
ran que e l pico de activa ci n d e l siste m a a trib u id a s a la s d ife re n te s regiones. Se
WM es alcan zado con un p ro ce sa m ie n to de hip o te tiza que la C PFD L co o rdina variad as
carga m e n o r en p a cie n te s e sq u izo fr n ico s m a n ife sta cio n e s de e s tm u lo s aso cia ndo
que en los co n tro le s san os [281. te m p o ra lm e n te se cu e n cia s de piezas de
El re n d im ie n to expresado en po rcen ta je in fo rm a c i n cod ifica da. La corteza c in g u la -
de re sp u e sta s in c o rre c ta s u o m itid a s, m o s da a n te rio r ha sido vin cu la d a con la m o n i-
tr un re n d im ie n to to ta l re d ucido para los to riz a c i n y la evaluacin d e l re s u lta d o de
esq u izo fr n ico s debido a una cre cie n te d is decisiones y acciones y podra e sta r in volu
m in u c i n o prdida de re n d im ie n to con crada en la seleccin de respuestas en con
cada carga. E l re n d im ie n to se m o stra b a flicto (28).
s ig n ific a tiv a m e n te re d ucido ta n to en e l 1 - A la corteza p a rie ta l se la vin c u la con la
back, en e l 2 -b a c k com o en e l 3 -b a ck. Esta c o d ifica ci n y e l p ro ce sa m ie n to de a sp e c
dife re n cia de re n d im ie n to sera debida a to s de e s tm u lo s para a g ru p a r la in fo rm a
re sp u e sta s e rr n e a s y no a o m isio n e s. En cin cod ifica da para un uso fu tu ro . La evi
e l 3 -b a c k la m ita d de los e sq u izo fr n ico s dencia de d is fu n c i n en la CPFDL es m s
co m e ti m s d e l 65% de e rro re s. La curva fu e rte en la esq u izo fre n ia p o r la s a n o rm a li
de a c tiv id a d de ca rg a d ifir i e n tre lo s dades e s tru ctu ra le s y neuroqum icas h a lla
pa cie n te s y lo s co n tro le s san os solo en la das (28).
CPFD L izq uie rda y derecha, pero no en la s E l siste m a de la WM a p are cera com o
o tra s re g io nes c o rtica le s. Solo en e [3 -b a c k n e u ro fis io l g ic a m e n te in s u fic ie n te en la
a p are ci una sig n ifica tiva in te ra c c i n e n tre e sq uizofrenia, dado que la CPFDL b ila te ra l
la e n fe rm e d a d y la carga donde lo s p a cie n d e se m p e a un im p o rta n te p a p e l en la
te s e sq u izo fr n ico s m o s tra ro n un d e c re c i capacidad de la W M ; en los e sq u izo fr n ico s
m ie n to de activida d en C PFD L b ila te ra l. La esta reg i n es la p rim e ra en re d u c ir la a c ti
a c tiv a c i n c e re b ra l en e l s is te m a WM vidad cuando la capacidad e s p a c ia l de la
d u ra n te e l 2 -b a c k en los e sq u izo fr n ico s WM re s u lta excedida (28] (F igura II.
fue e sta d stica m e n te in d is tin g u ib le de la
WM d u ra n te e l 3 -b a c k en los co n tro le s Alteraciones de la CPF durante el estado agudo y crnico,
san os 128], relacin con el tratamiento neurolptico
Esta d isfu n ci n selectiva de la CPFDL Es im p o rta n te s e a la r que po dran p ro
sera re sp o n sa b le de la capacidad reducida d u c irs e ca m b io s en la fu n c i n de d is trib u
de la WM en la esquizofrenia. En los pacien ci n de los c irc u ito s n e u ro n a le s que in vo lu -

95
EITOKIAI, SClklNS
LM Zieher MC 8ri / / Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobio(oga jr teraputicas

FIGURA I_____________________________________________________________________________________________________________________
Los grficos muestran los niveles de activacin de las distintas regiones en cada nivel de tarea H-back. La CPFOL izquierda y la derecha muestran
una signifcativa interaccin entre la carga de WM y la esquizofrenia, sobre todo en las ms altas.

J i
I

3
J2

OLPFC: corteza prerontal dorsolaleral


IPC: corteza parietal inferior
ACC: corteza cingulada anterior
SP: esquizofrnico
HC: control sano
S eal lau): nivel de activacin de la seal en la resonancia m agntica funcional

M odificado de J. M. Ja&ma y colaboradores/Schizophrenia Research 68 (200j 5 9 - 7 .

e ra la C P F e n p a c ie n te s c o n u n p r im e r e p i En u n e s tu d io c o n p a c ie n te s e s q u iz o fr
s o d io e s q u iz o fr n ic o e n e s ta d o a g u d o q u e n ic o s h o s p ita liz a d o s e n s u p r im e r e p is o d io
s e m o d ific a ra c u a n d o lo s p a c ie n te s tie n e n p s ic tic o , fu e te s te a d a s u m e m o r ia d e t r a
u n a r e m is i n p a r c ia l d e s u s in to m a to lo g a b a jo . c o n ta re a s d e re tro s p e c c i n e s p a c ia l
I2AI. ( N - j 3 cM y a n a liz a d a la a c tiv a c i n c e r e b r a l

96
6J Hwiig U Alteraciones de la corteza (Mefrwital en la esquizofrenia

con R M lf (reso na ncia m ag n tica fu n c io n a ll. m ie nto. pero no co m p le ta m e n te . Luego de


en la p rim e ra sem a na de h o sp ita liza ci n . las 6 a 8 sem a na s de tra ta m ie n to con
Luego fue nu eva m ente testea da e n tre la m e jo ra s en la sig n o s in to m a to lo g ia , la a c ti
sexta y la octava sem a na con re m isi n p a r vacin d e l Q -back en re la ci n con e l d e s
c ia l d e l episodio. La C PFD L izquierda, e l canso d ism in u y . La activa ci n d e l 2 -b a c k
t la m o izq uie rdo y e l cere be lo d e rech o p e r en re a c c i n al Q -b a ck a u m e n t . Los
m a n e cie ro n sin m o d ifica cio n e s en la s dos p a cie ntes m o s tra ro n una h ip e rfro n ta lid a d
to m a s. En cam bio, la C PFD L de rech a, e l relativa c o m p a ra d o s con lo s co n tro le s en e l
t la m o de rech o, e l cere be lo izq u ie rd o y la 0 -b a ck ; pero no lo g ra ro n niveles de a ctiva
corteza cin g u la d a n o rm a liz a ro n su fu n c io cin fro n ta l en e l 2 -b a c k com o lo s co n tro le s
n a m ie n to con la d is m in u c i n de los s n to sanos [ta n to en agudo com o en rem isin ).
m as. Esto podra c o n d u c ir a p e n s a r que la En e l perodo agudo lo s p a cie n te s tuvie ron
d is fu n c i n d e l c irc u ito fro n to t la m o c e re b e - m e n o r activida d en e l 2 -b a c k co n tra e l 0 -
la r izq uie rdo es una ca ra c te rs tic a esta ble o b a ck co m p a ra d o s con los co n tro le s en la
de rasg o en la e sq u izo fre n ia ; m ie n tra s que C PFD L b ila te ra l, e l t la m o , e l cere be lo y la
la a lte ra c i n d e l c irc u ito d e rech o y de la corteza c in g u la d a p o s te rio r
corteza cin g u la d a sera un fen m e n o de La co m p a ra ci n d e l 0 -b a c k y e l descanso
estado que pone en evidencia m a rca d o re s m o s tr m a yo r activida d en los pa cie ntes
esta b le s en re la ci n a m a rca d o re s tra n s ito co m p a ra d o con los co n tro le s en la s re g io
rio s (24). nes a n te s m en cio nad as, salvo en e l t la m o
Los co n tro le s sanos tie n e n , en re la ci n a izq uie rdo y en e l cere be lo derecho.
la a ctiva ci n c e re b ra l d u ra n te e l 2 -b a c k
co n tra e l 0 -b a ck. una s ig n ifica tiva a c tiv a En e l seg un do escaneo los p a cie n te s en
cin b ila te ra l p re fro n ta l de la corteza p re - re m is i n p a rc ia l pre se n ta ro n una m e n o r
m o to ra . de la corteza p a rie ta l as com o activida d en la s re g io nes C PFD L izquierda,
b ila te ra lm e n te en e l cere be lo y en e l t la e l t la m o izq u ie rd o y e l cere be lo derecho,
m o. En e l Q-back, en re la ci n a l descanso, d u ra n te e l 2 -b a c k c o m p a ra d o con e l 0 -
tu vie ro n una activa ci n sig n ifica tiva en e l back, y re la tiv a m e n te m s activida d en la
rea s u p le m e n ta ria m o to ra , pero no en la s C PFD L izq uie rda d u ra n te e l 0 -b a c k en re la
re g io nes im p lic a d a s de la WM (de la 2- cin con e l descanso. La d ife re n cia e x h ib i
back]. En c o n tra ste , lo s pa cie ntes, si se da p o r lo s p a cie n te s e n tre e l p rim e ro y e l
c o m p a ra e n tre e l 2 -b a c k y e l 0 -b a c k en la seg un do escaneo (agudo y re m is i n p a r
e n fe rm e d a d aguda, re ve la ro n a c tiva ci n cia l! revel ca m b io s sig n ific a tiv o s en la
solo en se cto re s a isla d o s de la corteza a ctiva ci n de la CPFDL. e l t la m o derecho,
p a rie ta l y la p re fro n ta l. El a n lis is d e l 0- e l ce re be lo izquierdo y la corteza cingulada
b a ck co n tra e l descanso m o s tr un pa tr n po sterio r (24).
d ifu so y sig n ific a tiv o de a ctiva ci n de la c o r En e l pe rio do agudo, las a n o rm a lid a d e s
teza p a rie ta l y la p re fro n ta l b ila te ra l, e l fu e ro n lo calizad as en e l h e m is fe rio c e re
t la m o y e l cerebelo. Este ca m b io de pa tr n b ra l izq uie rdo y e l ce re be lo derech o y luego
de activa ci n extensa d e l -b a c k en re la p e rs is tie ro n ; m ie n tra s lo s ra sg o s tra n s ito
cin con e l descanso, y un in c re m e n to rio s fu e ro n lo ca liza d o s en e l h e m is fe rio
m n im o de la activa ci n d e l -b a c k a l 2 - c e re b ra l derech o y en e l cere be lo izquierdo.
back, se n o rm a liz con e l tie m p o y e l tr a ta Esto es c o n siste n te con la s conexiones

97
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher MC 8ri6 // Tratrado de Psicofarmacologa y NenrKiencia. Votamen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Nearobiologia y teraputicas

contralaterales de la CPFDL y del cerebelo tlam o derecho, el cerebelo izquierdo y el


retardadas por el tlam o. Los esquizofrni girus cingulado se norm alizan con el m ejo
cos mostraron sobreactivacin durante el ram iento clnico, estos representaran
0-back como subactivacin en 2-back en la fenmenos de estado. Entonces, la id en tifi
CPF en relacin con los controles sanos. cacin de rasgos relacionados con las
Esto se correlacionara con la evidencia anorm alidades de la enfermedad podran
em prica de una respuesta en form a de U c on tribu ir a un diagnstico ms confiable
invertida, no lineal en la funcin de la de la esquizofrenia; as como la identifica
CPFDL con el increm ento de los parm e cin de fenmenos de estado podran se r
tros de la WM. En los voluntarios sanos la vir para evaluar tratam ientos y/o ser pre-
actividad de la CPFDL aumenta con la dictores de tratam ientos (24).
carga de la WM 124], Para evaluar e l riesgo gentico fueron
Aunque la reduccin in icial de la capaci analizados dos herm anos sanos de esqui
dad de la WM puede ser asociada con una zofrnicos valorados con RMIf durante la
sobreactivacin relativa de la CPFDL. una perform ance del Test N - 6 ac/< para m edir
mayor declinacin en la capacidad de pro WM contra voluntarios sanos. El grupo de
cesar inform acin es acompaada por la herm anos sanos de esquizofrnicos m os
subactivacin relativa. Esta funcin en U tr una exagerada respuesta fisiolgica de
invertida est corrida para la izquierda en la CPFDL derecha. Habra una anorm alidad
la esquizofrenia de ta l form a que el aum en fisiolgica prim aria en la CPF de individuos
to. el p la te a u y la declinacin en la activa con m ayor riesgo gentico para tener
cin cortical puede observarse con m eno esquizofrenia aun en ausencia de alteracio
res cargas de m em oria que en los sanos. nes cognitivas 19).
En la esquizofrenia, adems del co rrim ie n La exagerada respuesta en la CPF en la
to a la izquierda, tam bin podr haber un RMIf durante la tarea de WM es s im ila r a la
corrim iento hacia abajo en la funcin de la encontrada tem pranam ente en pacientes
CPFDL. La disfuncin prefrontal fue m odu esquizofrnicos. Esto predecira que la
lada en un cierto grado por el estado cln i herencia de los alelos que contribuyen al
co y el tipo de desafo presentado, pero procesamiento ineficiente de la inform a
parece existir una lim itacin anorm al per cin puede aum entar el riesgo para la
sistente de la activacin de la CPFDL esquizofrenia [91.
izquierda en la esquizofrenia; que podra Un polim orfism o gentico funcional que
relacionarse con una anomala estructu ral fue relacionado con distintos rendim ientos
de la regin 1241. en la m em oria de trabajo en la CPF es el de
Estudios clnicos dem ostraron que el la COMT lca te col-0-m etil-tra nsfera saI. que
cambio de antipsicticos tpicos a atpleos con diferente actividad enzimtica predice
en los pacientes gener un aum ento de la la perform ance en tareas que miden la fu n
activacin parietal y prefrontal durante la cin ejecutiva como el Wisconsin Card
WM. La subactivacin de la CPFDL izquier Sorting T e s tW ].
da. el tlam o izquierdo y el cerebelo dere La COMT tiene una funcin relevante en
cho representaran un marcador de rasgo la sealizacin dopaminrgica prefrontal
potencial, estable, en la esquizofrenia. Las debido a la poca abundancia de DAT Itrans-
anorm alidades de la CPFDL derecha, el portador de DA) en las sinapsis DA prefron-

98
6J Hnig II Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

tales, esto le suma im portancia al papel de replicar estos hallazgos se tom aron 89
la COMT en el catabolism o de la DA pre- pares de herm anos discordantes para la
frontal [19], El gen de la COMT se encuen esquizofrenia. Fueron evaluados sus geno
tra en el crom osom a 2 2 q 1 1 y tiene un poli tipos en relacin a l polim orfism o de la
m orfism o funcional Val-158-M et que pro COMT y fueron testeados con el Wisconsin
ducen tres variantes de la enzima de mayor Card Sorting Test para valorar el funciona
actividad ValA/al, de m en or actividad m iento en la CPF.
Mey/Met y una variante actividad in te rm e En form a adicional se evalu la tra n sm i
dia Val/Met. El alelo Val. relacionado con la sin de alelos para este polim orfism o en
funcin ejecutiva deficiente, se transm ite una m uestra de 89 ncleos fam iliares con
en form a heterocigota. Se estudi la rela el fin de exam inar la asociacin gentica.
cin del dficit cognitivo ejecutivo del geno En los herm anos sanos se observ una
tipo de la COMT y el posible riesgo genti relacin lineal entre el rendim iento del
co para esquizofrenia. Los Test U -back en WCST y la mayor cantidad de alelos Met en
las condiciones ]-b a c k y 2-back del grupo la COMT (menos errores de perseveracin
Val/Val presentaron m enor rendim iento que con mayor cantidad de alelos de meteoninal
el del M et/M et y con un rendimiento in te r [181. Esta asociacin no fue observada en la
medio del grupo Val/Met. Este patrn se psicosis, no se detect evidencia de asocia
present independientemente del diagns cin gentica con la psicosis; por lo que
tico del grupo esquizofrnicos, herm anos estos resultados confirm aran el papel de
sanos o controles sanos 1191. la COMT en la modulacin de las funciones
En e l C ontinuous P erfo rm a nce Test ejecutivas relacionadas con la CPF en
ICPTI tanto como en la condicin Q-back no sanos, pero no en esquizofrnicos (181.
se observ ningn deterioro en hermanos, El grupo de pacientes con psicosis no
tampoco fueron observados efectos en el present un efecto significativo del genoti
genotipo COMT; esto sugiere que los proce po en relacin con el nmero de errores o
sos atencionales relacionados con estas perseveraciones. Los pacientes tuvieron
dos condiciones, vinculados con la fijacin ms errores que los sanos, resultado dis
de determ inados blancos, no dependen de tinto del que se haba obtenido en estudios
la COMT. ni son un factor de susceptibilidad previos. Los sanos tuvieron m enores e rro
en la esquizofrenia 119). res perseverativos a mayor cantidad de ale
La WM SI estuvo com prom etida en las los Met presentes [181.
condiciones ]-b a c k y 2-back. y se observ En las 89 fam ilias evaluadas no hubo
un significativo efecto de genotipo COMT. El desequilibrio de transm isin en los padres
riesgo relativo por dficit para herm anos heterocigotos a los hijos afectados y no
fue elevado; sin embargo, aunque la sus afectados, lo que no respaldara el papel
ceptibilidad y la variacin gentica en la del polim orfism o Val-158-Met en el riesgo
variedad de la COMT fue relacionada con la para desarro lla r trastornos del espectro
carga de inform acin y el retardo, lo espe esquizofrnico [181.
rado en la condicin 2-back de presentar Sin embargo, se encontr una interaccin
un mayor efecto de la COMT y mayor sensi significativa entre el genotipo COMT y los
bilidad de riesgo gentico para la esquizo efectos producidos por el tratam iento con
frenia no fue observado (19). Con el fin de el antipsictico atpico olanzapina en la

99
E D IT O K IA I, SC ILXS
LM Zieher - MC Bri H Tratrado de Psicofarmacologa f NeurKiencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa jr teraputicas

fu n c i n de la CPF 130]. Los que tenan alelo c o rre la c i n en la activa ci n, lo que s u g e ri


M et p ro d u je ro n un m e jo ra m ie n to de su WM ra una p a rtic u la r desconexin fu n c io n a l
y fisio lo g a p re fro n ta l lu eg o de la octava p re fro n ta l-p a rie ta l y una a n o rm a l in te ra c
s em a na de tra ta m ie n to . S im ila r efecto se cin p re fro n ta l-p a rie ta l d u ra n te e l p ro ce sa
e n co n tr en los sn to m a s negativos. m ie n to de la WM en la e sq u izo fre n ia 131].
La v a ria c i n gentica en e l ca ta b o lism o El d is tin to p a tr n de a ctiva ci n h a blara
de la DA im p a c ta ra en e l p e rfil te ra p u tic o de d ife re n te s e s tra te g ia s e n tre los c o n tro
de la olanzapina. La va ria ci n en la a c tiv i les san os y los e sq u izo fr n ico s. En los
dad de la COMT puede te n e r e fe cto s esp e e sq u izo fr n ico s ha bra una diso cia ci n o
cficos n e u ro b io l g ico s en la CPF. Con e l fa lta de a ctiva ci n d o rs o v e n tra l en la CPF.
ale lo M et la en zim a pre sen ta poca a c tiv i Las dos zonas po dran a ctiva rse con d ife
dad. con e l a le lo Val pre se n ta a lta actividad re n te s o p era cion es: la CPF d o rs a l cua nd o
y. ad em s, los que p re se n ta n este ltim o se re q u ie re n m o n ito re o o m a n ip u la c i n de
a le lo tie n e n un p ro ce sa m ie n to in s u fic ie n te in fo rm a c i n en la W M ; la CPF v e n tra l c u a n
de la CPF. E l tie m p o de rea cci n en la p ru e do se c o m p a ra a ctiva m e n te in fo rm a c i n
ba H -b a c k no fu e a lte ra d o p o r la s d ife re n s o s te n id a . Esto hace s u p o n e r que lo s
cia s genotpicas, e l g e n o tip o COMT in te ra c - e sq u izo fr n ico s depe nd eran m s de los
tu en la capacidad de m e m o ria de traba jo . procesos m n m ic o s que de los procesos
A la cu a rta sem a na de tra ta m ie n to no hubo eje cu tivo s que son n o rm a lm e n te d o m in a n
d ife re n c ia s s ig n ifica tiva s e n tre los grupos, tes. Los pa cie ntes e sq u izo fr n ico s pueden
to d o s lo s p a c ie n te s p re se n ta b a n m a yo r u s a r m s a ctiva m e n te la CPF v e n tro la te ra l
so b re a ctiva ci n de la CPF que a la octava in ta cta, que la C PFD L d is fu n c io n a l. La a c ti
sem a na . T am bin a la octava sem a na los vacin de la CPFDL derecha, c o n ju n ta m e n
pa cie n te s pre se n ta b a n m e n o r activa ci n de te con la s co rte za s p a rie ta le s in fe rio re s
la CPF en la R M N f y obtena m e jo r p e r fo r b ila te ra le s, m e d ia ra la m e m o ria de tra b a
m a n ce y m ayor eficiencia para e l nivel 2 - jo e s p a c ia l y v e rb a l en pe rson as sanas. En
back. e l grupo M et/M et con m en or activacin la esq u izo fre n ia la fa lla de activa ci n fro n -
de la CPF que los otros grupos (Met/Val; to -p a rie ta l co n ju n ta in d ica ra la existencia
Val/Vall (301. de un d fic it en la in te g ra ci n de esto s c ir
H abra evidencia de desconexin fu n c io c u ito s 131).
n a l e n tre la CPF y la corteza p a rie ta l d u ra n M ed ia nte reso na ncia m a g n tica fu n c io
te e l p ro ce sa m ie n to de W M 131]. P or to m o - n a l se m id i la activa ci n c o rtic a l en dos
gra fa de e m isi n de p o sitro n e s con H 2 O ta re a s de m o v im ie n to visu al, de d is c rim in a
[0^5] d u ra n te una ta re a se c u e n c ia l N - 6 acy< cin de direcci n y de velocidad, y o tra tarea
de la m e m o ria de tra b a jo los su je to s sanos e st tica de d is c rim in a c i n de co n tra ste .
pre se n ta ro n a ctiva ci n en la CPFD D L a lre Los c o n tro le s n o rm a le s p re se n ta ro n una
d e d o r d e l s u lc u s fro n ta l s u p e rio r derecho fu e rte activa ci n c o rtic a l d e l rea te m p o ra l
con una sig n ifica tiva c o rre la c i n e n tre la m e d ia l IMT) d u ra n te la s ta re a s de d is c rim i
activa ci n de la CPF la te ra l derech a con la nacin y velocid ad de m o vim ie n to dando
reg i n p a rie ta l in fe rio r b ila te ra l. c u e n ta d e l p ro ce sa m ie n to p rim a rio de los
En lo s e sq uizofrnicos, se o b serv a ctiva /n p u s se n s o ria le s en la regin posterior.
cin en la CPF v e n tro la te ra l debajo d e l s u l Los e sq u izo fr n ico s m o s tra ro n una a c ti
cu s fro n ta l in fe rio r de rech o y no se vio esa vidad s ig n ific a tiv a m e n te re d ucida en MT y

100
6J Hong i l Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

s ig n ific a tiv a m e n te incrennentada en la c o n ta jo sa s en re la ci n a c a rta s ventajosas.


vexidad in fe rio r de la CPF (ICPFCI, sobre S orp re siva m e n te , en este e stu d io e l re n d i
tod o la izq uie rda , rea in vo lu cra d a en a lto s m ie n to d e l WCST fue bajo en a m b o s g r u
niveles de procesanniento cognitivo. pos. ta n to de e sq u izo fr n ico s, co m o de
Los p a cie n te s y lo s co n tro le s no m o s tra c o n tro le s sanos, y no se re g is tra ro n d ife
ron d ife re n c ia s de a ctiva ci n c o rtic a l en la s re n cia s sig n ific a tiv a s e n tre e llo s. La GT fue
ta re a s de eva lu aci n de co n tra ste . d e s a rro lla d a com o una h e rra m ie n ta de c l
En la s tre s ta re a s de d is c rim in a c i n se cu lo d e l proceso de "d e c is i n " de pa cie ntes
u tiliz a ro n e s tm u lo s que estaban p o r e n c i que s u fre n le sio n e s en CPF ve n tro m e d ia l.
m a d e l u m b ra l dando m s d e l 80% de la s Los esquizofrnicos com enzaron con m ayor
re sp u e sta s co rre c ta s en los dos g ru po s, y preferencia po r ca rta s m s deventajosas
fu e ro n pre sen ta do s s e c u e n c ia lm e n te para para lu eg o v ir a r hacia p re fe re n cia s p o r c a r
su co m p a ra c i n en un in te rv a lo de tie m p o ta s m s ventajosas.
en que no produce d fic its en la m e m o ria En co n tra s te , cua nd o lo s su je to s p re s e n
de tra b a jo [500 m sl. tan le sio n e s en la CPF v e n tro d o rs a l la e le c
Este ca m b io de la resp u e sta c o rtic a l de cin de c a rta s d e sven ta jo sas p e rs is te a t r a
la s re g io n e s p o s te rio re s a la CPF en e l p ro vs de tod a la pru eb a s u g irie n d o que los
ce sa m ie n to de la pe rcep cin d e l m o v im ie n su je to s con le sin nunca a ju sta n su e le c
to s u g ie re un p ro ce sa m ie n to s e n s o ria l d e fi cin de la c a rta basados en la in fo rm a c i n
cie n te y un p ro ce sa m ie n to co g n itivo c o m acerca de los re s u lta d o s de un proceso fee d
pe nsa to rio. En pe rson as n o rm a le s e l in c re back. Los ju g a d o re s pa to l g ico s y su je to s
m e n to en la d ific u lta d en ta re a s de m o vi con tra s to rn o obsesivo co m p u lsivo a p a re n
m ie n to necesita re c lu ta r la CPF. E l a u m e n tan no e le g ir c a rta s m s ventajosas, m ie n
to de re c lu ta m ie n to de la zona v e n tra l tra s que los su je to s con p e rso n a lid a d a n ti
izq uie rda im p lic a la u tiliz a c i n de e s tra te s o c ia l o tra s to rn o p o r ab uso de susta ncia s,
gias cog nitivas m e d ia d a s ve rb a lm e n te . que co m o los su je to s e sq u iz o fr n ic o s , le nta
co m p e n s a ra n e l ba jo re c lu ta m ie n to de pero p ro g re siva m e n te se in c lin a n a c a rta s
o tra s re g io n e s com o la CPFDL. que p ro c e m s ventajosas. E l p ro ce sa m ie n to de p r
san in fo rm a c i n e sp a cia l (32). d id a s y g a na ncia s in v o lu c ra ra a la CPF
O tros e stu d io s ta m b i n se fo ca liza ro n en v e n tro m e d ia l y ta m b i n a la corteza c in g u -
la evaluacin d ife re n c ia l de la CPF d o rs o la - lada a n te rio r
te r a l y la C PF v e n tro m e d ia l u tiliz a n d o E l re n d im ie n to d is m in u id o en la GT en la
G am btin g Task [GT o pru eb a de ju eg o) y e l esq u izo fre n ia podra re fle ja r un d e te rio ro
W isconsin C a rd S o rtin g Test IWCST o te st en la fu n c i n de la CPF v e n tro m e d ia l y/o
de se le cci n de c a rta s de W iscon sin) (27). a n o rm a lid a d e s en e l c irc u ito c rtic o su b -
El GT es pensado para re fle ja r la fu n c i n de c o rtic a l in c lu id o en esta p ru eb a de de ci-
la CPF ve n tro m e d ia l. m ie n ta s qu e e l WCST si n -a cci n .
re fle ja la fu n ci n de la CPF d o rs o la te ra l. A s im is m o , e l re n d im ie n to de la GT no fue
Los pa cie ntes e sq u izo fr n ico s exh ib iero n re la cio n a d o con la gravedad de la s in to m a -
m e n o r re n d im ie n to en e l GT con resp ecto a l tolo ga en la e sq uizofrenia, lo que s u g e rira
to ta l m o n e ta rio ganado y a l to ta l m o n e ta rio que lo s d fic it esp ecficos re g io n a le s en la
pe rdido [ga naro n m en os y pe rd ie ro n m s). esq u izo fre n ia parecen s e r m s pro ba ble s
E llos ta m b i n e lig ie ro n m s c a rta s desven que la d is fu n c i n g lo b a l de la CPF (27).

101
E D IT O K IA I- S C IL V S
LM Zieher - MC 6ri6 U Tratrado de Psicofarmacologa f NenrKiencia, Volomen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa r teraputicas

Los p a cie n te s tie n d e n a fa lla r m s con in p u ts e xcita to rio s de la s ne u ro n a s p ira m i


re tra s o s m s p ro lo n g a d o s o con s e rie s la r da le s ( 1 0 1 .
gas de e s tm u lo s que e xp lo ra n la m e m o ria . Las e s p in a s d e n d rtic a s se fo rm a n o
Sin em b a rg o , resp on den sie m p re a n o r re a b so rb e n a ctiva m e n te en resp ue sta a los
m a lm e n te en ta re a s b sica s ve rb a le s de ca m b io s en los in p u ts p re sin p tico s. en
m e m o ria de tra b a jo de co rto tie m p o (2 1 1 . fo rm a activa, poniendo en ju e g o la m a q u i
Exhiben d fic its en e l WCST que in vo lu cra naria c e lu la r (LTP. LTDl. Una neurona p ira
a l siste m a de m e m o ria de tra b a jo que m id a l posee e n tre 6 .0 0 0 y 1 0 .0 0 0 espinas
de m a n d a s e rie s ca m b ia n te s, a b s tra c c i n y d e n d rtica s. A lg u n a s esp in as de nd rtica s.
fee d b a ck o re tro a lim e n ta c i n . P rese ntan a d e m s de re c ib ir in p u ts e xcita to rio s. re c i
d ific u lta d e s en con cep to s a b s tra c to s , p ro ben in p u ts in h ib ito rio s o m o d u la to rio s . Las
ducen re sp u e sta s re p e titiva s e in co rre cta s. te rm in a le s in h ib ito ria s tam bin hacen sinap-
El d e te rio ro en la m e m o ria de tra b a jo est sis sobre e l asta dendrtica. el cuerpo ce lu la r
pre se n te s ie m p re en los p a cie n te s e sq u izo y el seg m en to in icia l de las clula s p ira m id a
fr n ic o s a pe sar de te n e r c o e ficie n te in te les 1101 .
le c tu a l alto. La m e m o ria de tra b a jo podra G e n e ra lm e n te , una ne u ro n a p ira m id a l
re p re s e n ta r un defecto c e n tra l en la e s q u i recibe a lre d e d o r de 2 .0 0 0 s in a p sis in h ib ito
zofren ia 1211 . ria s sob re la s asta s d e n d rtica s. 2 0 0 en e l
El c o m p ro m is o n e u ro co g n itivo podra d a r cu e rp o c e lu la r y 2 0 en e l s e g m e n to in ic ia l
lu g a r a a lte ra c io n e s fu n c io n a le s claves en d e l axn. E l axn de la ne u ro n a p ira m id a l
la discapacidad de los pa cie ntes e sq u izo da o rig e n a co la te ra le s in trn s e c a s que se
fr n ico s. com o la red uccin en la capacidad desplazan h o riz o n ta l y v e rtic a lm e n te d e n
de d e s e n v o lv e rs e s o c ia lm e n te , de v iv ir tro de la susta ncia g ris y. ad em s, genera
in d e p e n d ie n te m e n te y te n e r xito o re s u lta un axn p rin c ip a l de proyeccin que in g re
do en e l d e s a rro llo de su vocacin (2 1 1 . sa en la su sta n cia blan ca y se desplaza a
o tra s re g io n e s ce re b ra le s. U tiliza un a m i
Circuitos de la CPF y su alteracin en la esquizofrenia nocido e x c ita to rio com o n e u ro tra n s m is o r.
Tipos celulares presentes en CPF e l g lu ta m a to . y la s s in a p sis tie n e n una
Neuronas piram idales ca ra c te rs tic a m o rfo l g ic a , son lla m a d a s
Cerca d e l 70% de la s ne u ro n a s c o rtic a le s s in a p sis G ray Tipo L ca ra cte riza d a s por
son p ira m id a le s. Las ne u ro n a s p ira m id a le s pequeas vesculas redon dea da s en e l axn
pre se n ta n una c a ra cte rstica fo rm a de p ir te rm in a l y de una densidad p o stsin ptica
m id e en su s cu e rp o s c e lu la re s , d e s a rro lla n de ap a rie n cia a s im tric a y m arcada [ 1 0 1 .
hacia a rrib a una nica d e n d rita a p ic a l que Neuronas no piram idales
se d irig e en fo rm a p e rp e n d ic u la r a la El 90% de la s c lu la s no p ira m id a le s u ti
s u p e rfic ie de la corteza y fre c u e n te m e n te liza e l GABA [cido gam a a m in o b u tric o l
fin a liz a en un penacho te rm in a l. P resentan, com o m e d ia d o r S us axones son pequeos,
ad em s, un d e sp lie g u e de c o rta s d e n d rita s g e n e ra lm e n te , a rb o riz a d o s a tra v s de la
ba s ila re s que se extie nd en en fo rm a ra d ia l su sta n cia g ris en c irc u ito s lo cale s o in te r-
desde la base d e l cue rpo c e lu la r Las d e n neuronas. F orm an la s in a p sis de Gray tip o
d rita s ap ica le s y la s b a s ila re s estn c u b ie r II. c a ra cte riza d a s p o r vescu las p le o m rfi-
ta s p o r e sp in a s d e n d rtic a s que re p re s e n cas en e l axon te rm in a l y densidad s im tri
tan e l p rin c ip a l blan co de la m ayora de los ca pre y p o stsin p tica 1101 .

102
6J Hnig // Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

Las n e u ro n a s g a ba rgicas con stituyen e l ble d ista n cia (m s de 1,0 m m ] en la CPFD y


25% de tod as la s ne u ro n a s de la ne o co rte - fo rm a n s in a p sis de Gray tip o II con los
za en los p rim a te s , y se han id e n tific a d o 12 cu e rp o s c e lu la re s , sob re la s d e n d rita s y en
s u b tip o s de e lla s. A u n q u e las d ife re n cia s las e sp in a s d e n d rtic a s de la s ne uro nas
e n tre los su b tip o s pueden s e r d e s c rip ta s p ira m id a le s ( 1 0 ).
p o r las c a ra c te rs tic a s m o rfo l g ic a s d e l Un te rc e r tip o de ne u ro n a s ga bargicas
c u e rp o c e lu la r y de la s d e n d rita s p ro x im a - son la s c lu la s en doble bo uq ue t, ra m o o
les (b ipo lar, m u ltip o la r, do ble penacho!, e l penacho, que co n tie n e n pro te n a s lig a d o -
s is te m a de c la sifica ci n m s ca ra c te rs tic o ra s de c a lc io c a lb in d in a o c a lre tin in a .
y fu n c io n a l se basa en la o rg an izacin d e l T ienen un rb o l a xo n a l que est ra d ia lm e n
rb o l axo na l y los blan cos s in p tico s de la te re s trin g id o y que hace s in a p sis con e l
te rm in a l axonal. Las ne u ro n a s g a ba rgicas m an go d e n d rtico de ne u ro n a s p ira m id a le s
son q u m ic a m e n te h e terog n eas y d is tin ta s y n e u ro n a s de c irc u ito s lo cale s ( 1 0 ).
su b p o b la cio n e s pueden s e r id e n tifica d a s
p o r la pre sen cia de n e u ro p p tid o s e sp e cfi Disposicin laminar neuronal de la CPFD
cos o pro te n a s lig a d a s a ca lcio ( 1 0 ). La CPFD, com o o tra s corteza s de a so cia
C a ra c te rs tic a s m o rfo l g ic a s y b io q u m i cin, est co m p u e sta p o r seis capas que
cas co n fie re n d is tin ta s fu n c io n e s a la s d ife pueden s e r d is tin g u id a s de a cu erd o con e l
re n te s su b p o b la cio n e s en la CPFD. Por ta m a o y la de nsidad de la s ne u ro n a s que
eje m p lo , la s ne u ro n a s g a ba rgicas su b tip o la con stituyen . La p rim e ra est localizada
en c a n d e la b ro coexpresan e l fa c to r de lib e ju s to debajo de la s u p e rfic ie de la p ia m a -
racin de c o rtico tro fin a [CRF, co rtic o tro p h in dre; co n tie n e re la tiv a m e n te pocas n e u ro
re le a s in g fa c to r] o la protena lig a d o ra de nas. pero e l 90% de e lla s son gabargicas.
c alcio p a rva lb m in a y fu e ro n in ic ia lm e n te Las capas 2 y 4 son fin a s y estn d e n sa
e n c o n tra d a s en las l m in a s 2 y 5 de la m e n te po blada s p o r pequeas c lu la s g ra
CPFD en m onos. Las te rm in a le s axo na les nu la res. La m ayora de estas ne u ro n a s son
(lla m a d a s c a rtrid g e s o ca rtu ch o s) se d is tr i pequeas c lu la s p ira m id a le s, la s n e u ro
buyen en d is tin ta s e s tru c tu ra s ve rtica le s, nas g a ba rgicas co n stitu ye n e l 30% y e l
en s in a p sis de G ray tip o II e xclu siva m e n te 15% de to d a s la s ne u ro n a s de la s capas 2 y
en e l s e g m e n to in ic ia l d e l axn de la s n e u 4, re sp e ctiva m e n te (10).
ron as p ira m id a le s, s itio de ge ne raci n d e l Las capas 3 y 5 son la s m s g ru e sa s y
p o te n c ia l de accin de la s ne u ro n a s p ira con tien en la s p ro m in e n te s ne u ro n a s p ira
m id a le s. Cada neurona en c a n d e la b ro co n m id a le s con su tp ica m o rfo lo g a . En estas
ta cta m s de 300 n e u ro n a s p ira m id a le s en dos capas e l ta m a o y la densidad de las
un rad io de 100 a 150 m ilim ic ro n e s de su ne u ro n a s p ira m id a le s es m a yo r en la c e r
c u e rp o c e lu la r Las ne u ro n a s en ca n d e la cana de los bordes de la capa A. Esto hace
bro ejercen un c o n tro l in h ib ito rio c rtico p osible s u b d iv id ir la s dos capas en dos
sob re la activida d de un g ru p o localizado zonas, una s u p e rfic ia l (m s cerca de la pia-
de ne u ro n a s p ira m id a le s (10, 33). m adre) y o tra pro fu nd a. Las c lu la s p ira m i
En c o n tra s te con esto, lo s axones de la s da le s de la capa son de a p a rie n cia atpica
n e u ro n a s g a ba rgicas de a m p lia a rb o riz a - o m o d ifica d a en re la ci n a la m o rfo lo g a
cin [en fo rm a de b a s k e t o canasta] se d e s cl sica de la s zonas 3 y 5. En g e n e ra l, las
plieg an h o riz o n ta lm e n te a una c o n s id e ra ne u ro n a s g a ba rgicas co n stitu ye n e n tre e l

103
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher - HC 6ri6 i i Tratrado de Psicofarmacologa r NeorKiencia. Volumen I, Esquizofrenia r otras psicosis. NeDrobiologa i teraputicas

20 y e l 30% en la capa 3 y cerca d e l 15% en c o la te ra l 1101 .


la s capas 5 y 6 (101. En co n tra s te con las proyecciones e x trn
La CPFD recibe d ife re n te s tip o s de axo- secas. las pequeas c lu la s p ira m id a le s de
nes te rm in a le s , en c ie rta s capas c o rtic a le s la capa 4 proyectan p rim a ria m e n te d e n tro
pro du ce d is tin ta s p ro yeccione s axo na les de la su sta n cia g ris, m ie n tra s que unos
sob re o tra s re g io nes que g e n e ra lm e n te se pocos axones lo hacen a la su sta n cia b la n
o rig in a n en capas esp ecficas desde la s ca. E xisten m u ch a s excepciones a esta d is
n e u ro n a s p ira m id a le s. Las a n o rm a lid a d e s trib u c i n d e scrip ta . P o r e je m p lo , e n tre e l
e sp e c fica s la m in a re s en CPFD que se 25 y e l 30% de la s proyecciones de a so cia
re g is tra n en la e sq u izo fre n ia po dran reve cin a o tra s re g io n e s de la CPF s u m in is tra
la r in fo rm a c i n acerca de lo s tip o s de das p o r ne u ro n a s p ira m id a le s son de las
c o n e x i n que re s u lta n a fe c ta d o s . Sin capas infragranulares 5 y 6 . A p ro xim a d a m e n te
em b a rg o , debido a l d e sp lie g u e v e rtic a l de e n tre e l 15 y e l 20% de la s n e u ro n a s que
la s d e n d rita s de m u ch a s neuronas, la s proyectan a l estria do estn en la capa 3 (101.
a lte ra c io n e s de lo s a fe re n te s en una capa A dem s, la n a tu ra le za de la s in e rv a c io
pueden in flu ir en la s fu n c io n e s de n e u ro nes dadas a una reg i n d e te rm in a d a p u e
nas cuyos cu e rp o s c e lu la re s se e n cu e n tra n den v a ria r de a cu erd o con la lo calizacin
en o tra s 110 ). d e l cu e rp o c e lu la r de orige n. Las ne uro nas
de la capa 6 proveen in erva cin m o d u la to -
Organizacin de la proyeccin desde la CPFD ria de a lto orden a n cle o s ta l m ico s. com o
Las n e u ro n a s p ira m id a le s de la capa 2 y e l n cle o ta l m ic o m e d io d o rsa l. que es la
de la capa s u p e rfic ia l de la te rc e ra tien de n p rin c ip a l va de proyeccin ta l m ic a a la
a p ro ye cta r a re g io nes c o rtic a le s vecina s en CPFD; a s com o provee in erva cin a l n cle o
e l m is m o h e m is fe rio [ 1 0 1 . re tic u la r ta l m ic o . que re g u la la s in te ra c
Las que est n lo ca liza d a s en la p a rte p ro cio ne s t la m o c o rtic a le s [ 1 0 1 .
fun da de la capa 3 proyectan a reg io nes En co n tra ste , la s proyecciones t la m ic a s
c o rtic a le s ip s ila te ra le s d e l o tro h e m isfe rio , o rig in a d a s en la capa 5 no inervan e l n cle o
a tra v s d e l cu e rp o ca llo so 1101 . re tic u la r sino que se proyectan a o tro s
Las proyecciones sobre e l m is m o h e m is n cle os t la m ic o s [ 1 0 1 .
fe rio son d e n o m in a d a s pro yeccione s de Los p a tro n e s de in erva cin de lo s axones
aso cia ci n y la s d e l h e m is fe rio c o n tra la te - co la te ra le s de la s ne u ro n a s p ira m id a le s
ra l son lla m a d a s proyecciones callosas 1101 . ta m b i n d ifie re n seg n la capa donde se
Las ne u ro n a s p ira m id a le s de la s capas 5 o rig in a n .
y 6 proyectan a e s tru c tu ra s su b co rtica le s. Las ne u ro n a s p ira m id a le s de la s capas 2
Las proyecciones d ire cta s de la capa 5 lo y 3 s u m in is tra n c o la te ra le s lo cale s que
hacen sob re e l e stria d o , e l co lcu lo s u p e a rb o riz a n en la vecindad d e l c u e rp o c e lu
r io r y o tra s e s tru c tu ra s s u b c o rtic a le s . La lar. a s com o proyecciones axonales h o ri
capa 6 p ro ye cta p re fe re n c ia lm e n te de zo n ta le s que se extie nd en una co n sid e ra b le
m odo d ire cto a l t la m o 1101 . dista n cia a tra v s de la su sta n cia g ris y dan
Los axones e fe re n te s de la s ne u ro n a s lu g a r a d is c re ta s conexiones axonales t e r
p ira m id a le s tie n d e n a p ro ye cta r solo a una m in a le s en la s capas s u p ra g ra n u la re s ( 1 0 1 .
reg i n c o rtic a l, pero un pequeo p o rc e n ta Las ne u ro n a s p ira m id a le s de la s capas 5
je de ne u ro n a s p ira m id a le s dan lu g a r a una y 6 ta m b i n s u m in is tra n c o la te ra le s pero

104
6J H6ng II Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

de exte nsi n m s lim ita d a y no te rm in a n en m ico s. pro ye cta n d o m in a n te m e n te a la


bla n co s e s p e c ia lm e n te d e te rm in a d o s 1101 . capas 3 profunda, la i y. en m e n o r proyec
En c o n tra ste , la s n e u ro n a s p ira m id a le s cin. a la capa 6 . Las a fe re n cia s de la a m g
de la capa 4 s u m in is tra n axones o rie n ta d o s dala proyectan m s de n sa m e n te sob re la
p re d o m in a n te m e n te en fo rm a v e rtic a l que corteza o rb ita l que sobre la d o rs a l de la
aparecen com o esp e cia liza d o s en con exio CPF. esta s tie n d e n a te rm in a r en la s capas
nes in te rla m in a re s ( 1 0 ). 1y 6 . Los n cle o s s u b c o rtic a le s que c o n tie
Las conexiones axonales in trn s e c a s de nen m o n o a m in a s o a c e tilc o lin a ta m b i n
la s n e u ro n a s p ira m id a le s de la s capas 3 y 2 exhiben d is tin to s p a tro n e s la m in a re s de
de la CPFD ta m b i n ap are cen com o e sp e te rm in a c i n en la CPF 1101.
cia liza d a s en re la ci n a o tra s ne u ro n a s La d o p a m in a IDA) de axones qu e pro vie
p ira m id a le s de o tra s re g io nes co rtica le s. El nen d e l m e sc n se fa lo v e n tra l y d e l rea
95% de esto s axones de aso cia ci n e in trn te g m e ta l v e n tra l tie n e n una d is trib u c i n
seco s de la rg a d ista n cia que proyectan b ila m in a r en la CPF fo rm a n d o una densa
esta s n e u ro n a s p ira m id a le s de la s capas 2 banda en la capa 1 hasta la p a rte m s
y 3 con tactan con e sp in a s d e n d rtic a s de s u p e rfic ia l de la capa 3 y o tra banda de
o tra s c lu la s p ira m id a le s . L o s b la n c o s m e n o r densidad en la pa rte pro fu n d a de la
sin p tic o s de los axones c o la te ra le s lo cale s capa 5 y la capa 6 . En la s re g io n e s m s
est n ig u a lita ria m e n te d ividido s e n tre e s p i d e n sa m e n te inerva das de la CPF d o rs o m e -
nas d e n d rtic a s y d e n d rita s de ne u ro n a s d ia l l rea 9) esto s axones ta m b i n p re s e n
ga ba rgicas ( 1 0 ). tan una a lta densidad en la s capas m ed ia s
fo rm a n d o una te rc e ra banda en lo pro fu n d o
Organizacin de las proyecciones a la CPFD de la capa 3 110).
La CPFD co m p a rte conexiones con o tra s Las proyecciones n o ra d re n rg ica s INA)
re g io nes co rtica le s. Las conexiones re c ib i d e l lo c u s ce ru ie u s, pre se n ta n un pa tr n de
das [in p u ts] de esta s re as fre c u e n te m e n te in erva cin la m in a r d ife re n te y de algu na
se con ectan con tod as la s capas co rtica le s, m a n e ra c o m p le m e n ta rio a l de la s d o p a m i-
a u nq ue d ife re n te s capas tie n d e n a s e r p ro nrgicas. La densidad de los axones NA es
m in e n te m e n te inerva das depend ien do de s u s ta n c ia lm e n te m a yo r en la s capas p ro
la fu e n te d e l in pu t. P o r e je m p lo , in p u ts de fun das. en e s p e c ia l en la p a rte pro fu n d a de
re g io nes c o rtic a le s con g ra n d e s a rro llo de la capa 5. m s que en e l resto de la s capas
la capa i. tie n d e n a te rm in a r m s p ro m i s u p e rfic ia le s . Pocos axones n o ra d re n rg i-
n e n te m e n te e n tre la s capas 4 y 6 ; as com o cos estn p re se n te s en la capa 1 que re c i
las originadas en regiones con escaso d e sa rro be una densa inerva cin DA 110).
llo de la capa i tie n d e n a te rm in a r e n tre la s La d is trib u c i n la m in a r c o lin rg ic a y
capas 1 a 3. En a lg u n o s casos, la s a fe re n - s e ro to n in rg ica son re la tiv a m e n te u n ifo r
cia s de d ife re n te s re g io n e s (po r e jem p lo, m es en co n tra s te con la DA y NA [10).
lo s in p u ts ca llo so s de la CPF c o n tra la te ra l
y lo s in p u ts de aso cia cin de la corteza Alteraciones en la integridad de los circuitos de la CPF
p a rie ta l p o ste rio r) tie n d e n a d is trib u irs e en en la esquizofrenia
c o lu m n a s in te rd ig ita d a s 1101 . D atos o b te n id o s en d is tin ta s lne as de
En co n tra s te con esto s in p u ts co rtica le s, investig aci n p e rm ite n so s te n e r la h ip te
la s a fe re n cia s de los n cle o s de relevo ta l - sis de qu e la esq u izo fre n ia se asocia con

105
E D IT O K IA I. SClklNS
LM Zieher - MC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia. Volumen I, hquizoirenia f otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

una d is m in u c i n en la con ectividad s in p ti- ne u ro n a s pequeas y d is m in u c i n d e l ne u-


ca en la CPFD. S in em b arg o, esto no sera ro p ilo en la CPFD fo rm a d o p o r axones t e r
co n secu en cia de una d is m in u c i n c o m p le m in a le s. d e n d rita s dista le s, e sp in a s de n-
m e n ta ria en e l n m e ro de ne u ro n a s en la d rtica s. que re p re se n ta n lo s p rin c ip a le s
CPFD. E stud ios p o s t m rte m m o s tra ro n c o m p o n e n te s de las s in a p sis c o rtic a le s ( 1 0 .
una densidad n o rm a l o in c re m e n ta d a en 2 1 .3 3 .3 4 . 3 5 .3 6 ).
la s c lu la s de la CPFD; a s im is m o la s La ap a re n te red uccin de la con ectividad
a p ro x im a c io n e s para d e te rm in a r e l to ta l de sin p tica en la CPFD en e sq u izo fr n ico s
n e u ro n a s en la CPF no exh ib iero n re d u c podra s e r a trib u ib le a una o m s de las
cin en su je to s e sq u izo fr n ico s [10. 21. 33. s ig u ie n te s fu e n te s de con ectividad s in p ti
35. 361. ca: 1 ] axones te rm in a le s in trn s e c o s de la
Sin em b a rg o , en a lg u n o s estu dio s, c u a n CPFD; 2) a fe re n te s de o tra s re g io nes c o rti
do se ce n tr la ate nci n en las pequeas cales; 31 t la m o ; A) re g io n e s s u b co rtica le s.
n e u ro n a s de la capa 2 y en las s u b p o b la cio - A unque n ing una de esta s fu e n te s puede
nes de ne u ro n a s g a ba rgicas que c o n tie s e r excluida, a lg u n a s podran te n e r m ayo r
nen p a rva lb m in a , m o s tra ro n una d is m i c o n trib u c i n que otras.
nu ci n en su de nsidad . P or o tro lado, estas La proyeccin d o p a m in rg ica d e l m e se n -
a n o rm a lid a d e s no pu dieron s e r c o n s ta ta cfa lo po dra e s ta r re d ucida en n m e ro en
das en nuevos e s tu d io s , lo que puede la e sq u izo fre n ia ; esto fue puesto en evide n
de be rse a que la d is m in u c i n en la d e n s i cia p o r re p o rte s de la d is m in u c i n de la
dad n e u ro n a l e n co n tra d a sea pro d u cto de densidad de lo s axones in m u n o rre a c tiv o s a
la u tiliz a c i n de m a rca d o re s in m u n o c ito - la tiro s in a h idro xila sa. paso lim ita n te de la
qu m ico s especficos, lo c u a l re fle ja ra una sn te sis de c a te co la m in a s. y a la d is m in u
a lte ra c i n en la s pro te nas blan co d e l e s tu cin d e l DAT. tra n s p o rta d o r de m e m b ra n a
dio m s que en e l n m e ro de c lu la s (33). en la CPFD. Sin em b arg o, esta reduccin
C u erp os c e lu la re s n e u ro n a le s pequeos pa rece ra s e r privativa de la s capas p ro fu n
ta m b i n pa rece ra n c o n trib u ir a la re d u c das co rtic a le s . M ediante e l uso de m tod os
cin de la su sta n cia g ris en la CPF o b s e r in m u c ito q u m ic o s y de a n tic u e rp o s co n tra
vada en la esq u izo fre n ia . Hay re p o rte s de tiro s in a h id ro xila sa . en zim a paso lim ita n te
d is m in u c i n d e l ta m a o d e l som a de la s de la sn te sis DA y d e l tra n s p o rta d o r de
n e u ro n a s p ira m id a le s de la p a rte profunda m e m b ra n a de DA [DATI. se exa m in aron
de la capa 3 en e l rea 9 de la CPF en la a xo n e s d o p a m in rg ic o s en la CPF de
esq uizofrenia. Esta red uccin de ta m a o e sq u iz o fr n ic o s en re la c i n con su je to s
podra e s ta r re la cio n a d a con la d is m in u sanos. El la rg o to ta l de los axones DA
cin de la lo n g itu d de las d e n d rita s b a s ila in m u n o rre a c tiv o s a la tiro s in a h id ro xila sa
res en esta s neuronas. En co n tra ste , e l no m o s tr d ife re n c ia s con lo s co n tro le s en
ta m a o de la s n e u ro n a s ga b a rg ica s no las capas s u p e rfic ia le s y m edias. Pero se
esta ra re d ucido (35). A un qu e no est c o m m o s tr re d u cid o en un 33% en la capa 6 .
p le ta m e n te excluid a la p o s ib ilid a d de la Los axones in m u n o rre a c tiv o s a l DAT m o s
existe ncia de una red uccin en e l n m e ro tra ro n s im ila r p a tr n de cam bio, m ie n tra s
de neuronas, la s u til re d u cci n de la s u s que lo s axones in m u n o rre a c tiv o s a l SERT
ta n cia g ris en la CPFD en la e sq uizofrenia [tra n s p o rta d o r de s e ro to n in a l no m o stra ro n
podra s e r a trib u id a a una com b in a ci n de cam bios. Estas d ife re n c ia s e n c o n tra d a s no

106
6J Hong II Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

fu e ro n a trib u id a s a l tra ta m ie n to a n tip s ic - to s sanos y con depresivos. No se e n co n


tico 1371. tra ro n d ife re n c ia s e n tre los tre s g ru p o s en
La tiro x in a hid ro xila sa est con tenida en la densidad re la tiva de la s capas s u p e rfi
n e u ro n a s ca te c o la m in rg ic a s pero p re d o cia le s y pro fu nd as. Los re s u lta d o s ha lla d o s
m in a en ne u ro n a s DA en la corteza de p ri en este e stu d io p e rm ite n re s p a ld a r la h ip
m a te s y d ifie re de la d is trib u c i n de la DA te s is de que existe una d is fu n c i n de las
Beta h id ro xila sa m a rc a d o r de n e u ro n a s NA. n e u ro n a s p ira m id a le s de la CPF en la
Pocas ne u ro n a s p re sen ta n las dos e n zi esq u izo fre n ia p o r a lte ra c i n 5H T i a (111-
m as; en cam bio e l 95% de la tirosina hidro xi E s tu d io s de n e u ro im g e n e s en vivo
lasa co m p a rte su d is trib u c i n con e l DAT. e n co n tra ro n red uccin de la densidad de
La red uccin de la tiro x in a h id ro xila sa y e l re ce p to re s D I en la CPFD en e s q u iz o fr n i
DAT o la d is m in u c i n d e l ta m a o a xo n a l o cos; sin em b arg o, debe d e ja rse con stancia
d e l n m e ro de axones pro ven ien te s d e l de que los axones DA c o n trib u y e n con
rea te g m e n ta l v e n tra l p ro d u cira una d is m en os d e l 1 % de la s s in a p sis c o rtica le s.
m in u c i n en la DA que se co rre la c io n a con C o nse cu e n te m e n te , la p rdida co m p le ta
la h ip o d o p a m in e rg ia fro n ta l en la e sq u izo de la s proyecciones DA en la CPFD no
fre n ia (3. 10. 371. podra, p o r s sola, ju s tific a r la reduccin
El n cle o m e d io d o rs a l d e l t la m o est d e l vo lu m e n de su sta n cia g ris o de los nive
a lte ra d o en vo lu m e n y en n m e ro de p ro les de sin a p to fisin a . En la m is m a lnea, la
yecciones que enva a la CPF, sob re tod o a poca c o n trib u c i n que los axones que co n
la s capas m e d ia s; sin e m b a rg o e l fe e d back tie n e n NA. s e ro to n in a o a c e tilc o lin a hacen
de p ro ye cci n de la c o rte za a l t la m o a l to ta l de la CPFD. hara a rg u m e n ta r que
m e d io d o rs a l se o rig in a en la s capas 5 y 6 . no son. p o r s m is m o s , la causa de la e sca
Las proyecciones p re fro n ta le s desem p ea n sa con ectividad de la CPFD en la e sq u izo
un pa pe l p ro m in e n te en la re g u la c i n de la fre n ia 1101 .
fu n c i n ta l m ic a . Las d e n d rita s y la s e s p i H abra una e sp e cificid a d en e l s u s tra to
nas d e n d rtic a s de la s n e u ro n a s p ira m id a n e u ro p a to l g ico de la e sq uizofrenia, hay
les son e l p rin c ip a l blan co de la s s in a p sis a lte ra c io n e s e s tru c tu ra le s en la CPFDL
DA y la do p a m in a de sem p ea un papel co n siste n te s con una red uccin d e l n e u ro -
im p o rta n te en re g u la r la in flu e n c ia de o tro s pilo. En in ve stig a cio n e s sobre la s re as de
in p u ts sobre la s ne u ro n a s p ira m id a le s . Se la corteza p re fro n ta l v e n tro la te ra l ICPFVLI
p o stu la que una a lte ra c i n en la n e u ro - para e va lu a r si tenan a lte ra c io n e s s im ila
tra n s m is i n DA en la capa 6 podra re fle ja r res que la CPFDL. se e stu d i e l rea de
un ca m b io en la m o d u la c i n d e l fee d back Broca, rea 4A. en la CPF v e n tra l debido a
c o rtic o ta l m ic o en resp u e sta a una in e rva las a lte ra c io n e s d e l le ng uaje que se re g is
cin a n o rm a l t la m o c o rtic a l en la e sq u izo tra n en la e sq uizofrenia, con un conteo
fre n ia (371. c e lu la r e ste re o l g ico . No se d e te cta ro n
En un e stu d io de te jid o p o s t m rte m , se a n o rm a lid a d e s , en g e n e ra l, ni en la d e n s i
m id i e l re c e p to r 5HT1A en e l axn in ic ia l dad la m in a r n e u ro n a l. g lia l. com o tam po co
de las c lu la s p ira m id a le s que m edia la en e l g ro s o r de la corteza, ni e l ta m a o d e l
re g u la c i n in h ib ito ria ju n to con e l GABA en som a n e u ro n a l d e l rea en e sq u iz o fr n i
e l m is m o seg m en to , de CPF en rea 46 en cos (3A).
esq u izo fr n ico s y se lo s co m p a r con s u je La de nsidad n e u ro n a l en e l rea 9 m o str

107
E U IT O K IA I, S C lklN S
LM Zieher - HC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacologa f Nearocieocia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neorobiotogia i teraputicas

un a u m e n to d e l 1 2 % en e sq uizofrnicos. zofren ia . E stas ne u ro n a s ge n e ra n una gra n


Adem s, se reg istr un significativo a u m e n can tida d de la s s in a p sis e xcita to ria s in tr n
to de la densidad la m in a r n e u ro n a l en e l secas de la regin. Esta red uccin p e rm ite
rea 9 en to d a s la s capas. La au sen cia de s u g e rir que la s s in a p sis p ro d u cid a s p o r los
a lte ra c io n e s en la c ito a rq u ite c tu ra d e l rea axones c o la te ra le s in trn s e c o s de esta s
de B roca 14A], en los m is m o s cere bro s en ne u ro n a s esta ra n re d u cid a s en n m ero ,
que la C PFD L (reas 9 y A6] m o s tr un porque e l vo lu m e n so m tico tie n d e a se r
a u m e n to de la densidad ne u ro n a l. sug ie re c o rre la tiv o con e l ta m a o d e l rb o l axonal
que e l d fic it d e l n e u ro p ilo es una a lte ra n e u ro n a l ( 1 0 ).
cin e sp e cfica m e n te re g io n a l en la e s q u i En la in v e s tig a c i n d e s a rro lla d a por
zofren ia . e in dica que la C PFD L es un b la n G lantz y Le w is se d e te rm in la densidad de
co v u ln e ra b le d e l proceso p a to fis io l g ic o de las esp in as d e n d rtic a s b a s ila re s de las
la esq u izo fre n ia [3I. n e u ro n a s p ira m id a le s de la capa 3 en su
Las a lte ra c io n e s d e l le ng uaje en la e s q u i pa rte s u p e rfic ia l y pro fu nd a. El ob je tivo fue
zofren ia van desde a n o rm a lid a d e s s in t c ti c o n firm a r la h ip te sis de que los in p u ts
cas y s e m n tic a s hasta a so cia cio n e s vagas e xcita to rio s de esta s n e u ro n a s est n a lte
e in co h e re n cia d e l d iscu rso . Sin em bargo, rad os en la esq u izo fre n ia (35).
e l rea de B roca no p re se n t m o d ific a c io Las esp in as d e n d rtic a s que fu n cio n a n
nes. con lo que esta s a lte ra c io n e s d e l le n com o un m a rc a d o r de lo s in p u ts excitato
guaje no son p rim a ria s d e l rea A4. sino rios fueron evaluadas, a travs de la im p re g
que se deben a o tra s a lte ra cio n e s que invo nacin con G olgi. en la s n e u ro n a s p ira m i
lu cra ra n a l c irc u ito de esta rea [3I. da le s de la capa 3 de la CPF (rea 461 y de
H abra una prdida o d is m in u c i n s ig n ifi la corteza v is u a l p rim a ria (rea 17) en
cativa de la gla en la corteza cin gu lad a e sq uizofrnicos, co n tro le s sanos y su je to s
a n te rio r ICCAI en fo rm a b ila te ra l. La CCA con tra s to rn o s p siq u i trico s.
es un pu en te e n tre las e s tru c tu ra s lm b ic a s Las esp in as d e n d rtic a s de la pa rte p ro
y e l l b u lo fro n ta l, y provee capacidad para fun da de la capa 3 de la C PFD L (rea A6] en
in te g ra r la activida d cog nitiva con la expe e sq u izo fr n ico s p re sen ta ba una d is m in u
rie n cia a fe ctiva (38). cin de la densidad de la s esp in as d e n d rti
Las c lu la s g lia le s est n im p lic a d a s en cas en un 23% y un 16% en re la ci n a los
gra n variedad de fu n cio n e s: son e l s u s tra to co n tro le s sanos y a los co n tro le s p s iq u i tri
c e lu la r para la m ig ra c i n n e u ro n a l d u ra n te cos no e sq u izo fr n ico s, resp e ctiva m e n te .
e l n e u ro d e s a rro llo . la h o m e o sta sis inica, La de nsidad de la s esp in as d e n d rtic a s en
la re cu p e ra ci n de n e u ro tra n s m is o re s . la la p a rte s u p e rfic ia l de la l m in a 3 y en e l
c o n trib u c i n a l s is te m a in m u n e en el rea 17 con re sp e cto a los c o n tro le s sanos
S iste m a N e rvioso C e n tra l y la n e u ro m o d u - y con tra s to rn o s p s iq u i tric o s no e sq u izo
la cin . T am bin se lo caliz una prdida fr n ic o s . no p re se n ta b a n d ife re n c ia s de
esp ecfica de la a s tro g la en la CPFDL. Se sig n ifica ci n . La de nsidad de la s esp in as
cree que e l tra ta m ie n to an tipsictico a u m e n d e n d rtic a s de la p a rte pro fu n d a de la l m i
tara e l n m ero de clula s g liales (38). na 3 no exhiba d ife re n c ia s e n tre su je to s
Las ne u ro n a s p ira m id a le s de la capa 3 de sanos y con patologa p s iq u i tric a no e s q u i
la C PFD L pre se n ta n una red uccin en e l zofrn ica tra ta d o s con n e u ro l p tico s. Los
vo lu m e n de su som a n e u ro n a l en la e s q u i da tos p e rm ite n in d ic a r que e l tra ta m ie n to

108
6J Hoflg II Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

fa rm a c o l g ic o a n tip s ic tic o no p ro d u ce seran la s n e u ro n a s p ira m id a le s de la capa


esta a lte ra c i n . Esto sera co n siste n te con 5. que son la fu e n te p rim a ria de a fe re n cia s
una a lte ra c i n re g io n a l especfica de la s u b c o rtic a le s y tie n e n un fee d b a ck c o la te
esq u izo fre n ia rela cio n a d a con una d is m i ra l con la s ne u ro n a s p ira m id a le s de la capa
nu ci n de lo s in p u ts c rtic o c o rtic a le s y/o 3. La p rdida de proyecciones DA puede
t la m o c o rtic a le s e x c ita to rio s a la s n e u ro e s ta r asociada en la capa 5 con una a tro fia
nas piramidales en lo profundo de la capa 3 [35], s im ila r en la capa 3. La de nsidad en la capa
Las d e n d rita s b a s ila re s de las ne u ro n a s 5 est aum entada en los esquizofrnicos 136).
p ira m id a le s de la p a rte pro fu nd a de la Existe evidencia sobre a lte ra c io n e s en la
l m in a 3 son pro b a b le blan co de los axones conectividad intrnseca, sostenida por re c ie n
ex c ita to rio s de la s proyecciones d e l ncleo te s e s tu d io s con ADN m ic ro a rra y s sobre la
m e d io d o rs a l d e l t la m o IN M D ], E l n m e ro expresin de 7.000 genes en la CPFD. rea
de n e u ro n a s d e l NM D a p are ceran d is m i 9. en pe rson as e sq uizofrnicas. A lre d e d o r
nu id a s en la e sq uizofrenia, su m a d o a que de 250 g ru p o s de genes fu n c io n a le s m a n i
lo s in p u ts e x c ita to rio s d e clin a n d u ra n te la fe sta ro n ca m b io s en la expresin y en tre
ad olescen cia en la l m in a 3 sobre la s n e u e llo s estn p re se n te s lo s g ru p o s de genes
ron as p ira m id a le s, m o m e n to en e l que. que co d ifica n pro te nas in vo lu cra d a s en la
ta m b i n , con m s fre c u e n c ia se de sen ca re g u la ci n p re sin p tica de la lib e ra c i n de
dena la esq u izo fre n ia (35). n e u ro tra n s m is o re s . Estos d e s c u b rim ie n to s
Fueron e stu d ia d o s e sq u izo fr n ico s c r n i podran in d ica r, m uy p ro b a b le m e n te , un
cos co n tra co n tro le s san os con im p re g n a d e te rio ro g e n e ra l en la efica cia sin p tica de
cin G olgi para d e te rm in a r e l ta m a o de la CPFD en la e sq uizofrenia, que puede se r
lo s cam p os de la s d e n d rita s b a s ila re s en la " p rim a ria " a una a n o rm a lid a d in trn s e c a de
capa 5 en n e u ro n a s p ira m id a le s p o r m edio la CPFD o "s e c u n d a ria " en resp ue sta a
de a n lis is de in te rse cci n (34). Los e s q u i a lte ra c io n e s de la s afe re ncias. Los genes
zo fr n ico s ten a n 40% m en os d e l to ta l de e sp e cfico s que e sta ra n m s a fe cta d o s
la s in te rse ccio n e s en e l a n illo p o r neurona parecen d ife rir e n tre los sujetos, y es poco
que los co n tro le s. El m e n o r ta m a o d e l p robable que esto s d e s c u b rim ie n to s p u e
cam p o de las d e n d rita s b a sila re s fue evi dan s e r e xp lica do s s o la m e n te p o r la re d u c
de nciado ta n to en la s ra m ific a c io n e s pro xi- cin en e l n m e ro de la s s in a p sis in trn s e
m a le s com o dista le s. A corde con esto s cas de la CPFD (10).
re s u lta d o s , e sto s e s tu d io s re ve la n un La exp resin d e l ARN de la sin a p to fis in a
m e n o r vo lu m e n de su sta n cia g ris y una no aparece re d ucida en la CPFD de los
m a yo r densidad de las ne u ro n a s p ira m id a e sq u izo fr n ico s; este da to su g ie re que la
les de la s reas 9 y 46 de la CPF que so s red uccin en los m a rca d o re s de la s in a p to
tie n e n la re d u cci n d e l n e u ro p ilo . Esto fis in a en la CPFD podra te n e r una causa
puede re fle ja r m e n o r in p u t t la m o c o rtic a l extrnse ca co n siste n te con que e lA R N m de
que re s u lta en una d is m in u c i n de la lo n g i sin a p to fis in a est d is m in u id o en sus nive
tud d e n d rtica y de la densidad de la s e s p i les en re as c o rtic a le s que proyectan la
nas d e n d rtic a s de la s n e u ro n a s p ira m id a CPFD. A d e m s, esto s re s u lta d o s en la
les de la capa 3. T am bin e l in p u t DA de la s red uccin de lo s niveles de la protena
capas p ro fu n d a s de la corteza esta ra d is sinaptofisina en e l te rm in a l de estas neuronas
m in u id o y e l blan co de estas proyecciones no han sido valorados adecuadam ente 110).

109
E U n O K lA I. SClklNS
LH Zieher HC 6ri6 U Tratrado de Psicofarmacolo^a f Neorociencia, Volumen I, hquizotrenia f otras psicosis. Neurobiologia y teraputicas

En otras investigaciones fueron evalua de membrana y podra estar regulada en


das diferentes protenas presinpticas que form a diferente que las otras protenas del
involucran la plasticidad sinptica en la complejo SNARE. Tanto en ratas como en
CPF de pacientes con esquizofrenia com humanos hay dos genes que expresan la
parados con controles sanos y tam bin con VAMP. VAMPi y VAMP2 . Las dos expresio
ratas con lesin en hipocampo ventral neo nes fueron reconocidas en el estudio, pero
natal 113], Se examin con inm unorreacti- la VAMPi no es detectable en las neuronas
vos la sinpatobrevina, SNAP25 [sinaptoso- del telencfalo y la VAMP2 es abundante en
ma asociated protein], sintaxina, sinaptifi- el cerebro anterior, sobre todo en la neo-
sina, GAP-43 [protena asociada a l creci corteza iCPFDLj. Las tres protenas del
miento] y VAMP [protena de membrana complejo SNARE - la s VAMP. la sintaxina y
asociada con la vescula]. la SNAP-25- son im prescindibles para su
La in m urrea ctivid ad de la VAMP fue form acin, pero las VAMP son de disponibi
m enor en los esquizofrnicos que en los lidad ms lim itada que las otras dos 113],
controles. Ratas con knock ou t gnico para la
No hubo diferencias en la inm unorreacti- VAMP2 m ostraron una prdida completa de
vidad de las otras protenas comparadas; la la capacidad de liberacin del neurotrans-
VAMP m ostr mayor inm unorreactividad en m isor gatillada por calcio, aunque la fusin
las ratas lesionadas que en las ratas con sinptica poda o c u rrir Esta observacin
troles y tampoco se registraron diferencias sugiere que la VAMP 2 no es esencial para la
en el resto de las protenas en las ratas. La fusin sin estim ulacin, pero s resulta fu n
diferencias de la VAMP aumentada en el dam ental para la fusin seguida a la esti
modelo neonatal en ratas, con las VAMP mulacin. El knock out de la VAMP 2 no est
dism inuidas en esquizofrnicos, sugiere asociado a cambios en los niveles de otras
que las causas conducentes a una disfun protenas sinpticas. esto perm ite pensar
cin de la CPF. o los efectos en comn del que la regulacin de estas protenas es
proceso patolgico, difieren profundamente independiente de las VAMP. El nivel anor
en e l modelo de ratas y en humanos, a m al de VAMP en la CPF en esquizofrnicos
pesar de ciertas sim ilitudes a nivel conduc- podra provocar fallas en la liberacin de
tual, anatmico y celular; as como la apa neurotransm isor calcio dependiente que se
ricin del fenmeno en la adultez tem prana podra co rre la cio n a r con los sntom as
113. 39. 0], Estos datos sugieren una dis negativos y el dficit cognitivo caractersti
crepancia en la disfuncin de la CPF en la cos de la patologa [131.
esquizofrenia, con la que presentan los Sin embargo, las investigaciones realiza
modelos de ratas lesionadas para la VAMP. das en esta rea de conocim iento han a rro
La dism inucin de la VAMP en los esquizo jado resultados dispares sobre las prote
frnicos en la CPFDL podra sugerir una nas presinpticas en la CPF. hecho que
anorm alidad en la fusin de las vesculas dificulta extraer conclusiones definitivas al
sinpticas para la liberacin del neuro- respecto (13. 39. 0],
transm isor. La VAMP. junto con la sintaxina La dism inucin en la conectividad sinp
y la SNAP-25. form an el complejo SNARE. tica podra ser atribuida a una alteracin en
Hay fuerte evidencia de que la VAMP los inputs. Algunos estudios estructurales
podra tener un papel lim itante en la fusin de RMI revelaron una dism inucin d e lvo lu -

110
6J Hnig I Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

m en c o rtic a l en su je to s e sq uizofrnicos. El CPF. Estas a n o rm a lid a d e s e xh ib ira n una


vo lu m e n ta l m ic o fu e c o rre la c io n a d o con e l to p o g ra fa especfica. T am bin se in fo rm
vo lu m e n de su sta n cia blan ca en la CPFD de la existencia de una red uccin en e l n m e
su je to s e sq u izo fr n ico s y esto p e rm ite pos ro de c lu la s en e l ND M d e l t la m o y en e l
tu la r que la red uccin en e l vo lu m e n ta l n cle o a n te rio r d e l t la m o (que proyectan a
m ico est aso cia da con una escasa proyec la corteza p re fro n ta l y a corteza cin g u la d a
cin axo na l en la CPF 113, 20. 261. En co n a n te rio r]; m ie n tra s que e l n cle o p ste ro -
siste n cia con esto, e stu d io s p o s t m rte m m e d ia l estacin de relevo de in fo rm a c i n
revelan una red uccin d e l n cle o m e d io - s e n s o ria l, p e rm a n e ce sin afe cta cin (10).
d o rs a l d e l t la m o IN D M ] de e n tre 17 y e l S um a do a esto, en e l NDM e sta ra n s ig n ifi
25% de su vo lu m e n y de e n tre un 27 y A0% cativa m en te d is m in u id a s la s n e u ro n a s en
d e l to ta l de su s ne uro nas, sie nd o la p rin c i su pa rte p a rv o c e lu la r que proyecta p rin c i
pa l fu e n te t la m ic a de proyecciones a la pa lm e n te a la corteza p re fro n ta l do rsal.

FI&URA2

Terminales
lalmicos
Espinas
Tamao O"
celular sinpticas
A p
SL
^ GAT-1 O,
(pr^leina)
Terminales
O "' dopaminrgicas

GAO 67
(ARNmyptTJtena)

Sustancia blanca

Cotieza
asociativa

Tlamo
mediodorsal

Nmero de
f neuronas
Mesencfalo
ventral

Modificado de Dsvid A. Lewis. Neural Circuitry nd Pthophy&iology of Schizophrenia en Neuropsychopharmacology: The Fifth
Generation of Progress 2002. cap. 53. pg& 729-73.

111
EDITORIAL SCIENS
6J H&ng II Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

p ira m id a le s est re d ucido en su je to s con los c a rtu c h o s axo na les de las n e u ro n a s en


esq uizofrenia. Los da tos sob re la d is m in u can de lab ro, sobre tod o en la s capas c o rti
cin de los in p u ts pro ven ien te s d e l NDM cales m edias. T am bin se e n c o n tr una
proveen evidencia de d e ne rvaci n a tr fica s ig n ific a tiv a re d u c c i n de la d e n sid a d
de la s c lu la s p ira m id a le s de la capa 3. que in m u n o rre a c tiv a d e l GAT^ en la s capas 2. 3
s ig u e a la p rdida de o tro s a fe re ntes. En s u p e rfic ia l. 3 pro fu n d a y A. La d is m in u c i n
p rim a te s la d e p riva ci n m o n o o c u la r p ro d u fu e m s m arca da en la capa 3 p ro fu n d a y la
ce una re d u cci n de las a fe re n cia s dadas 4. donde un 80% de los e sq u izo fr n ico s
desde e l t la m o con una d is m in u c i n de pre se n t a lre d e d o r de un 50% de d is m in u
a ctivida d c o rtic a l de ne u ro n a s ga ba rgicas; cin en co m p a ra ci n con su je to s sanos.
que incluyen una d is m in u c i n d e l A R N m Esta d is m in u c i n de la densidad GAT1 no
para la GAD [de carbo xila sa d e l cido g lu t - fu e c o rre la c io n a d a con e l tr a ta m ie n to
m ico l, enzim a re sp o n sa b le de la s n te sis a n tip s ic tic o . Estas a lte ra c io n e s , que a fe c
para e l GABA. A u n q u e la m a n ip u la c i n ta n con m a yo r in te nsidad la fu n ci n de las
e x p e rim e n ta l d e l sis te m a v is u a l no im p lica ne u ro n a s p ira m id a le s de la s capas m edias,
una red uccin p a rc ia l en e l n m e ro de n e u podran s e r p rim a ria s de la CPF o una re s
ronas talm icas, este d e scu b rim ie n to podra puesta se cu n d a ria a un a lte ra d o in p u tia i -
c o rre la c io n a rs e con e l n m e ro d e ficie n te m ico a la regin y/o a o tra a lte ra c i n de c ir
de proyecciones d e l NDM sobre la CPFD y c u ito s lo cale s p re fro n ta le s. Estas a n o rm a
la red uccin en la GAD en la CPFD en la lid a d e s po dran c o n trib u ir a las a lte ra c io
e sq uizofrenia. Se en co n tr que. ta n to e l nes cog nitivas y de la m e m o ria de tra b a jo
AR N m d e l GAD com o la protena, estn dis c a ra c te rs tic a s en la e s q u iz o fre n ia (1 0 1 .
m in u id o s en la CPFD en esquizofrnicos (10). O tros e stu d io s han re p o rta d o d is m in u c i n
La red uccin de la exp resin d e l A R N m de la GAD re sp on sable de la sn te sis de
GAD67 (una iso fo rm a d e l GAD] aparecera GABA y de la expresin d e l A R N m . GADy
re s trin g id o a una su b p o b la ci n de n e u ro en la CPF de e sq u izo fr n ico s y a lte ra c i n
nas GABA [e n tre e l 2 5 y 30%!. e s p e c ia lm e n d e l re c e p to r GABA^ a d ife re n te s lig a n d o s
te lo calizad as en la s capas m e d ia s de la [A11 [F ig u ra 11.
C P F Esta su b p o b la ci n estara re p re s e n ta Las n e u ro n a s c a n d e la b ro en su s axones
da p o r la s ne u ro n a s g a ba rgicas en can de te rm in a le s te rm in a n en "c a rtu c h o s " que
labro. Las ne u ro n a s en c a n d e la b ro tien en proveen un p o tente in flu jo in h ib ito rio sobre
tp ica s te rm in a c io n e s axonales v e rtic a le s e l s e g m e n to in ic ia l de la ne uro na p ira m id a l
"e n c a rtu c h o " que hacen s in a p sis e x c lu s i re g u la n d o e l o u tp u t p ira m id a l que es e l
va m e n te con e l axn in ic ia l de ne u ro n a s p rin c ip a l tip o de ne uro na de proyeccin
p ira m id a le s ( 1 0 1 . e xcita to ria de CPF. Esta d is m in u c i n de la
La exp resin de A R N m d e l tra n s p o rta d o r densidad d e l GAT en los "c a rtu c h o s " de las
de m e m b ra n a GAT^ es in d e te cta b le e n tre e l c lu la s can de lab ro po dra s e r especfica
25 y 30% de las ne u ro n a s gabargicas. que d e l proceso d e l tra s to rn o e sq u izo fr n ico o.
tie n e n una d is trib u c i n la m in a r s im ila r a a l m enos, no c o m n a o tra s e n fe rm e d a d e s
la s n e u ro n a s con in d e te cta b le expresin de p s iq u i tric a s com o e l s u icid io y e l ab uso de
A R N m GAD7 - En su je to s con e sq uizofrenia su sta n cia s. Ni la densidad, ni la d is trib u
e sta ra red ucida en la CPF la densidad de ci n la m in a r de la s ne u ro n a s que c o n tie
GATi, m ed id a p o r in m u n o rre a c tiv id a d , en nen p a rva lb m in a . protena pre se n te en las

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EDirORlAL SClklNS
LM Zieher MC 8ri6 U Tratrado de Psicofarmacologa f NearKieacia, Volsmea I, bquzotrenia f otras psicosis. Neorobiotoga r teraputicas

n e u ro n a s can d e la b ro estara d ism in u id a . a n cia n o s sanos, m e d ia n te e l a n lis is de la


Cada ne uro na c a n d e la b ro tie n e de 200 a g lu ta m in a sin te tiza , e l g lu ta m a to d e s h id ro -
iOO "c a rtu c h o s ". Se puede p e n s a r que genasa. la a lfa c e to g lu ta ra to d e sh id ro g e n a -
habra m e n o s c a rtu c h o s en la e s q u iz o fre sa. la g lu ta m in a s a activada p o r fosfato, la
nia. pero no es as. pues no se h a ll que la a la n in a a m in o tra n s fe ra s a . e l a s p a rta to
de nsidad , ni los so m a s de c lu la s p ira m i a m in o tra n s fe ra s a . la d e c a rb o x ila s a del
dales. estuviesen d is m in u id o s en lo p ro fu n cido g lu t m ic o (GADl. la gaba tra n s a m in a -
do de la capa 3. En este e stu d io se e n c o n sa y la s u c c in il s e m ia ld h e id o d e sh id ro g e -
tr una d is m in u c i n de la protena GAT^ nasa. La a c tiv id a d de la GAD esta ba
in m u rre a c tiv o en la ne uro na can de lab ro, a u m e n ta d a a l doble en los esq uizofrnicos,
que podra s e r p rim a ria o se cu n d a ria a una y la activida d de la g lu ta m in a s a activada
d is m in u c i n d e l in p u t d e l NM D ta l m ic o . p o r fo sfa to estaba a u m e n ta d a cu a tro veces
La d is m in u c i n d e l GAT-] a u m e n ta ra e l en lo s e sq u izo fr n ico s 142]. Esto no fue
GABA disp o n ib le , pero ta m b i n se e n c o n observado en p a cie n te s con A lz h e im e r (A2).
tra ra d is m in u id a la expresin d e l GAD 7 El resto de las e n zim a s no presen ta ba n
A R N m con d is m in u c i n de la exp resin d e l d ife re n cia s s ig n ifica tiva s e n tre lo s g ru p o s
GAD 7 y m e n o r can tida d de GABA d is p o n i co n tro le s. T am bin se evalu, a d e m s de la
ble. ta l vez c o m p e n s a to ria m e n te 133], CPFDL. e l rea 17 de la corteza occipita l.
U sando SPECT con ra d io lig a n d o lodo^23 La activida d de la g lu ta m in a s a activada po r
lo m a z e n il. que se un e con a lta a fin id a d a la fo sfa to Ip rin c ip a l en zim a re sp on sable de la
sub un ida d benzodiazepnica d e l re ce p to r con versin de g lu ta m in a g lu ta m a to ! fue
GABA a . no se e n co n tra ro n d ife re n c ia s g lo sig n ific a tiv a m e n te s u p e rio r en la C PFD L de
bales en re la ci n a la un i n a re ce p to re s los e sq u izo fr n ico s pero no en la corteza
b e nzodiazepnicos e n tre e sq u izo fr n ico s y o ccip ita l. La activida d de la g lu ta m in a s a
c o n tro le s sanos. S se e n co n tr una c o rre activada p o r fo s fa to fu e c o m p le ta m e n te
la ci n e n tre la gravedad de los sn to m a s in h ib id a p o r la 6d ia zo -5 o xo -L -N O R leucina.
e sq u izo fr n ico s y la un i n de 1^23 lo m a z e n il lo que in dica la esp e cificid a d de la v a lo ra
a re c e p to r benzodiazepnico 1411. cin que provino de esta en zim a m ito c o n -
Los sn to m a s po sitivo s se c o rre la c io n a d ria l esp ecfica activada p o r fosfato. La
ron en fo rm a inversa con la un i n a re ce p activida d de la GAD fu e s u p e rio r en casi dos
to r BZD en la corteza te m p o ra l m e d ia l veces en la CPFDL. Con resp ecto a la a c ti
izquierda. Los sn to m a s ne ga tivos se c o rre vidad de la GAD 5 y 7 . dos is o fo rm a s de la
la cio n a ro n en fo rm a inversa a la un i n d e l enzim a, lo s A R N m y los e stu d io s g e n ticos
re c e p to r BZD en la corteza fro n ta l m ed ia l, de m ic ro a rra y s m o s tra ro n un a u m e n to en
lo que s u g ie re que la a lte ra c i n d e l ton o la CPFD en e sq u izo fr n ico s (42).
ga ba rgico en esta s reas puede c o n trib u ir La m a yo r actividad de la g lu ta m in a s a
a la aparicin de sntomas esquizofrnicos [AII. activada p o r fo s fa to po dra re fle ja r una
La a lte ra c i n m e ta b lica d e l GABA y d e l re g u la ci n c o m p e n sa to ria hacia a rrib a [u p
g lu ta m a to en la C PFD L tie n e im p lic a n c ia s re g u ia tio n ] de lo s m e c a n is m o s s in t tic o s
co n tro ve rtid a s. Se eva lu aron las a c tiv id a para la con versin de g lu ta m in a a g lu ta m a
des de nuevas en zim a s m e ta b lic a s a s o to an logo a la m a yo r activida d de la tiro x i-
cia da s con GABA y g lu ta m a to en la CPFDL na hidroxilasa com pensatoria encontrada en
de e sq u izo fr n ico s a n cia n o s en re la ci n a estados hipodopam inrgicos. Esto c o rre s -

1 U
6J Hong // Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

pendera a la idea de un fu n c io n a m ie n to de la s n e u ro n a s p ira m id a le s en lo pro fu n d o


a n m a lo sin rg ico ta n to h ip o d o p a m in rg i- de la capa 3 no fu e e n co n tra d o en su je to s
co com o h ip o g lu ta m a t rg ic o en la e sq u izo con de pre sin m a y o r Tam poco la reduccin
fre n ia (42). de la densidad de la in m u n o rre a c tiv id a d del
Los da tos p re se n ta d o s son co n siste n te s GAT1 en e l axn de las c lu la s en ca n d e la
con la h ip te sis de que la e sq uizofrenia bro en su je to s no p sic tico s 133).
est asociada con a n o rm a lid a d e s en la p ro E stas a lte ra c io n e s en c irc u ito s t la m o
yeccin d e l NM D a la CPR Las conexiones p re fro n ta le s no son a trib u ib le s a l tra ta
e n tre la CPF y e l NM D son recprocas, m ie n to con a n tip sic tico s.
d o nd e una a lte ra c i n t la m o c o rtic a l es Luego de la CPF. la fo rm a c i n d e l h ip o
p a ra le la a o tra en la s proyecciones c o rtic o - cam po fu e la regin m s estu dia da en la
ta l m ic a s . Las ne u ro n a s p ira m id a le s de la s e sq uizofrenia. M ltip le s e stu d io s p o r im a
capas 5 y 6 son la p rin c ip a l fu e n te de la s gen y p o s t m rte m m o s tra ro n una lig e ra
p ro y e c c io n e s c o rtic o ta l m ic a s y no se red uccin b ila te ra l en e l vo lu m e n de la fo r
e n c o n tr e v id e n c ia de d is m in u c i n de m a ci n d e l h ipo cam po ; ob serva cion es in
ta m a o o n m e ro de e lla s en la e s q u iz o fre vivo con e sp e ctro sco p ia con e m is i n de
nia. salvo en un e stu d io en que se h a ll d is pro to ne s e n co n tra ro n red uccin d e l N ace -
m in u c i n en la densidad n e u ro n a l en la t il a sp a rta to en e l hipo cam po . A un qu e los
capa 6 CPR Se en con tr , adem s, d is m in u in fo rm e s in ic ia le s de d e so rg a n iza ci n o
cin en la s ra m ific a c io n e s p ro x im a le s y d is fa lta de co n cord ancia de la s ne u ro n a s de
ta le s de la s n e u ro n a s p ira m id a le s de la las capas s u p e rfic ia le s de la s adyacencias
capa 5 que es fu e n te d e l in p u t DA d e l rea de la corteza e n to rrin a l han sido a m p lia
te g m e ta l v e n tra l (10. 36). m e n te citad os, esta s o b serva cion es no fu e
T am bin hay evidencia de una d is m in u ron re p lica d a s en o tro s estu dio s. La re d u c
cin de la s proyecciones d o p a m in rg ica s cin d e l vo lu m e n d e l hipo cam po parecera
d e l rea te g m e ta l v e n tra l en la CPFDL. La no d e be rse a la d is m in u c i n en e l n m e ro
red uccin de la densidad de lo s axones DA de ne uro nas, a u nq ue s a l ta m a o d e l c u e r
fue observada selectivam ente en la capa 6 de po n e u ro n a l. Esto sera con co rd a n te con la
la CPF rea 9 en sujetos esquizofrnicos (10). d is m in u c i n d e l A R N m para s in a p to fisin a ,
Las esp in as d e n d rtic a s y los ta llo s d e n- m a rc a d o re s p re s in p tic o s y d e n d rtic o s ,
d rtic o s de las c lu la s p ira m id a le s son e l com o pro te n a s aso cia das a m ic ro t b u lo s
p rin c ip a l blan co de lo s axones te rm in a le s en a lg u n a s su b d ivisio n e s d e l hipocam po.
DA en la capa 6 y la capa 5. La DA tie n e un Estas o b serva cion es se ra n s im ila re s a las
p a p e l c rtic o en la re g u la c i n de la in flu e n halladas en la CPFD en la esquizofrenia (10).
cia de o tro s in p u ts en la activida d de la s E stud ios en ra ta s in d ica n que una lesin
c lu la s p ira m id a le s ( 1 (]). en la CPF apare ce en la p o spu be rta d lu eg o
Un ca m b io en la n e u ro tra n s m is i n DA en de una le si n p e rin a ta l en e l hipo cam po
la capa 6 y la capa 5 de la CPF podra re fle [39. 401. E stud ios en p rim a te s m u e stra n
ja r un cam b io en la m o d u la ci n d e l feed que e l "p od ado " en la a d olescen cia estara
b a c k (re tro a lim e n ta c i n ] c o rtic o ta l m ic a rela cio n a d o con la s s in a p sis e xcita to ria s
en resp u e sta a un im p u ls o [drive] t la m o - pero no con la s in h ib ito ria s , y su ta rg e t son
c o rtic a l a n o rm a l [37]. las e sp in as d e n d rtic a s de la s c lu la s p ira
La red uccin de la s esp in a s d e n d rtic a s m id ale s. En la capa 3 de la CPFD. la s te r-

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E U IT O K IA I, SClklNS
LM Zieher - HC Bri i i Tratrado de Psicofarmacologa f NearKieacia, Volomea I, bquizotrenia f otras psicosis. Neorobiotoga j teraputicas

m n a le s de los axones c o la te ra le s in trn s e sin p tica . la m ie lin iz a c i n y la sobrevida de


cos. son m s e xte n sa m e n te "p od ada s" que las ne u ro n a s y de la gla.
lo s axones de a so cia ci n c o rtic a l que p ro En 2002. S tefen son y co la b o ra d o re s id e n
yectan a la CPFD. Las proyecciones de tific a ro n . en una p o blaci n island esa , siete
NM D son p a rtic u la rm e n te v u ln e ra b le s a ha p lo tip o s en e l extre m o 5' d e l gen de la
este proceso, hecho que provee m a te ria l N rg i re la c io n a d o s con la e s q u iz o fre n ia
para s u s te n ta r la h ip te s is subyacente de [cinco p o lim o rfis m o s n u cle tid o s s im p le s
a lte ra c io n e s en e l c irc u ito N M D -C P F en la [S N P sl y dos m ic ro s a t lite s .
esq u izo fre n ia 1101 . Se re a liza ro n m s de tre in ta e stu d io s
La e sq u izo fre n ia parecera s e r co n se p a ra b u s c a r la a s o c ia c i n en d is tin ta s
c u e n c ia de m ltip le s in te ra c c io n e s de po blacio ne s, a u nq ue no se ha podido re p li
genes que. de m od o in d ivid u a l, podran c a r en todas. Ms de 80 SN Ps han sido
te n e r re la tiv a m e n te poco efecto. Es poco id e n tifica d o s com o de rie sg o en e l gen de la
pro ba ble que tod os esto s genes est n invo N r g i. pero solo cu a tro re s u lta ra n en c a m
lu c ra d o s en tod os lo s in d ivid u o s que re bios pre dictivos. a u nq ue la au sen cia de c la
nen c rite rio s para s e r dia g n o stica d o s com o ras m u ta c io n e s hara p e n s a r que ca m b io s
esq u izo fr n ico s [101. Los re cie n te s e stu d io s en e l nivel de expresin de una o m s iso -
de expresin ge n tica en la CPFD en e s q u i fo rm a s de la N rg i c o n trib u ira n a la e tio lo
zo fr n ico s revelan que e l g ru p o de genes ga de la esq uizofrenia.
que expresan pro te n a s in vo lu cra d a s en la La N rg i es uno de lo s veinte genes que
re g u la c i n d e l fu n c io n a m ie n to p re sin p tico co d ifica n lig a n d o s para los c u a tro re c e p to
esta ra a lte ra d o (10.131. A un q u e los su je to s res Erb: sie te genes cod ifica n lig a n d o s para
con e sq u izo fre n ia pa rece ra n m o s tra r a lte E rb i. nueve para Erbi [e n tre e llo s HB-EGF.
ra cio n e s co m u n e s en e l c o n tro l de la tra n s e p irre g u lin a y b e ta c e lu lin a l. E rb3 es m s
m is i n p re sin p tica . d ifie re n en la e xp re selectivo solo se le conocen com o lig a n d o s
sin de la com b in a ci n especfica de genes N r g i. N rg 2 y n e u ro g lica n o s; Erb2 ta m b i n
que p a rtic ip a en esta a lte ra c i n ; esto es lla m a d o H e r2/ne u es un c o rre c e p to r que no
co n siste n te con e l m od elo po lig n ico de tie n e lig a n d o s p ro pios pero fo rm a h e te ro d -
este tra s to rn o ; y la he terog en eid ad clnica m e ro s con o tro s E rbs a lte ra n d o su s p ro p ie
con la que se pre sen ta ( 1 0 ). dades de se alizacin .
N r g ie s un gen co m p le jo que co d ifica 15 a
La n e u rre g u lin a 1 (N r g i) y la se alizacin 20 d ife re n te s pro te n a s que son ge ne rada s
d e l re c e p to r a tiro s in kin asa Erb B son p o r tra n s c rip c i n con seis p ro m o to re s a co
ese n cia le s para la fo rm a c i n y e l c o rre c to p lad os y un sig n ifica tivo grado de a lte rn a n
fu n c io n a m ie n to de m ltip le s siste m a s; su cia p o r spticing.
a lte ra c i n co n trib u ye a la fisio p a to lo g a de Las is o fo rm a s de N r g i han sido c la s ific a
d is tin ta s en fe rm e d a d e s, desde e l c n ce r das en tre s fa m ilia s m ayo res tip o I. II y III.
hasta la s a lte ra c io n e s n e u ro p s iq u i tric a s . pre se n te s en to d o s los ve rte b ra d o s; y tre s
La sealizacin de la Nrg 1 es im portante en fa m ilia s m en ore s, tip o IV. V y VI. pre sen te s
el desarrollo de la conectividad neuronal n o r solo en los p rim a te s.
m al. Es de p a rtic u la r in te r s la conexin La N rg i tie n e una secu en cia N te rm in a l
e n tre e l d fic it de la se a liza ci n N r g l- nica de lo s tip o s I. II y III y. p re s u m ib le
E rbB 4 y la s a lte ra c io n e s en la tra n s m is i n m ente. de los IV y VI.

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6J Hoatq // Alteraciones de la corteza prefrontal en la esQUzofrenia

El tip o I depende de un d o m in io tra n s - fu n c io n e s de fa c to r de tra n s c rip c i n in d u c i-


m e m b ra n a c e n tra l y de una p o rci n d e l ble. Tanto la un i n a Erb com o la d e sp o la
d o m in io in tra c e lu la r para e n tra r en la va riza ci n e s tim u la n una gam a se cre ta sa
se c re to ria p o r lib e ra c i n p ro te o litic a d e l in tra m e m b ra n a que d iv a y lib e ra e l ICD.
d o m in io de fa c to r de c re cim ie n to . que tra n s lo c a d o a l ncleo, reg ula la tra n s
El tip o II tie n e un d o m in io N te rm in a l con c rip c i n de g e n e s re la c io n a d o s con la
ca ra c te rs tic a s de s e a l cl sica peptidrgi- sobrevida n e u ro n a l y e l m a n te n im ie n to y la
ca y d o m in io tip o K rin g le que m e d ia ra m a d u ra c i n s in p tic a . O tra fu n c i n de
in te ra c c io n e s p ro te n a -p ro te n a . N r g i -IC D es re g u la r e l c re c im ie n to d in m i
Los tip o s I. II. IV y V te n d ra n un d o m in io co d e l cono y e l tr fic o de re ce p to re s de
s m il in m u n o g lo b u lin a cerca d e l e x tre m o N n e u ro tra n s m is o re s . En esta ltim a fu n ci n ,
te rm in a l. Este d o m in io Ig co n trib u ye con en la que se co m p o rta com o un rece ptor,
in te ra c c io n e s e s p e c fic a s con la m a triz re q u ie re que toda la exte nsi n de la N rg i
e x tra c e lu la r m o d ifica n d o la dista n cia y la sea p re sen ta da en la s u p e rfic ie c e lu la r
co n ce n tra c i n d e l fa c to r de c re c im ie n to Solo e l tip o III de N r g l se c o m p o rta ra com o
para actuar. re c e p to r
El tip o III de N r g i est m a yo rm e n te lim i La s u s titu c i n de V al/L eu en e l d o m in io
tad o en su expresin a la s neuronas, tie n e tra n s m e m b ra n a fue asociado con rie sg o
un d o m in io N te rm in a l rico en e l a m in o c i para d e s a rro lla r esq u izo fre n ia y se piensa
do cistena que fo rm a e l d o m in io tra n s que esta a lte ra c i n in te rfie re con la s e a li
m e m b ra n a y tie n e un d o m in io s im ila r a l zacin b id ire c c io n a l y co n trib u ye con su
EGF (fa c to r de c re c im ie n to e p id erm oide ), pa tofisio log a.
am a rra d o a la m em b ran a; presenta in te ra c La N rg l es c rtic a para e l d e s a rro llo n e u
cio ne s c lu la -c lu la (se alizacin y u x t c ri- ron al. la ne uro gn esis. la m ig ra ci n , la
nal y de tip o b id ire c c io n a l que a ct a com o d ire ccio n a lid a d a x o n a ly la d ire ccio n a lid a d y
re c e p to r y g e ne ra se a liza ci n en e l re ce p expresin de n e u ro tra n s m is o re s . la s o b re
to r Erb. vida n e u ro n a l y e l m a n te n im ie n to de la
Todas la s va ria n te s fu n c io n a le s de N rg i pla sticid a d de los circ u ito s .
c o n tie n e n d o m in io s im ila r a EGF [ fG -tik e ] La m ayora de lo s ca m b io s en la s e cu e n
que es e s e n c ia l para la in te ra cci n con e l cia de ADN que v in c u la n N r g l y e s q u iz o fre
re c e p to r Erb. El d o m in io F G -tike es s e g u i nia se lo ca liza n en re g io nes que no c o d ifi
do de una reg i n s ta lk o ta llo que es una can a la protena y se cree que producen
reg i n e x tra c e lu la r y u x ta m e m b ra n a con s u tile s ca m b io s en los p a tro n e s y/o los
im p lic a n c ia s fu n c io n a le s ; hay dos tip o s de niveles de expresin.
d o m in io s ta lk . a y (5. y la s fo rm a s de m ayo r La fisio p a to lo g a de la e sq u izo fre n ia fue
a fin id a d son la s (5. A dem s, v a ria cio n e s en asociada con d e ficie n cia s subyacentes de
la regin s ta lk afectan la efica cia de la s n u m e ro so s s is te m a s n e u ro n a le s y m o le c u
m e ta lo p ro te a s a s para p ro ce sa r los p re c u r lares. que in v o lu c ra n a lo s o lig o d e n d ro c i-
so re s tra n s m e m b ra n a ; siendo la s fo rm a s tos. la sealizacin dopam inrgica prefrontal
la rg a s m e jo re s s u s tra to s que la s cortas. y estriatal. las interneuronas G ABArgicas
El d o m in io in tra c e lu la r C te rm in a l [ICD] c o rtic a le s y la tra n s m is i n g lu ta m a t rg ic a
es ne cesa rio para e l tr fic o in tra c e lu la r de m ediada p o r NM DA. La se a liza ci n N r g l-
protenas. La v a ria n te la rg a d e l ICD cu m p le Erb puede a fe c ta r esos siste m a s.

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E D IT O R IA I. S C IK N S
LM Zieher MC 8ri6 i i Tratrado de Psicofarmacologa f NeurKiencia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa r teraputicas

La N rg i es e s e n c ia l en la d ire c c io n a liz a - sido im p lic a d o ta n to en e l tra s to rn o b ip o la r


cin de la m ie lin iz a c i n de lo s n e rvio s p e ri com o en la e sq uizofrenia. Tanto e l litio
f ric o s y la a lte ra c i n de la se alizacin co m o la clo za p in a ; y p ro b a b le m e n te e l
ErbB en lo s o lig o d e n d ro c ito s tra s to c a la cido valpro ico, a u m e n ta ra n la s e a liz a
m ie lin iz a c i n de lo s axones c e n tra le s y cin A K T
d e s re g u la a m p lia m e n te la s e a liz a c i n La AKT es in s tru m e n ta l en la tra n s m is i n
d o p a m in rg ica . A dem s, re g u la la m ig r a d o p a m in rg ica n o rm a l y en la expresin de
c i n t a n g e n c ia l de la s in te r n e u r o n a s co n d u cta s aso cia das con la DA.
G A B A rgicas d u ra n te e l n e u ro d e s a rro llo Variantes en la secuencia de ADN A K Tl
te m p ra n o . E xiste n m o d e lo s de ra to n e s fue ro n asociadas en el tra s to rn o b ip o la r en
a d u lto s sin expresin n e u ro n a l de E rbB 4 o e l crom osom a U q 3 2 y tam bin en la esq ui
h e te ro cig o to s con a lte ra c i n d e l N rg i tip o zofrenia.
III que pre se n ta n de ficie n cia en la p o b la A K T l es una s e rin a /tre o n in a kin asa que
cin de in te rn e u ro n a s co rtic a le s . E stud ios con AKT2 y AKT3 in te g ra n la va de tra d u c
in v itro de resp u e sta a co rto plazo de n e u cin de s e a l que. ju n to a PI3K y GSK3p
ron as ce re b e la re s y cere bra les, la a p lic a [glu cg en o sin te ta sa fina sa 3 Beta), re g u
cin de N rg i re c o m b in a n te p ro du jo exp re lan fu n c io n e s com o e l m e ta b o lis m o de
sin de re c e p to r G ABA-A p o r re g u la ci n n u trie n te s , la re g u la ci n tra n s c rip c io n a l. e l
tra n s c rip c io n a l y m o d u la ci n pre sin p tica c re c im ie n to y la sobrevida celular.
de la lib e ra c i n de GABA 143], La A K T l. la AKT2 y la AKT3 son c o d ific a
En e l d e s a rro llo te m p ra n o la se alizacin das p o r genes dife ren te s.
N rg I-E rb B es im p o rta n te para la m ig ra La A K T l es a lta m e n te expresada en e l
cin ra d ia l y la d ife re n cia ci n de la s n e u ro cerebro. Est in vo lu cra d a en la sobrevida
nas p ira m id a le s y para e l d ire c c io n a m ie n to ne u ro n a l. e l n e u ro d e s a rro llo y. p o r la re g u
de la s proyecciones g lu ta m a t rg ic a s d e l la ci n GABA;^. m ed ia la in h ib ic i n sin p tica
t la m o d o rs a l a la n e oco rte za (3. A i], re g u la n d o la excita b ilid a d y la p la sticid a d
Hay una sig n ifica tiva red uccin en los n e u ro n a l. sobre tod o p o r la m o d u la ci n
niveles de ARN A K T l en la CPF de los g lu ta m a t rg ic a ejercida p o r la m o d u la ci n
esq u izo fr n ico s c o n siste n te con la d is m i GABA a y la m e m o ria de tra b a jo . La A K T l
nu ci n de la protena A K T l en e stu d io s de s u p rim e la a p o p to sis de m a n e ra in d e p e n
te jid o p o s t m rte n . La d is m in u c i n de A K T l d ien te a la tra n s c rip c i n .
en e l e stu d io de T h is e lto n y co la b o ra d o re s El e stu d io de E m a m ia n y co la b o ra d o re s
fue evidente en la CPFDL, ta n to en los provey lne as con verg ente s de evidencia
ce re b ro s de e sq u izo fr n ico s com o en b ip o en re la ci n a la vin c u la c i n e n tre la s e a li
la re s pero no en los co n tro le s sanos. No fue zacin AKT y la e sq uizofrenia. V a ria n te s de
e n co n tra d a esta d ife re n cia en la protena ADN que c o n tie n e n e l gen de la AKT fu e ro n
AKT2 ni en la AKT3. aso cia das en 268 fa m ilia s eu rop eas con
La va de tra d u c c i n de s e a l fo s fa tid il e sq uizofrenia [Ih s h S tu d y o f H ig h D e n sity
in o s ito l 3 kinasa [P IK I-A K T es c rtica en la S ch izo p h re n ia F a m ilie s]. E stu d io s en o tra s
sobrevida y e l c re c im ie n to celular. po b la cio n e s re p lic a ro n los ha lla zgo s, pero
El gen can didato DTNBP1 [D is tro b re v in o tro s no.
B in d in g P ro te n 11 que in flu ye en la se a l E s tu d io s fu n c io n a le s s u g ie re n que e l
AKT que p ro m ue ve v ia b ilid a d n e uro nal. ha defecto en la se a liza ci n P I3K-AKT en los

118
6J Hwiig y/ Alteraciones de la corteza (Kefrwital en la esQUzofrenia

esq u izo fr n ico s podra s e r debida a una los rojos d fic its de cido s g ra so s o m e g a -3
d is m in u c i n en la exp resin de DTNBP1 y 6 . lo que su g ie re que esta s d e fic ie n c ia s
que soste ndra la v ia b ilid a d n e u ro n a l a t r a pre ced eran la a p a ric i n d e l episodio. Tanto
vs de los e fe cto s n e u ro tr fic o s de la va las c o n c e n tra c io n e s de DHA com o de AA se
AKT. E stas a lte ra c io n e s de se a liza ci n n o rm a liz a b a n con e l tra ta m ie n to cr n ico de
p o d ra n p ro d u c ir una v u ln e ra b ilid a d de a n tip s ic tic o s . co in cid ie n d o con la m ejora
la rg o plazo para p ro d u c ir e n fe rm e d a d e s sin to m tica .
m e n ta le s [45). El d fic it en COF de DHA y AA y la eleva
La d e te rm in a c i n d e l to ta l de la c o m p o s i cin d e l cido o le ico [OA 18:1-91 y d e l cido
cin de los cido s gra so s de la corteza vacnico IVA 18:1n-7l. a m b o s m o n o in s a tu -
rb ito fro n ta l (COF), rea 10 de B rod m an n, rados. es m a yo r en p a cie n te s lib re s de t r a
en te jid o p o s t m rte m , de e sq u izo fr n ico s ta m ie n to a n tip sic tico . pero es m e n o r con
lib re s de d ro ga y o tro s tra ta d o s con a n tip s i- tp ico s y m u ch o m e n o r, an. con atpicos.
ctico s, en re la ci n a c o n tro le s sanos, dio Los a n tip s ic tic o s p re sen ta n a lta afin id ad
com o re s u lta d o una d is m in u c i n de DHA, a n ta g o n is ta p o r lo s re c e p to re s D2 y/o
cido decosa hexanoico, en un 2 0 %. y un 5HT2a/c. a m b o s estn a co plado s a la fo s fo -
a u m e n to d e l cido vacnico, VA. en un 12%. lipasa A2 [PLA21. que m ed ia e l clivage en
El DHA l2 2 :6 n -3 ) es e l p rin c ip a l cido m e m b ra n a de AA de m a n e ra calcio d e p e n
gra so p o liin s a tu ra d o o m e g a -3 d e l cere bro d ie n te y de DHA de m a n e ra ca lcio in d e p e n
de los m a m fe ro s, co n stitu ye a lre d e d o r d e l diente.
15% d e l to ta l. El cido a ra q u id n ico [AA. Los p a cie n te s varo ne s pre sen ta n m ayo
20 :4n-6) es e l p rin c ip a l cido gra so p o liin res d fic its que la s m u je re s. La conversin
sa tu ra d o o m e g a - 6 y co n stitu ye e l 1 0 % del de cido a lin o l n ic o a DHA es re g u la d o po r
to ta l. A m b o s se a c u m u la n p re fe re n te m e n te estrg en os. y se han e n co n tra d o niveles
en la m e m b ra n a sin p tica donde ejercen d is m in u id o s de e str g e n o s en varones en
efe cto s o p ue sto s en la proten kin asa C su p rim e r ep iso dio p sictico . En con tra ste,
IPKCI. e l d fic it de DHA en COF es m a yo r en m u je
El DHA in h ib e y e l AA y e l cido oleico [OAl res que en varones con d e p re si n m o n o p o -
e s tim u la n , en e stu d io s in vitro, la PKC que la r. en re la ci n a co n tro le s sanos.
es la p rin c ip a l s e a l de tra n s c rip c i n m o le E stos d fic its po dran s e r p rim a rio s o
c u la r que activan los re ce p to re s a co plado s consecuencia de otras alteraciones fisiopato-
a los fo s fa tid il in o sito le s. lgicas que determ inaran la enferm edad [461.
Los m a m fe ro s no sin te tiza n de novo los
cido s g ra s o s p o liin s a tu ra d o s o m e g a -3 6 Importancia de la dopamina en la neuroflsiopatologa de
y son e n te ra m e n te de pe nd ien te s de la dieta laCPF
para m a n te n e r c o rre c ta s co n ce n tra cio n e s Estrs y actividad de la neurona DA y su relacin con la CPF
ta n to c e n tra le s co m o p e rif ric a s . Un estm ulo estresante produce un m ayor
Se s u g iri qu e d e fic ie n c ia s en la d ie ta de in c re m e n to de los niveles de d o p a m in a en
cido s g ra s o s o m e g a -3 po dran in c re m e n la corteza p re fro n ta l con n o ta b le s pocos
ta r la gravedad de la s in to m a to lo g a en los ca m b io s en la regin e s tria ta l lm b ica y
e sq u izo fr n ico s. P acien te s con p rim e r e p i d o rsa l. La lesin en la a m gd ala (Ag) tien de
sod io e sq u izo fr n ico lib re s de d ro g a s p re a b lo q u e a r e l in c re m e n to de DA in d u cid o
sen taba n en la s m e m b ra n a s de sus g l b u p o r e l e s tr s en la CPF.

119
EDITORIAL SClklNS
LM Zieher - MC 6ri6 H Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

La lesin en la CPF ta m b i n afecta esta en la te rm in a l d o p a m in rg ica y p o r h e te ro -


resp ue sta . Si la in erva cin DA a la CPF es rre ce p to re s. La lib e ra c i n DA pre sen ta dos
lesionada, s u b se cu e n te s e stre so re s ca u c o m p o n e n te s fu n c io n a le s d is tin to s , el
san un in c re m e n to m u c h o m a yo r de los c o m p o n e n te f sico y e l t n ico . El f sico es
niveles DA en e l n cle o a c c u m b e s iN A ccI y. una lib e ra c i n de a lta a m p litu d breve y p u l
p a rtic u la rm e n te , en lo que re fie re a la s til. que sup on e p o te n cia le s de accin
m a y o r d u ra c i n de la re s p u e s ta . Esto pa ra p ro v o c a rlo y que es r p id a m e n te
podra re la c io n a rs e con los sn to m a s p o si re m o v id o p o r re c a p ta c i n en e l bo tn
tivo s ob serva dos en la e sq uizofrenia, v in c u sin p tico . E l c o m p o n e n te t n ico im p lic a
la do s con d is tin to s e stre s o re s de sen cad e nivele s de DA en c o n c e n tra c io n e s m uy
na n te s y la fa lla fu n c io n a l de la CPF. ba ja s co m o p a ra e s tim u la r e l re c e p to r
Le sio nes con 6 0 H D A (6 -h id ro x i d o p a m i- in tra s in p tic o . p e ro en n iv e l s u fic ie n te
nal en la CPF d ism in u ye ro n la actividad com o para a c tiv a r los re ce p to re s e x tra s i-
e le c tro fis io l g ic a b a sa l de ne u ro n a s DA a npticos. in clu ye n d o e l a u to rre c e p to r DA
nivel m e s o lm b ic o y VTA. La m a g n itu d d e l d e l te rm in a l, lo que causa una in h ib ic i n de
in c re m e n to d e l p o te n c ia l de accin d e pe n la lib e ra c i n de la DA fsica.
die n te de la DA lib e ra d a en e l NAcc en re s El flu jo d e l im p u ls o n e u ro n a l es ne cesa
puesta a un desafo, puede e s ta r a u m e n ta rio para la lib e ra c i n de DA en e l estria do ,
da cuando la resp u e sta DA en la corteza que puede s e r co n tro la d a p o r n u m e ro so s
p re fro n ta l est ate nua da com o esta ra pos fa cto re s. La e s tim u la c i n de los /n p u s c o r
tu la d o en la esq uizofrenia. tic a le s a u m e n ta la lib e ra c i n DA en e l
El e s tr s re p e tid o ta m b i n tie n e im p o r e s tria d o que puede d e be rse a la e s tim u la
ta n te s im p lic a n c ia s clnicas, en re la ci n a l cin de los cu e rp o s c e lu la re s DA o de las
sis te m a DA y la e xa cerb aci n de la e sq u izo te rm in a le s DA.
fre n ia . El e s tr s cr n ico a te na la actividad La in fu s i n de a m in o c id o s lAA] e xcita to -
de base de la ne uro na DA. Esto podra posi rio s en s u b ic u lu m h ip o ca m p a l a u m e n ta la
b ilita r a l sistem a m o s tra r una respuesta activida d de las n e u ro n a s DA y los niveles
m agnificada a la actividad d e l estm ulo y pro de DA en e l e s tria d o d e p e n d ie n te del
d u c ir una respuesta sensibilizada DA (A7l. im p u ls o d e l flu jo n e uro nal. Esto podra estar
involucrado en la m odulacin de las respues
Regulacin de la liberacin dopaminrgica, implicancias tas a estm ulos nuevos y condicionados.
de la corteza prefrontal La e s tim u la c i n de la CPF gene ra, com o
La lib e ra c i n vara en re la ci n a l tejido . re su lta d o , im p u ls o s qu e pro du cen lib e ra
La CPF m o s tr m e n o re s nivele s de lib e ra cin de DA en e l e stria d o . P o r o tro lado, la
cin en re la ci n a l NAcc a una fre cu e n cia do p a m in a puede s e r lib e ra d a de m a n e ra no
de e s tim u la c i n dada. La do p a m in a lib e ra d e p e n d ie n te d e l d isp a ro de la ne u ro n a
da p o r flu jo d e l im p u ls o es r p id a m e n te d o p a m in rg ica . sino p o r va de la e s tim u la
rem o vida p o r e l tra n s p o rta d o r DA (DAT). ci n g lu ta m a t rg ic a p o r a fe re n c ia s del
Ratas con k n o c k o u td e este tra n s p o rta d o r hip o ca m p o , a m g d a la o NAcc m e d ia n te
p re se n ta ro n un c /e a ra n c e d e do p a m in a 300 a ctiva ci n p re sin p tica de los re ce p to re s
veces m a yo r que las ra ta s co n tro l. N M D A o m e ta b o tr p ic o s g lu ta m a t rg ic o s
La DA puede s e r m o d u la d a p o r su s n te en la s te rm in a le s DA.
sis; p o r la lib e ra c i n p o r a u to rre c e p to re s El g lu ta m a to ta m b i n puede lib e ra r ace-

120
6J Hiig i l Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

tilc o lin a y se ro to n in a en e l e s tria d o que fre n ia . d e l ab uso de d ro ga s y d e l ADH D (47).


pueden d is p a ra r la lib e ra c i n de DA. Es im p o rta n ts im o s e a la r que en la c o r
El NO fa c ilita la lib e ra c i n de g lu ta m a to y teza p re fro n ta l la s te rm in a le s DA lo c a liz a
DA en e l e s tria d o de m a n e ra calcio d e pe n dos en la s capas p ro fu n d a s de la corteza no
dien te . El NO in du ce e l e flu jo de g lu ta m a to co n tie n e n DAT 147).
en e l e s tria d o e. in d ire c ta m e n te , e l a u m e n La DA lib e ra d a en la CPF puede d ifu n d ir
to de los niveles de DA de p e n d ie n te de lib re m e n te a m ayo res e xte n sio n e s que en
re ce p to re s N M D A y AM PA en re ce p to re s e l NAcc y que en e l estria do .
pre s in p tic o s DA. Las le sio n e s en e l in p u t Una s u s ta n c ia l p o rci n de DA que es lib e
c o rtic a l cau saran una d is m in u c i n en la rada en la CPF es to m a d a y de am inad a en
DA e x tra c e lu la r y en e l g lu ta m a to en e l los te rm in a le s n o ra d re n rg ico s. sie nd o la
e stria d o . Esta a lte ra c i n en los niveles de p rin c ip a l va cata blica de la DA en la CPF
la DA t n ica pro d u cid a p o r a fe re n cia s c o rti la COMT [c a te c o l-O -m e til-tra n s fe ra s a ) (30.
cales podra a lte ra r la lib e ra c i n de DA 47). Esto te n d ra im p lic a n c ia s en la a m p lifi
d e p e n d ie n te de im p u ls o y. co n se cu e n te cacin d e l flu jo de in fo rm a c i n re cib id o po r
m e n te . la d e p e n d ie n te de la co n d u cta , las n e u ro n a s p ira m id a le s, pro d u cid o p o r la
m e c a n is m o en e l que po dran e s ta r im p li e s tim u la c i n de lo s n u m e ro s o s re ce p to re s
cados lo s sn to m a s po sitivo s de la e sq u izo DI que se lo c a liz a n en la s te rm in a le s
frenia. s in p tica s de esta s ne u ro n a s [471.
La m o d u la ci n in h ib ito ria de la DA tn ica Se gene r un m o d e lo e x p e rim e n ta l que
sob re la DA lib e ra d a p o r e l im p u ls o podra podra d a r cu e n ta d e l d isb a la n ce de h ip e r-
d e s e m p e a r un p a rtic u la rp a p e l cua nd o los d o p a m in e rg ia e s tria ta l D2 e h ip o d o p a m i-
s is te m a s de reca ptacin son in activa dos nergia D I p re fro n ta l en e l n e u ro d e s a rro llo y
p o r e s tim u la n te s . E l DAT es a lta m e n te sus co n se cu e n cia s en la ad ulte z. La p ro
efectivo en re m o v e r la DA d e l botn s in p - duccin de un m o d e lo de ra to n e s tra n s g -
tico an tes de que escape a l espacio e xtra - nicos con so b re e xp re si n de re ce p to re s D2
c e lu la r e l bloq ueo d e l DAT hace que niveles en esta d io s te m p ra n o s d e l n e u ro d e s a rro
m u y a lto s de DA escapen a l espacio e xtra - llo. lim ita d a a l e stria d o , que poda se r
c e lu la r. a u m e n ta n d o e l p o o l de DA e xtra ce re ve rtid a con e l ag reg ado en la dieta de
lu la r Esta sera la co n d ici n p o r la que los d o xiciclin a . p o r in h ib ici n selectiva de la
p s ic o e s tim u la n te s e je rce ra n una accin expresin ge n tica de D2. p e rm iti g e n e ra r
te ra p u tic a en e l d fic it a te n c io n a l lADHD] ra to n e s a d u lto s con d e fic ie n c ia s en tarea s
y p o r la que p ro d u cira n s n to m a s p s ic ti- de m e m o ria de tra b a jo y fle x ib ilid a d con -
cos tra n s ito rio s en p e rso n a s n o rm a le s y d u c tu a l sin o tra s d e fic ie n c ia s cognitivas.
exa cerb aci n de lo s sn to m a s po sitivo s en La re ve rsib ilid a d de esta sob ree xpresin
lo s e s q u izo fr n ico s (47. 81. Pequeas e le D2 pro d u cid a en la a d u lte z, no m o d ifica las
vaciones de DA e x tra c e lu la r pueden o c u rr ir d e ficie n cia s en la m e m o ria de tra b a jo .
com o co n secu en cia de un r p id o b u rs t Esto im p lic a que la s a lte ra c io n e s de la
firn g y s a tu ra r lo s pro ceso s de reca ptacin so b ree xpresin 0 2 en e l n e u ro d e s a rro llo
DA. E l balance t n ic o /f s ic o de la DA fue pro du jo una d e ficie n cia p e rs is te n te en la
p o stu la d o para e n te n d e r la re g u la ci n n o r a d u lte z y que la exp resin c o n c u rre n te de
m a l y d is fu n c io n a l de la DA. la fis io p a to lo - re cp to re s 0 2 tra n s g n ic o s en e l a n im a l
ga de los sn to m a s po sitivo s de la e sq u izo a d u lto no es re sp on sable de la s d e fic ie n

121
E U IT O R IA I. S C IE N S
LM Zieher MC Bri U Tfatrado de Psicofarmacologa f NeBrocieacia, Volsmea I, bquzotrenia f otras psicosis. Nesrobologa r teraputicas

cia s cognitivas. fu n c io n a l de la tra n s m is i n DA puesta en


La sob ree xpresin D2 en e l e stria d o p ro evidencia con la d is m in u c i n de las tasa s
du jo im p a cto s en los niveles de do pa m ina de re ca m b io de DA. En p a cie n te s e sq u izo
(DAI, en la s tasa s de re ca m bio de DA y en la fr n ic o s se observa una in erva cin a n o r
activa ci n de los re ce p to re s D I en la CPF, m a l DA en la C PF
tod os esto s son estados que im p a cta n en la F u n cio n a lm e n te , esta sob ree xpresin D2
m e m o ria de traba jo . en e l e s tria d o a fe ct la activa ci n de los
La sob ree xpresin de re ce p to re s D2 en e l re ce p to re s D I en la CPF m e d ia l de lo s ra to
e s tria d o no p ro du jo a lte ra c io n e s m o rfo l g i nes. que es e l eq uivale nte fu n c io n a l de la
cas en la CPF; que s estn p re se n te s en la CPFDL de los prim ates humanos y no humanos.
CPF. sobre lo d o d o rs o la te ra l en los e s q u i Los ra to n e s con so b re e xp re si n D2 m o s
zofrnicos. tra b a n una m a yo r activida d fu n c io n a l D I en
A dem s, este m o d e lo pre se n t una in e r la CPF. puesta en evidencia con la exp re
vacin DA n o rm a l en CPF. con a lte ra c i n sin d e l gen te m p ra n o in m e d ia to c -fo s a l

o Sitios de activacin de
canales Ca2+ dendrticos

Modificado de 4. Grace. Dpamine de Neuropharmacholgy. The Fih Generation of Progress. 2002. Cap. 9,pg&.

122
6J Hiig i l Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

e s tm u lo d e l ag on ista se le ctivo D I clo ro La e s tim u la c i n D I ta m b i n activa la co n


APB. Los ra to n e s que in h ib ie ro n la sob re- d u cta n cia de lo s can ales de Ca-^-^ tip o L
exp resin p o r d o xicilin a m o s tra ro n m e n o r lo calizad os en la s d e n d rita s p ro x im a le s de
activida d fu n c io n a l D I en la CPF, p o r un las n e u ro n a s p ira m id a le s, in cre m e n ta n d o
posible proceso com pensatorio del sistem a. su e xcita bilid ad . Esta in te ra c c i n fu e p o s tu
La s o b re e x p re s i n de re c e p to re s D2 lada para e x p lic a r la m o d u la ci n d ife re n c ia l
e s tria ta le s puede, in d ire c ta m e n te , a fe c ta r de los in p u ts a fe re n te s de la s ne uro nas
la fu n ci n de la CPF a tra v s de la va c r- p ira m id a le s (47].
tic o - e s tr io - t la m o -c o rtic a l y/o a tra v s de El m d u lo de p ro ce sa m ie n to bsico d e n
la s ne u ro n a s DA d e l ATV; en donde a lte ra tro de la CPF co n siste en una ne uro na p ira
cio ne s de la s proyecciones d e l m e se n c fa - m id a l de la s capas p ro fu n d a s que proyecta
lo en e l n e u ro d e s a rro llo po dran a lte r a r la a l NAcc o ATV. y una in te rn e u ro n a g a b a r-
exp resin D2 en e l e s tria d o y p ro d u c ir e l gica. Las d e n trita s a p ica le s y basales re c i
d e s e q u ilib rio fu n c io n a l en e l a d u lto 149]. ben in p u ts segregados fu n c io n a lm e n te de
M ed ia nte e l uso d e l m is m o m o d e lo de va ria s re g io nes c o rtic a le s y su b co rtica le s.
so b re e xp re si n D2 en e l n e u ro d e s a rro llo m ie n tra s que la in te rn e u ro n a gabargica.
s e le c tiv a a l e s tria d o y re v e rs ib le , pudo que ta m b i n es m o d u la d a p o r DA. ejerce
ob se rva rse que los ra to n e s con sob ree x in flu e n c ia s in h ib ito ria s ta n to sobre la s d e n
p re s i n D2 p re s e n ta ro n d ific u lta d e s en d rita s a p ica le s com o en e l som a p ira m id a l.
ta re a s de co o rdinacin opera tiva [tim in g ] y El in p u t DA. a l a c tu a r sob re la s ne u ro n a s y
d ific u lta d e s m o tiva cio n a le s en ta re a s de las d e n d rita s p ira m id a le s , tie n e la ca p a ci
re co m p e n sa con co m id a ; sie nd o re ve rtid o dad de m o d u la r los d iverso s in p u ts sobre
e l d fic it m o tiv a c io n a l con la d is m in u c i n esta s ne uro nas. La DA act a en re ce p to re s
de la expresin D2. pero no la d e ficie n cia en D I y D5 m o d u la n d o can ales de C a** en las
e l tim in g . d e n d rita s a p ica le s con e l p ro p sito de p ro
Esta sobreexpresin D2 no a lte ra e l fu n c io n u n c ia r o a u m e n ta r la e s tim u la c i n de
nam ie nto en e l te st de aprendizaje espacial se ales a fe re n te s ate nua da s pro ven ien te s
ni en los te st conductuales s m il ansiedad. de re g io n e s d is ta le s . La a c tiv a c i n DA
El de se m p e o o p e ra n te sera un in d ic a sobre n e u ro n a s g a ba rgicas puede s e rv ir
d o r de sin to m a to lo g a negativa. La d e fi para s u p rim ir in fo rm a c i n p ro ven ien te de
cie n cia en la p re cisi n d e l tim in g estara las d e n d rita s ap ica les. En c o n tra ste , la
basada en la d ific u lta d de m o d u la r co n d u c m o d u la ci n DA sob re la reg i n s o m a to d e n -
ta s basadas en la in fo rm a c i n te m p o ra l en d rtic a a m p lific a lo s in p u ts de bajo n ivel de
un perodo 150]. las ne u ro n a s p ira m id a le s vecinas. El e s t
m u lo DA es pro pu esto para c a m b ia r la re s
DA y CPF puesta p rim a ria de la ne uro na p ira m id a l,
La e s tim u la c i n D I afe cta la c o n d u c ta n de una la rga va de a fe re n te s a un estado de
cia de Na"^ e in c re m e n ta e l p ta te a u d e l e xcita bilid ad , para que p o r m e d io de la
p o te n c ia l de m e m b ra n a y cam b ia la a c tiv a in te ra c c i n con c irc u ito s lo cale s, pueda
cin de los can ales de N a* a p o te n cia le s s e rv ir a la s fu n c io n e s de la m e m o ria de t r a
m s negativos. Este a u m e n to en la e xcita bajo. E l in p u t DA sobre v irtu a lm e n te tod as
bilid a d . es ta m b i n in d u cid o p o r re ce p to re s las d e n d rita s de la s ne u ro n a s p ira m id a le s
D1 a l d is m in u ir las c o rrie n te s le n ta s de K*. en la CPF en los p rim a te s , provee una

123
EDirORlAI. SCIKNS
LM Zieher MC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacologa i Neorociencia, Volumen I, h(|uzotrenia y otras psicosis. Neurobiologa j teraputicas

m a n e ra d e r e g u la r la g ra n c a n tid a d d e a fe d e p e n d ie n te s de in p u ts e x c ita to r io s s in c r
re n te s g lu ta m a t r g ic o s q u e la s n e u ro n a s n ic o s . L a e s tim u la c i n de lo s re c e p to re s D I
p ir a m id a le s re c ib e n . La a c c i n in h ib ito r ia pueden a u m e n ta r la re s p u e s ta m e d ia d a
d e la D A e n la C P F o c u r r ir a p o r e x c ita c i n p o r re c e p to r N M D A e n la s n e u ro n a s p ir a
d o p a m in rg ic a d e la s in te rn e u ro n a s g a b a r- m id a le s de la C P F (39. 47). L o s e fe c to s d e
g ic a s q u e re c ib e n in e rv a c i n d ire c ta D A [471. D A d e p e n d e n d e l e s ta d o d e l p o te n c ia l d e
L a s n e u r o n a s p ir a m id a le s d e la C P F p r e a c c i n de m e m b ra n a . L o s a g o n is ta s DI
s e n ta n dos e s ta d o s de p o te n c ia c i n de c a u s a n u n in c r e m e n to e n la e x c ita b ilid a d
m e m b r a n a a lte r n a n d o e s ta d o s de h ip e rp o - d e la s n e u ro n a s de la C P F c u a n d o e s t n en
la r iz a c i n e n c o n d ic io n e s d e n o d is p a ro y e s ta d o d e d e s p o la r iz a c i n p e ro n o e n e s ta
un p la te a u d e d e s p o la riz a c i n donde se d o de h ip e r p o la r iz a c i n (47).
d is p a ra e l p o te n c ia l d e a c c i n . L a DA d e s e m
p e a un p a p e l im p o r ta n te e n s o s te n e r e l Efectos postsinpticos de la DA y CPF
p la t e a u de d e s p o la r iz a c i n y e v e n to s A d e m s de a fe c ta r la co n d u cta n c ia d el

FIGURA 4

12 4
6J Kong II AUeraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

Na+, la estim ulacin DI tam bin afecta la desfoforilacin de la DARPP-32 por va de


conductancia del Ca-^-^ activada a alto volta la calcineurina activada por el influjo de
je. Los agonistas DI y los anlogos del Ca'"*. La DARPP-32 tam bin est presente
AMPc cclico reducen las corrientes de en reas eferentes del estriado, el globo
Ca"^* de tipo N y P por procesos mediados plido, el ncleo entopeduncular y la sus
por la PKA. Sin embargo, aum entan las tancia nigra [511.
corrientes de Ca-^* de tipo L. La estim ula La DARPP-32 est sig nifica tivam e nte
cin de los receptores D2 modula la con reducida en la CPF de los esquizofrnicos
ductancia de K-^ voltaje dependiente en el en relacin con la sinaptofisina 1 y la subu-
estriado. La respuesta a la estim ulacin DI nidad alfa de la calciocalm odulina depen
requiere, en gran parte, la participacin de diente de la protenquinasa II (Alfa CaCmPKIIl
la cascada de mensajeros que involucra la medidas en estudios post m rtem por in m u-
fosforilacin de DARPP-32 (fosfoprotena nobiotting.
regulada por AMPc y DA). Esta fosfoprote La DA a travs del receptor DI y de la PK
na es un componente requerido en la cas dependiente de AMPc. estim ula la fosfori
cada de sealizacin mediada por la esti lacin del DARPP-32. La DA a travs del
mulacin del receptor DI (47). receptor D2. el glutam ato a travs del
EL DARPP-32 tiene un rol central en la receptor NMDA. increm entan la actividad
m ediatizacin de la transduccin de la de la calcineurina con el resultado de la
seal en las neuronas medio espinosas en desfoforilacin de la DARPP-32. En estado
el estriado y en la CPF (47. 51). Ocupara un fosforilado. pero no en el desfosforilado. la
lugar de "llave" regulatoria, y desempea DARPP-32 inhibe a la mayor serina/treoni-
ra un papel im portante en los cambios na protenfosfatasa 1 [PP1]. A travs de
patofisiolgicos de la funcin glutam atrgi- esta inhibicin, la DARPP-32 controla el
ca y dopaminrgica de la CPF en la esqui estado de fosforilacin y de actividad fisio
zofrenia. El receptor DI y el receptor NMDA lgica de distintas protenas, canales de
regulan en direcciones opuestas la fosfori Na+ voltaje dependiente, canales de Ca+-^
lacin del DARPP-32. que es un potente voltaje dependiente tipo L. P y N. la bomba
inhibidor de la protenfosfatasa 1 (PP1). La de NaVK"^ ATPasa dependiente, receptor
DA estim ula el receptor D I . que va AMPc y NMDA tipo NR1. receptor AMPA. receptor
PKA fosforila el DARP-32 que inhibe el GABA A. factores de transcripcin CREBp-
PP1; esto es sinrgico con diferentes prote- fras. En el estudio mencionado se midi el
nquinasas que increm entan el nivel de fos total de la DARPP-32 pero lam entablem en
forilacin proteica de sus blancos. Por el te no su nivel de fosforilacin, que fue
contrario, la estim ulacin del receptor D2 medida solo en el rea 9 de la corteza pre
atena la activacin de la adenilato ciclasa fronta l dorsolateral izquierda. Esto es de
generada por DI y activa la protenfosfata importancia porque parecera que la disfun
sa 2B (PP2BI a travs del Ca'"'" lo que gene cin del circuito frontotlamo izquierdo y
rara mayor desfoforilacin de la DARPP- cerebelar derecho sera una caracterstica
32. La DARPP-32 tam bin fue encontrada estable o de rasgo en la esquizofrenia [24. 51].
en neuronas estriatales que no contenan Esta reduccin de la DARPP-32 no fue
receptores DI pero que s tenan encefali- observada en otro estudio post m rtem en
nas. La estim ulacin del receptor D2 causa el ncleo caudado, lo que hablara de una

125
EUITOKIAJ. SCILXS
LM Zieher HC 8ri6 i i Tratrado de Psicofarmacologa f NeurKiencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa j teraputicas

se le ctivid a d re g io n a l y en re la ci n a o tra s D2; m ie n tra s que la e s p in ifilin a p ro b a b le


fo sfo p ro te n a s com o la sin a p sin a o la CAM m e n te p e rm ite que los re ce p to re s D2 a c ti
PKII Alfa. Tam poco esta red uccin de la ven la p ro te n q u in a sa 70s6 y la p ro te n fo s-
DAR PP-32 se exp lica ra p o r tra ta m ie n to fatasa 1. Este a u m e n to de la calcyon podra
con a n tip sic tico s, ya que esta d is m in u c i n e s ta r dado p o r un de sord en p rim a rio de la
no fu e e n co n tra d a en c o n tro le s no e sq u izo esq u izo fre n ia o p o r una rea cci n c o m p e n
fr n ic o s con A lz e h im e r tra ta d o s con ha lo - s a to ria se cu n d a ria . La calcyon p e rm ite e l
p e rid o l ni en ra ta s con la rg o tra ta m ie n to a c o p la m ie n to d e l re c e p to r DI con la se a
con h a lo p e rid o l [51). lizaci n d e l fo s fo in o s ito l; sera razo na ble
E stud ios con SPECT m u e s tra n m en os e s p e ra r niveles de calcyon elevados en la
re ce p to re s D I en CPF pero no en e l e s tria CPF de e sq u izo fr n ico s que m u e s tra un
do en pa cie ntes vrgen es de a n tip sic tico s; in c re m e n to en la h id r lis is d e l fo s fo in o s ito l
au nq ue e l re c e p to r D I y la DAR PP-32 estn en resp u e sta a a g o n ism o D I. El a g o n ism o
e s tre c h a m e n te v in cu la d o s, c o n tra ria m e n te D I in d u c ira en e sq u izo fr n ico s un in c re
a lo esperado, la s ra ta s con k n o c k o u t de m e n to de la h id r lis is de los fo s fo in o s itd i-
receptores DI presentan niveles de DARPP- cos m a yo r que en los n o rm a le s.
32 n o rm a le s. Sera ne cesa rio d e lim ita r si la O tra e xp lica ci n de la so b ree xpresin de
d is m in u c i n de la DAR PP-32 es una c a ra c la calcyon en la esq u izo fre n ia es que p ro
te rs tic a propia de la esq u izo fre n ia o es una duce una d is m in u c i n de la p ro p o rci n de
ad ap ta ci n c o m p e n s a to ria a la p a to fis io lo - s itio s de a lta a fin id a d para a g o n ista s D1 en
ga de la e n fe rm e d a d [2A. 51). e l re c e p to r D I; la calcyon p ro d u cira un
O tras protenas, com o la calcyon, e s ta r cam b io en e l re c e p to r a un estado de baja
an en la C PFD L de e sq uizofrnicos, p re a fin id a d para e l ag onista. La d is m in u c i n
sen tand o e l doble de lo s niveles e n c o n tra de la p ro p o rci n de s itio s de a lta afin id ad
dos en su je to s sin patologa p siq u i trica para a g o n ista s d e l re c e p to r D I ha sido
112]. La protena calcyon potencia la in te ra c d e m o stra d a en la e sq uizofrenia. El re ce p
cin e n tre los re ce p to re s D I aco plado s a to r D I desem p ea un pa pe l e se n cia l en la
pro te na Gs y los re ce p to re s h e te r lo g o s re g u la ci n de lo s c irc u ito s que in te rvie n e n
aco plado s a la pro te na G q ^ . lo que p e rm i en la m e m o ria de tra b a jo IWM) en la CPF
te que los re ce p to re s D I e s tim u le n la cas D L (12). Este a u m e n to de la protena c a lc
cada d e l fo s fo in o s ito l y la va d e l AM Pc. yon te n d ra un efe cto sin rg ico con la d is
T am bin re g u la ra e l estado de a fin id ad m in u ci n de la DAR PP-32 en la CPF de los
ag on ista d e l re c e p to r D I. e sq uizofrnicos.
Los a n tip s ic tic o s no a lte ra ra n la s co n
Amgdala basoldteral y relacin con la CPF
ce n tra c io n e s de la calcyon. No se e n co n tr
El n cle o b a s o la te ra l de la a m g d a la
a u m e n ta d a esta protena en b ip o la re s ni en
[N B LA g] pre sen ta in erva cin DA. La DA
de pre sivos m ayores. Tam poco se e n co n tr
cau sara una d is m in u c i n en la tasa de d is
a u m e n ta d a la fila m in a A ni la e s p in ifilin a
paro {firin g rate] de las n e u ro n a s de p ro
que se vin c u la n a re ce p to re s D2. ni la a c ti-
yeccin p o r dos m e ca n ism o s, p rim e ro po r
na d e l c ito e sq u e le to que sirve n de puente
efecto d ire c to en la s ne u ro n a s de proyec
para e n s a m b la r v a rio s c o m p o n e n te s d e l
cin y. segundo, p o r efecto de a ctiva ci n de
co m p le jo re c e p to r D2. La fila m in a A p ro
las in te rn e u ro n a s p u ta tiva s de fo rm a s im i
m ueve e l a g ru p a m ie n to de los re ce p to re s
la r a la CPF. La DA ad em s a te n u a ra las

126
6J Hwiq II Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

afe re n cia s de la s e s tru c tu ra s lm bicas, la R eceptor N M D A


CPF y d e l t la m o -n c le o -d o rs o -m e d ia l; A lk a b ia n y c o la b o ra d o re s e x a m in a ro n
m ie n tra s que p o tencia los a fe re n te s prove to d a s la s su b u n id a d e s N M D A en la CPF y
nie n te s de la co rte za de a so cia ci n auditiva no e n co n tra ro n d ife re n c ia s e n tre co n tro le s
lTe3]. Esto se p ro d u cira p o r una d is m in u y p a c ie n te s e s q u iz o fr n ic o s en n in g u n a
cin en la a m p litu d de los p o te n cia le s exci- su b un ida d. pero la c o n trib u c i n d e l NR2d
ta to rio s p o stsin p tico s lEPSP) evocados en en e l to ta l de NR2 fue m s elevado en los
la CPF m ed ia dos p o r D I ; com binado con un e sq u izo fr n ico s. En o tro e stu d io e l NR1 fue
increm ento, m ediado po r D2. a la resistencia e n co n tra d o d is m in u id o en la CPF s u p e rio r
a los inputs, que potenciara los aferentes Te3. Dada la g ra n can tida d de d o m in io s de b in -
La CPF p ro d u cira , ad em s, una excita d /n g d e l c o m p le jo re c e p to r NM DA. lo s e s tu
cin de las in te rn e u ro n a s d e l N BLAg con la dios de j/nd/n g-rece ptor son d ifcile s de
co n se cu e n te a te n u a ci n de lo s e s tm u lo s in te rp re ta r y a d e m s est n su je to s a la
auditivos. En pre sen cia de e s tim u la c i n DA. elecci n d e l ra d io lig a n d o . con lo que es
la capacidad para re d u c ir la resp ue sta Te3 posible, en tonce s, que solo a lg u n o s de los
po r p a rte de la CPF esta ra d is m in u id a . La s itio s de b in d in g en e l re c e p to r NM D A en la
CPF es n o rm a lm e n te capaz de a te n u a r en esq u izo fre n ia estn a lte ra d o s [521.
la Ag la s re sp u e sta s a lo s in p u ts s e n s o ria R eceptor m e ta b o tr p ico
les. que po dra s e r un m e c a n is m o de d is Fueron e stu d ia d a s la exp resin de AR N m
m in u c i n de la resp u e sta e m o c io n a l a e s t de m G luRS y m G luR 5 en la CPF. Si bien no
m u lo s fa m ilia re s o no am e na zante s. Con la se e n co n tra ro n d ife re n cia s con los c o n tro
excesiva e s tim u la c i n DA pre se n te en la les para m G luR 3. e l m G luR 5 estaba in c re
p a rte v e n tra l de lo s g a n g lio s de la base y m en ta d o en la co rte za rb ito fro n ta l (rea
NAcc en la esq u izo fre n ia y la h ip o fro n ta li- 11 B ro d m a n n l pero no en la s re as 9 y 10
dad ta m b i n pre se n te en la esq uizofrenia, de B ro d m a n n . El in c re m e n to fue a expen
la h a b ilid a d de la CPF para s u p rim ir la re s sas de la m a yo r exp resin de A R N m GluR5
puesta e m o c io n a l causada p o r la Ag estara en c lu la s p ira m id a le s de la l m in a II. El
d is m in u id a . Esto sera un m e ca n ism o fis io - m G luR 5 pe rte n e ce a l g ru p o de re ce p to re s
p a to l g ico im p o rta n te para e x p lic a r la s ig - m e ta b o tr p ico s que e s tim u la la fo sfo lip a sa
n o sin to m a to lo g a de la e sq u izo fre n ia 147]. C. pro d u cie n d o la h id r lis is de fo s fa tid il
in o s ito l y a u m e n ta n d o la pro du ccin de
Anormalidades glutamatrgicas y la CPF
A M Pc; m G luR 3 fo rm a p a rte d e l g ru p o de
R eceptor a kaina to
re c e p to re s qu e in h ib e la fo rm a c i n de
M eador y c o la b o ra d o re s e x a m in a ro n
AM Pc 152].
A R N m tra n s c rip to s para d is tin ta s un id ade s
Transportador de giutamato
de re c e p to r a ka in a to en la CPF.
Existen cin co tip o s de tra n s p o rta d o re s de
E n co n tra ro n un ca m b io en la s su b u n id a -
a m in o c id o s e xcita to rio s lEAAT] d e n o m in a
des en m ltip le s reg io nes de la CPF. con
dos de EAAT1 a EAAT5. E l EAAT2 es exp re
in c re m e n to en la exp resin d e l A R N m para
sado ta n to en a s tro c ito s co m o en ne uro nas
e l GLU7 y d is m in u c i n d e l A R N m para e l
y es e l que est d is trib u id o m s a m p lia
rece ptor KA2 [el p rim e ro de baja afinidad y el
m en te en e l cere bro . Se d e m o s tr una d is
segundo de alta afinidad para kainato] y n o r
m in u ci n d e l A R N m para EAAT2 en la CPF
m a l expresin de las o tra s subunidades (52].
en lo s e sq u izo fr n ico s 152).

127
E D IT O R IA L S C lklN S
LM Zieher - MC 6ri6 // Tratrado de Psicofarmacologa r Nearocieocia. Votomen I, Esquizofrenia r otras psicosis. Neurobiologa ir teraputicas

Otros neurom oduladores y marcadores valores que los pacientes presentan son
La colecistokinina (CCK) aumenta la neu- relativam ente normales, lo que sera poco
rotransm icin glutam atrgica. La CCK es esperable si la esquizofrenia fuera un tra s
coexpresada en subgrupos de neuronas torno degenerativo prim ario. Bajo condicio
gabargicas y glutam atrgicas de la corte nes de reposo (sin req ue rir actividades
za entorrinal. Estudios post m rtem de m otoras o cognitivas, ni som eterlos a sen
ARNm CCK en esquizofrnicos muestran saciones especficas! los pacientes no pre
una reduccin de la expresin de CCK en la sentan anorm alidades 1531. Sin embargo,
CPF y lbulo tem poral, con la participacin fueron descriptos cambios en la lateraliza-
de las clulas piram idales de la lm ina VI. cin de la funcin cerebral [23. 25. 531.
El N acetil asp artil glutam ato [NAAGl es Valorados durante la activacin cognitiva,
un neuropptido que se halla en neuronas los pacientes tienden a tener diferencias
glutam atrgicas y antagoniza los efectos con los controles normales, en particular
del glutam ato sobre el receptor NMDA. El anorm al actividad prefrontal durante prue
NAAG es clivado por la carboxipeptidasa II. bas que involucran la m em oria de trabajo
presente en la m em brana glial. y genera [V^Ml. Tambin m uestran dficits en la co r
glutam ato y N m e til aspartato (NNAl. Se teza cingulada. alteraciones frontotem po-
encontr dism inucin de la actividad de la rales y otras relaciones in te rco rtica le s
carboxipeptidasa II en la CPF y el hipocam durante otras tareas cognitivas como la de
po. con increm ento de los niveles de NAAG recuerdo verbal, stroop test y otros 1531.
en la CPF de pacientes esquizofrnicos.
Imgenes de RMN por espectroscopia in Alteraciones funcionales de la CPFDL
vivo revelaron una selectiva reduccin del Habra una respuesta prefrontal anorm al
NAA [N acetil aspartato! en la CPFDL y la a distintas actividades cognitivas diseadas
form acin del hipocampo de esquizofrni para acceder a y/o controlar los circuitos
cos. Esto sugerira que el NAA. marcador neuronales fronta les, en p a rtic u la r la
de integridad neuronal, puede estar d ism i m em oria de trabajo. El sitio prefrontal
nuido regional y especficam ente en la afectado con m ayor frecuencia es la
esquizofrenia en form a secundaria a la dis CPFDL. Hasta hace poco tiem po esta anor
m inucin de la carboxipeptidasa II 1521. malidad era vista fisiolgicam ente como
una hiporrespuesta; sin embargo, tambin
Neuroimgenes funcionales y la CPF en la ezquizofrena se ha reportado una hiperrespuesta pre
No se ha delineado una nica a n o rm a li frontal. La hiperrespuesta fue observada
dad neurofuncional que sea patognomni- con estudios de RMIf [resonancia m agnti
ca de la enfermedad. La disfuncin e struc ca funcionan ms que por PET [tomografa
tu ra l y/o funcional de regiones interconec- por em isin de positrones!; pues la RMIf
tadas de la corteza y del sistem a lmbico emplea cortos perodos para evaluar in fo r
estn presentes en mayor o m enor grado, macin. Esto sugiere que las alteraciones
produciendo mayores o m enores caracte anatm icas y/o qumicas en la CPF en la
rsticas fisiopatolgicas en cada individuo, y esquizofrenia pueden manifestarse como
es la CPF quien desempea un papel espe un inadecuado sobrerreclutam iento de los
cial. Cuando la actividad o el m etabolism o circuitos neuronales prefrontales durante
cere bra l son m edidos glob alm e nte los desafos cognitivos relativamente breves y

128
6J Hng II Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

fa lla s para s o s te n e rlo en perodos p ro lo n d e te rio ro en la m e m o ria de tra b a jo , d is m i


gados 124. 28. 531. nu ci n de N A A y d e s re g u la c i n d o p a m in r
E s q u iz o fr n ic o s g e m e lo s m o n o c ig o ta s gica [39. 40).
d isco rd a n te s m o s tra ro n h ip o fu n ci n de la La corteza c in g u la d a a n te rio r ICCAI d o r
CPF aco m p a a d a de h ip e rfu n c i n hipo - s a l de sem p ea un pa pe l im p o rta n te en la
c m p ica d u ra n te e l WCST 118. 19. 9). vig ila n cia , la a te n ci n y la a te n ci n s o s te n i
La so b re a ctiva ci n y la d is m in u c i n en la da; es activada p o r un co n ju n to de tarea s
activa ci n han sido d e s c rip ta s en su je to s que re q u ie re n e s tm u lo s resp u e sta s e le c ti
n o rm a le s en contexto de d ific u lto s o re n d i vos en un m a rco de in fo rm a c i n c o m p e te n
m ie n to . G olberg y co la b o ra d o re s e n c o n tra te com o en e l s tro o p te st, ta re a s c o m p le ja s
ron que su je to s san os en co n d ici n de re n de c o n tro l m o to r, flu e n c ia v e rb a l y m e m o
d im ie n to con ta re a s d u a le s de m e m o ria de ria de tra b a jo . Habra una d is m in u c i n en la
tra b a jo m s e n s o m b re c im ie n to au ditivo y activa ci n de la CCA. En la esq uizofrenia.
ve rb a l, ten a n un sig n ifica tivo d e cre m e n to La CPF rbitofrontal y la CCA ventral fueron
en e l re n d im ie n to y en e l flu jo sanguneo de ligadas con m ayor frecuencia a la em ocin 1531.
la CPFDL. C a lico tt y co la b o ra d o re s d e m o s Tanto e l a u m e n to co m o la d is m in u c i n de
tra ro n que su je to s n o rm a le s exigidos m s la activida d de los g a n g lio s de la base ha
a ll de su s capacidades ta m b i n m o s tra sido rep ortad a. Desde 1974. son con ocidas
ban una d is m in u c i n de su resp ue sta en la las in ve stig a cio n e s de Ingvar y F ranzen en
CPFD L [28. 531. flu jo san gu n eo c e re b ra l re g io n a l [rC B F l en
La sob rea ctivaci n de la C PFD L en la la e sq uizofrenia, hecho que su g ie re una
esq u izo fre n ia tie n e un an te ce d e n te en la re d is trib u c i n d e l flu jo con re la tiva m e n te
lite r a tu r a de im g e n e s n e u ro c o g n itiv a s bajo flu jo en re as fro n ta le s y m a yo r flu jo
norm ales. En 1999. Rympa y Espsito e n co n en co rte za s p o s te rio re s [22. 531.
tra ro n en su je to s san os con pro lo n g a d o s H abra in d ic io s de d is fu n c io n e s en la
tie m p o s de rea cci n [in d ic a d o r de d ific u lta d la te ra liz a c i n fu n c io n a l en la esq uizofrenia.
con la s ta re a s l m a yo r resp ue sta n e u ro n a l La sob rea ctivaci n d e l te m p o ra l derech o
en la CPFDL. El g ra do de h ip e r o h ip o fu n fu e vista en los p rim e ro s estu dio s. Con
cin de la C PFD L es pre dicha p o r la d is m i re la ci n a la conectividad fu n c io n a l y a las
nu ci n d e l N a c e til a sp a rta to . una m edida d is tin ta s re la cio n e s in te rre g io n a le s , e s tu
de in te g rid a d c e lu la r p o r reso na ncia m a g dios de WM m o s tra ro n coa ctivacin de la
n tica con esp ectrosco pia . D istin ta s lne as CPF. la CCA y e s tru c tu ra s p a rie ta le s 153).
de evidencia su g ie re n e l pa pe l p ro m in e n te B e rto lin o y c o la b o ra d o re s e n co n tra ro n
de la d is fu n c i n d o p a m in rg ica . En p rim a un fu e rte c o rre la to e n tre NAA en CPFDL
te s no h u m a n o s la fu n c i n p tim a de la [in d ic a d o r de in te g rid a d n e u ro n a ll y la a c ti
d o p a m in a es necesa ria para e l fu n c io n a vacin d e l rC B F Iflu jo sanguneo c e re b ra l
m ie n to fis io l g ic o de la C P F D L y para m a xi- re g io n a l) d u ra n te e l WCST; no slo en
m iz a r la WM [531. C PFD L sin o ta m b i n en o tro s s itio s que
En m o d e lo s e xp e rim e n ta le s, una a lte ra in vo lu cra n vas en la WM. Esto no fue evi
cin c o rtic o lm b ic a de la va h ip o ca m p a l de nciado en co n tro le s sanos y podra re fle
in du cida en a n im a le s en la etapa d e l n e u- ja r un paso lim ita n te en e l d e s a rro llo de la
ro d e s a rro llo , p ro d u cira a lg u n a s c a ra c te e sq uizofrenia [31. 531.
rs tic a s de la e s q u iz o fre n ia in c lu y e n d o Hay evidencia n e u ro fu n c io n a l de in te rre -

129
E D IT O R IA L SClkINS
LM Zieher - MC Bri i Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa jr teraputicas

la cio n e s a n o rm a le s e n tre la CPF y la s b ra le s es c o n siste n te con la nocin de que


re a s t m p o ro -lm b ic a s . W e in b e rg e r y la e sq u izo fre n ia in vo lu cra una a lte ra c i n en
c o la b o ra d o re s e n c o n tra ro n en g e m e lo s las in te ra c c io n e s n e u ro n a le s y m u ch a s de
m o n o cig o ta s d isco rd a n te s para la e sq u izo las c a ra c te rs tic a s de la esq u izo fre n ia p u e
fre n ia una re la ci n inversa e n tre e l v o lu den s e r vista s com o una d is fu n c i n en c ir
m en d e l hipo cam po [varia ble e s tru c tu ra l cu ito s in te rre g io n a le s ; en donde la CPF
con que m e jo r d ife re n cia a l g e m e lo e n fe r po d ra d e s e m p e a r un p a p e l e s p e c ia l.
m o) y e l g ra do de a ctiva ci n de la CPFDL Desde 1974. In g v a ry Franzen v in c u la ro n la
d u ra n te procesos co g n itivo s p re fro n ta le s h ip o fro n ta lid a d d e l flu jo c e re b ra l re g io n a l
(variable fis io l g ic a m e jo r d ife re n cia d a en con re tra im ie n to , in activid ad , a is la m ie n to
lo s ge m elos!. Esto su g ie re que la s a lte ra s o c ia l y baja capacidad para c o n s e g u ir un
cio ne s de la conectividad lm b ic a -n e o c o rti- objetivo en los pa cie ntes. La d isfu n ci n del
c a l sera c o n siste n te pero no c o n firm a to rio l b u lo fro n ta l es co n sis te n te m e n te re la c io
de una a lte ra c i n en e l n e u ro d e s a rro llo . Se nada fre c u e n te m e n te con sn to m a s n e g a ti
s u g iri que un d e s a rro llo o una p la sticid a d vos y d fic its cognitivos. en p a rtic u la r, las
a n o rm a le s de la con ectividad d e l h ip o c a m fu n c io n e s e jecu tivas y la m e m o ria de t r a
po afe cta ra e l d e s a rro llo y la fu n ci n de la bajo [531.
CPF o. a lte rn a tiv a m e n te , que a m b a s re g io A e s q u iz o fr n ic o s y e s q u iz o a fe c tiv o s
nes sean puestas en rie sg o p o r e l m ism o lib re s de tra ta m ie n to p o r m s de dos
m e c a n is m o patol gico . M eyer - Lind enb erg sem anas, c o m p a ra d o s con v o lu n ta rio s
y c o la b o ra re s pu sie ron en evidencia una sanos, se les a p lic una pru eb a se ria d a de
a lte ra c i n en la con ectividad fu n c io n a l en ap re n d iza je v e rb a l la n log a a l C a lifo rn ia
la esquizofrenia caracterizada po r una hipo- Verbal L e a rn in g Test] m ie n tra s se les re a
fro n ta lid a d y un in crem en to de la actividad lizaba una to m o g ra fa p o r e m isi n de p o s i
t m p o ro -h ip o c a m p a l y del cerebelo [53). tro n e s IPETI con [18F1 flu o ro de so xig lu co -
M ed ia nte eva lu acio ne s de flu e n c ia v e rb a l sa. lu eg o se les re a liz una reso na ncia
y PET a p are ci m a yo r d ife re n cia de a ctiva m a g n tica [RM).
cin e n tre su je to s n o rm a le s y e sq u iz o fr n i Se e n co n tr m ayores ndices m e ta b lico s
cos. La a ctiva ci n p re fro n ta l y c o rtic a l no re la tivo s en la su sta n cia blanca fro n ta l, e l
estaba acoplada en n o rm a le s y no presen cu e rp o calloso , e l fa sccu lo lo n g itu d in a l
taba e l m ism o patrn en pacientes. Se e n co n s u p e rio r y en e l n cle o de su sta n cia blanca
tra ro n a lte ra c io n e s en la in te rc o n e x i n d e l l b u lo te m p o ra l. E stos ndices eran
n e u ro n a l e n tre la s re g io nes fro n ta le s , as m s p ro n u n cia d o s en e l ce n tro de lo s g ra n
com o e n tre la corteza fro n ta l y te m p o ra l en des tra c to s de su sta n cia blanca, e s p e c ia l
esq u izo fr n ico s en ta re a s de p ro ce sa m ie n m en te en la s pa rte s fro n ta le s d e l ce re b ro y
to s e m n tic o en e stu d io s que u tiliza ro n en la cp sula in te rn a .
m odelos ecuacionales e s tru ctu ra le s 1531. T am bin p re se n ta ro n un m e ta b o lis m o
Segn A n d e rso n . e l co m p ro m is o de la relativo de glucosa sig nifica tivam e nte m e n o r
con ectividad e n tre la s re g io n e s p re fro n ta los l b u lo s fro n ta l y te m p o ra l, e l ncleo
les. a lg u n o s n cle os ta l m ic o s y e l cere be caudado, la circ u n v o lu c i n cin g u la d a y e l
lo se ria n la causa fu n d a m e n ta l d e l d fic it n cle o d o rs o m e d ia l d e l t la m o .
cog nitivo en la e sq u izo fre n ia 124. 53). La La p ru eb a se ria d a de ap ren diza je v e rb a l
evidencia en im g e n e s fu n c io n a le s ce re se u tiliz a para m e d ir m e m o ria de tra b a jo y

130
6J Hong il Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

m em oria a largo plazo. crnicos es marcadamente estable en el


Se han encontrado alteraciones de canti tiem po y no resulta modificada por el largo
dad. distribucin e integridad estructu ral tratam iento con antipsicticos. Las anor
de los oligodendrocitos de la sustancia malidades funcionales prefrontales vistas
blanca en la CPF de esquizofrnicos. El en la esquizofrenia no fueron observadas
em paquetam iento ms apretado de los en otras enfermedades que tam bin preci
axones. la poca presencia de agua entre los san tratam iento con neurolpticos. como la
axones y/o la dism inucin del volumen enfermedad de Huntington. En estudios
celula r de los oligodendrocitos. son facto con gemelos m onocigotas concordantes
res que podran vincularse con los ndices para la esquizofrenia, pero que difieren en
m etablicos mayores 154]. su historia de ingesta de neurolpticos. se
Se evaluaron a esquizofrnicos a los que encontr que la mayora de los gemelos
se les m idi por resonancia magntica con m enor exposicin a neurolpticos ten
espectroscpica H1 (1H RMSI niveles de an m ayor hipofrontalidad. Estudios que
glutatin (GSH) en la corteza frontalm edial examinaron el m etabolism o o el flujo san
posterior ICFMPI. que no difirieron de los guneo cerebral en pacientes medicados y
controles sanos, pero en donde hubo una no medicados no m ostraron diferencias
significativa correlacin negativa entre los significativas (22. 531.
niveles de GSH y la gravedad de la sintom a- Se encontraron alteraciones funcionales
tologa negativa en los pacientes. del lbulo frontal en parientes de prim er
La CFMP est conformada por dos partes grado de pacientes esquizofrnicos, que
funcionalm ente distintas, una superior que nunca fueron tratados con neurolpticos u
incluye las reas 8 y 9 de Brodmann. y una hospitalizados y pacientes jvenes que
in fe rio r que comprende parte de la corteza nunca haban recibido neurolpticos (9. 531.
cingulada anterior, reas de Brodmann 2Ay 32. Es indiscutible que los pacientes esqui
El GSH desempea un papel principal en zofrnicos responden en form a deficiente a
la m odulacin de los sitios sensibles a la las tareas cognitivas que ponen en juego la
reduccin en los receptores NMDA. patofisiologia prefrontal. WCST [Wisconsin
En la escala SANS [Scale fortheAssessment card sortin g test], el N back test, la Torre
o f Negative Symptoms] se evidenci una de Londres y otros. D istintos estudios
correlacin significativa negativa para cua encontraron una correlacin significativa
tro de las cinco subescalas. en aplana entre la actividad neural prefrontal y la fu n
m iento afectivo, alogia. apata y anhedonia- cin cognitiva. sugiriendo que estas dos
asociabilidad. pero no en dificultades de variables estn paradigm ticam ente vincu
atencin. Esto se corre lacion con la ladas. La patofisiologia prefrontal no puede
subescala para sntomas negativos de la ser considerada com o un epifenm eno
BPRS [B rie f Psychiatric Rating Scale] pero patognomnico. Una perform ance cogniti
no con la BPRS total o con la BPRS para va exigua no produce por s m ism a un cua
sntomas positivos (551. dro psicopatolgico esquizofrnico.
Rendimientos insuficientes fueron repor
Efectos del tratamiento antipsictico tados en pacientes con Huntington y ancia
Seguimientos longitudinales m ostraron nos normales. Pacientes a quienes se les
que la hipofuncin cortical en pacientes tom el WCST mostraron m enor rendi

131
E U IT O R IA I, SClklNS
LM Zieher MC 6ri6 U Tratrado de Psicofarmacolo^a f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobologa r teraputicas

m iento que los sujetos normales, pero acti Se notaron anorm alidades frontotem po-
varon ms la regin a n terio r de la CPF, no rales en pacientes esquizofrnicos y la gra
as en los norm ales [531. vedad en la sintomatologa negativa refleja
ba la anorm al integridad de la CPF medial.
Resonancia magntica estructural CPF y esquizofrenia En pruebas corregidas en relacin al volu
Existiran variaciones fisiolgicas en el men intracraneal mostraban un volumen
volum en cere bra l medido por RM. Me de sustancia gris relativo significativam en
Carley encontr, en relacin a la variab ili te m enor y un mayor volum en de LCR. La
dad y la confiabilidad de la RM estructural, diferencia regional ms significativa obser
menos de 1 % de variacin en sustancia vada fue en el tlam o mediodorsal. sobre
gris, blanca y lquido cefalorraqudeo (LCRl todo en el izquierdo. Tambin fueron obser
valorados en sujetos con RM con dos das vadas diferencias significativas en la corte
de diferencia. En 23 estudios de RM reali za occipitoparietal. corteza premotora. co r
zados a m ujeres durante un ao hay una teza prefrontal m edial y orbitaria y en el
variacin del 1 .2 % del volum en de la cavi lbulo tem poral inferolateral. La tasa de
dad intracraneal, lo que da idea de las dism inucin de la sustancia gris en la
variaciones fisiolgicas del volumen de la esquizofrenia en relacin a la edad no fue
sustancia gris y blanca cerebral. En la significativam ente diferente que la de los
esquizofrenia, la mayora de los estudios sujetos sanos. Lo que im plicara que no hay
181% de un m etaanlisis de 31 estudios), no aceleracin de la prdida de sustancia gris
encontraron anorm alidades del contenido en la esquizofrenia [lo que hablara de una
total cerebral, aunque el 77% inform un encefalopata esttica y no progresiva). La
agrandam iento de los ventrculos laterales, mayor educacin en los pacientes fue aso
el 67% del tercer ventrculo y ninguno de ciada con una relativa preservacin del
los tres estudios que evaluaron el cuarto volumen de la sustancia gris talmica. La
ventrculo reportaron anorm alidades. A sustancia gris de la CPF ventrom edial.
pesar de la presencia de alteraciones fu n m ostr diferencias significativas con res
cionales. las imgenes estructurales de pecto al m enor volumen en relacin a la his
RM del lbulo fronta l no mostraron hallaz toria fam iliar positiva para esquizofrenia (2 0 ).
gos consistentes. El 55% describieron En otro estudio fue evaluado un grupo de
reduccin de volumen, lo que sugiere que esquizofrnicos contra voluntarios sanos
la reduccin del volum en del lbulo pre- con RMI y mostraron una dism inucin sig
frontal podra ser pequea o cercana al nificativa en el volumen de la regin inferior
um bral de resolucin de la RM [561. de la CPF con una inversin significativa de
En un estudio de RMI con optimizacin la norm al asim etra de la corteza parietal
m orfom trica basada en volumen de voxe- in fe rio r El volum en de sustancia gris de la
les. se encontraron diferencias selectivas CPF superior fue significativam ente dife
regionales en sustancia gris en el tlam o rente en los esquizofrnicos y los varones
m ediodorsaly en la CPF m e d ia ly v e n tra le n esquizofrnicos tenan m enor volum en de
los esquizofrnicos. Los investigadores sustancia gris en la CPF in fe rio r que en los
inform aron, adems, una relacin entre la controles lias m ujeres no). La corteza pre
prdida de volumen de sustancia gris y la frontal media y la orbital no m ostraron dife
historia fa m ilia r de esquizofrenia 120 ). rencias en sus volmenes. El giro tem poral

132
6J Hnig // Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

s u p e rio r ta m p o co pre se n t d ife re n c ia s s ig incluyen la densidad de la s fib ra s, e l grado


n ific a tiv a s . La c o rte z a p a rie ta l in fe rio r de m ie lin iza ci n . e l d i m e tro de la s fib ra s,
izq uie rda p re se n t m e n o r vo lu m e n de s u s y la d ire ccio n a lid a d s im ila r o no de las
ta n cia g ris en los e sq uizofrnicos. E l giro fib ra s en e l voxel 157).
s u p ra m a rg in a l d e rech o fue s ig n ific a tiv a En la esq u izo fre n ia aparece una m e n o r
m e n te m a yo r en lo s e sq u izo fr n ico s que en d ifu s i n a n is o tr p ic a en la su sta n cia b la n
los controles. El giro s u p ra m a rg in a l iz q u ie r ca en la s p o rcio n e s in fe rio re s de la CPF.
do fue m e n o r en su vo lu m e n . Los su je to s ta m b i n fue rep o rta d a m e n o r d ifu si n a n i
n o rm a le s p re sen ta ba n un vo lu m e n de la so tr p ica en la su sta n cia blanca de los dos
CPF s u p e rio r derecha m ayor que la iz q u ie r h e m is fe rio s , e xte n d id a de sde la reg i n
da. en cam bio, los e sq u izo fr n ico s no 1251. fro n ta l a la o c c ip ita l 157).
En o tra in ve stig a ci n fu e ro n evaluados En un e stu d io m o rfo m tric o lo n g itu d in a l
pa cie n te s e sq u izo fr n ico s a d o le sce n te s en con te n s o r de d ifu si n , con m o rfo m e tra
e l com ien zo de su e n fe rm e d a d , con RMI en basada en voxeles de su sta n cia blanca en
dos to m a s sep a ra d a s p o r dos o tre s a os y pa cie ntes con p rim e r ep iso dio e s q u iz o fr
co m p a ra d o s con v o lu n ta rio s sanos. Los nico. los p a cie n te s pre se n ta ro n a lte ra c io
esq u izo fr n ico s m o s tra ro n un m e n o r v o lu nes v o lu m tric a s de la su sta n cia blan ca en
m en d e l t la m o y de la CPF (26). La m ayo r e l p rim e r episodio. Tambin exhibieron d fi
dife re n cia relativa de vo lu m e n ta l m ic o y de c its v o lu m tric o s de su sta n cia blanca de
CPF im p lic a ra un proceso m s grave de la los l b u lo s fro n ta l y te m p o ra l p o s te rio r, as
e n fe rm e d a d que en e l a d u lto . H abra fu e rte com o a u m e n to v o lu m tric o de la unin
evidencia de que los e sq u izo fr n ico s tien en fro n to p a rie ta l b ila te ra l.
m e n o r vo lu m e n de la CPF que los c o n tro M ed id os lu eg o de dos a tre s a os p e rd ie
les. m od era da evidencia de m e n o r vo lu m e n ron una co n sid e ra b le can tida d de su sta n cia
ta l m ic o . a lg u n a evidencia de m ayo r v o lu blanca lo n g itu d in a l en la corteza te m p o ra l
m en d e l cu a rto v e n trc u lo y n ing una eviden m e d ia l e in fe rio r, lo que dara cue nta de
cia de progresin en e l tiem po, salvo e l del una progresiva de g e n e ra ci n en los p rim e
ve rm is p o ste ro in fe rio r en los varones (26). ros a os de la e n fe rm e d a d y de a lte ra c io
nes previas a su d e se n ca d e n a m ie n to [581.
Resonancia magntica de tensin de difusin
Este e stu d io provee in fo rm a c i n sobre PETySPECT en la CPF
o rie n ta c i n e in te g rid a d de la s fib ra s des D ensidad de l re c e p to r D I DA a n ive l p re fro n ta l
c rib ie n d o la d ifu si n de agua lo c a l para D is tin ta s lne as de in ve stig a ci n basadas
cada voxel y puede s e a la r la d ifu si n re la en e s tu d io s cln ico s, p re c ln ic o s y p o s t
tiva a cada uno de ellos, d e s c rib ir la d ire c - m rte m convergen en s e a la r que la d e fi
cio n a lid a d . la velocidad y la o rie n ta c i n de cie ncia de la tra n s m is i n DA a n ive l p re
un sis te m a . La d ifu si n puede s e r is o tr p i- fro n ta l esta ra in vo lu cra d a en la p a to fis io lo -
ca. con una d is trib u c i n e q uita tiva en e l s is ga de lo s sn to m a s negativos y d e l d e te rio
tem a. com o o cu rre en e l LCR. o a n is o tr p i- ro cog nitivo en la e sq uizofrenia. La fu n ci n
ca. con un g ra d ie n te de d ire ccio n a lid a d . c o rtic a l DA tie n e un im p a cto in h ib ito rio
com o o c u rre en lo s tra c to s de fib ra s de la sobre la fu n c i n DA s u b c o rtic a l 12. 3. 4. 57).
su sta n cia blanca. Los fa c to re s que afectan La m ayora de lo s re ce p to re s DA en la
esta ltim a fo rm a en la su sta n cia blanca CPF son D1. E staran lo ca liza d o s m a y o rita -

133
EUITOKIAI, SClklNS
LM Zieher - HC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacologa r NeorKieocia. Votomen I. Esquizofrenia r otras psicosis. Neorobiologia y teraputicas

ria m e n te en la s e sp in a s d e n d rtic a s p ira in cluye ron p a cie n te s m edicados, no m e d i


m id a le s. y con m a yo r a b u n d a n cia en d e n cados. pa cie ntes que nunca to m a ro n m e d i
d rita s dista le s. cacin n e u ro l p tic a y e sq u izo fr n ico s de
En e stu d io s p o s t m rte m no hay evide n com ien zo te m p ra n o . La s e a l de NAA e s ta
cia de a lte ra c i n de lo s re ce p to re s D I en la ba re d ucida selectiva y b ila te ra lm e n te en la
CPFD L de p a cie n te s e sq u izo fr n ico s y la CPF d o rs o la te ra l y la corteza p e rih ip o c a m -
exp resin d e l gen d e l re c e p to r D I no se pal. D eicken y co la b o ra d o re s, m e d ia n te e l
e n c u e n tra a lte ra d a . En co n tra ste , e stu d io s uso de una t cn ica s im ila r en pa cie ntes
in vivo con PET con SCH2390C11 re p o rta crn ico s, re p lica ro n los re s u lta d o s y a d e
ron una d is m in u c i n de la densidad de los m s e n co n tra ro n una red uccin de la se a l
re ce p to re s D I en pa cie ntes j ven es e s q u i NAA en la corteza cin g u la d a y e l t la m o .
zo fr n ico s en la CPF. No se e n co n tra ro n Rakow y co la b o ra d o re s se a la ro n una d is
d ife re n c ia s sig n ific a tiv a s en o tra s reg io nes m in u ci n de la s e a l TGLX co rre sp o n d ie n te
e stu d ia d a s (corteza s c in g u la d a a n te rio r, a g lu ta m a to . g lu ta m in a y GABA en la
te m p o ra l y o c c ip ita l y e stria d o !. La d is m i C PFD L [571.
nu ci n de la densidad d e l re c e p to r D I en la
CPF fue c o rre la c io n a d o con la gravedad en Conclusiones
lo s sn to m a s negativos y e l escaso re n d i La CPF y. e sp e cfica m e n te la CPFDL. es
m ie n to en e l WCST 157). una corteza de a so cia ci n h e te ro m o d a l que
est p a rtic u la r y se le ctiva m e n te a lte ra d a
Resonancia magntica espectroscpca en la e sq uizofrenia. Las co rte za s de a so cia
La esp e ctro sco p ia con P^'' p e rm ite la cin h e te re ro m o d a l in te g ra n in fo rm a c i n
eva lu aci n de lo s fo sfo lp id o s y fo sfa to s de em o cio n a l, m o to ra y sensitiva, evalundola
alta energa. Puede m e d ir d is tin to s picos y p ro d u c ie n d o re s p u e s ta s c o n d u c tu a le s
m a g n tico s c o rre s p o n d ie n te s con p ro d u c com p le jas. M uchos son los fa cto re s p a to
to s o s u s tra to s que c o n tie n e n P31. g nicos y e stre so re s a m b ie n ta le s p ro p u e s
P e tte g re w y co la b o ra d o re s eva lu aron 11 to s para g e n e ra r esta a lte ra c i n . La d is fu n
p a cie n te s con e l p rim e r ep iso dio e sq u izo cin pro du cida gene ra a lte ra c io n e s c o g n iti-
fr n ic o lib re s de tra ta m ie n to fa rm a c o l g i vas pre sen te s en fo rm a d u ra d e ra y estable
co. en la CPFD e n c o n tra ro n una d is m in u en e l c u rs o de la en fe rm e d a d , e s p e c ia l
cin de lo s fo s fo m o n o s te re s IPMES) y d e l m en te en la m e m o ria de tra b a jo , causando
P in org nico, con un in c re m e n to de fo sfo - fa lla s en la a ctiva ci n selectiva de la CPF y
di ste re s [PDES) y e l ATP, lo que re fle ja ra en su vin c u la c i n con la a ctiva ci n de o tra s
un g ra n re ca m bio de m e m b ra n a s y una cortezas, la corteza p a rie ta l y la CPFVM.
m e n o r u tiliz a c i n en erg tica. E stos re s u l Esto fue puesto en evidencia p o r e stu d io s
tad os co in cid e n con la hip te sis de podado p a ra m tric o s en RM If con ta re a s de re tro s
sin p tic o y de la d is m in u c i n m e ta b lica en peccin e sp a cia l H -b a ck.
la CPF d u ra n te e l p rim e r episodio (57). La C PFD L [reas 9 y 46) pre sen ta una
E spectroscop ia protn ica d is m in u c i n en su con ectividad sin p tica.
Todos los estu d io s de e sp e ctro sco p ia con con una esp e cificid a d re g io n a l con re s p e c
RM. ta n to en la CPF com o en la corteza to a o tra s co rte za s en la d is m in u c i n del
te m p o ra l, m o s tra ro n una d is m in u c i n de la n e u ro p ilo . con a u m e n to de la densidad
s e a l NAA. B e rtto lin o y c o la b o ra d o re s n e u ro n a l y d is m in u c i n d e l ta m a o de los

134
6J Honig // Alteraciones de la corteza prefrontal en la esquizofrenia

so m a s ne uro nales. Hay una d ism in u ci n del m a l de la s seales, d e l flu jo de in fo rm a c i n


NDM d e l tla m o, sobre todo en las capas que re cib e n la s ne u ro n a s p ira m id a le s.
m edias, con una d ism in u ci n d e l volum e n Las cascadas de seg un do s m e n sa je ro s
d e l m ism o . T am bin hay d is m in u c i n de la s re la cio n a d o s con e l re c e p to r D I ta m b i n se
a fe re n c ia s p ro v e n ie n te s de ATV en la s pre sen ta n a lte ra d a s, hay un a u m e n to en la
capas m e d ia s y pro fu nd as. 5 y 6 de la CPF. p rotena calcyon y una d is m in u c i n de la
La a lte ra c i n de la conexin t la m o c o rti- DARPP-32. Esta ltim a es un pu nto no da l
c a l se ve agravada en la ad olescen cia , de v in c u la c i n de v a ria s cascadas de se a
donde d ism in u ye n gra n p a rte de la s s in a p - lizaci n. sobre tod o de la d o p a m in rg ica y
sis e xcita to ria s de la capa 3 profunda, con de la g lu ta m a t rg ic a ; con la co n sig u ie n te
e l podado fis io l g ic o , c o in cid ie n d o esto con d e sre g u la ci n en la fo s fo rila c i n de m lti
la a p a ric i n de los p r d ro m o s y e l de sen ca ples protenas, can ales inicos, re ce p to re s
d e n a m ie n to de la e n fe rm e d a d . Esta a lte ra de m e m b ra n a , e n zim a s y fa c to re s de tra n s
cin en lo s c irc u ito s de la CPF produce crip c i n . com o e l CREB y e l fra s. que ju n to
fa lla s en e l n o rm a l c o n tro l que esta p re a l a u m e n to d e l re c e p to r m e ta b o tr p ic o
se n ta en lo s c irc u ito s c rtic o ta l m ic o s . G lum R 5. que e s tim u la la fo sfo lip a sa C.
c rtic o -e s trio -t la m o -c o rtic a le s y c rtic o - a u m e n ta n la h id r lis is d e l fo s fa tid il in o s ito l
t la m o s -c e re b e ra le s . pro d u cie n d o d is fu n en la CPF.
cio ne s en la re g u la ci n d e l filtr o ta l m ic o y E xistira una a lte ra c i n esp ecfica re g io
esta dos de h ip e rd o p a m in e rg ia s u b c o rtic a l n a l de la s pro te n a s de la m a q u in a ria de
se cu n d a rio s, re la cio n a d o s con los s n to lib e ra c i n p re sin p tica de n e u ro tra n s m is o -
m a s positivos. res. de pe nd ien te s d e l im p u ls o nervioso, y
A dem s, la d isfu n ci n en la C PFD L p ro estn d is m in u id a s en su co n ce n tra ci n las
duce fa lla s en e l n o rm a l apagado de la sin ap to fisina s y. p a rticu la rm e n te , las VAMP.
a m g d a la a n te s itu a c io n e s novedosas o lo que genera una fa llid a lib e ra c i n d e p e n
eventos ya conocidos. d ien te de Ca-^*.
En re la ci n a los rece ptore s, hay una d is Las a lte ra c io n e s d e s c rip ta s con trib u ye n
m in u c i n en la co n ce n tra c i n de re ce p to a l estado de h ip o d o p a m in e rg ia e h ip o g lu ta -
res D I en la C PFDL; y a u m e n to de la co n m a te rg ia fu n c io n a l de la CPF que ge ne ran
c e n tra c i n de NAA. que es un m a rc a d o r de las a lte ra c io n e s p rim a ria s y se cu n d a ria s
in te g rid a d ne uro nal. puestas en evidencia en la s ig n o s in to m a to -
La n e u ro tra n s m is i n gabargica ta m b i n loga de la esq uizofrenia.
esta ra a lte ra d a con una d is m in u c i n ta n to La CPF de se m p e a un pa pe l c e n tra l en
de la enzim a GAD (tra n s p o rta d o r de GABA] la fisio p a to lo g a de la esq u izo fre n ia y es
y de la GAT (enzim a de sn te s is d e l GABA). p ro b a b le que fu tu ro s d e s c u b rim ie n to s
en la s capas m e d ia s de la CPF. sobre su etiologa y m e c a n is m o s fis io p a to -
Las a lte ra c io n e s de la n e u ro tra n s m is i n l g ic o s c o n trib u y a n a la pre ven cin , e l
DA ge n e ra n fa lla s en la a m p lific a c i n n o r m e jo r tra ta m ie n to y la re h a b ilita ci n .

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138
Segunda Parte

Abordajes teraputicos
de la esquizofrenia y de las psicosis
no esquizofrnicas

139
EDITORIAL SCIENS
7

Aportes conceptuales bsicos sobre esquizofrenia


Federica Hansen

Introduccin descripciones clnicas clsicas relaciona


La esquizofrenia es una enferm edad das con una sem iologa dim en sion al y
m ental grave caracterizada por sntomas basadas en el desarrollo de modelos te ri
positivos, negativos y cognitivos que in flu cos psicopatolgicos. en el m om ento de
yen en casi todos los aspectos de la activi elegir la estrategia teraputica (psicolgica
dad mental, tales como la percepcin, la y psicofarmacolgica) ms adecuada para
atencin, la m em oria y las emociones. Los un paciente 121.
sntomas se relacionan con diferentes g ra El modelo de esquizofrenia predom inan
dos de alteraciones funcionales y sociales te hasta hace dos dcadas ha sido el con
que persisten 11). Las definiciones y los c ri cepto kraepeliniano de enfermedad dege
terios para establecer el diagnstico de nerativa. conocida como den^encia precoz-,
esquizofrenia han experimentado muchos sin embargo, con el avance de las neuro-
cambios im portantes a lo largo de la histo ciencias ha surgido la hiptesis de que
ria. En este captulo se considerar el sis podra tratarse de una enfermedad del
tema clasificatorio actualm ente utilizado neurodesarrollo 131. Surgen, as. tres ins
en Psiquiatra, el DSM IV TR [Diagnostic tancias posibles en las que podran apare
and S tatisticai Manuai o f M ental Disorders, cer las alteraciones en el desarrollo cere
o Manual diagnstico y estadstico de los bral: pre o perinatal. periadolescente. o
trastornos nr^entaes-, American Psychiatric tras el inicio de la enfermedad [como proce
Association. 2000]. en el que los principales so progresivo neurorregresivol. Considerar
criterios son los delirios, las alucinaciones a l cerebro como un "rgano plstico" in tro
y el lenguaje desorganizado (reflejo de un duce el concepto de "rgano determinado y
pensam iento desorganizado!, com p orta determ inante" que lo desplaza de la visin
miento catatnico o gravemente desorgani puram ente biolgica de ser una organiza
zado. sntom as negativos (por ejemplo, cin fija de redes neuronales con conexio
aplanam iento afectivo, alogia o abulial. nes definitivas que se determ inan al t rm i
Estos sistem as de diagnstico operativo, si no del desarrollo precoz. La plasticidad da
bien perm iten unificar el idioma nosogrfi- cuenta de la capacidad de cambio de la red
co. su rigidez y simpleza descriptiva hacen neuronal m odulable en funcin de los
que sea im prescindible tener presente las acontecim ientos, que pueden m odificar el

U1
EDITOKIAI. SCIKNS
LM Zieher - MC 8ri6 U Tratrado de Psicofarmacologa f NeurKiencia. Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. NeuroNologa y teraputicas

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p ta sticid a d , que in vo lu cra lo s genes que D e ntro d e l m arco d e l tra ta m ie n to , e l p r i
re g u la n la con ectividad sin p tica en p e ro m e r foco para tr a ta r han sido los sn to m a s
dos c rtic o s d e l d e s a rro llo , explica su fu n p o s itiv o s Ire la c io n a d o s con e l s is te m a
d a m e n to en la existencia de: d o p a m in rg ico fu n d a m e n ta lm e n te ), y luego
al a lte ra c io n e s en la m ig ra c i n n e u ro n a l se ag re g a ro n com o diana ta m b i n los s n
y la fo rm a c i n de conexiones a n m a la s; to m a s negativos. A c tu a lm e n te e l d fic it
bl c ito a rq u ite c tu ra a n o rm a l en la corteza n e u ro co g n itivo que se aso cia con la e s q u i
e n to rrin a l; zofren ia es con sid erad o un cam p o p o te n
c) a n o m a la s en la d ifu s i n m e d ia n te c ia l para e l tra ta m ie n to p s ic o fa rm a c o l g i-
n e u ro im g e n e s de la su sta n cia blanca. co. Cada vez m s. los in vestig ado res m a n i
Los estudios ne uropsicolgicos de p a cie n fie s ta n qu e e l d fic it c o g n itiv o es una
te s e sq u izo fr n ico s han d e m o stra d o d e fi ca ra c te rs tic a n u c le a r de la en fe rm e d a d , y
cie n cia s cognitivas, e s p e c ia lm e n te en la s no slo la con secu en cia de sus sn to m a s o
fu n c io n e s ejecutivas, aso cia das a la corteza de lo s tra ta m ie n to s de la esq u izo fre n ia [7).
p re fro n ta l d o rs o la te ra l. As. la teo ra d e l Con e l d e s c u b rim ie n to de la s pro pieda de s
d e s a rro llo ep ig en tico e s tru c tu ra l-fu n c io - a n tip s ic tic a s de la c lo rp ro m a z in a [1952) se
n a l b id ire c d o n a l d e l ce re b ro p o stu la una in ici un ca m in o d is tin to en e l tra ta m ie n to
m o d ifica ci n g e n m ica p o r la actividad fu n d e l paciente p sictico . fu n d a m e n ta lm e n te
c io n a l d u ra n te e l d e s a rro llo , es d e cir, una porque se pas d e l tra ta m ie n to h o s p ita la rio
re g u la c i n de la expresin gnica d e pe n a l a m b u la to rio . Sin e m b a rg o , fre n te al
die n te de la actividad. La b id ire ccio n a lid a d avance de la s ne u ro cie n cia s y los e xh a u s ti
esta ra dada p o r la m o d ifica ci n que la s vos tra b a jo s de in vestig aci n, no se ha
pro te n a s podran e je rc e r sob re e l ARN. y lo gra do re so lve r g lo b a lm e n te la p ro b le m
ste a su vez sobre e l ADN a d ife re n cia de tica de la esq u izo fre n ia 181. Los avances
la te o ra de e p ig n e s is p re d e te rm in a d a cientficos auguran un acercam iento destinado
u n id ire c c io n a l (el ADN d e te rm in a e l ARN. y a m ejorar la calidad de vida de estos pacientes.
e l ARN a las pro te nas] 15). El tra ta m ie n to fa rm a c o l g ic o es un c o m
Estas te o ra s in te n ta n e x p lic a r la e tio lo p o n e n te fu n d a m e n ta l de la e s tra te g ia
ga y la fisio p a to lo g a de la en fe rm e d a d , exhaustiva para e l tra ta m ie n to de la e s q u i
ca m in o de u tilid a d para e l e stu d io d e l b la n zofren ia . La fa rm a c o te ra p ia ra c io n a l puede
co te ra p u tic o y fu n d a m e n to n e u ro b io l g i- c o n trib u ir en g ra n m edida a l a livio de los
co d e l tra ta m ie n to fa rm a c o l g ic o . P or sn to m a s y a una re cu p e ra ci n psico so cia l
eje m p lo , la n e u ro g n e sis y la g lio g n e sis m s a m p lia de los in d ivid u o s a fe cta d o s [9).
pueden in d u c irs e en a d u lto s m e d ia n te la El objetivo a c o rto plazo es la co m p e n sa
u tiliz a c i n de f rm a c o s (5. 6). S in em bargo, cin d e l ep iso dio agudo, y la red uccin s in
no se dispone de n in g u n a teo ra e tio l g ica to m tic a que ponga en rie sg o la vida d e l
u n ita ria de la e n ferm ed ad . pa cie nte y/o la de te rce ro s. El ob je tivo a
Gran n m e ro de e stu d io s su g ie ren que la rg o plazo d e l tra ta m ie n to fa rm a c o l g ic o
lo s sis te m a s de n e u ro tra n s m is o re s in vo lu co n siste en m in im iz a r los sn to m a s y d fi
c ra d o s en lo s procesos fis io p a to l g ic o s son c its fu n cio n a le s, p e rm itie n d o la m e jo r re in
e l dopam inrgico. e l g lutam a t rgico . e l sero - sercin s o c ia l posible. No existe hasta e l
to n in rg ico . e l gabargico. e l c o lin rg ico y m o m e n to una e stra te g ia d is tin ta para cada

U2
F Hansen H Aportes conceptuales bsicos sobre esQuzofrenia

su b tip o de e sq uizofrenia, excepto para la dad de re ce p to re s D 2 . se e n co n tra ra n e le


catatona que se utilizan benzodiazepinas (10). vados en lo s p a cie n te s con esq uizofrenia.
Los f rm a c o s in d ica d o s para tr a ta r esta T am bin esta ra a lte ra d a una v a ria n te del
patologa son los a n tip s ic tic o s . Se u tiliza n gen de la c a te c o l-o -m e tiltr a n s fe ra s a
h a b itu a lm e n te p a ra t r a ta r los s n to m a s [COMTI que in c re m e n ta e l c a ta b o lis m o de
po sitivo s (a lu cin a cio n e s, d e lirio s , con du cta la DA en la corteza p re fro n ta l, ju n to a la
y le ng uaje de sorg anizad os] y los sn to m a s d is m in u c i n de la actividad d o p a m in rg ica
ne ga tivos (anhedonia, alogia, ab ulia, a p la c o rtic a l de los re ce p to re s D i. los que e s ta
n a m ie n to afectivo y re tra im ie n to social). ran aso cia dos con las a lte ra c io n e s n e u ro -
Estos m e d ic a m e n to s ta m b i n se usan para co g n itiva s de la e n fe rm e d a d , a u n q u e fa lta n
tra ta r la a g resin y la h o stilid a d , y para la p ru eb as que lo c o n firm e n d e fin itiva m e n te .
red uccin de la ansie dad y de la con du cta El apoyo que aco m pa a esta h ip te sis es la
s uicida . Los a n sio ltico s, los a n tid e p re sivo s leve m e jora que apare ce en la cognicin
y lo s e s ta b iliz a d o re s d e l esta do de n im o bajo e l tra ta m ie n to con f rm a c o s a n tip s ic
se adm inistran a m enudo com o adyuvantes 191. tic o s de seg un da ge n e ra ci n , qu e in c re
m e n ta n los niveles de do p a m in a p re fro n ta l.
Neurotransmsores dando cue nta d e l p a p e l de este n e u ro tra n s -
Desde e l pu nto de vista n e u ro q u m ico la m is o r en esto s sn to m a s [5], En sntesis,
teo ra d o p a m in rg ica cl sica an hoy sigue existira un a u m e n to de la actividad do pa
vigente. En efecto, lo s f rm a c o s qu e no m in rg ica s u b c o rtic a l, re ce p to re s D 2 ; y una
ejercen de accin d o p a m in rg ica carecen d is m in u c i n de la actividad d o p a m in rg ica
de efecto a n tip sic tico . En 1963, C a rlsso n y c o rtic a l, re ce p to re s D^.
L in d q u is t s u g irie ro n la h ip te sis d o p a m i La h ip te sis g lu ta m a t rg ic a nace de los
n rgica de la e sq u izo fre n ia basndose en e l e fe cto s a n ta g o n is ta s de la fe n c ic lid in a y la
p o tente a n ta g o n is m o d o p a m in rg ico de los ke ta m in a sob re los re ce p to re s N M D A que
n e u ro l p tic o s c l sico s sob re re ce p to re s de inducen e in c re m e n ta n los sn to m a s de la
la s vas m e so lm b ica s/m e so co rtica le s [rea e sq uizofrenia, ta n to los po sitivo s com o los
A l OI. En cam bio, e l bloq ueo de la va n ig ro - negativos. El g lu ta m a to es uno de los n e u
e s tria ta l [rea A9] se e n co n tra b a re la c io n a ro tra n s m is o re s en la s vas in te g ra d o ra s
do con los e fe cto s e x tra p ira m id a le s agudos relacionadas con fu n cio n e s cognitivas su p e
y crn ico s. Con la a p a rici n de la clozapina, rio re s (a lte ra d a s en la e sq uizofrenia! (10).
un a n tip s ic tic o con un p e rfil de a ccion es Los m e c a n is m o s subyacentes a esto s e fe c
fa rm a c o l g ic a s variado y una d b il accin to s in clu ye n toxicida d en la s ne u ro n a s d e l
do p a m in rg ica , s u rg ie ro n nuevas hip te sis hipo cam po y la corteza fro n ta l, in te ra c c io
bio q u m ica s [6], nes re cp ro ca s e n tre e l siste m a d o p a m i
Existen d is tin ta s te o ra s que in te n ta n d a r nrgico y g lu ta m a t rg ic o , y a rb o riz a c io n e s
cue nta de la fisio p a to lo g a de la e s q u iz o fre a n m a la s d u ra n te e l d e s a rro llo de la in e r
nia y en las que e sta ra n im p lic a d o s d ife vacin g lu ta m a t rg ic a , que llevara n a un
re n te s n e u ro tra n s m is o re s : la d o p a m in a descenso en la lib e ra c i n de g lu ta m a to en
IDAI, la se ro to n in a [5-H T l, e l g lu ta m a to , la e l cere bro (6). De a ll que la s drogas a n ti-
a c e tilc o lin a [Ach y e l GABA. g lu ta m a t rg ic a s pueden im p le m e n ta rs e en
La lib e ra c i n de DA en e l e stria d o , la a c ti e l tra ta m ie n to de esta en fe rm e d a d . An
vidad de la DOPA d e ca rb o xila sa y la d e n s i queda p o r d e te rm in a r si los d fic its g lu ta -

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EDITOKIAI. SClklNS
LH Zieher - HC 6ri6 // TfaUado de Psicofarmacologa f NeorKiencia. Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

m atrgicos son consecuencia de una dis com otor. neutralidad emocional, indiferen
funcin dopam inrgica o si son ellos los cia afectiva, reduccin de la iniciativa y
elem entos conductores. Ambos modelos enlentecim iento del procesamiento de la
m uestran dos posturas tericas que se inform acin 18).
com plementan entre s: el dopaminrgico El mecanismo de accin de los antipsic
explica principalm ente los sntomas positi ticos es complejo e im plica a varios siste
vos y la disfuncin prefrontal, m ientras que mas de neurotransm isores. que explican
e l g lutam a t rgico explica los sntom as algunos de sus efectos terap u ticos y
negativos (51. adversos. No existen antipsicticos libres
En relacin a la 5-HT, se postula un des de la potencialidad de producir efectos
censo en la densidad de receptores 5-HT2a adversos, justam ente, dado que involucran
y un increm ento de receptores co r una gama de sistem as de neurotransm iso
ticales. Existen tanto vas serotoninrgicas res. Lo que es comn a todos, sea tpico o
como dopaminrgicas que proyectan hacia atpico. es la propiedad de fijarse al recep
los ganglios de la base, y estn interrela- to r D2 . lo que se denomina afinidad, y esta
cionados puesto que la 5-HT. a travs de es su caracterstica principal e ineludible,
los receptores 5-HT2. puede inhibir la libe ya que es el m ecanismo ms ntim am ente
racin de DA a ese nivel [1 OI. relacionado con la actividad antipsictica.
En la vi'a nigroestriada la Ach se relacio Sin embargo, en la esquizofrenia, la funcin
na con la DA. ya que a ese nivel la neuro- dopaminrgica no sera homognea Ihiper-
transmisin colinrgica es inhibida por la DA. funcin subcortical e hipofuncin cortical
La hiptesis gabargica postula una prefrontall. por lo que su bloqueo m ejorara
insuficiente inhibicin a travs del GABA de la sintom atologa positiva asociada con la
la dopamina. El GABA Ineurotransm isor va mesolmbica. y empeorara la sintom a
inhibitorio) modifica la funcin dopam inr tologa negativa asociada con la va meso-
gica inhibiendo su liberacin presinptica- cortical 18). Adems, interactan en mayor
mente. En consecuencia, una disminucin o m enor medida sobre otros subtipos de
del GABA provocara un aumento de la receptores dopaminrgicos. serotoninrgi-
dopamina en la va mesolmbica. lo que se cos. histaminrgicos. alfa adrenrgicos y
considera un factor clave en la fisiopatolo- m uscarnicos. Este panorama m ultirrecep-
ga de la esquizofrenia 110). to ria l es el que hay que considerar al
m omento de prescribir un antipsictico.
Antipsicticos ponderando los efectos teraputicos desea
El t rm in o "n eu ro l ptico" [del griego dos y los posibles efectos adversos, segn
"tom a al nervio"! se acu para designar a su modo de accin.
la clorprom azina cuando se descubrieron En la actualidad, el trm ino antipsictico
sus propiedades antipsicticas. Luego, se "neurolptico". "tpico", "clsico" o "de p ri
introdujeron otros antipsicticos. de dife mera generacin" se reserva para aquellos
rentes fam ilias qumicas, entre los que se antipsicticos que producen ta l sndrome, a
destaca el haloperidol. Todos eran englo diferencia de los antipsicticos "atpicos"
bados bajo el nombre de "neurolpticos" ms nuevos o de segunda generacin",
porque provocaban un sndrome neurolp cuya introduccin se inicia en la dcada de
tico clsico, caracterizado por retraso psi- 1990 con la aprobacin por parte de la FDA

144
F Hansefl H Aportes conceptuales bsicos sobre esquizofrenia

de la clo zap ina para e l tra ta m ie n to de la 5 -H T 2 A a u m e n ta ra la lib e ra c i n de d o pa -


esq u izo fre n ia re siste n te , y cuya d istin ci n m in a en e l rea m e s o c o rtic a l. El a rip ip ra z o l
clnica p rin c ip a l es e l p e rfil de efectos se cu n produce, ad em s, una a ctiva ci n de re ce p
da rio s que provocan. to re s 5 -H T i^ en esta rea, in cre m e n ta n d o
No existe una d e fin ic i n con sen sua da la lib e ra c i n de dopam ina.
acerca de la a tip icid a d , a u nq ue est n d e s D. La a tip icid a d se asocia con la ca p a ci
c rip ta s sus ca ra c te rs tic a s fu n d a m e n ta le s dad de fu n c io n a r com o ag on ista p a rc ia l de
que la s d ife re n c ia n de lo s tp ico s: los re ce p to re s D 2 . El n ico f rm a c o c o m e r
A. P roducen m e n o s efectos s e cu n d a rio s cia liza d o con esta s ca ra c te rs tic a s es e l a r i
e x tra p ira m id a le s agudos y su b ag ud os que p ipra zol. Se pro po ne que su efectividad
lo s tpicos, con s im ila r efica cia a n tip s ic ti- est dada p o r la com b in a ci n de su a c tiv i
ca que los agentes cl sicos (crite rio clnico!. dad a g o n ista p a rc ia l sobre los re ce p to re s
B. Basada en un c rite rio n e uro qum ico , 2 y 5-HT-i;^. con accin a n ta g o n ista sobre
es la a fin id a d p o r e l re c e p to r D 2 . Explica la e l re c e p to r 5-HT2a y 5-HT2 (111. E l a rip ip ra
a tip ic id a d basada en la velocidad de d is o zo l tie n e una g ra n a fin id a d p o r e l re ce p to r
cia c i n d e l re c e p to r d o p a m in rg ic o . es 2 pero posee m e n o r actividad in trn se ca
d e c ir que. una vez un id o a l re ce p to r, posee que la do pa m ina . de a h su activida d com o
la capacidad de d iso cia rse r p id a m e n te de a g o n is ta p a rc ia l. E sta s c a ra c te rs tic a s
l. m ie n tra s que los tp ico s lo hacen m s hacen que se lo lla m e "re g u la d o r d o p a m i-
le n ta m e n te . De a ll que con los tp ico s e l n rg ic o -s e ro to n in rg ic o ": la activida d a n ta
efe cto te ra p u tic o se aco m pa a de e x tra p i- g o n is ta p o s ts in p tic a en p re s e n c ia de
ra m id a lis m o s . La d iso cia ci n rp id a d e l do p a m in a p e rm ite d is m in u ir la h ip e rfu n -
re c e p to r D2 p e rm ite una m e jo r a co m o d a cin d o p a m in rg ica en e l siste m a m e so -
cin de la tra n s m is i n d o p a m in rg ica . d is lm b ico en la e sq uizofrenia, con la co n se
m in uye ndo la p ro b a b ilid a d de h ip e rp ro la c - cue ncia de una m e jo ra en lo s sn to m a s
tin e m ia y e x tra p ira m id a lis m o s . positivos; y la activida d a g o n ista a nivel
C. P o stu la la a tip ic id a d basada en la m e s o c o rtic a l en pre sen cia de un d fic it de
m a yo r capacidad relativa de bloq ueo de los do p a m in a en esa rea da com o re su lta d o
re ce p to re s 5-HT2a que e l bloq ueo que e je r una m e jo ra en la sin to m a to lo g a negativa y
cen sob re los D2 . lo que produce m en os cognitiva.
e x tra p ira m id a lis m o s y m e jora en la s in to - Hay que te n e r en cue nta que a tip ic id a d
m ato lo g a negativa. Los a n tip s ic tic o s a t- no es sin n im o de idea, ya que com o se ha
picos. a d ife re n cia de los n e u ro l p tico s. d ic h o a n te rio rm e n te , no son f rm a c o s
poseen la capacidad de a u m e n ta r la a c tiv i exentos de efectos se c u n d a rio s y. si bien
dad d o p a m in rg ica y/o c o lin rg ica en la in d u ce n m e n o s e x tra p ira m id a lis m o s . la
corteza p re fro n ta L Este hecho podra e x p li a p a rici n cre cie n te de o tro s e fe cto s a d v e r
car. a l m e n o s en pa rte , la m e jo ra que se sos im p o rta n te s , com o lo s ca rd io va scu la
observa en la s in to m a to lo g a negativa y la res y lo s e n d o c rin o m e ta b lic o s . hacen que
d is fu n c i n cog nitiva en los pa cie ntes e s q u i se re co n sid e re la re la ci n ve n ta ja -d e sve n -
zo fr n ico s bajo tra ta m ie n to con a n tip s ic ti ta ja de esto s a n tip s ic tic o s e n tre s y fre n te
co s a tp ic o s . La e x p lic a c i n p a ra este a los a n tip is ic tic o s c l sico s (8).
ha lla zg o sera que e l bloq ueo de re ce p to re s

145
EDITORIAI. SClklNS
LM Zieher - MC Bri6 / / Trairado de Psicofarmacologa f Neurocieocia. Volumen I. Esquizoirenia f otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

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146
8

Tratamiento farmacolgico de la esquizofrenia


Mnica Alonso

Resumen
La terapia farm acolgica de la esquizofrenia define sus blancos en el contexto de la form a
clnica y la fase evolutiva de la enfermedad. Los antipsicticos constituyen el grupo de f r
macos especficamente indicado. Actualm ente se dispone de las llam adas drogas clsicas
o tpicas y las de segunda generacin o atipicas. Ambas tienen eficacia diversa sobre los
distintos tipos de sntomas, por lo cual el criterio de eleccin se basa en la condicin cl
nica del paciente y el p e rfil de efectos secundarios del medicamento.
Tanto por la complejidad de la patologa como por las propiedades de los antipsicticos. la
intervencin farm acolgica debe coordinarse con medidas psicoeducativas. psicoterapu-
ticas [individuales y fam iliares) y m onitorizacin fsica del paciente. A p a rtir de estas con
sideraciones. la aplicacin de norm as internacionalm ente consensuadas brindan el marco
de racionalidad deseable.

Introduccin casos, a la luz de lo antedicho es evidente


En aras de la racionalidad del tratam ie n que el tratam iento farm acolgico es un
to farm acolgico de la esquizofrenia son recurso necesario pero nunca suficiente
pertinentes las siguientes consideraciones: para el abordaje de esta patologa.
se trata de una condicin crnica, que afec A ctualm ente existe un am plio consenso en
ta la subjetividad y la totalidad de reas de considerarlo parte de un dispositivo tera
desempeo del paciente, quien, adems, al putico que incluye diversas form as de psi-
ir atravesando las etapas vitales presenta coeducacin [individual y fam iliar], psicote
r diversas disposiciones a padecim ientos rapia. rehabilitacin y resocializacin
tan propios de la etapa como de su condi [Practice Guideline fo r the Treatment of
cin. A lo anterior deben aadirse los apor Patients with Schizophrenia, Am erican
tes de factores am bientales a la com pleji- Psychiatry Asociation. 2006] [1]. Todo lo cual
zacin del cuadro (entorno fa m ilia r y socio- debe darse en el insustituible marco de una
cultural]. alianza teraputica entre el paciente y el
Por ltim o, ta l como ocurre con otros profesional tratante, quien debe ser con-
estados del espectro psicopatolgico. son ciente de que a l tom ar a su cargo este tipo
frecuentes las com orbilidades mdicas y de tratam iento inicia un largo y trascen
psiquitricas, y tambin como en otros dente vnculo que seguram ente transitar

147
EDITORIAL SCILVS
LM Zieher - HC Bri6 Tratrado de Psicofarmacolo^a f Nenrociencia, VotDmen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Nenrobiologia y teraputicas

po r m u ch a s vicisitu d e s. vin cu la con la p ro d u cci n de lo s si'ntom as


P o r o tra parte, en re la ci n con lo e s tric po sitivo s [Zieher. 2003) 13).
ta m e n te fa rm a co l g ico , hay co n se cu e n cia s E sp e cia lm e n te qued e sta b le cid o que la
de riva das ta n to d e l uso de la m ed ica cin capacidad de b lo q u e a r e l re c e p to r D2 que
com o de su abandono. De hecho, la s d ro co m p a rte n , en m a yo r o m e n o r m edida, las
gas a n tip sic tica s, co n sid e ra d a s e s p e c fi drogas a n tip s ic tic a s es c ru c ia l para que
cas para e l tra ta m ie n to de la e sq uizofrenia exista e l efe cto a n tip sic tico .
y o tro s tra s to rn o s p sictico s, tie n e n un p e r C ondicin de a tip ic id a d ": sobre la base
f il de e fe cto s ad verso s m u y co m p le jo , que de la s nuevas claves n e u ro b io l g ica s re la
d ific u lta e n o rm e m e n te la a d h e re n cia a l tiva s a la n e u ro tra s m is i n d o p a m in rg ica y
tra ta m ie n to 11). sus d is to rs io n e s en la e sq u izo fre n ia pudo
A dem s, la c la ra d is m in u c i n de la n e ce p o s tu la rs e la e xiste ncia en esta e n fe rm e
sidad de c o n fin a m ie n to in s titu c io n a l en e l dad de h ip o d o p a m in e rg ia fro n ta l [re la c io
c u rs o de la e n fe rm e d a d a p a rtir d e l a d ve n i nada con los tra s to rn o s co g n itivo s y los s n
m ie n to de f rm a c o s esp ecficos m u e s tra lo to m a s negativos) e h ip e rd o p a m in e rg ia su b -
va lioso de este re c u rs o cuando se lo ap lica c o rtic a l [re la cio n a d a con los sn to m a s p o s i
crite rio s a m e n te . tivos). Sobre esta base se re a g ru p a ro n los
a n tip s ic tic o s en tp ico s y ati'picos; lo s p r i
Ayer y hoy en las nociones generales m e ro s fu e ro n ca ra c te riz a d o s com o m uy
La evo lu cin d e l c o n o c im ie n to m d ico ha e fica ces en re g u la r si'ntom as po sitivo s y
hecho v a ria r con cep to s que se tuvie ron , de con una a lta in cid e n cia de e fe cto s se cu n d a
in icio , en re la ci n a l tra ta m ie n to de la rio s e x tra p ira m id a le s y n e u ro e n d c rin o s [a
esq uizofrenia. A lg u n o s de esto s con cep to s causa d e l bloq ueo D2 en la vi'a n ig ro e s tra -
se m a n tie n e n en t rm in o s con tro versiale s. tia l y en la vi'a tu b e ro in fu n d ib u la r); y los
E s q u e m tica m e n te , y sobre la re c o p ila segundos con una e fic a c ia s im ila r en
cin ordenada de eventos o p o rtu n a m e n te a m b o s tip o s de si'ntom as. pero con m uch a
e sta b le cid a p o r e l d o c to r S eb asti n Alvano m e n o r in cid e n cia de e x tra p ira m id a lis m o y
120081 [2]. se pueden se a la r: tra s to r n o s n e u ro e n d c rin o s . En a m b o s
E fecto a n tip s ic tic o : con la co n s a g ra g ru p o s hay d ro ga s que no favorecen o
cin de la hip te sis de A. C a rlsso n en 2000 e m p e o ra n lo s tra s to rn o s c o g n itivo s po r
Ip re m io N o b e l 20001. que re la cio n d is to r b lo q u e a r ta m b i n e l R D l. cuyo a g o n ism o
sio ne s en la n e u ro tra s m is i n d o p a m in rg i- m e d ia lo s p ro c e s o s de a p re n d iz a je y
ca con la p ro d u cci n de sintom atologi'a m e m o ria y. a d e m s debe c o n s id e ra rs e que
esquizofrnica, se descifraron m uchos aspec es m u c h s im o m s a b u n d a n te en la CPF
tos fisio pa to lg ico s de la enferm edad. que e l D2.
Se pro du ce un a u m e n to de la do pa m ina La con dicin de a tip ic id a d fue. en p rim e
m e so lm b ica que. va a g o n ism o D2 d e se n ra in sta n cia , a trib u id a p o r M e ltz e r [M eltzer.
cadena una accin in h ib ito ria sob re la s 1998) () a la s d ro ga s que poseen un rango
n e u ro n a s ga ba rgicas. a su vez in h ib ito ria s , de a fin id a d diez veces m a yo r p o r e l re ce p
que proyectan sobre e l t la m o , p ro d u c ie n to r 5HT2A que p o r e l re c e p to r D2. El b lo
do lo que se conoce com o "a p e rtu ra d e l f i l queo d e l re c e p to r s e ro to n in rg ic o en las
tro ta l m ic o " [n o rm a lm e n te en cargado de ne u ro n a s p ira m id a le s situ a d a s en la c o rte
re g u la r la e s tim u la c i n se n so ria l) que se za p re fro n ta l inhib e la e s tim u la c i n que

148
M Alonso H Tratamieftlo farnacotgco de la esquizofrenia

stas ejercen sobre las neuronas dopam i- base de comprobaciones empricas, muy
nrgicas del rea tegm ental ventral y. con imprecisas y variables segn los observa
siguientem ente. disminuyen la liberacin dores y las poblaciones implicadas.
de dopamina en la regin mesolmbica con En la actualidad se ha podido establecer,
m enor bloqueo D2. en relacin con los ATP tpicos, que:
Alvano comenta que con los trabajos de El "um bral" para producir efecto antipsicti-
Kapur y Seeman [Kapur y Seeman, 2001] co: requiere el bloqueo del 65% de los RD2.
151, se advierte que hay ATP Isulpirida, am i- Aumento de prolactina: a partir del bloqueo
sulpirida y raclopridel que. sin m odular la del 72% de los RD2.
neurotrasm isin serotoninrgica, se com Sntomas extrapiramidales: a partir del blo
portan como atpicos. Entonces com ple queo del 78% de los RD2.
mentan el aporte de Meltzer, mediante la Si se toma la droga "patrn" de los antipsi
dem ostracin de que las drogas con este cticos tpicos, el haloperidol. su dosis
pe rfil poseen un ndice de disociacin [Kd] "um bral" estara en un rango de 2.5 a 5 mg
mayor del receptor D2 que las drogas cl por da 151. Estas dosificaciones varan si lo
sicas. y con esto relacionan la atipicidad. que se busca es la sedacin durante un epi
Asi. la liberacin fsica de dopamina en sodio de excitacin psicomotriz (ver luego],
la regin mesolmbica [Kapur. 2001) es
antagonizada com p etitiva m ente por los - Tpicos comparados con atpicos: si se
antipsicticos a nivel del receptor D2. las tiene en cuenta los datos consignados en el
drogas atipicas poseen una afinidad re la ti tem an terio r sera posible reform u la r las
ventajas y desventajas de cada grupo de
vamente baja desplazando a la dopamina
del m ism o (cuando se producen picos de su frm acos, cuestin que ya ha sido abun
dantemente abordada [6. 7. 81. Esto es por
disponibilidad], sin distorsionar, o disto r
sionando menos la neurotrasm isin dopa- que se postula que el extrapiram idalism o
minrgica con menores o nulos extrapira- observado con el uso de los tpicos est
m idalism o y aum ento de prolactina. directam ente relacionado con el uso de
Queda, de esta form a, esclarecido el por altas dosis, hecho frecuente en el pasado.
Por otro lado, los atpicos han ido revelan
qu de la m enor incidencia de efectos
adversos, pero an no se ha descifrado el do un pe rfil de efectos secundarios de alto
im pacto en el estado general y la calidad de
porqu del m ejoram iento de los sntomas
negativos que tam bin se atribuye a estos vida, a lo que se suma su alto costo econ
frmacos. mico. Desde luego, este ltim o factor es de
gran relevancia y puede ser un motivo de
En resumen, la atipicidad queda caracterizada pon eleccin a favor de los tpicos [ver luegol.
Rango de afinidad 5HT2A/D2 >a 10 iMeltzer], De todas form as este es un aspecto que
Menor afinidad por el RD2 que los tpicos contina siendo controversial pues no est
iKapurl. Existen otros mecanismos que pue dem ostrado que otros efectos neurolgicos
den contribuir a la "atipicidad" de un ATP. de los tpicos se relacionen con la dosis,
como el poseer agonismo parcial por el RD2
pero s muchos de ellos fueron asociados
(caso del aripiprazole], con el uso prolongado de estos frm acos
C riterios de dosificacin: antes de con [diskinesias y distonas tardas, etctera! [11.
tarse con los descubrim ientos descriptos Latencia del efecto antipsictico: sobre
las dosis utilizadas se establecan sobre la la base de la observacin clnica se tena la

U9
EDirOKlAI. SClklNS
LM Zieher MC 6ri6 U Tratrado de Psicofarmacologa f Nesrocieacia, VolBtnea I. bquizotrenia y otras psicosis. Nenrobiologa r teraputicas

im p re s i n de q u e la s d ro g a s a n tip s ic tic a s s o b re la m o l c u la g lu c g e n o s in ta s a k in a -
re q u e ra n un p e ro d o de la te n c ia h a sta in i sa 3 beta (GSK 3 beta] (10). E sta m o l c u la
c ia r su e fe c to e s p e c fic o . S in e m b a rg o . tie n e , en e l c o m p le jo u n iv e rs o de la s e a li
K a p u r d e m o s tr [K a p u r, 2005] q u e ta l e fe c z a c i n in tr a c e lu la r. la p ro p ie d a d de a c tiv a r
to c o m e n z a b a a re g is tra rs e d e n tro de la s ca s c a d a s a p o p t tic a s y d is m in u ir e l LTP
p r im e r a s 24 h o ra s de tra ta m ie n to [9]. [p rin c ip a l fe n m e n o p l s tic o en e l c u a l se
De to d o s m odos, si b ie n e l e fe c to basan lo s p ro c e s o s de a p re n d iz a je y
c o m ie n z a ca si in m e d ia ta m e n te se p u ed en m e m o ria ) (Alvano. 2004) (11).
r e q u e r ir e n tre v a ria s s e m a n a s y h a s ta N o rm a lm e n te se e n c u e n tra fo s fo rila d a
m e s e s pa ra o b s e rv a r una d is m in u c i n s ig e in a ctiva , ba jo un c o m p le jo c o n tro l in h ib i
n ific a tiv a de la s in to m a to lo g a p s ic tic a to rio . En c o n d ic io n e s p a to l g ic a s (p o r fe n
m e d id a p o r e s c a la s . P o r e sta ra z n , se m e n o s de m u ta c i n p ro te ic a ] p u e d e a c ti
a d v ie rte s o b re la co n v e n ie n c ia de e s p e ra r v a rs e s o la . Este fe n m e n o , lla m a d o de
e n tre d o s y c u a tro s e m a n a s p a ra m e n s u ra r " a c tiv id a d c o n s titu tiv a " , ta m b i n puede
la re s p u e s ta in ic ia l y h a sta 6 m e s e s para o b s e rv a rs e en a lg u n o s re c e p to re s c o m o e l
e v a lu a r la m a y o r e fic a c ia (1]. Este a s p e c to 5HT2C. ca p a ce s de "d e s c a rg a r" en a u s e n
se d e ta lla r m s a d e la n te . cia de su a g o n is ta (Alvano. 20071 (12).
A c c i n n e u ro p l s tic a de lo s a n tip s ic ti- La a c tiv id a d a b e rra n te de e sta m o l c u la
c o s: en 2007. B e a lie u . G a in e td in o v y C arn fu e re la c io n a d a ta n to co n tra s to rn o s
d e s c rib ie ro n la a c c i n de lo s ATP a tp ic o s e s tr u c tu r a le s d e l SNC (p rd id a s de s u s ta n -

TABU1
Evaluacin bsica previa a la medicacin del estado general del paciente (en el marco de la interconsulta clnica).

Inicial Seguim iento


Examen fsico Signos vitales Ipulso, tensin arterial, Especialmente de la evolucin de TA y
etctera). Peso, altura y BMI*. BMC.
Laboratorio Hemograma completo con recuento de Hemograma (especialmente con cloza-
plaquetas, hepatograma. glucemia, lipi- pina!. glucemia y lipidograma {especial
dograma. ionograma. pruebas de fun mente con ATP atpicos). hepatograma y
cin renal. test de funcin renal Icn todos), test de
Test para sfilis. VIH. test para hepatitis embarazo (la frecuencia se relaciona
B y C. Dosaje de T3. y TSH. Test de con las circunstancias de la paciente).
embarazo. Dosaje de prolactina.
Im genes/ECG RX de trax. ECG. EEG. ECG lespecialmente con los ATP que
alargan el QT).

Body Max Index {ndice de Masa Corporal) = peso/altura al cuadrado IV. normales: 18.5 a 2.9|. El uso de ATP se
asocia con ganancia de peso y esto, a su vez. con problemas de salud relacionados Idismetabolias, cardiopatas,
etctera! por lo cual este parmetro es altam ente sensible.
Las alteraciones del hemograma, los parmetros metablicos. el nivel de prolactina, el ECG y la tensin arterial
que pueden modificarse por efecto del tratamiento, tambin pueden preexistir al mismo. Esto, adems de justi
ficar la monitorizacin del comportamiento de estos parmetros con la administracin de las drogas, alerta sobre
la necesidad de vigilar aspectos especficos relacionados con la vulnerabilidad del paciente (predisposicin a dis-
crasias sanguneas, a alteraciones metablicas. etctera!.

Modificado de APA Prctice Guideline for the Tretment o Ptienis with Schizophrenia. Second Edition. 2006.

150
M Alooso n Tratamiealo farmacolgico de la esquizofrenia

cia gris], como funcionales (disminucin tamiento implican:


del LTP] observables en la esquizofrenia y - Formulacin diagnstica segn los cri
que forman parte de la base neurobiolgica terios internacionales (DSM IV TR o ICD 10).
de los sntomas negativos y los trastornos - Establecimiento de la forma clnica pro
cognitivos. bable [hebefrnica, catatnica, paranoica,
La propiedad descripta para varios ATP indiferenciada]: esto es relevante para
de restituir el control inhibitorio sobre la establecer qu "sntomas blanco" de la
GKS 3 beta (va accin sobre los receptores medicacin son los prevalentes en la pre
dopaminrgicos unidos a protena G) sera sentacin clnica.
el mecanismo por el cual algunos de ellos - Determinacin de la fase de la enfer
podran mejorar esta clase de sintomatolo- medad que cursa el paciente (aguda, de
ga, como se expondr ms adelante (12). estabilizacin, estable) o si presenta una
recada.
Abordaje inicial - Evaluacin clnica completa y actualiza
Los pasos previos a la instalacin del tra- da del paciente: es importante investigar la

TA6LA2
Interacciones

A. Tpicos

Por bloqueo D Por bloqueo a Por bloqueo H Por bloqueo M Haloperidol + litio: enmas
Antagonizan L Dopa, Antagonizan cloni- Potencian efecto Potencian ATD TC. cara intoxicacin por efecto
bromocriplina y apo- dina y a metil dopa. depresor del quinidina y otros antiemtico. Aumenta la neu-
morfina. SNC de alcohol, anticolinrgincos. rotoxicidad.
bzd y otros. Aumentan la concentracin
del haloperidol: IRSS. rifan-
pizina, venlafaxina, ritonavir.
Disminuyen concentracin
de tpicos: barbitricos, car-
bamazepina y fenitona.

Tioridazina es el antipsictico que causa mayor riesgo de prolongacin del QT. Por ello la FDA indica lim itar su
uso slo en caso de no existir otro recurso.
Los antipsicticos de baja potencia antagonizan los efectos hipoglucemiantes de las sulfonilureas.

B. Atpicos

CYP1A2 CYP2D6 CYP3A6 OLZ Y RPD potencian antiarrtmicos;


Imetaboliza OLZ y CZPI. (Metaboliza C2P, iMetaboliza CLZ; TP; ZPD]. aumentan concentracin de triccli-
Inhibida por: IRSS. OLZyRPDI. Inhibida por: antibiticos cos. Metroclopramida potencia efec
Jugos ctricos en altas Inhibida pon IRRS. macrlidos. Antimicticos. tos extraramidales de RPD.
cantidades. Inducida por: barbitricos. Disminuyen concentracin de APP2:
Inducida por: tabaco. carbomazepina. rifampici- carbamazepina; indinavir; rifampici-
na. glucocrticoides. na. Aumentan su concentracin que-
taconazol: fluoxetina y paroxetina.
CLZ aumenta neurotoxicidad del
litio. Venlafaxina aumenta su concen
tracin plasmtica.

151
EDITORIAL SC1L\S
LM Zieher - MC Sri / / Tratrado de Psicofarmacologa y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

e x is te n c ia de c o n d ic io n e s m rb id a s p re e e tc te ra !.
x is te n te s . a s c o m o e l u so de m e d ic a c i n - M e n s u ra r la p e lig ro s id a d pa ra s y /o
h a b itu a l (a n tih ip e rte n s iv o s , h ip o g lu c e m ia n - p a ra te rc e ro s y c o n s id e ra r a s p e c to s m d i-
te s, e tc te ra !, q u e p o d ra te n e r in te ra c c io c o -le g a le s : e l c o n o c im ie n to a m p lia d o d e l
ne s con lo s a n tip s ic tic o s (Ver Tabla 1 y qu e se d is p o n e hoy s o b re e l p e r fil de e fe c
Tabla 21. to s te ra p u tic o s y a d v e rs o s de la m e d ic a
- C o n firm a r o d e s c a rta r la c o m o rb ilid a d c i n hace im p e ra tiv o que. en caso de s e r
p s iq u i tric a . p o s ib le e l tr a t a m ie n t o a m b u la to r io , se
- C o n s id e ra r d is p o s ic io n e s p ro p ia s d e l e xp o n g a n con to d a c la rid a d a l p a c ie n te y a
g ru p o e ta rio y d e l g n e ro p a ra fa c to re s de la s p e rs o n a s re s p o n s a b le s le g a lm e n te p o r
rie s g o en re la c i n co n la m e d ic a c i n [lo s l la s v e n ta ja s y d e s v e n ta ja s d e l tr a ta m ie n
n i o s y g e ro n te s so n m s s e n s ib le s a lo s to q u e se in s titu ir , y se o b te n g a e l a c u e rd o
e fe c to s te ra p u tic o s y a d v e rs o s ; e l a u m e n a tra v s de la fir m a de un c o n s e n tim ie n to
to de p ro la c tin a se a s o c ia co n m a y o r in c i in fo rm a d o .
d e n c ia de c n c e r de m a m a en la s m u je re s . P o r o tro la do , se m a n tie n e n la s p a u ta s

TABLAS
Tpicos

Mecanism o de accin Efecto teraputico Efectos adversos


Bloqueo 02 Eficacia aniipsiciica Extrapirarr^idalismo. Aumento de prolactina
(nnscon haloperidol). Disfuncin sexual.
Bloqueo 01 Trastornos cognitivos. Sntomas negativos.
(haloperidol. tioridazina)
Bloqueo M Centrales; trastornos cognitivos. delirio y
agitacin {intoxicacin).
Perifricos: boca seca, constipacin, reten
cin urinaria, taquicardia, prolongacin del
T Im s con tioridazina). Eyaculacin retrgra
da (con tioridazina).
Bloqueo a Hipotensin ortosttica (ms con los de baja
potencia).

TABLA 4
Atpleos - Mecanismo de accin

RD1 RD2 R5HT1A R5HT2A R5HT2C RM Ra RHl


Clozapina XX XXX Ag. Inverso +++ XXXX XXXX XXXX
Risperidona X XXXX XXXX Ag. Inverso + X XXXX XXX
Olanzapina XX XXX Ag. Parcial +++ XXX Ag. Inverso ++ XX XX XXX
Quetiapina XX Ag. Parcial ++ X X XX XX XXX
Sertindole XXX XXXX Ag. Inverso ++++ X XXX X
Aripiprazole Ag. parcial Ag. Parcial + XX XXX
Ziprasidona XXX XXX XXXX XXXX X XXX XX
Las X representan la actividad de antagonismo o bloqueo de receptores.

iM odificddo de pautas para el Tratamiento de la Esquizofrenia. Dra. Gabriela Juf. Psiconeurofarmacoogia Clnica. 20031.

152
M Alonso H Tratamenlo farnacotgico de la esquizofrenia

clsicas en relacin con la posible necesi prometazinal. La alta o baja potencia est
dad de indicar internacin in stitu cio nal determ inada por el grado de afinidad al
cuando existe riesgo para s y/o para terceros. RD2, que es mxim a para el caso del halo
peridol.
Medicacin antipsictica Los tpicos son considerados eficaces
Las manifestaciones clnicas de la esqui para el tratam iento de los sntomas positi
zofrenia sobre las que se busca ejercer vos Itienen dosis umbral), pero empeoran
efecto teraputico se pueden agrupar en los sntomas negativos y los trastornos
tres tipos [121: cognitivos por bloquear el RD1 en la corte
- Sntomas positivos. za prefrontal II. 2. 5).
- Sntomas negativos. El m ecanismo de accin y el pe rfil de
- Trastornos cognitivos. efectos adversos se esquematiza en la
Como ya ha sido mencionado, actual Tabla 3.
m ente los antipsicticos [ATP] se agrupan Los ATP atpicos (entre los cuales la clo-
en tpicos o clsicos y atpicos. Los prim e zapina se ha considerado la droga "patrn"!
ros. a su vez. se subdividen en de alta se caracterizan por tener igual eficacia que
potencia [haloperidol, trifluoperazina) y de los tpicos sobre los sntomas positivos, sin
baja potencia Iclorpromazina. tioridazina, producir extrapiram idalism o ni aum ento de

TABLAS
Atpicos - Efectos adversos

Aumento de peso Hiperprolactinemia Prolongacin QT Sedacin


Clozapina Risperidona Sertindole Clozapina
Olanzapina Olanzapina Ziprazidona Quetiapina
Risperidona Ziprazidona Quetiapina Risperidona
Quetiapina Quetiapina Otros Olanzapina
Ziprazidona Clozapina Aripiprazole
Aripiprazole Aripiprazole

Aumento de glucemia Aumento Updco Hipolensin Ef. anIcoUnrgcos


Clozapina Clozapina Clozapina Clozapina
Quetiapina Olanzapina Olanzapina Olanzapina
Risperidona Risperidona Risperidona Otros
Olanzapina Quetiapina Quetiapina
Ziprazidona Otros
Aripiprazole*

Extrapiramidalismo Convulsiones Disfuncin sexual


Risperidona** Clozapina Clozapina***
Aripiprazole Olanzapina R isperidona****
Risperidona

* Hay reportes de graves trastornos del metabolismo glcido en pacientes tratados con aripiprazole
** A p artir de 6 mg por da.
Relacionada con anorgasmia y. raramente, con priapismo.
**' Puede causar eyaculacin retrgrada.
El priapismo puede observarse tambin con risperidona. olanzapina, quetiapina y ziprazidona.
La clozapina puede causar agranulocitosis y miocarditis (ver texto).
La quetiapina puede causar cataratas a partir de 800 mg por da.

153
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher - MC 8ri6 / / Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia. Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. NeuroNologa y teraputicas

la p ro la ctin a , y m a yo r e fica cia sobre los ven ie ncia de m a n te n e r la fa rm a co te ra p ia .


sn to m a s ne ga tivos y los tra s to rn o s c o g n iti- con lo s l gico s a ju s te s de d o sifica ci n que
vos 11). Los m e ca n ism o s de accin a s o c ia puedan re q u e rir e l paso de los a os y las
dos con e l efecto te ra p u tic o y lo s e fe cto s eve ntua le s s itu a c io n e s cln ica s que se s u s
adversos se esquem atizan en las Tablas 4 y 5. citen . ya que in v a ria b le m e n te se observa
g ra n can tida d de recadas aun lu eg o de la r
Metas del tratamiento farmacolgico y criterios de elec- gos pe ro do s de e s ta b ilid a d . En este s e n ti
cin de la droga do. e l e s tr s deriva do de s itu a c io n e s vita le s
C om o se a n tic ip en p rra fo s a n te rio re s, que pueden re s u lta r tra u m tic a s p o r e s ta r
sob re la base d e l c o rre c to d ia g n stico se aso cia das con prdidas o ca m b io s suele
to m a r n en cuenta: fu n c io n a r com o un tp ico de sen cad ena nte
La fo rm a clnica, ya que de a cu erd o con de la rea gu diza ci n s in to m tica .
e lla varan los sn to m a s destacados, "b la n Las recadas se dan en un a lto p o rc e n ta
co" de la m ed ica cin . je (11 y sue le n e s ta r aso cia das con e l a b a n
La fa se qu e c u rs a a c tu a lm e n te el dono de la m ed ica cin , que a su vez. puede
paciente (aguda, de estabilizacin, estable] [1 ]. s e r ta n to co n secu en cia de la m is m a e n fe r
En todas las fases las m etas principales son: m edad (falta de con cie ncia de situ a ci n !
D is m in u ir o e lim in a r to ta lm e n te los com o de la baja a d he rencia a l tra ta m ie n to
sntom a s. p o r los e fe cto s ad verso s de los f rm a co s.
M e jo ra r lo m xim o po sib le la calida d de Si bien pueden a p a re c e r en c u a lq u ie r
vida d e l paciente. m o m e n to d e l c u rs o de la en fe rm e d a d , y
P rom o ver y m a n te n e r la re cu p e ra ci n . aun cuando no se ha abandonado e l tra ta
T ra ta r, si existen, la s co m o rb ilid a d e s. m ie nto. e l m a yo r po rcen ta je de recadas
o cu rre d u ra n te la fase aguda (1!. cuando
La e le cci n d e l f rm a c o en este cuadro puede m a n ife s ta rs e una fa lta de resp ue sta
cln ico se fu n d a m e n ta en [ 1 ]: d e l paciente, s itu a c i n clnica a la que se
E fectos te ra p u tico s, adversos y s e cu n de n o m in a esq u izo fre n ia resiste nte.
d a rio s en re la c i n a l p e r fil c ln ic o del A s im is m o , pueden da rse re sp u e sta s p a r
paciente. ciales. lo que ate nta co n tra e l lo gro de las
P refe re ncia p e rs o n a l Ip o r exp e rie n cia s m e ta s te ra p u tica s.
previas o de a lleg ad os!. En a te n ci n a esta s s itu a c io n e s se han
Va de a d m in is tra c i n . dise ado pa utas consensuadas, a g ru p a d a s
R espuesta previa. com o guas o n o rm a tiv a s de tra ta m ie n to ,
R ecursos econm icos. que con stituyen e s tra te g ia s para o p tim iz a r
la im p le m e n ta c i n de a lte rn a tiv a s d is p o n i
En cu a lq u ie r m om e n to d e l tra ta m ie n to bles para a fro n ta r la p ro b le m tica clnica.
puede s e r necesaria una reevaluacin diag La fo rm u la ci n de estas recom endaciones,
nstica y teraputica, y e l contacto re g u la r dadas en fo rm a de Guas de T ratam iento
con e l paciente es a lta m e n te recom endado [com o la de la APA! o de a lg o ritm o [com o e l
aunque se en cue ntre estable, ya que estads a lg o ritm o de Texas! (13!. son a su vez eva
tica m e n te se revela que este m ayor contacto lu ad as a tra v s de d iversa s h e rra m ie n ta s
coincide con un m e n o r ndice de recadas ( 1 ). d ise a d a s para ta l fin . co m o la escala
T am bin la s esta d stica s se alan la co n AGREE [A p p ra isa l o fg u id e lin e s fo rre s e a rc h

154
M Alonso II Tratamiento farmacolgico de la esquizofrefiia

a n d e v a u a tio n ] ( U l. c o n s u lta d a para la e la El uso de d ro ga s d e l g ru p o IV no debe


bo racin d e l pre se n te texto, y que da su im p le m e n ta rs e en la fase aguda, cuando
m xim o aval a lo s dos esq ue m as m e n c io a n no se conocen la resp u e sta y la to le
nados. ran cia d e l pa cie nte a los e fe cto s de la
La d ife re n c ia s u s ta n c ia l e n tre a m b o s m edicacin.
e sq u e m a s es que en e l a lg o ritm o de Texas La do sifica ci n se esta ble ce te n ie n d o
fre n te a la p e rsiste n cia de la resp ue sta p a r en cue nta e l ran go te ra p u tic o indicado
c ia l o in e xiste n te se re co m ie n d a n a s o c ia para cada p re p a ra ci n (Ver Tabla 61
cio ne s de a n tip sic tico s. Con re sp e cto a Si bien e l efecto a n tip s ic tic o no tie n e
este ltim o pu nto la lite ra tu ra disp o n ib le la te n cia e l m o m e n to m s ap rop iad o para
m u e s tra o p in io n e s divididas, p ro n u n c i n e va lu a r la efica cia d e l f rm a c o es e n tre la
dose en co n tra q u ie n e s co n sid e ra n m ayo r cu a rta y la sexta sem a na (11. te n ie n d o en
la desventaja de que se p o tencien e fe cto s cue nta que puede c o n tin u a r in c re m e n t n
ad verso s (S troup, G raus, M ard er) (151. dose hasta e l sexto m es.
Una vez o b te n id a la re s p u e s ta , e l
Normativas p a cie n te debe c o n tin u a r con la m is m a
En to d o s los e sq u e m a s co n s u lta d o s 11. m ed ica cin y dosis p o r lo m e n o s hasta e l
U . 151 se organiza la m edicacin en A grupos: sexto m es. Salvo que haya re q u e rid o h a lo -
G rupo I: ATP cl sicos. p e rid o l en d o sis a lta s p o r h a b e r p re sen ta do
G rupo II: ris p e rid o n a , olanzapina, q u e- excitacin p s ic o m o triz [ver lu eg ol. En ese
tia p in a , zip razid on a, a rip ip ra zo le . caso, prim ero se reduce la dosis gra d u a lm e n
G rupo III: clozapina. te y luego se puede cam b ia r por un atpico.
G rupo IV: ATP in ye cta b le s de lib e ra ci n
prolongada. Drogas coadyuvantes
Fase ag uda: las m e ta s p rin c ip a le s son B enzodiazepinas: son tile s en c u a lq u ie r
d is m in u c i n o e lim in a c i n de los sntom a s, etapa d e l tra ta m ie n to y se pueden asociar
e v ita r la recada y lo g ra r la e sta b iliza ci n . con todos los ATP
Se escoge, de a cu erd o con los c rite rio s E sta b iliza n te s de n im o : en e sq uizofrenia
e n u n cia d o s pre via m e nte, un f rm a c o d e l se u tiliz a e l litio , con la expresa c o n tra in d i
g ru p o I o II. ^ cacin de a s o c ia rlo con h a lo p e rid o l. ya que
e l a n tip s ic tic o . p o r su im p o rta n te bloq ueo
Si no hay resp u e sta sa tis fa c to ria , o a p a D2. in h ib e e l ce n tro d e l vm ito , e n m a s c a
recen e fe cto s ad verso s in to le ra b le s , c a m rando la sin to m a to lo g a in ic ia l en caso de
b ia r a un seg un do ATP d e l g ru p o I o II. En in to xica ci n p o r litio .
caso de que exista ag resivida d o ideacin Los re p o rte s y tra b a jo s m s se g u ro s de
su icid a se opta d ire c ta m e n te p o r clozapina. la a so cia ci n de a n tip s ic tic o s a tip ic o s con
con litio est n re a liza d o s con olanzapina.
Si co n tin a sin re sp o n d e r, con respuesta a u nq ue ta m b i n existen tra b a jo s con ris p e
p a rc ia l o con e fe cto s ad verso s in to le ra b le s ridona. a m b o s rea liza do s en e l tra ta m ie n to
o p ta r p o r clozapina. d e l tra s to rn o b ip o la r lAlvano. 20091.
El uso de ca rb a m a ze p in a y va lp ro a to est
/ \ ________________ desaconsejado p o r escasez de in fo rm a c i n
APA: si no responde, A lg o ritm o de Texas: aso- que s o p o rte su u tilid a d com o coadyuvantes
considerar TEC. d a c i n de antipsicticos

155
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher MC Sri i i Tratrado de Psicofarmacotoga f NeurKiencia. Volumen I, bquizotrenia f otras psicosis. Neurobiologa i teraputicas

de la medicacin antipsictica en esquizofrenia [15], y e l resto de m e d id a s te ra p u tica s.


En la a c tu a lid a d existen a lg u n o s tra b a jo s
con la u tiliz a c i n de la m o trig in a en e s q u i Tratamiento de los trastornos cognitivos
zofren ia (Alvano, 2009). La investig aci n de la pasada dcada,
A n tid e p re sivo s: si bien a lg u n a s fu e n te s com o ya ha sido dicho, a p o rt los e le m e n
su g ie re n su uso para e l tra ta m ie n to de la to s que han p e rm itid o a u m e n ta r la eficacia
s in to m a to lo g a depresiva, p re d o m in a e l c r i d e l tra ta m ie n to p s ic o fa rm a c o l g ic o en lo
te rio de e vita rlo s, ya que pueden e m p e o ra r re fe re n te a sn to m a s negativos, e s p e c ia l
lo s s n to m a s po sitivo s (15). A dem s, los m e n te a tra v s d e l uso de ATP atpicos.
tra s to rn o s a n m ic o s o b s e rv a b le s en la m e jora cuyo m e c a n is m o a n no ha sido
esq u izo fre n ia sue le n in te g ra r e l co n ju n to c la ra m e n te dilu cid a d o .
de sn to m a s negativos, que m e jo ra n g ra La g ra n a s ig n a tu ra pe nd ien te es la de
d u a lm e n te con la m ed ica cin a n tip sic tica p o de r m e jo ra r lo s tra s to rn o s cognitivos.

TABLA 6
Dosificacin de los principales antipsicticos

Medicacin Rango teraputico (mg / da) EquivaterKia / 2 mg de haloperidol


Hlopericil It V2 21 h| 3 - 5 Ihasta 20 en Ex.Ps. 100 mg
Clorpromazina (t V2 6 h) 3 0 0 - 1000 100 mg
Tioridazina |t 2 h) 300 - 800 5 mg
Trifluoperazina [t V2 2A h| 1 5 -5 0
AripiprazoKl V2 75 h) 1 0 -3 0
Clozapina |t 12 h) 1 5 0 -6 0 0
Olanzapina It 33 h) 1 0 -3 0
Ouetiapina [t V2 6 h| 300 - 800
Risperidona It 2 h) 2 -8
Ziprasidona It V2 7 h) 1 2 0 - 200
Haloperidol decanoato It V2 50 - 100 mg intramuscular 1 mi = 50 mg forma oral Ise
21 das] c/28 das multiplica dosis oral X 10)
Paleperidona * 3 - 12 mg
Oecoanoato de zuclopentixol 200 - 00 mg intramuscular d 1 mi = 200 mg
2 0 semanas 200 mg c/ 2 semanas = 25 mg
diarios por va oral.

* MetaboUto activo de (a risperidona. Comercializado en comprimidos orales con procesamiento OROS. Puede producir extrapi-
ramidalismo y trastornos en (a conduccin cardaca.

TABLA 7____________________________________________________________________________________________________________
La mayor potencia sedativa del haloperidol no se eipUca por bloqueo a ni H

Clorpromazina Tioridazina Thfluperazina Haloperidol


Bloqueo D2 + + +++ ++++
Bloqueo M ++ +++ + +
Bloqueo a +++ ++ + +
Bloqueo H ++++ +++ + +
Dosis equiv. 100 100 5 2

(Modificado de Cap Drogas Antipsicticas. Dra. Gabriela Jotr. P&iconeurofarmacologa 'nica, 3ra. Edicin. 20031.

156
M Alooso II Trstamenlo farmacolgico de la esQUzofrenia

parte de la trada sintom tica propia de la [patolgicamente activada y responsable de


esquizofrenia. la dism inucin del LTP). debida al bloqueo
Tonnando conno base de este dficit, la sim ultneo del RD2 y el R5HT2A. producido
hipodopam inergia de la corteza prefrontal, por los an tipsicticos atpicos [Alvano.
las estrategias farm acolgicas apuntan a 20071(12].
aum entar en esta regin cerebral los neu-
rotrasm isores relacionados con la cogni Situaciones especiales: la excitacin psicomotriz. La
cin. especialnnente dopamina, glutam ato y implementacin de clozapina
acetilcolina. Por este motivo, las lneas de La excitacin psicom otriz: es un cuadro
investigacin apuntan a desarro lla r f rm a agudo, caracterizado por agitacin, agresi
cos de nnecanismos de accin complejos vidad y descarga motora, incontenible a
lAlvano. 2007] 112], travs de la persuasin y que com porta un
Un ejem plo es el de los "agonistas-anta- riesgo para el propio paciente y para terceros.
gonistas* (agonistas D I. antagonistas D2). Sus causas pueden ser psiqu itrica s
como la stafolidina. droga que no ha podido [mana, esquizofrenia, otras psicosis) o
aplicarse en la clnica. m dicas [tra u m a tism o s, intoxicaciones,
Otra lnea es la de los "agonistas inver descompensaciones metablicas. etctera).
sos". drogas capaces de ne u tra liza r la En relacin con la esquizofrenia puede
patolgica descarga constitutiva de algunos presentarse en cualquier mom ento de su
receptores, fenmeno involucrado en la curso, como prim era m anifestacin o rea
hipodopaminergia cortical de la esquizofrenia. gudizacin del proceso.
De este grupo, la droga actualm ente dis Existe un am plio consenso en la lite ra tu
ponible es el sertindole. Al m ecanismo de ra internacional en considerar el uso del
agonismo inverso sobre algunos recepto haloperidol para el tratam iento de este
res 15HT2C1 este frnnaco suma la propie cuadro 115].
dad de no bloquear los RD1. Mientras que La recomendacin es dar una dosis in i
con el prinner mecanismo aunnenta la dis cial de 5 mg [en este caso por la actitud de
ponibilidad de dopamina en la CPF; con el oposicin del paciente suele usarse la va
segundo se desarrolla sin disnninuir. los IM). que puede repetirse con plazos in te r-
mecanisnnos de LTP. Varios antipsicticos dosis de 30 m inutos hasta los 20 mg.
poseen cierto grado de bloqueo D I. entorpe A p a rtir de la segunda aplicacin puede
ciendo estos mecanismos lAlvano. 2007] (12]. asociarse a esa y a las subsiguientes lora-
Su uso es altam ente recomendable para zepam 2 mg. Se recomienda esta benzodia-
la mejora del aspecto cognitivo. habida zepina. en particular, por ser la que m ejor
cuenta de que tam bin es efectivo sobre el distribucin logra aplicada en form a IM
resto de los sntomas, slo en aquellos [Mohr. Pecenk. Svastke. Smogler. Treuer.
casos en que su perfil de efectos adversos 2005) (16).
y numerosas interacciones posibles lo per
mitan. Base neurobioigica del tratam iento de
Una mejora cognitiva parcial es observa la excitacin psicom otriz: la eleccin del
da con el resto de los ATP atpleos. Otro haloperidol para el tratam iento de este
mecanismo involucrado es el de la in hib i cuadro se basa en su probada eficacia para
cin de la glucgeno sintasa kinasa 3 beta producir efecto sedativo. La pregunta que

157
EDirOKlAI. SClkINS
LM Zieher - MC 6ri6 i i Tratrado de Psicofarmacologa f Nenrociencia. Votomen I, fquizoirenia f otras psicosis. Neorobiologa ir teraputicas

co rre sp o n d e es cul es e l m e ca n ism o po r ta m b i n a d m ite asociacin con benzodiaze-


e l c u a l esta droga ejerce ta l efecto? pinas.
Si o b serva m os la Tabla 7. pode m os d e s Im p le m e n ta c i n de c lo z a p in a : esta
c a rta r com o fu e n te de la m a yo r capacidad droga, ap robada en 1990 p o r la PDA para e l
sedativa d e l h a lo p e rid o l ta n to e l bloqueo tra ta m ie n to de la e sq uizofrenia, fue c o n s i
alfa com o e l bloq ueo H. ya que lo ejerce en de rad a a p a rtir de 1998. sob re la base de un
ig u a l o m e n o r m edida que o tra s drogas e stu d io que e sta b le ci su e fic ie n c ia en
m e n o s sedativas. pa cie ntes que no respondan a o tro s a n tip -
Las in ve stig a cio n e s a l resp ecto han reve sic ticos. com o una a lte rn a tiv a de eleccin
la do en m o d e lo s de e x p e rim e n ta c i n a n i en esto s casos (15). Fue. sin em b arg o, d e s
m a l que la a d m in is tra c i n de 5 m g de h a lo cartad a com o a lte rn a tiv a de p rim e ra e le c
p e rid o l IM pro du ce un estado de cata lep sia cin debido a su p e rfil de e fe cto s adversos,
en ra to n e s lA d a m s, B ra n d o n , C h a rto ff, y su uso queda reservado para cua nd o han
Idzerda, D orsa y M c k n ig h t] [171. El m e ca fra ca sa d o dos in te n to s previos con o tra
n ism o n tim o de este fe n m e n o se re la c io m ed ica cin 11. 13).
na con e l bloq ueo D2. que a l im p e d ir la P o s te rio rm e n te , e n tre 2001 y 2003. d iv e r
unin de la do p a m in a a l m is m o de sen cad e sos a u to re s [C itrom e . Chegappa. M e ltz e rl
na una cascada de re a ccio n e s in tra c e lu la - e sta b le cie ro n su s u p e rio rid a d en e l tra ta
res que co n flu ye n en la m a yo r lib e ra c i n y m ie n to de po b la cio n e s que presen ta ba n
s n te sis de n e u ro te n sin a . Este n e u ro tra n s - a lto s niveles de ag resivida d, com o ta m b i n
m is o r tie n e com o pro pieda de s c e n tra le s la en a q u e llo s con crn ica y p e rs is te n te id e a
de p ro d u c ir an algesia, h ip o te rm ia y po tente cin y/o con du cta su icid a 1151 11). p o r lo
d is m in u c i n de la activida d m o to ra 117). c u a l puede o p ta rse p o r e lla en esto s casos
En e l cita d o m o d e lo de e xp e rim e n ta ci n a l fa lla r slo e l p rim e r tra ta m ie n to (11.
se observa que a los 15 m in u to s de a d m i Los p rin c ip a le s e fe cto s a d v e rs o s que
n is tra d o e l h a lo p e rid o l com ien za a a u m e n co n dicion an su uso son lo s h e m a to l g ico s
ta r la lib e ra c i n de n e u ro te n sin a . y en unas [a g ra n u lo cito sis). ca rd io l g ic o s (m io c a rd i
h o ra s ta m b i n a u m e n ta su sn te sis. El tis ] y n e u ro l g ic o s [c o n v u ls io n e s ]. Esto
la pso se alado es c o rre la tiv o a la in d ica m is m o d e te rm in a la s co n tra in d ic a c io n e s
cin con sen sua da de d a r la s dosis de h a lo a b s o lu ta s para su uso: a n te ce d e n te s p e r
p e rid o l cada 30 m in u to s, en e l tra ta m ie n to so n a le s de d is c ra s ia sangunea, ep ile psia
de la excitacin psico m o triz. in co n tro la b le , a n te ce d e n te s de m io ca rd itis,
O tra s d ro g a s lo la n za p in a , ris p e rid o n a ] uso o abuso de d e p re so re s d e l SNC [p o d r
ta m b i n son capaces de in d u c ir lib e ra c i n y an p o te n c ia r e l de scen so d e l u m b ra l con
sn te sis de n e u ro te n sin a . pero slo e l h a lo vulsivo) o in s u fic ie n c ia h e p tica (la in s u fi
p e rid o l lo hace en la reg i n d o rs a l d e l c u e r cie n te m e ta b o liz a c i n podra c o n d u c ir a
po e stria d o . Esto, unido a su m xim a a fin i con cen tra cion es p la sm tica s txicas] [1.151.
dad p o r e l RD2. lo co n stitu ye en e l f rm a c o A nte s de co m e n za r a a d m in is tra rla se
m s p o tente para in h ib ir la descarga m o to debe c o n tro la r e l estado g e n e ra l y c a rd io l
ra d u ra n te la excitacin [171. gico. con e sp e cia l a te n ci n en la fu n ci n
La olan zapina . p a rtic u la rm e n te , ha m o s he p tica y co m p o sici n d e l he m o g ra m a .
tra d o s e r efica z en su fo rm a de inyeccin Una vez in icia d o e l tra ta m ie n to , d u ra n te los
IM en dosis de 10 mg (en 2 m il. Esta opcin p rim e ro s 6 m ese s se debe c h e q u e a r e l

158
M Alonso II TraUmefllo farmacotgco de id esQUzofrenia

h e m o g ra m a s e m a n a lm e n te y lu eg o cada yarse in te ra c c io n e s con o tro s f rm a c o s


15 das [1. 151. p ro d u cto re s de d is c ra s ia s san gu n ea s [c a r-
Id e a lm e n te la c ifra de le u co cito s debera b a m a z e p in a . la m o trig in a ). con a q u e llo s
s u p e ra r los 3.500 p o r m m ^. que in h ib a n su m e ta b o lis m o (cim e tid in a .
E ntre los 3.500 y los 3.000 se con sid era e ritro m ic in a . IRSl. o con a q u e llo s con los
que existe un rie sg o leve de a g ra n u lo c ito - que se han d e s c rip to ep iso dio s de in s u fi
penia y se realiza e l conteo dos veces po r cie n cia re s p ira to ria o fa lla cardaca, com o
sem a na , m a n te n ie n d o la droga si no hay las benzodiazepinas. Esta ltim a in te ra c
va ria cio n e s en m e n o s (II. cin no est d e b id a m e n te e sta ble cida [1).
P o r debajo de 3.000 le u co cito s p o r m m ^ Tam poco debe a so cia rse con a q u e lla s d ro
debe s e r susp en did a in m e d ia ta m e n te po r gas que poseen capacidad de d is m in u ir e l
co n sid e ra rse m uy a lto e l rie sgo de discrasia. u m b ra l convulsivo (bupro pio n. c lo rp ro m a -
La p re sen cia de fie b re puede debe rse a zina. e tc te ra !. O tras in te ra c c io n e s p o s i
un efecto propio de la droga [1], pero ta m bles fu e ro n d e ta lla d a s en la Tabla 2.
bin puede s e r p ro d u cto de la c o n c u rre n c ia
de una in fe cci n. Los pa cie ntes deben se r Efectos adversos; incidencia, monitoreo y tratamiento
ad ve rtid o s de que a l p re s e n ta rs e fie b re es E fectos e x tra p ira m id a e s : se cla sifica n
ne cesa rio v e rific a r in m e d ia ta m e n te la e xis en agudos y crn ico s. U nos y o tro s son
te n cia de una in fe cci n. Esta ltim a c ir padecidos p o r e l 60% de los p a cie n te s t r a
cu n sta n cia puede o b lig a r a la susp en sin ta d o s con a n tip s ic tic o s tp ico s [11. Los
m o m e n t n e a d e l f rm a co . a g ud os aparecen en los p rim e ro s das o
Para d is m in u ir la po sib ilid a d de que a p a se m a n a s de tra ta m ie n to , o d e l a u m e n to de
rezcan e fe cto s adversos, la titu la c i n g ra la dosis. De hecho, se lo s con sid era dosis
d u a l de la dosis es un fa c to r m u y im p o rta n de pe nd ien te s y sue le n ce d e r con la d is c o n
te para te n e r en cuenta. Debe co m e n za r tin u a c i n de la droga o su d is m in u c i n .
con do sis e n tre 12,5 y 25 m g una o dos P o r o tro lado, los a tp ico s pueden p ro d u
veces p o r da. ha cie ndo a u m e n to s de no c ir lo s en p ro p o rc i n s ig n ific a tiv a m e n te
m s de 25 a 50 m g p o r da. Si bien e l rango m en or, salvo en e l caso de la risp e rid o n a
te ra p u tic o e sta b le cid o es e n tre 300 y 800 que. a d m in is tra d a en do sis a p a rtir de 6
m g p o r da. e stu d io s re a liza d o s en Europa mg. se c o m p o rta com o un a n tip s ic tic o
11) fija ro n una co n ce n tra ci n p la sm tica de tp ico ; o cuando son in dica do s en la p o b la
200 a 400 n g /m l co in cid e n te con e l m ayo r cin in fa n to ju ve n il. m s v u ln e ra b le a este
e fe cto te ra p u tic o en la m ayora de los e fe c to in c lu s o tra ta d o s con a tp ic o s .
p a cie n te s tra ta d o s, c o n ce n tra ci n que se Incluyen:
c o rre sp o n d e con la do sis de 300 a 400 m g P a rk in s o n is m o : se ca ra cte riza p o r los
p o r da [11. A un con e l c u m p lim ie n to de m is m o s sn to m a s d e l P a rkin so n id io p tico
tod as las pre cau cion es, la in cid e n cia de [rigide z, te m b lo r, b ra d ikin e sia ). S uele ceder
a g ra n u lo c ito s is es de e n tre 0.5 y 1% de los con la d isco n tin u a ci n o la d is m in u c i n de
p a c ie n te s tra ta d o s . G e n e ra lm e n te es la d ro ga . Si p re d o m in a la b ra d ik in e s ia
re ve rsib le a p a rtir de la su sp e n si n d e l f r puede c o n fu n d irs e con los sn to m a s ne ga
m aco. pero puede s e r letal. tivo s [11.
P o r ltim o , y s ie m p re en a te n ci n a los D is to n a aguda: es la c o n tra c c i n
p rin c ip a le s e fe cto s adversos, deben s u b ra esp stica de d is tin to s g ru p o s m u scu la re s.

159
EDITOKIAI. SCILXS
LM Zieher MC B ri6 / / Tratrado de Psicofarm acologa f Nevrociescia, VolBmea I, b q u z o tre n ia f otras psicosis. N eerobiologa jr teraputicas

En el 90% de los casos aparece durante Acatisia: es un estado de inquietud psi-


los primeros 3 di'as de iniciado el trata comotora que se manifiesta en movimien
miento. pudiendo observarse luego de tos constantes, que pueden o no ser con
transcurrida la primera hora. Se observa trolados por el paciente; o. en algunos
mayor incidencia con los tpicos de alta casos, no manifestarse tan claramente la
potencia. Puede afectar cualquier grupo de parle motora de la inquietud. En ambas
msculos, pero los ms frecuentemente situaciones la vivencia acompaante es
involucrados son los de cuello y cara. El intensamente displacentera, que en casos
mayor riesgo para la vida lo constituye el extremos, induce a la hostilidad o la con
laringoespasmo 111. Responden a la admi ducta suicida. La presentan alrededor del
nistracin de anticolinrgicos o antihista- 30% de los pacientes tratados con antipsi-
minicos (Ver Tabla 8). cticos tpicos, ms con los de alta poten-

TABLA8

Extrapiramidalismo Mesilato de benzotropina. Cloridato 0.5 - 6 mg/da


de trihexienidilo 1 - 1 5 mg/da
Defenidramina 25 - 30 mg/da
Acatisia Amantadina 100 - 300 mg/da
Propanolol 30 - 90 mg/da
Lorazepan 1 - 6 mg/da
Clonazepan 1 - 3 mg/da
Defenidramina 25 - 30 mg/da
Distona aguda Mesilato de benzotropina. Cloridato 5 - 6 mg/da
de trihexienidilo 1 - 1 5 mg/da
Defenidramina 25 - 30 mg/da
Distona tarda Benzodiazepinas
Trihexifenidilo
Bloqueantes de canales de calcio
Agonistas Gaba
Estrgenos
Switch a clozapina Igradual)
S. neurolptico maligno Tratamiento de soporte autonmico
lUTI)
Bromocriptina
Amantadina
Datrolene
Benzodiazepinas
Efectos an ticolin rgico s Fisostigmina 0 .5 -2 m g lM
centrales
Sndrtjme metablico Intervenciones en el estilo de vida
(dieta, actividad fsica) 750 mg/da
Mentformina
Disfuncin sexual Switch a otra droga
Yohimbina
Ciproheptadina

16 0
M Alonso H Tratamiefllo farmacotgico de la esquizofrenia

cia. S uele a p a re c e r e n tre la p rim e ra hora y [p o r ra b d o m i lisis).


lo s 7 das de tra ta m ie n to . Com o m e d id a s coadyuvantes de diversa
C onducta que se debe s e g u ir: a d em s efica cia sue le n u tiliz a rs e be nzodiazepinas y
d e l tra ta m ie n to esp ecfico [ver Tabla 8 ) se d a n tro le n e o a g o n is ta s d o p a m in rg ic o s
debe c a m b ia r la droga. Si se a d m in is tra b a com o b ro m o c rip tin a o a m a n ta d ita (para
un tp ico hay que v a ria r a un atpico, e vita n d is m in u ir la rig id e z m u s c u la r) (Ver Tabla 8 ).
do la ris p e rid o n a p o r s e r la droga d e l g ru po En casos en los que no se observa re s
que tie n e m s in cid e n cia de e fe cto s e xtra - puesta se co n sid e ra e l uso de TEC com o
p ira m id a le s 111. C uando se p re s e n ta n m edida extrem a , pero eficaz solo e ve n tu a l
du da s acerca de si e l pa cie nte tie n e a c a ti- m e n te ( 1 ).
sia o c u rs a un episodio de a g ita ci n , se La m e d ica ci n debe s e r re s titu id a en
re c o m ie n d a e l u so de b e n zo d ia ze p in a s fo rm a m u y g ra d u a l, c a m b ia n d o de a n tip s i-
hasta e s ta b le c e r bien e l tip o de cua dro c l ctico y evitando e l uso de tpicos.
nico (II. Factores predisponentes (1)
S n d ro m e n e u ro l p tic o m a lig n o : es un Sexo m a scu lin o .
efe cto adverso grave, de in cid e n cia in cie rta Jvenes.
pero que ronda e l 1 % para los pa cie ntes Dao c e re b ra l preexistente.
tra ta d o s con a n tip s ic tic o s , la m ayora de C o m o rb ilid a d o rg n ic a (diab etes. HIV.
la s veces tp ico s, a u nq ue ta m b i n pueden etctera).
c a u s a rlo lo s atpleos, e s p e c ia lm e n te en Uso de a n tip s ic tic o s de depsito.
po b la cio n e s v u ln e ra b le s com o a n cia n o s o Uso de la va IM.
nios. Uso de a lta s do sis o a u m e n to s b ru sco s
Se ca ra cte riza p o r la tra da s in to m tica de la m ism a .
rig ide z, h ip e rte rm ia e xtre m a e in e sta b ilid a d Uso de tp ico s de a lta potencia.
a u to n m ica . S uele c u rs a r con a u m e n to de Los sn to m a s e x tra p ira m id a le s cr n ico s
niveles s ric o s de cre a tin a kinasa. La r ig i pueden a p a re c e r lu eg o de los tre s p rim e ro s
dez puede p ro d u c ir ra b d o m i lis is y la c o n m ese s de tra ta m ie n to y hasta v a rio s aos
s e cu e n te in su ficie n cia ren al. Si bien puede despus. Incluyen:
a p a re c e r en c u a lq u ie r m o m e n to d e l tr a ta D iskin e sia tarda : co n siste en m o vi
m ie n to . e s p e c ia lm e n te a l s u b ir la dosis, lo m ie n to s in v o lu n ta rio s que pueden a fe c ta r
m s fre c u e n te es que se p re se n te en la s c u a lq u ie r g ru p o m u s c u la r, pero son m s
e ta pas te m p ra n a s. fre c u e n te s en la zona o ro fa cia l. E l d ia g n s
Su a p a ric i n es s b ita y e l d e te rio ro d e l tic o d ife re n c ia l puede c o m p lic a rs e ya que e l
estado g e n e ra l se in sta la r p id a m e n te , de 2 0 % de la p o b la ci n g e n e ra l los pre sen ta
a ll lo c ru c ia l d e l d ia g n stico (la le ta lid a d esp o n t n e a m e n te , y la m ism a e n ferm ed ad
puede a lca n za r e l 2 0 % de lo s casos en c u rs a con d e s rd e n e s d e l m o v im ie n to ,
pa cie ntes no tra ta d o s !. La p rim e ra m edida ta n to en su fase p ro d r m ica com o en e ta
es su sp e n d e r la m ed ica cin a n tip sic tica . pas m s avanzadas (1 ).
El pa cie nte re q u e rir in te rn a c i n en un Factores predisponentes (1)
rea de cu id a d o s intensivos, donde te n d r Gnero fem en in o.
que re c ib ir m e d id a s de s o p o rte [p o r la de s- C lim a te rio .
h id ra ta c i n y la in e sta b ilid a d au ton m ica), A u m e n to b ru s c o de la dosis.
ta m b i n es po sib le que re q u ie ra d i lis is T ra ta m ie n to in te rm ite n te .

161
EDirOKlA!. SClklNS
LM Zieher - H C 8ri / / Tratrado de Psicofarmacologa f Nearociencia. VoUmen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neorobiologia r teraputicas

T ra ta m ie n to prolongado. te m ib le , la ta q u ica rd ia refle ja [rie sg o de


E nfe rm e da d c e re b ra l orgnica. in fa rto p o r c o n tra cci n in e fic ie n te d e l m io
T ra sto rn o s afectivos. cardio!. puede s e r causada p o r bloq ueo alfa
T ra sto rn o s m e ta b lico s. a d re n rg ico (m uy m a rca d o para la clo z a p i
C onducta que se debe se g u ir: a d e m s de na. c lo rp ro m a z in a y ris p e rid o n a ] o p o r e fe c
d a r e l tra ta m ie n to esp ecfico [ver Tabla 81. to s a n tic o lin rg ic o s (ta m b i n la clozapina
se debe p ro ce d e r a l re tiro de la droga. Es los posee).
con ven ien te que e l re tiro sea. si la gravedad Los p a c ie n te s con a n te c e d e n te s de
de los sn to m a s lo p e rm ite , en fo rm a g ra e n fe rm e d a d cardaca son e s p e c ia lm e n te
dual. dado que e l re tiro b ru sco puede c a u vu ln e ra b le s a esta co m p lica ci n . T am bin
s a r e m p e o ra m ie n to s in to m tic o p o r a b s ti los a n cia n o s que. ante la p o sib ilid a d de
nencia 111 . p ro d u cirse una cada p o r efe cto de la h ip o
A l m is m o tie m p o debe c a m b ia rs e de te n si n . ven a u m e n ta d o su rie sg o de p re
a n tip s ic tic o . p re fe re n te m e n te p o r un o d e l s e n ta r fra c tu ra s .
g ru p o de atpicos. A lg u n o s e stu d io s p o s tu El m an ejo de este efecto adverso in cluye
la n la propiedad de la clo zap ina para m e jo titu la c i n g ra d u a l de la do sis con m o n ito -
r a r la s d is k in e s ia s tardas. reo de la te n si n a rte ria l fre cu e n te . D ivisin
P o r o tro lado, d e n tro d e l m is m o g ru p o de de la dosis d ia ria en v a ria s to m a s para evi
drogas, la q u e tia p in a se p re fie re en estos ta r picos plasm ticos indeseados. Prom over
casos p o r su p r c tic a m e n te n u la in cide ncia la in ge sta de lq u id o s y a u m e n ta r e l a p o rte
de e fe cto s ne u ro l g ico s ( 1 1 . sa lin o a la dieta. A s im is m o , a d v e rtir a l
Puede, ad em s, c o m p lic a rs e con distona pa cie nte sob re la conveniencia de no re a li
tarda, lo que agreg a e sp a sticid a d a los z a r ca m b io s b ru sco s de p o stu ra (sobre
m o v im ie n to s in vo lu n ta rio s. tod o a l le van ta rse de la ca m a l. Si hay e fe c
D istona tarda ; ta m b i n puede p re s e n to s a n tic o lin rg ic o s in vo lu cra d o s pueden
ta rs e aislad a. La expresin sin to m tic a es usa rse bajas dosis de beta b lo q u e a n te s [ 1 1 .
la m is m a que en e l cua dro agudo; vara e l La p ro lo n g a ci n d e l s e g m e n to QT del
m o m e n to de la pre sen ta cin . ECG [expresin d e l tie m p o re q u e rid o p o r e l
Los e x p e rto s re c o m ie n d a n e l u so de m io ca rd io v e n tric u la r para re p o la riz a rs e l
escalas [AIMS. 1998. Escala de M ovim ientos es un tra s to rn o de la con du ccin cardaca
A no rm ales, p o r e je m p lo ! que m id e n la p re que puede c o n d u c ir a ta q u ia rritm ia [s n d ro
sen cia y la in te n sid a d de m o v im ie n to s invo m e de to rs i n de la punta) y. c o n se cu e n te
lu n ta rio s en los pa cie ntes que req uieren m ente. a la fib rila c i n v e n tric u la r y m u e rte
m e d ic a c i n a n tip s ic tic a . E stas e s c a la s s b ita [11. La m ed id a con sid erad a d e n tro de
deben a p lic a rs e a n te s de in s titu ir la m e d i los p a r m e tro s n o rm a le s d e l s e g m e n to no
cacin y lu eg o pe ri d ica m e n te . En p o b la sup era los 500 m s.
c io n e s de rie s g o (a n cia n o s, le s io n a d o s Varios a n tip s ic tic o s tie n e n capacidad de
ne u ro l g ico s. e tc te ra l de be ra n rea liza rse p ro d u c irla , pero est c la ra m e n te e s ta b le c i
eva lu acio ne s cada 6 m ese s (15). do que la droga que m a yo r rie sg o c o m p o r
ta para e llo es la tio rid a zin a . razn p o r la
Efectos cardiovasculares; a m b o s g ru p o s de c u a l la FDA re co m ie n d a su uso s o la m e n te
a n tip s ic tic o s pueden ca u sa rlo s. La h ip o cuando no existen o tra s a lte rn a tiv a s de t r a
te n si n o rto s t tic a y su co m p lica ci n m s ta m ie n to [ 1 1 .

162
M Alonso II TraUmenlo farmacolgico de la esquizofrenia

O tras d ro g a s con sig n ifica tiva in cide ncia de scen so y /o la fra g m e n ta c i n de la dosis.
de p ro lo n g a c i n d e l s e g m e n to QT son Si se tra ta de c u a d ro s de in to xica ci n e l
zip razid on a, s e rtin d o le y q u e tia p in a . P or lo pa cie nte ser h o sp ita liza d o y tra ta d o con
tan to , su a d m in is tra c i n debe s e r a co m p a fis o stig m in a IV o IM entre 0.5 mg y 2 m g] [11.
ada de eva lu aci n card io l g ica a n te rio r a l
tra ta m ie n to y p e ri d ica d u ra n te e l m ism o . Alteraciones metabUcas y aumento de peso
Si bien es re co m e n d a b le r e c u r rir a l esp e La g a na ncia de peso in d u cid a p o r e l uso
c ia lis ta para e l m o n ito re o de la fu n c i n c a r de m e d ica ci n a n tip s ic tic a . a d em s de se r
daca. es til te n e r en cue nta c ie rto s p a r un efecto adverso en s se re la cio n a con la
m e tro s : para la s m u je re s la extensin d e l a p a rici n de d is m e ta b o lia s (h ip e rg lu ce m ia
QTc no debe s u p e ra r lo s 470 m s. y para los e h ip e rlip id e m ia l.
h o m b re s no debe s u p e ra r lo s 450 m s. Si e l Pueden ca u s a rla tod os lo s a n tip sic tico s.
ECG m u e s tra un in c re m e n to d e l QTc 30 a E ntre los tp ico s la producen en m ayo r
60 m s con resp ecto a l ba sal debe su sp e n g ra d o los de baja potencia. Los atpicos.
de rse la m e d ica ci n (Alvano. 20081 (12). g ru p a lm e n te co n s id e ra d o s , la pro d u ce n
m s que los tp ico s, y existen g ra d ie n te s
Otros efectos autonm icos: se pueden s is te d is tin to s para cada d ro ga d e l grupo.
m a tiz a r so b re la base d e l m e c a n is m o E stos he cho s son con ocidos hace d ca
m o le c u la r in vo lu cra d o : das. pero fu e a p a r tir del in g re so m asivo de
P o r bloqueo a lfa a d re n rg ico : sedacin, los a n tip s ic tic o s a tp ico s en e l m ercado,
hip o te n si n o rto s t tic a . hacia fin e s d e l sig lo XX. qu e se ve rific un
P o r bloq ueo h is ta m in rg ic o : sedacin, a lto im p a cto , m e n s u ra b le e s ta d s tic a m e n
a u m e n to de peso. te. de obesidad y obesidad re la cio n a d a con
P o r bloq ueo m u sca rn ico : e fe cto s p e ri d is m e ta b o lia en la p o b la ci n m ed ica da con
f rico s. com o boca seca, ta q u ica rd ia , visin a n tis p s ic tic o s (L l re n te y U rru tia . 20061
bo rrosa , co n stip a ci n , re te n ci n u rin a ria y [181. M ltip le s fu e n te s ta m b i n se a la n la
de sre g u la ci n de la te m p e ra tu ra c o rp o ra l co in cid e n cia e n tre e l a d ve n im ie n to de los
Im s fre c u e n te s con c lo rp ro m a z in a . tio r i- a tp ico s y la m a yo r o c u rre n c ia de tra s to r
dazina y clozapina). Los p a cie n te s aosos nos m e ta b lic o s en q u ie n e s los to m a n ;
pueden p re s e n ta r c o m p lic a c io n e s graves, p rin c ip a lm e n te la a p a ric i n de diab etes
com o leo p a ra ltico o reten ci n u rin a ria tip o II.
Ip o r a g ra va m ie n to de h ip e rtro fia p ro s t ti E xisten v a rio s in d ic io s e x p lic a tiv o s de
ca). E l a n te ce d e n te de g la u c o m a es m otivo esto s fen m en os. Con resp ecto a la o b e s i
de co n tra in d ica ci n . dad. ta n to e l bloq ueo h is ta m n ic o com o e l
Efectos c e n tra le s : d fic it cog nitivo y. en d e l R5HT2C (am b os m o d u la d o re s d e l a p e
cu a d ro s de in to xica cin , a g ita ci n , c o n fu tito ] fu e ro n re la cio n a d o s con este efecto
sin. d e lirio y a lu c in a c io n e s (m ayo r in c i adverso. Lo m is m o o c u rre con e l bloq ueo
de n cia con c lo rp ro m a z in a . tio rid a z in a y m u sca rn ico . ya que la se cre ci n de in s u li
ag en te s a n tic o lin rg ic o s usados para tra ta r na est in d u cid a en p a rte p o r activida d c o li-
e x tra p ira m id a lis m o ). Los p a cie n te s aosos nrgica. Tales in d ic io s tie n e n re sp aldo en e l
son m s pro pe nsos a te n e r este tip o de hecho de que la s d ro g a s con m a yo r p o te n
co m p lica cio n e s. c ia lid a d p a ra causar o b e sid a d tie n e n
El m an ejo de esto s sn to m a s in clu ye e l im p o rta n te a fin id a d p o r esto s re ce p to re s

163
EDITORIAL SCltlNS
LM Zieher - H C Bri U Tfatrado de Psicofarmacotoga r NearKieocia, VotDmen I, Esquizofrenia r otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

Iclozapina, olan zapina , tio rid a z in a ) e. in v e r El d e b u t de diab etes tip o II d u ra n te un


sam e nte. la s que m e n o s a fin id a d p o r e llo s tra ta m ie n to con a n tip s ic tic o s sue le o c u
tie n e n ta m b i n causan m e n o r g ra do de r r ir d u ra n te los p rim e ro s seis m ese s de
in c re m e n to de peso (ziprazidona, a rip ip ra - tra ta m ie n to , fre c u e n te m e n te asociada con
z o le K lS ). a n te ce d e n te s fa m ilia re s y obesidad (18).
C lo za p in a es e l f rm a c o que m ayor Pero hay que te n e r en cue nta que la o b e s i
ga na ncia de peso produce. D icho fen m e n o dad puede no e s ta r presente, com o ta m p o
o c u rre p ro g re siva m e n te d u ra n te los p rim e co los an teced en te s. En e l m is m o se n tid o
ros 6 m ese s de tra ta m ie n to , pero puede debe d e sta rca rse que. si bien la in cid e n cia
p ro lo n g a rse in d e fin id a m e n te [hasta e l 30% de este tip o de efecto se cu n d a rio varia
d e l peso in icia l). O lanzapina le sig ue en e n tre un a n tip s ic tic o y otro, una droga con
capacidad de p ro d u c ir este efecto adverso, in cid e n cia m n im a de d is m e ta b o lia s com o
provocando casi e l doble de a u m e n to de el a rip ip ra z o le ha s id o re c ie n te m e n te
peso que risp e rid o n a . re p o rta d a en a so cia ci n con casos graves
R isperido na y q u e tia p in a tie n e n una in c i de a n o m a la s d e l m e ta b o lis m o de gluco sa
de ncia s im ila r sobre la g a na ncia de peso, [dia be te s ce to a cid tica seguida de m u e rte ,
in te rm e d ia e n tre la s dos a n te rio re s y z ip ra com a diab tico, etc te ra] [19).
zidona y a rip ip ra z o le . La obesidad re s u lta n Clozapina y olan zapina est n id e n tific a
te co m p o rta e l m is m o rie sg o que la id iop - das com o la s drogas que m a yo r rie sg o
tica de p re s e n ta r h ip e rte n si n , tra s to rn o s p o te n c ia l tie n e n de c a u s a r h ip e rg lu c e m ia e
cardiovasculares, cncer, oste oartritis. apnea h ip e rlip id e m ia . En cam bio, los re s u lta d o s
del sueo, diabetes e hipe rlip ide m ia [II. de la investigacin son divergentes con res
Con resp ecto a lo s tra s to rn o s m e ta b li- pecto a risperidona y a quetiapina. Ziprasidona
cos. est n co n d icio n a d o s p o r va rio s fa c to y a rip ip ra z o le parecen no c a u s a r esta c o m
res. Desde p rin c ip io s d e l sig lo pasado se ha plica ci n [1] [18].
in dica do una p re d isp o sici n a u m e n ta d a a La PDA ha im p u e s to a lo s la b o ra to rio s la
pa de cer d iab etes en tre los p a cie n te s e s q u i in c lu s i n de la a d ve rte n cia sobre la p o s ib i
zofrn ico s. an los no m ed ica dos [e n tre e l lidad de c a u s a r esto s e fe cto s ad verso s en
16% y 25% m s que la p o b la ci n g e n e ra l] las pre se n ta cio n e s de lo s a n tip s ic tic o s
1181. A s im is m o , m u e s tra n m a yo r ten den cia a tp ico s 11 ).
a o tro s tra s to rn o s re la cio n a d o s com o la
re siste n cia a la in s u lin a y fa lla s en la to le Manejo de la obesidad y los trastornos metablicos
ra n cia a la glucosa. Desde 200i. p o r con sen so e n tre la APA. la
Esto po dra exp lica rse, en p a rte , p o r e l Asociacin Americana de Diabetes, la Asociacin
a lto n ivel de c o rtis o l pro d u cto d e l e str s Am ericana de Clnica Endocrinolgica y la
cr n ico que su fre n esto s p a cie n te s iC ohen Asociacin Norteamericana de la Obesidad [18).
y C o rren. 2009] 119]. se recomienda:
O tros fa cto re s c o n c u rre n te s en este s e n Antes del tratam iento, establecer:
tid o son e l e s tilo de vida s e d e n ta rio , la c o n - A n te ce d e n te s p e rso n a le s y fa m ilia re s
du cta a lim e n ta ria , e l escaso nivel de a cce de: o b e sid a d , d ia b e te s , h ip e rlip id e m ia .
so a los s is te m a s m d ico s y la pobre a d h e hip e rte n si n , diab etes g e sta cio n a l. g ig a n
ren cia a la s m e d id a s h ig i n ic o -d ie t tic a s tis m o fe ta l, etc te ra.
en esta p o blaci n 118]. - Bm ax in ic ia l (hasta 25 es n o rm a l].

164
M Alooso // Tratamenlo farmacotgico de la esquizofrenia

- P e rm e tro a b d o m in a l (hasta 88 cm en to rn o s relacio na do s, y se ob ttu vo e l m e jo r


m u je re s y 102 c m en ho m bre s. re su lta d o con la com b in a ci n d e l h ip o g lu -
- G lucem ia. ce m ia n te y los ca m b io s de hbito.
- Lipid em ia. Sobre la base de los da tos a p o rta d o s po r
- Ind ica d o re s de to le ra n c ia a la recarga en este e stu d io se ha com enzado a c o n s i
de g lu co sa (he m o g lo b in a g lico sila d a ). d e ra r e l re c u rs o de a d m in is tra r 750 m g po r
- Tensin a r te ria l (hasta 130/80 m m Hg). da de m e tfo rm in a com o coadyuvante de
Durante el tratamiento: o tra s m e d id a s te n d ie n te s a c o n tro la r la
- Los valore s deben s e r reevaluados a los ga na ncia de peso y su s con secu en cias.
3 m ese s y lu eg o a n u a lm e n te . C om o o tra s d ro ga s d e l g ru p o puede p ro d u
- J u n to con la m e d ica ci n se p re scrib e n c ir a cid o sis l ctica, a u nq ue esto es un e fe c
ca m b io s de h b ito s a lim e n ta rio s y de nive to m u y raro.
les de activida d fsica. Su uso est c o n tra in d ic a d o en los casos
- Se a d vie rte a los p a cie n te s que deben de in s u fic ie n c ia ren al, heptica, cardaca o
in fo rm a r sob re sn to m a s claves com o p o li- re s p ira to ria , em barazo, edad avanzada y s
dipsia , p o lifa g ia y p o liu ria . T am bin sobre es ne cesa ria la rea liza ci n de un e stu d io
in fe ccio n e s re c u rre n te s . ra d io l g ic o co n s u s ta n c ia de c o n tra s te
- Si e l pa cie nte tie n e fa cto re s de rie s g o o. [in fo rm a c i n pre se n te en e l p ro sp e cto del
d ire c ta m e n te una condicin pre existe nte, pre pa rado co m e rcia l).
se debe tra b a ja r en co n ju n to con n u tric io - A n no se cue nta con in fo rm a c i n s u fi
nista s y e n d o crin lo g o s. cie n te para e s ta b le c e r su u tilid a d en la
- En caso de que. pese a todo, se p ro d u z po blaci n in fa n to ju ve n il.
can lo s e fe cto s se cu n d a rio s, c a m b ia r a un Esta ltim a p o b la c i n , ju n to con lo s
a n tip s ic tic o con o tro p e rfil. ge ron te s. son e s p e c ia lm e n te vu ln e ra b le s a
la p re se n ta ci n de este tip o de e fe cto s
Medicacin coadyuvante: en 2008 se p u b li adversos. A los pa cie ntes g e ro n te s se le
c un e stu d io cuyo o b je tivo fue e sta b le ce r agrega e l rie s g o a u m e n ta d o de p re se n ta r
la u tilid a d de la m e tfo rm in a . h ip o g lu c e - a ccid e n te s ce re b ro va scu la re s con e l uso de
m ia n te o ra l de la fa m ilia de la s biguanidas. a n tip s ic tic o s atpicos.
com o re c u rs o para c o n tro la r la gana ncia de
pe so y lo s tra s to rn o s re la c io n a d o s en Disluncin sexual
pa cie n te s tra ta d o s con a n tip s ic tic o s (Wu. Los pa cie ntes tra ta d o s con a n tip s ic tic o s
Zhao y otros. 2008] [201. tp ico s y ris p e rid o n a pre sen ta n d isfu n ci n
Fueron exclu id o s p a cie n te s con tr a s to r se xu a l a causa de la h ip e rp ro la c tin e m ia
nos renales, em b a ra za d a s y ge ron te s. Los que este f rm a c o puede inducir. Las m u je
p a rtic ip a n te s d e l e stu d io fu e ro n dividido s res su fre n a lte ra c io n e s y/o su p re si n d e l
en cu a tro g ru p o s: m ed ica dos con m e tfo r ciclo m e n s tru a l.
m in a m s im p le m e n ta c i n de ca m b io s de Tanto en h o m b re s com o en m u je re s, la
h bito (dieta y actividad fsica!; slo m e d i h ip e rp ro la c tin e m ia in du ce un h ip o g o n a d is-
cados con m e tfo rm in a ; slo im p le m e n ta m o re sp on sable de d is m in u c i n de la lib i
cin de ca m b io s de h bito y slo m ed ica dos do. a n o rg a sm ia . d is fu n c i n e r c til. g a la cto -
con place bo. Los tre s p rim e ro s g ru p o s rrea. T am bin a u m e n ta la in cid e n cia de
m o s tra ro n d is m in u c i n d e l peso y los tr a s cncer de m am a en m ujeres clim a t rica s (1).

165
ED irO K lA I. SClkINS
LM Zieher MC 6ri6 U Tratrado de Psicofarmacologa f Nearociencia, Volomen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neorobiologa r teraputicas

TABLA 9

Curva del pso Curva de glucemia

Semanas Semanas

Metformina cambios de hbitos Metformina * cambios de hbitos


Metformina Metformina

Cambios de hbitos Cambios de hbitos


Placebo Placebo

Tomdo de Wu. Zhao y Jin 12008}. Traducido de Rubn Ro. Eficacia de la metform ina y /os cambios en lo& estilos de vida en el
tratamiento del incremento de peso asociado a los antipsicticos atpicos. http://atencionprimaria.wordpress.com/2008/0^/30

T io rid a zin a y ris p e rid o n a pueden ca u sa r com ien za e n tre los 13 y lo s 17 aos.
eya culaci n re tr g ra d a . R e pre senta 1/3 de los casos totales. Su
Los a n tip s ic tic o s a tp ico s ta m b i n p ro co m ie n zo puede s e r agudo o in sid io so [m s
ducen d is fu n c i n se xu a l p o r m e ca n ism o s fre cu e n te ], y es con p re d o m in io de s n to
an de sconocidos, pero lo hacen en m e n o r m as positivos.
p ro p o rci n que los tp ico s [1]. VEOS [V ery E a rly O nset S chizop hren ia ]:
Este efe cto ad verso su e le m e jo ra r con la com ien za a n te s de lo s 13 aos, es m u y rara
d is m in u c i n de la d o sis d ia ria d e l a n tip s i- [1/10.000 casos). Su in icio es in sid io so y
c tico o e l ca m b io de droga. p re d o m in a n los sn to m a s negativos.
En a m b a s fo rm a s cln ica s existe s in to -
Tratamiento farmacolgico de la esquizofrenia infarto- m atolog a p ro d r m ica [cognitiva, de c o m
juvenil p o rta m ie n to social, etc te ra ) y su evolucin
Las h ip te s is e tio l g ic a s a c tu a le s de la es crn ica , con un pa tr n cclico . El p ro n s
e sq u izo fre n ia tie n d e n a c o n s id e ra rla un tico es p e o r cu a n to m e n o r es la edad de
tra s to rn o d e l n e u ro d e s a rro llo , con m a n i com ienzo.
fe sta c io n e s te m p ra n a s. A l ig u a l que en e l caso de la poblacin
Los c o m it s esp e cia liza d o s en psico p a to - a d u lta , e l ab ord aje fa rm a c o l g ic o es pa rte
loga in fa n til [AACAP, 2000) [211 d ife re n c ia de un d is p o s itiv o te ra p u tic o a m p lio e
ron fo rm a s c ln ic a s de com ien zo precoz (no im p lic a lo s m is m o s re q u is ito s p re vio s
in c lu id a s en la s c la s ific a c io n e s cln ica s c l [d e te rm in a c i n d e l estado cln ico gene ral,
sica s d e l D S M IV o ICD 101: d ia g n stico p s iq u i tric o ajustado, c o n s e n ti
EOS \E a rly O n se t S c h iz o p h re n ia ]: m ie n to in fo rm a d o s u s c rip to p o r a d u lto s a

16 6
M Alonso II Tratamienlo farmacot^ko de la esquizofrenia

cargo]. De ig ua l, fo rm a c o m p a rte con la Olanzapina: aprobada para EOS en 2009 (23).


p o b la c i n a d u lta lo s m is m o s ob je tivo s, Ouetiapina: aprobada para EOS en 2009 (23).
sie nd o ta m b i n v lid a s la s re co m e n d a cio El resto de los a n tip s ic tic o s son usados
nes para los c rite rio s g e n e ra le s de d o s ifi en los nio s y jvenes de to d a s la s edades
cacin y las co n d icio n e s en que se deben [a p a rtir de lo s 3 aos), sob re la base de la
re a liz a r los ca m b io s (de dosis o m e d ica in fo rm a c i n proven ien te de e s tu d io s a b ie r
cin) cuando son n e ce sa rio s [21). to s o g ru p o s de casos.
Lo esp ecfico con resp ecto a esta p o b la Con resp ecto a l im p a c to de los e fe cto s
cin es. en p rim e r t rm in o , que las fo rm a s adversos, debe in s is tirs e que este g ru p o
cln ic a s VEOS y EOS han m o s tra d o una evo e ta rio es p a rtic u la rm e n te v u ln e ra b le a
lu c i n t rp id a (co n sta ta b le p o r e stu d io s to d o s e llo s en m a yo r p ro p o rci n e in te n s i
co m p a ra d o s basados en n e u ro im g e n e s dad que la po blaci n a d u lta .
que m u e s tra n p rdidas p ro gre sivas de s u s El uso de tp ico s los expone, ad em s, a la
ta n cia g ris y blanca], con r p id o y m arca do a p a ric i n de tra s to rn o s e x tra p ira m id a le s
d e te rio ro c o g n itiv o y social. P a ra le la m e n te , tardos, cuya in cid e n cia es in ve rsa m e n te
se ha a d ve rtid o que e l uso de a n tip s ic tic o s p ro p o rc io n a l a la edad de com ien zo d e l t r a
en esto s casos m o d ifica la evo lu cin m e n ta m ie n to y a su d u racin.
cionada m e jo ra n d o e l cua dro y su p ro n s ti Con e l uso de atpicos. e l p e lig ro m s
co (ta m b i n se ha d o cu m e n ta d o este e fe c grave es e l de la obesidad y/o los tra s to rn o s
to de la m e d ica ci n p o r ne u ro im g e n e s] m etab licos.
(M adaan. D vir. W ilso n. 2008) [22]. M en ci n a p a rte m ere cen los p be res y
O tro asp ecto esp ecfico de este g ru p o de a d o le sce n te s d ia b tico s a quienes, en co n
p a cie n te s es que son m s p ro clive s a p re cord an cia con la etapa evolutiva que c u r
s e n ta r to d o s lo s e fe cto s ad verso s de la san. les re s u lta p a rtic u la rm e n te d ifc il a p e
m e d ica ci n a n tip s ic tic a (tpicos y atpicos] g a rse a las re s tric c io n e s a lim e n ta ria s [p o r
en m a y o r p ro p o rci n que lo s p a cie n te s que no encajan con su s pares), y tie n d e n a
m ayo res y con m a yo r in te nsidad . re ch a za r e l c o n tro l p a re n ta l ta m b i n en
este aspecto. Si. a la vez. re q u ie re n m e d i
Drogas aprobadas por la PDA para el tratamiento de la cacin a n tip s ic tic a e l cua dro se c o m p le ji-
esquizofrenia infantojuvenil za an m s. En e sto s casos puede s e r til
Risperidona: aprobada para EOS en 2008 (221. re m itirlo s a g ru p o s de sop orte, con pares
Aripiprazole: aprobada para EOS en 2008 (22). en la m is m a situ a ci n .

TABLA 10
Dosficdcin de antipsicticos en la poblacin infantojuvenil (24)

Droga Nios y pberes 3 - 1 2 aos Adolescentes


Risperidona 0,25 - 1 mg por da. 1 - 6 mg por da.
Aripipra20le 10 mg por da. 10 - 30 mg por da.
Olanzapina 5 mg por da. 5 - 15 mg por da.
Quetiapina 25 - 50 mg por da. Hasta 300 mg por da.

Los tpicos se evitan. Haloperidol puede ser usado en dosis de hasta 0.5 mg por da en nios con estados de incon
trolable agitacin: luego se cambia a un atpico.
l ms usado en los nios es risperidona.

167
E D IT O R IA L S C IE N S
LM Zieher - MC Bri6 / / Trairado de Psicofarmacolo^a f Neurocieocia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologia y teraputicas

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169
E D IT O R IA L S C IL V S
170
La Psicoterapia en el tratamiento de la
esquizofrenia
Adriana Snchez Toranzo

Resumen
La im portancia de los procesos psicolgicos en la esquizofrenia ha determ inado que las
psicoterapias com plementan el tratam iento farm acolgico cuyas lim itaciones llevan a una
baja adherencia al tratam iento.
Los objetivos del tratam iento psicoteraputico en esta enfermedad estn destinados a dis
m in u ir la vulnerabilidad, el impacto de los acontecim ientos y situaciones estresantes, la
angustia y la discapacidad; as como m inim izar los sntomas y el riesgo, m ejorar la calidad
de vida, la comunicacin y las habilidades de los pacientes y sus cuidadores.
Existen diferentes modalidades psicoteraputicas que apuntan a m ejorar la adherencia al
tratam iento: program as de psicoeducacin que sum inistran inform acin y educacin a los
pacientes y sus allegados; terapia fa m ilia r para m odificar el manejo de la persona enfer
ma y de sus fam ilias en el curso de la enfermedad; terapia cognitivo-conductual centrada
en los sntomas, desarrolla estrategias de abordaje para reducir el impacto en el fu n
cionam iento diario; el tratam iento neurocognitivo basado en los principios de aprendizaje
inducido por la neuroplasticidad. que m ejora a travs de m odernas tcnicas el rendim ien
to de la funcin cognitiva; psicoanlisis y terapias psicodinmicas. que flexibilizaron con
tenidos y encuadre por parte del terapeuta para estos pacientes; as como terapias de
asesoram iento y soporte, y terapias con arte que tambin posibilitan la experiencia de
diferentes abordajes para am pliar la sociabilizacin en personas esquizofrnicas.

Introduccin aparicin y la persistencia de los sntomas.


Las terapias psicolgicas y psicosociales y a la posibilidad que aportan al ser las
son actualm ente un pilar en el tratam iento herram ientas subjetivas para traba ja r con
de la fase de m antenim iento de la esquizo- el fin de lograr una mejora en el funciona-
frenia. Esto puede atrib uirse a l menos a m iento psicosocial. En segundo lugar, las
dos factores principales. En p rim e r lugar. psicoterapias com plem entan el tratam ien-
ha aum entado el reconocim iento de la to farmacolgico, que de por s presenta
im portancia de los procesos psicolgicos una serie de lim itaciones, como la obten-
en la psicosis, como contribuyentes a la cin de una respuesta parcial en la evolu-

EITOKIAL SCIENS
LM Zieher M C 8ri i i Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia. Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobotoga i teraputicas

cin y la pre sen cia de una a lta in cid e n cia de la base d e l tra ta m ie n to de la e sq uizofrenia
efe cto s ad verso s que lleva a una baja a d h e desde su in tro d u c c i n en la dcada de
ren cia a l tra ta m ie n to . 1950; sin em b arg o, a lre d e d o r d e l 50% de
El re c o n o c im ie n to de esta s lim ita c io n e s las p e rso n a s con esta patologa se p re s u
ha a lla n a d o e l ca m in o para la aceptacin m e que no tie n e una a d h e re n cia p tim a a la
de un p la n te a m ie n to de base m s a m p lia to m a de m ed ica cin . Se e s tim a que la fa lta
que co m b in a d ife re n te s op cio nes de tr a ta de a d he rencia a este tip o de tra ta m ie n to
m ie n to ad ap ta do s a la s ne cesidad es in d iv i conduce a una m a yo r tasa de recadas,
du a le s de los p a cie n te s e sq u izo fr n ico s y h o sp ita liza cio n e s re p e tid a s y. p o r ta n to , a
su s fa m ilia s . R e cien tem en te , e l n fa sis ha una m ayo r carga eco n m ica y social.
sido puesto sob re e l v a lo r d e l a p o rte m u lti- Una de la s p rin c ip a le s a ctivid a d e s p sico -
d is c ip lin a rio . te ra p u tic a s est de stina da a g e n e ra r la
Los o b je tivos d e l tra ta m ie n to p sico te ra - m a yo r a d he rencia p o sib le d e l pa cie nte y su
p utico de una persona con e sq uizofrenia fa m ilia , sin la c u a l e l re sto de la s in te rv e n
son n u m e ro so s. En p a rtic u la r, pueden se r cio ne s no pro g re sa r . A fin de im p le m e n ta r
de stin a d o s a d is m in u ir la v u ln e ra b ilid a d de una accin te ra p u tic a p la n ifica d a , en p r i
la persona, re d u c ir e l im p a cto de lo s a co n m e ra in sta n cia e l foco debe d irig irs e a eva
te c im ie n to s y s itu a c io n e s e s tre s a n te s , lu a r a l pa cie nte y la h is to ria de su e n fe rm e
m e rm a r la a n g u s tia y la d isca p a cid a d ; dad. d e ta lla n d o la m e d ic a c i n re c ib id a
m in im iz a r lo s sn to m a s y e l rie sgo , m e jo ra r hasta e l m o m e n to .
la calida d de vida, la c o m u n ic a c i n y la s Con resp ecto a los f rm a c o s debe c o n s i
ha bilid ad es, com o ta m b i n la a d h e re n cia a l d e ra rs e la d o sis m xim a u tiliza d a , e l tie m
tra ta m ie n to . po que se sostuvo e l tra ta m ie n to , la eficacia
La m ayora de lo s tra ta m ie n to s a p u n ta n a sobre la evolucin de los sn to m a s, e l p e rfil
la in te rve n ci n desde una pe rspe ctiva m u l- de efectos ad verso s padecidos y la co n n o
tim o d a l que p e rm ite in c re m e n ta r la e fic a ta ci n sub je tiva d e l paciente, en la m edida
cia de la s in te rve n cio n e s y e l m a n te n im ie n de lo posible, sob re cada una de las m e d i
to a s in to m tic o p o r e l m a yo r tie m p o p o si cacion es que recibi . En seg un da in sta ncia,
ble. ya que g a ra n tiza n la d is m in u c i n d e l in d a g a r e l g ra do de a m b iva le n cia con re s
estrs que es reconocido com o fa c to r desen pecto a la co n tin u id a d a la rg o plazo d e l t r a
cad e n a n te de la s d e scom p ensa cio ne s. ta m ie n to . En te rc e r lu g a r, e s ta b le c e r una
La in te rve n ci n m u ltim o d a l es a q u e lla p la n ific a c i n de los pasos a fu tu ro , para
que in cluye en su p ro g ra m a de tra ta m ie n to p re ve n ir las d ific u lta d e s que. es probable,
dos o m s tip o s de m o d a lid a d e s p sico te ra - puedan p re se n ta rse , hecho que gene ra un
p u tic a s c o m b in a d a s cuya in te n c i n es plan de re s o lu c i n de p ro b le m a s a n te cada
p ro d u c ir un b e n e ficio sin rg ico . hecho que una y p e rm ite a d v e rtir la s ve n ta ja s y des
p o te n c ia cada in te rv e n c i n in d iv id u a l. ve n ta ja s en e l p ro n stico, de a cu erd o con e l
E je m plo de esto es la com b in a ci n de p si- ab andono c o m p a ra d o con la co n tin u id a d
coeducacin con d e s a rro llo de ha b ilid a d e s d e l tra ta m ie n to en fo rm a crnica.
sociales. La fin a lid a d de esta in sta n cia p sico te ra -
putica es g e n e ra r un pro gra m a de in te ra c
Adherencia al tratamiento cin e n tre e l paciente, e l p e rs o n a l tra ta n te
La in dica ci n p sico fa rm a co l g ica ha sido y e l tra ta m ie n to esta ble cido , d u ra n te e l

172
A Snchez Toranzo // La Psicoterapia en el tratamienlo de la esquizofrenia

cual quienes lo indican proveen de in fo rm a Publicaciones, libros, revistas, cursos de


cin. apoyo y estrategias de gestin para educacin continua son medios de uso fre
m ejorar la adherencia, sobre todo a la cuente para difundir la inform acin.
medicacin, con e l objetivo especfico de Es comn que se lleve a cabo en una
optim izar la evolucin de sntomas, la cali modalidad de grupo, a veces conducidos
dad de vida y de prevenir las recadas (II. por un profesional, otras de tipo autogesti-
vo en grupo de pares, es decir que el lide
Psicoeducacin razgo es ejercido por algn integrante del
La psicoeducacin im plica el sum inistro grupo con mayor tiem po de permanencia y
de inform acin y educacin a los pacientes capacidad para la gestin (81.
que padecen, en este caso, esquizofrenia. La diversidad de los contenidos, as como
La inform acin est abocada a l diagns los form atos de entrega, varan considera
tico. su tratam iento, los recursos adecua blemente de acuerdo con el programa, que
dos. el pronstico, las estrategias com u pueden generar un espacio especfico para
nes. los derechos de los pacientes y fanni- in clu ir a la fam ilia y los cuidadores del
liares. as como a proveer contencin y paciente (91.
apoyo para la resolucin de problemas en Las dificultades para llevar a cabo estos
los momentos de crisis y nnejorar el desarro planes se deben, generalm ente, a la falta
llo de redes sociales 12. 3). de profesionales entrenados en sta rea, a
La im portancia de esta prctica est des los prejuicios del im pacto que pueda cau
tinada a dar a los pacientes y sus allegados sar la inform acin (sobre todo del pronsti
una nnejor inform acin que perm ita una co de la enfermedad y de la confidenciali
calidad diferente en el intercam bio entre dad!. la incertidum bre sobre los modos de
los consultantes y profesionales U). financiacin de los programas y d ificulta
Hay evidencias concretas de reduccin de des burocrticas y adm inistrativas (10. 11).
las tasas de recadas e internacin, nnejora Los resultados evaluados en los estudios
en la recuperacin del paciente y del bienes dan inform acin de m ejoras en la obser
ta r fa m ilia r con efectos a largo plazo [5. 6). vancia del tratam iento, los sntomas, las
Como resultado de ello, la psicoeducacin tasas de recada, y el conocim iento y la
ha sido desarrollada como un aspecto del comprensin fa m ilia r (1. 7).
tratanniento de la esquizofrenia que implica
una variedad de objetivos nns all de la Terapia famitiar
provisin de infornnacin exacta; por lo La terapia fa m ilia r en el tratam iento de
tanto, los program as de psicoeducacin los pacientes con esquizofrenia ha tomado
deberan incluirse de nnanera establecida protagonism o al poder d e te rm in a r la
en cualquier plan de tratanniento. y las ins influencia del entorno del paciente en el
tituciones debiesen tener un dispositivo de curso de la enfermedad.
programa de apoyo de este tipo para la comu Se incluye dentro de lo considerado fam i
nidad 171. liar no slo a los integrantes de la fam ilia
La cantidad y el grado de inform acin que del paciente, sino a toda persona significa
se requiera puede variar de persona a per tiva que pueda in flu ir de m anera negativa o
sona y se aconseja que sea permanente positiva dentro de la vida del individuo (12).
durante el tra n scu rso del tratanniento. El concepto de emocin expresada", desarro-

175
EDITOKIAL SClklNS
LM Zieher MC 8ri U Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurolriologia y teraputicas

lia d o p o r B row n y R u tte r, in dica la m edida ge ne ran este tip o de sn to m a s, y ta m b i n


en que e l estado e m o c io n a l d e l pa cie nte y co m p lic a c io n e s se cu n d a ria s de la e n fe r
su e n to rn o es un e le m e n to p re d ic to r eficaz m edad com o la aso cia cin con e l co n su m o
de la s recadas en esta en fe rm e d a d [13). de susta ncia s.
El tra ta m ie n to fa m ilia r im p lic a g e n e ra r El d e s a rro llo , en p rim e ra in sta n cia , se
c a m b io s p a ra m o d ific a r e l m a n e jo d e l aboca a que e l pa cie nte pueda re a liz a r un
pa cie nte y de su s fa m ilia s d e l c u rs o n a tu ra l se g u im ie n to de sus p e n sa m ie n to s, s e n ti
de la e sq uizofrenia, e n fe rm e d a d que invo m ie n to s y/o c o m p o rta m ie n to s con resp ecto
lu c ra ta m b i n , y de m a n e ra de fin itiva , la a lo s s n to m a s o a la re c u rre n c ia de stos;
h is to ria de una fa m ilia . lu eg o se tra b a ja en la bsqueda de fo rm a s
A p a rtir d e l m o d e lo s is t m ic o y la in c lu a lte rn a tiv a s fre n te a la s a lu c in a c io n e s para
sin de la eva lu aci n cognitiva de la s d ifi re d u c ir la carga de a n g u stia y la m e jo ra en
c u lta d e s. se d e s a rro lla ro n m o d e lo s de p si- e l fu n c io n a m ie n to d e l individuo.
coeducacin y apoyo que tie n d e n a d is m i Los pasos d e l p ro g ra m a de tra ta m ie n to ,
n u ir la a n g u s tia , m e jo ra r la fo rm a de p o r lo g e ne ral, pueden e s ta r p re e s ta b le c i
c o m u n ic a c i n e n tre los m ie m b ro s, p la n te a r dos. En e llo s se in clu ye la fija c i n de o b je
p ro b le m a s co n cre to s ge n e ra n d o p la n e s de tivo s a c o rto plazo, e l d e s a rro llo de h a b ili
a ccin para la re s o lu c i n de p ro b le m a s y dades para lle v a rlo s a cabo, la p sicoe duca -
g e s tio n a r e l tra b a jo de cris is . Se in clu ye a cin. y la prevencin de las p o sib le s reca
cada in te g ra n te , la s h a b ilid a d e s de cada das (15).
uno y e l lu g a r pro ta g n ico que m a n tie n e Este tip o de tra ta m ie n to ta m b i n puede
d e n tro d e l g ru p o fa m ilia r, con e l fin de tr a im p le m e n ta rs e en g ru p o m a rca n d o una
b a ja r en co n ju n to para p re ve n ir la s reca sig n ifica tiva m e jora en los re s u lta d o s con
das d e l pa cie nte 11. U ). resp ecto a la m od alida d in d iv id u a l [16].
Las in ve stig a cio n e s dan cue nta de la e fi
Terapia cognitlvo'conductual cacia de la te ra p ia c o g n itiv o -c o n d u c tu a l en
La te ra p ia c o g n itiv o -c o n d u c tu a l. basada la red uccin de s n to m a s negativos y p o s i
sob re la re la ci n e n tre p e n sa m ie n to s, se n tivos. y si bien no hay evidencias en la tasa
tim ie n to s y c o n d u c ta , fu e d e s a rro lla d a de red uccin de recadas, s la s hay en la
d u ra n te la s dcadas de 1960-1970 para tr a disminucin del tiem po de internacin (1.17.181.
ta r tra s to rn o s depresivos. Con los aos,
este enfoque p s ic o te ra p u tic o fu e a m p lia n Terapia de rehabilitacin cognitiva
do su e sp e ctro de efica cia en la m e jo ra de El d e te rio ro cog nitivo a causa de los c a m
d ive rso s tip o s de tra s to rn o s p s iq u i tric o s y. bios e s tru c tu ra le s d e l cerebro, los tr a s to r
en la dcada de 1990 se com e nz a im p le - nos n e u ro q u m ico s. e l im p a cto de la e n fe r
m e n ta r tra ta m ie n to s c o g n itiv o s -c o n d u c - m edad y de los m e d ic a m e n to s en la s p e r
tu a le s en pa cie ntes psicticos. sonas con esq u izo fre n ia est n e s tre c h a
El foco de este tip o de tra ta m ie n to est m e n te re la cio n a d o s con e l fu n c io n a m ie n to
ce n tra d o en lo s sntom a s, im p le m e n ta n d o en re as ta le s com o e l tra b a jo , la s re la c io
la ayuda a l pa cie nte para que d e s a rro lle nes sociale s y la vida in de pen diente . Estas
e s tra te g ia s de m an ejo de la s a lu c in a c io d ific u lta d e s sig ue n sie nd o un pro blem a,
nes. con la fin a lid a d de re d u c ir e l p e lig ro y an te e l c u a l se tra b a ja desde lo s d is tin to s
e l im p a cto en e l fu n c io n a m ie n to s o c ia l que a sp e cto s d isp u e sto s para tra ta r esta e n fe r

174
A Snchez Toranzo II La Psicoterapia en el tratamiento de la esquizofrenia

m edad 1191. Los p rin c ip a le s asp ectos iden te s con esq u izo fre n ia (231.
tificados incluyen problem as de ate nci n/vig i Los en foqu es ad op ta do s van desde in te r
la ncia . ve lo cid a d de pro ce sa m ie n to , la ven cio nes m u y d e fin id a s que in cluye n, po r
m e m o ria de trabajo, e l a p ren diza je y la ejem p lo, la enseanza para m e jo ra r e l re n
m e m o ria ve rb a l, e l ap re n d iza je v is u a l y de d im ie n to en una n ica p ru eb a n e u ro p sico -
m e m o ria , e l ra zo n a m ie n to , la re s o lu c i n de lgica. com o ta m b i n en la p re sta ci n de
p ro b le m a s y la co g n ici n s o c ia l [201. p ro g ra m a s de re h a b ilita c i n basados en e l
Las sie te p rim e ra s re as m e n cio n a d a s uso de a p re n d iza je 12A].
se evalan a p a r tir d e l d e s a rro llo recien te Los tra ta m ie n to s e m p le an una variedad
de e le m e n to s de m e d ici n com o la batera de m tod os, ta le s com o e je rcicio s de s im u
MATRICS [M e a s u re m e n t a n d T re a tm e n t la cro y p r ctica , e s tra te g ia s de enseanza
Research to Improve Cognition in Schizophrenia] para m e jo ra r la cog nicin , ap re n d iza je de
que con sta de 10 p ru e b a s de a d m in is tra com p en saci n para re d u c ir los e fe cto s de
cin in d iv id u a l para m e d ir e l de sem p eo los im p e d im e n to s y la m o d a lid a d de te ra p ia
cog nitivo 121], de g ru p o 119. 251.
La po sib ilid a d de m e jo ra r la s fu n c io n e s Existen fa cto re s de d e te rio ro para los que
co g n itiva s en los p a cie n te s e sq u izo fr n ico s los tra ta m ie n to s fa rm a c o l g ic o s no ofrecen
es e se n cia l para o p tim iz a r la calida d de so lu ci n , com o es e l caso de la m e m o ria
vida, no slo de los pa cie ntes sino ta m b i n ve rb a l. El tra ta m ie n to n e uro cogn itivo en la
de su s fa m ilia re s . re p a ra ci n de sta rea, basada sobre los
Los p ro g ra m a s de re h a b ilita c i n c o g n iti- p rin c ip io s b sico s de la n e u ro cie n cia de
va fu e ro n d e s a rro lla d o s d u ra n te lo s lti ap re n d iza je in d u cid o p o r n e u ro p la sticid a d .
m o s 40 aos con la fin a lid a d de h a ce r fre n El e n tre n a m ie n to co m p u ta riz a d o a travs
te a los lim ita d o s b e n e ficio s de los tr a ta de e je rcicio s a u d itivo s a p lica d o con una fr e
m ie n to s con ven cion ales sobre los sn to m a s cu e n cia d ia ria que e s tim u la la m e m o ria de
de d e te rio ro de la s fu n c io n e s cognitivas. y tra b a jo ve rb a l, e l ap re n d iza je y la m e m o ria
a p u n ta n , c o m o p rin c ip a l fu n d a m e n to a v e rb a l ha d e m o stra d o s e r un a p o rte in te re
o p tim iz a r e l fu n c io n a m ie n to en la s reas san te en la m ejora de los pa cie ntes con
m e n cio n a d a s a n te rio rm e n te . El p ro ce d i esq u izo fre n ia [261.
m ie n to se lleva a cabo con la in te n ci n c o n
c re ta de lo g ra r una m e jo ra en e l nivel de Psicoanlisis y terapias psicodinmicas
re n d im ie n to , no slo de la fu n c i n c o g n iti- En este tip o de enfoque te ra p u tic o e l
va. sino que in cluye o tra s fu n cio n e s, com o objetivo se ce n tra en lle v a r e l m a te ria l
la vida d ia ria y las re la cio n e s sociale s o in c o n c ie n te y lo s p ro ce so s m e n ta le s a
p ro fe sio n a le s [221. plen a co n c ie n c ia p a ra que e l in d iv id u o
El nuevo co n c e p to de tra ta m ie n to pueda te n e r c o n o c im ie n to de s y de su p ro
d e m u e s tra que la re h a b ilita c i n a tra v s ce d e r en la vida.
d e l uso de la co m p u ta ci n con p ro g ra m a s A p a r tir de los avances en los d e s c u b ri
de re h a b ilita c i n cog nitiva (consisten en la m ie n to s a c tu a le s que. in e v ita b le m e n te
ca p a c ita c i n en la s re a s de a te n c i n , m o d ifica n la m o d a lid a d y los re c u rs o s p o s i
m e m o ria , le ng uaje y/o re so lu ci n de p ro bles de a te n ci n de los pa cie ntes, la fo rm a
blem a s]. pro du cen m e jo ra en la fu n ci n de p sico te ra p ia p sico a n a ltica fue m o d ifi
ne uro cogn itiva . en este caso, de lo s p a cie n cndose. Se im p u so la necesidad de im p le -

175
E U n O R lA ! . S C lklN S
LM Zieher MC Bri i Tratrado de Psicofarmacoto^a f Nearocieacia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa r teraputicas

m e n ta r fle x ib ilid a d en t rm in o s de c o n te n i com o la de s e n tirs e c o m p re n d id o s en sus


dos y encuadre por parte del terapeuta 132,331. do le n cia s o b te n ie n d o apoyo y a lie n to (36).
Si bien esta m o d a lid a d te ra p u tica fue
c o n sid e ra d a no apta para lo s tra ta m ie n to s Terapias con arte
de p a c ie n te s con tra s to rn o s p sic tico s, La in c lu s i n de la e xp resin a rts tic a
desde la dcada de 1950 lo s te ra p e u ta s com o h e rra m ie n ta te ra p u tic a tie n e sus
com e nza ron a im p le m e n ta r la tcn ica en races a fin e s d e l sig lo XIX y se estableci,
p a cie n te s con e sq u izo fre n ia y o tra s p sico ya de fo rm a fre cu e n te , lu eg o de la llegada
s is con ve rsio n e s m o d ifica d a s y ad ap ta da s de vete ra no s de g u e rra en la dcada de
d e l p sico a n lisis o rig in a l (31). 19A0.
Los da tos a ctu a le s sobre la efica cia de El m edio a rts tic o se u tiliz a com o pu ente
e s te e n fo q u e p s ic o te ra p u tic o pa ra la para e l d i lo g o y la co m p re n si n v e rb a l
esq u izo fre n ia s u g ie re n que no se ria e l m s basada en e l d e s a rro llo psico l g ico , y e l
indicado, sobre tod o para p a cie n te s in te r objetivo es p e rm itir la e xp eriencia de d ife
nados (351. re n te s ab ord aje s para a m p lia r la s p o s ib ili
dades de re la c io n a rs e so cia lm e n te .
Asesoramiento y terapia de soporte La m u sic o te ra p ia es. d e n tro de este tip o
El con cep to de te ra p ia de a s e so ra m ie n to de te ra p u tica s, una de la s m s utiliza d a s.
basada en la person a fu e creado p o r e l p s i Se im p le m e n ta a tra v s de la expresin
clog o C a ri R ogers en la dcada de 1950, s o n o ro -m u s ic a l para la to m a de con cie ncia
qu ie n difera de los p rim e ro s co n d u c tis ta s y ela b o ra ci n de lo s c o n te n id o s que no
en que co n te m p la b a la e m o cio n a lid a d d e l pueden s e r expresados m e d ia n te e l le n
co n su lta n te . guaje. b rin d a n d o a l pa cie nte un m ed io de
Este tip o de te ra p ia , p o r lo g e n e ra l, es a u to c o n o c im ie n to [371.
ofrecida a las pe rson as con e n fe rm e d a d e s Hay evidencias de que las a rte te ra p ia s
m e n ta le s co m u n e s en un e n to rn o de a te n son e fica ces en la re d u cci n de sn to m a s
cin p rim a ria . En e l caso de la e s q u iz o fre negativos en la e sq uizofrenia, lo que las
nia. la te ra p ia de s o p o rte ha sido citada hace p a rtic u la rm e n te in te re s a n te s para la
d e n tro de las te ra p ia s de eleccin. re h a b ilita c i n de lo s p a cie n te s que p re s e n
Este enfoqu e se basa en in te rv e n ir para ta n esta fo rm a de la e n fe rm e d a d (11.
fa c ilita r de una m a n e ra no directiva , c e n
tra d a en los co n te n id o s d e te rm in a d o s po r Terapia ocupaconal
e l paciente, a m od o de una d iscre ta in te r La terap ia o cu p a cio n a l com e nz a im p le -
vencin p sicol gica que no c u m p le con los m e n ta rs e a fin e s d e l 1700 com o te ra p u ti
c rite rio s de c u a lq u ie r o tra esta ble cida , con ca para pa cie ntes p s iq u i tric o s , en e l A silo
e l fin de o fre c e r a se so ra m ie n to . apoyo y de la S a lp tri re . Pars.
re a se g u ro d e l p a cie nte a fin de a yu d a rlo a Los p ro g ra m a s de a ctivid a d e s y e l be ne
a d a p ta rse a la s c irc u n s ta n c ia s [11. fic io observado en los pacientes, p e rm itie
La im p le m e n ta c i n de la m o d a lid a d de ron e s ta b le c e r la te ra p ia o cu p a cio n a l com o
con sejera o a s e s o ra m ie n to e n tre pares es una de la s va ria b le s p s ic o te ra p u tic a s en
p o te n c ia lm e n te til com o h e rra m ie n ta a d i los pa cie ntes con e sq uizofrenia.
c io n a l para los pa cie ntes in te rn a d o s ya que El tra b a jo organizado p o s ib ilita a l p a cie n
pa re ce s a tis fa c e r c ie rta s n e ce sid a d e s. te desem pear ta re a s p ro g ra m a d a s y

176
A Snchez Toranzo II La Psicoterapia en el tratamiento de la esquizofrenia

s o c ia lm e n te tile s. E l tip o de o cu pa cion es Conclusiones


ap un ta n a fo m e n ta r e l a u to m a n te n im ie n to , Las te ra p ia s psico l g ica s y la s que e s ti
la pro du ctivida d y e l e sp a rcim ie n to . m u la n e l d e s a rro llo y la in se rci n p sico so -
Las ta re a s se seleccio na n segn la d is c ia l de los pa cie ntes con e sq uizofrenia son.
fu n c i n que pre sen ta e l paciente, te n ien do en la a ctu a lid a d , una de la s in sta n cia s
en cuenta la va lo ra ci n in d ivid u a l que la in d isp e n sa b le s en e l tra ta m ie n to in te g ra l
person a le oto rg ue . Se esta ble cen m e d ia n de esta patologa.
te la eva lu aci n y la p la n ifica ci n d e l tr a ta Existen d ive rso s en foqu es te ric o s de
m ie n to . fija n d o o b je tivos g e n e ra le s y e sp e p sico te ra p ia que van desde lo s m s c l s i
cficos. Se seleccio na n la s ocu pa cion es, e l cos. com o e l p sico a n lisis, hasta los m s
a m b ie n te , la m o d a lid a d de co m u n ica ci n , m o d e rn o s com o la te ra p ia de re h a b ilita c i n
la s t c n ic a s y m etod ologa s; as com o, se cog nitiva; que se c o m p le m e n ta n con tra ta
im p le m e n ta n ree valuacion es de la p ro g re m ie n to s a cce so rio s de te ra p ia con arte,
sin de la tarea y de la evo lu cin d e l a se so ra m ie n to . te ra p ia o cu pa cion al. e n tre
pa cie n te para, fin a lm e n te , g e n e ra r una o tra s. Todas a p un ta n a fa c ilita r la c o m u n i
de riva cin o alta. cacin. d e s a rro lla r h a b ilid a d e s pe rson ale s
La im p o rta n c ia de esta m o d a lid a d te ra y p o te n c ia r la p ro du ctivida d de la s p e rs o
p utica es e l co m p ro m is o a d q u irid o p o r los nas e sq uizofrnicas.
pa cie ntes, que po tencia los ca m b io s para La fin a lid a d de esto s tra ta m ie n to s es p ro
c o n s tru ir espacios de salud, reco no cien do m ove r en e l pa cie nte y su fa m ilia un e sp a
y u tiliz a n d o los re c u rs o s p e rso n a le s que. a cio de co m p re n si n y con tencin , e s tim u la r
tra v s d e l e s tm u lo productivo, p o sib ilita n la re in s e rc i n s o c ia l y. p o r lo tan to , m e jo ra r
m e jo ra r la calida d de vida (38). la calida d de vida.

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personas con trastorn os m entales crnicos graves. 1^ ed. Polemos S.A. 115-128.
38. Suter M. Arqueros A. [2003). Cap.6 Terapia ocupacional. Rehabilitacin psiquitrica y re/nser-
cin social de las personas con trastornos m entales crnicos graves. 1^ ed. Polemos S.A. 105-113.

179
KPrroRiAi. sciLxs
10
Tratamiento psicofarmacolgico de los trastor
nos psicticos en sus distintas etapas evolutivas
Resumen
Los trastornos psicticos son un grupo heterogneo de sndromes psiquitricos, que
actualm ente son codificados en el DSMIV, form ando un grupo de sndrom es psiquitricos
donde la esquizofrenia constituye el eje sindrom tico central.
Las clasificaciones como el DSMVI surgieron debido a las constantes form ulaciones y
reform ulaciones de las clasificaciones en Psiquiatra a lo largo de la historia, y con la fina
lidad de unificar el idioma nosogrfico y lograr as un m ejor entendim iento entre los dife
rentes interlocutores. Estas clasificaciones constituyen Sistemas Diagnsticos Operativos
ISDO] reconocidos internacionalm ente y sus ejemplos ms notables son el ICD 10 y el DSM
IV lICD 10 1992; DSM IV 19941. Esta nosografa define el sndrome esquizofrnico y sus
variantes como un "trastorno", aceptando desconocer las causas que los provocan [11.
Con respecto al trm ino psicosis, es im portante m encionar que fue sufriendo diferentes
modificaciones conceptuales desde la Psiquiatra clsica, y posteriormente con el desarrollo
de la teora psicoanaltica. Sin embargo, el DSM IV y el CIE 10 restringen y utilizan el t r
mino psicosis solamente como adjetivo, cuando aparecen sntomas que constituyen una
"prueba irrefutable" de la naturaleza psictica del trastorno. Estos sntomas son las ideas
delirantes, las alucinaciones, la incoherencia y la relajacin de las asociaciones.

Introduccin internacionalm ente y sus ejemplos ms


Los trastornos psicticos notables son el ICD 10 y el DSM IV IICD 10
Los trastornos psicticos componen un 1992; DSM IV 1994). Esta nosografa define
grupo heterogneo de sndrom es psiqui- el sndrome esquizofrnico y sus variantes
tricos. que actualm ente son codificados en como un "trastorno", aceptando descono-
el DSMIV. form ando un grupo de sndromes cer las causas que los provocan II].
psiquitricos donde la esquizofrenia consti- Con respecto a l t rm in o psicosis, es
tuye el eje sindrom tico central. im portante m encionar que fue sufriendo
Las clasificaciones como el DSMVI su r- diferentes m odificaciones conceptuales
gieron debido a las constantes form ulacio- desde la Psiquiatra clsica y. posterior-
nes y reform ulaciones de las clasificacio- mente, con el desarrollo de la teora psico-
nes en Psiquiatra a lo largo de la historia. analtica. Sin embargo, el DSM IV y el CIE
y con la finalidad de unificar el idioma 10 restringen y utilizan el trm in o psicosis
nosogrfico y lo gra r as un m ejor entendi- solamente como adjetivo, cuando aparecen
m iento entre los diferentes interlocutores. sntom as que constituyen una "prueba irre-
Estas clasificaciones constituyen Sistemas futable" de la naturaleza psictica del tras-
Diagnsticos Operativos [SDO] reconocidos torno. Estos sntom as son las ideas deli-

181
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher MC 8ri6 / / Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia, Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiotoga r teraputicas

ran te s, la s a lu cin a cio n e s, la in coh eren cia y tra s to rn o s afe ctivo s que c u rs a n con s n to
la re la ja c i n de las aso cia cion es, e l c a r c m as psic tico s (de pre sin con sn to m a s
te r il g ico d e l p e n sa m ie n to y e l c o m p o rta psicticos) es m u ch a s veces d ifc il de re a li
m ie n to desorg anizad o o cata t nico . De esta z a r En g e n e ra l se co n sid e ra que. de e x is tir
m a n e ra e l DSM IV y e l CIE 10 e lim in a n e l sn to m a s a fe ctivos en lo s tra s to rn o s p sic
con cep to de psicosis com o susta ntivo. El tic o s com o la e sq uizofrenia, sto s son de
ad je tivo "p s ic tic o " se u tiliz a para d e sig n a r m e n o r d u ra ci n que lo s sn to m a s p s ic ti
ca te g o ra s de tra s to rn o s en los cua le s los cos. m ie n tra s que en los tra s to rn o s a fe c ti
sn to m a s p sic tico s est n h a b itu a lm e n te vos que c u rsa n con sn to m a s psicticos.
p re se n te s com o en la e sq uizofrenia o bien, hay un fra n c o p re d o m in io de la s in to m a to
v a rie d a d e s c ln ic a s cuya s in to m a to lo g a loga afectiva y lo s s n to m a s psic tico s son
g e n e ra l es no psictica . pero que cu rsa n s e cu n d a rio s a l tra s to rn o a fe ctivo (1. 21.
con sn to m a s psic tico s acce sorios, com o Los denom inados tra s to rn o s de la pe rso
en los tra s to rn o s d e l n im o con sn to m a s nalidad del C lu ste r A codificados en e l EJE II
p sic tico s 11. 2]. del DSM IV (trastorno paranoide. esquizoide
Para e l DSM IV. la e sq u izo fre n ia y los y esquizotpicol pueden c u rs a r con sntom as
o tro s tra s to rn o s p sic tic o s re la c io n a d o s psicticos. a l ig u a l que el tra s to rn o lm ite de
co n s titu y e n e n tid a d e s c ln ic a s d e fin id a s. la personalidad (C luster BI. A d ife re n cia de
Sin em b a rg o , es im p o rta n te a c la ra r que. si los tra s to rn o s p sic tico s co d ifica d o s en e l
bien se ha bla de e sq uizofrenia com o e n fe r EJE I. e l DSM IV con sid era que se tra ta de
m edad nica, la esq u izo fre n ia c o m p re n d e un tra s to rn o de la p e rso n a lid a d cua nd o los
pro b a b le m e n te a un g ru p o de tra s to rn o s sn to m a s son leves, y han estado pre sen te s
que a g rup a a p a cie n te s cuyos s n to m a s c l d u ra n te toda la vida d e l pa ciente, sin que
nicos. resp ue sta a l tra ta m ie n to y c u rs o de exista una fecha de in ic io id e n tific a b le .
la e n fe rm e d a d son variad os, fo rm a n d o un A c tu a lm e n te se co n sid e ra que en e l caso
co n tin u o . A su vez. e l n cle o c e n tra l de los de los tra s to rn o s de la p e rso n a lid a d del
de n o m in a d o s "o tro s tra s to rn o s p sic tico s". C lu s te r A (p a ra n o id e /e sq u izo tp ico y e sq u i-
es la esq u izo fre n ia , es d e c ir que a p a rtir de zoide /e squ izotpico ) c o n stitu ye n tra s to rn o s
lo s s n to m a s c e n tra le s de esta e n tida d p s iq u i tric o s p re m rb id o s a l d e s a rro llo de
no so g r fica se derivan los o tro s tra s to rn o s una e sq uizofrenia (1. 21.
psictico s. El DSM IV d ife re n cia los o tro s Luego de esta breve in tro d u c c i n sobre
tra s to rn o s p sic tico s" de la esq uizofrenia, la s c a ra c te rs tic a s h e te ro g n e a s de los
po r la fo rm a de evo lu cin y p o r v a ria n te s en tra s to rn o s psictico s. a b o rd a re m o s e l tem a
la s m a n ife s ta c io n e s c ln ic a s (tra s to rn o d e l tra ta m ie n to fa rm a c o l g ic o con e l o b je
esq uizoafe ctivo. tra s to rn o d e lira n te ] 11) (Ver tivo de o rie n ta r de a cu erd o con la clnica
A p nd ice I). p s iq u i tric a (nico e le m e n to d ia g n stico
O tros tra s to rn o s p s iq u i tric o s que pue u tiliz a d o en P siq u ia tra ) y de m a n e ra ra c io
den c u rs a r con s n to m a s p sic tico s d u ra n na l. e l tr a ta m ie n to con p s ic o f rm a c o s .
te la fase aguda d e l tra s to rn o son los tra s Para a lc a n z a r esto s ob je tivo s e l tra b a jo fue
to rn o s afe ctivo s co m o e l tra s to rn o d e p re si dividido en dos partes.
vo m a yo r y e l tra s to rn o b ip o la r (por e je m P rim e ra parte: T ra ta m ie n to fa rm a c o l g ic o
plo. e p iso dio de m ana con sn to m a s p sic de la fase aguda de scom p ensa da de los
tic o s y/o e p iso dio depresivo con sn to m a s tra s to rn o s psicticos.
psicticos). El d ia g n stico d ife re n c ia l e n tre Segunda parte; T ra ta m ie n to fa rm a c o l g i
lo s tra s to rn o s p s ic tic o s con s n to m a s co de m a n te n im ie n to de los tra s to rn o s p si
a fe ctivos (tra s to rn o esquizoafectivo) y los c tico s: fase crnica com p en sada .

182
L D'Atessio. A Snchez Toranzo. F Hansen y L Avigo // Tratamiento (armacoigico de la fase aguda descompenada de tos trastornos psicticos

Prim era Parte

Tratamiento farmacolgico de la fase aguda descompensa


da de los trastornos psicticos
Luciana D'Alessio, Adriana Snchez Toranzo, Federica Hansen y Liliana Avigo

Esquemas teraputicos de la fase aguda de los trastornos abuso o a b stin e n cia de susta ncia s.
psicticos Los sn to m a s blan co que se aso cia n con
La fase aguda de los tra s to rn o s p s ic ti una c ris is de a g ita ci n p s ic o m o trz in te rfie
cos c o n stitu ye fre c u e n te m e n te una u rg e n ren. en un p rim e r m o m e n to , con la p o s ib i
cia p s iq u i tric a ; an te e lla , se u tiliz a n c r ite lidad de e va lu a r y. p o r lo tanto, de in ic ia r e l
rio s d ia g n s tic o s s in d ro m tic o s (c o rte tra ta m ie n to adecuado de la etio lo ga s u b
tra n s v e rs a l!, lo que p e rm ite im p le m e n ta r yacente. La va ria b le te m p o ra l se tra n s fo r
d is tin to s e sq u e m a s te ra p u tic o s para esta m a en un fa c to r c rtic o , debido a que estos
etapa. Sin em bargo, e l d ia g n stico d e fin iti estados co n stitu ye n una verd ad era e m e r
vo d e l su b tip o de tra s to rn o psic tico se re a gencia que re q u ie re rp id a esta b iliza ci n
liza sobre la base de un a n lis is lo n g itu d i s in to m tic a para lim ita r la exp osicin del
nal. es d e c ir en los a n te ce d e n te s de la pa cie nte y su e n to rn o a situ a cio n e s de rie s
e n fe rm e d a d a c tu a l y en la evo lu cin clnica go. La tra n q u iliz a c i n d e l p a c ie n te es
de la s in to m a to lo g a aguda. en tonce s e l ob je tivo de la p rm e ra fase del
En la e m e rg e n cia p siq u i tric a los s n to tra ta m ie n to fa rm a c o l g ic o . Una vez lo g ra
m a s p sic tico s pueden p re se n ta rse en da debe re a liz a rs e un d ia g n stico e tio l g i-
sn d ro m e s p rin c ip a le s : co e in s ta u ra rs e un tra ta m ie n to esp ecfico
1- S nd rom e de excitacin psicom o trz. 13] (Tabla 1).
2- S nd rom e depresivo con s n to m a s p s i Existen fa cto re s para te n e r en cue nta
cticos. para la ele cci n d e l/lo s f rm a c o /s :
3 - S nd rom e cata t nico . a. Va de ad m in istra ci n: se e le g ir la
U- S nd rom e co n fu sio n a l. droga en fu n ci n de su b io d isp o n ib ilid a d y
la velocidad en e l in icio de la accin. Para
1. Sndrome de excitacin psicomotrz e llo , son de elecci n, la va in tra m u s c u la r
Los sn to m a s c a ra c te rs tic o s de este c u a
TABLA 1_________________________________________________
dro son: in q u ie tu d m o to ra de variad a in te n Tratamiento de la excitacin psicomotrz con sntomas psicticos
sidad. resp u e sta exagerada a e s tm u lo s
E l esquema farmacolgico de eleccin es la aso
en d ge nos o exgenos, irrita b ilid a d , a c tiv i ciacin de antipsicticos y benzodiazepinas
dad m o to ra o v e rb a l in ap ropiad a, d is m in u A) 1. Haloperidol: 5 mg (IM) cada 20-30 m in (dosis
cin d e l sueo y flu c tu a c i n s in to m tic a a mxima 20 mg).
lo la rg o d e l tie m p o . Los ep iso dio s de a g ita 2. Clorpromazina o Levomepromazir^a: 200-300 mg (IM).
midierxjo la ter^ir^ arterial.
cin p sic o m o trz pueden p re se n ta rse en e l
3. Acetato de Zucloper^tixol: 50-150 mg IIM).______
m a rco de d is tin ta s c o n d icio n e s clnicas,
B) 1. Lorazepam: 2-6 mg (IM).
com o tra s to rn o s p s iq u i tric o s p rim a rio s , 2. Midazolam: 5-15 mg (IM).
en fe rm e d a d e s m d ica s y tra s to rn o s po r 3. Oiazepam: 10-20 mg (IM: absordr^ errtica).

183
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher - MC 8ri6 U Tratrado de Psicofarmacologa f Neurociencia. Volumen I. tsquzotrenia f otras psicosis. NeuroNologa y teraputicas

IIM I, las s o lu c io n e s o ra le s y los c o m p rim i ig u a l efica cia que este ltim o . En la a c tu a


dos o ra le s de d e sin te g ra ci n rpida. lidad se cu e n ta con la s s ig u ie n te s fo rm u la
b. Efectos adversos. cio n e s IM de a n tip s ic tic o s atpicos: o la n -
c. Eficacia; e l tra ta m ie n to de p rim e ra zapina. zip ra sid o n a y a rip ip ra z o l [4. 6. 71. El
e le cci n es la com b in a ci n de h a lo p e rid o l y uso de d ro ga s a tp ica s p o r va in tra m u s c u
lo raze pam , seguido de los a n tip s ic tic o s la r tie n e un rie s g o s ig n ific a tiv a m e n te
a tp ico s y las benzodiazepinas [A], E l uso de m e n o r de sn to m a s e x tra p ira m id a le s en
a n tip s ic tic o s tp ic o s y be nzodiazepinas. co m p a ra ci n con e l h a lo p e rid o l 181. Los
a d m in is tra d o s solos o co m b in ado s, p o r va a n tip s ic tic o s a tp ico s tie n e n u tilid a d en e l
in tra m u s c u la r, ha sido e l tra ta m ie n to de tra ta m ie n to agudo de la a g ita ci n y la a g re
e le cci n d u ra n te la s ltim a s dcadas (51. sin en los e p iso dio s m an a cos d e l tra s to r
d. Etiologa del cuadro de agitacin: e l no bipolar.
d ia g n stico d e l pa cie nte que se presenta A ntipsicticos tpicos
con un s n d ro m e de e xcita ci n p s ico m o trz La m ayora de los e s tu d io s c o n tro la d o s
m u ch a s veces es in c ie rto y. adem s, p a re rea liza do s con a n tip s ic tic o s cl sico s han
ce que no predice e l g ra do de resp ue sta a l u ltiliz a d o h a lo p e rid o l y hay a b u n d a n te
tra ta m ie n to fa rm a c o l g ic o . Sin em b arg o, la b ib lio g ra fa que d o c u m e n ta su efica cia .
etio lo ga d e l cua dro de a g ita ci n se c o n s ti Este a n tip s ic tic o tp ico sig ue siendo c o n s i
tuye en fa c to r decisivo en e l tra ta m ie n to derado. para a lg u n o s a u to re s, co m o la
fa rm a c o l g ic o en una segunda etapa, una droga de p rim e ra lnea en e l tra ta m ie n to
vez o b te n id o e l c o n tro l sobre los sn to m a s d e l p a cie n te a g ita d o 131. E l h a lo p e rid o l
de a g re si n y a g ita ci n [31. puede c a u s a r im p o rta n te s sn to m a s e x tra -
A ntipsicticos p ira m id a le s. y ra ra vez se ha asociado con
Todos los a n tip s ic tic o s pre sen ta n la te n - a rritm ia cardaca y m u e rte s b ita 151. Se
cia de accin, y puede re q u e rirs e va ria s u tiliz a en do sis de 5 m g p o r va IM. cada 20-
se m a n a s para la o b tencin de su efecto 30 m in . hasta un m xim o de 20 m g.
te ra p u tic o m xim o . Se busca entonces, a Los a n tip s ic tic o s de baja po tencia D2
c o rto plazo, la induccin de un efecto sedan d isp o n ib le s p o r va IM son: la c lo rp ro m a z i-
te y an sio ltico; pero no se debe a u m e n ta r la na y la le vom e prom a zina . Con dosis de 200
dosis d e l an tip sic tico si se ha lo gra do s u fi a 300 m g /d a Ido sis e q uivale ntes a 10-15
cie nte sedacin. El m a yo r rie sg o que p re mg de h a lo p e rid o ll se c o rre e l rie sg o de
sen tan esto s tra ta m ie n to s son la s re a ccio in d u c ir e p iso dio s de h ip o te n si n e s p e c ia l
nes ad versa s e xtra p ira m id a le s . en p a rtic u m en te con le vom e prom a zina . Se re c o m ie n
la r la aca tisia . que no debe s e r con fund id a da u tiliz a r do sis bajas [25-75 m g /d a l. con
con un e m p e o ra m ie n to d e l cuadro. De o c u la fin a lid a d de lo g ra r sedacin. Se debern
r rir. se d is m in u ir la do sis d e l a n tip s ic ti te n e r en cue nta lo s e fe cto s ad verso s a n ti-
co. y se a u m e n ta r la de benzodiazepinas. c o lin rg ic o s . en e s p e c ia l en p a c ie n te s
evaluando la ro ta ci n d e l a n tip sic tico . a n cia n o s con excitacin y de liru m .
A lg u n o s a u to re s so stie n e n que e l uso de La pro m e ta zin a . debido a su a lta potencia
a n tip s ic tic o s atp ico s p o r va in tra m u s c u b loq u e a n te H1 y a su m u y baja potencia D2.
la r [IM l es e l tra ta m ie n to de p rim e ra e le c su p e rfil sedativo y s e g u rid a d ca rd io va scu
cin en casos de a g ita ci n aguda, dado que lar. se u tiliz a en n u e stro m ed io p o r va IM.
son m e jo r to le ra d o s que e l h a lo p e rid o l. con en d o sis de 50 a 100 m g/da para in d u c ir

184
L D'Atessio. A Sndiez Toranzo. F Hansen y L Ago // Tratamiento lannacolgico de la (ase aguda tfescompensada de los trastornos psicticos

sed acin e hipn osis. Un e stu d io co n tro la d o a n tip s ic tic o s a tp ico s ap ro b a d o para la
con clu y que es de ig u a l efica cia la c o m b i a d m in is tra c i n in tra m u s c u la r La evidencia
nacin de h a lo p e rid o l (IM) m s p ro m e ta z i- de los ensayos cln ic o s d e m o str que la
na (IM) que e l uso de olan zapina IIM ]; sin o lan zapina IM se asocia con un com ien zo
em b a rg o , e l tra ta m ie n to c o m b in a d o m o s tr de accin m s r p id o y un p e rfil m s favo
s e r de efecto m s rp id o y d u ra c i n m s ra b le de e fe cto s adversos que la m o n o te ra -
pro lo nga da [91. pia con e l h a lo p e rid o l IM. La olan zapina
O tro a n tip s ic tic o d is p o n ib le p o r va in tra m u s c u la r ha d e m o s tra d o la fa cilid a d
in tra m u s c u la r es e l z u clo p e n tixo l, que p re de tra sp a so a l m is m o ag en te p o r va o ra l
sen ta un p e rfil in cisivo y sedativo, s im u lt una vez qu e la a g ita ci n aguda ha d is m i
ne am e nte. Es de u tilid a d en e l tra ta m ie n to nuido. La fo rm u la c i n de ta b le ta s de d e s in
de la excitacin p s ic o m o triz asociada con te g ra ci n o ra l de o lan zapina fue eficaz en
s in to m a to lo g a psictica . Su fo rm a de lib e la re d u cci n de la s in to m a to lo g a . a l m is m o
ra c i n le n ta [e s te rific a c i n con ace tato] tie m p o que m e jo ra la a d he rencia a l tra ta
p re se n ta una d u ra ci n de accin de 8 a 72 m ie nto. Esta nueva fo rm u la c i n de la o la n
h. pero re q u ie re la re a liza ci n de una p ru e zapina puede o fre c e r una e stra te g ia a lte r
ba previa con una fo rm u la c i n de lib e ra ci n nativa en e l tra ta m ie n to de los pa cie ntes
in m e d ia ta . El rango de do sis p o r va o ra l gra ves con in c u m p lim ie n to de la s tom as.
p a ra este a n tip is c tic o es de 10 a 80 La evidencia su g ie re que la s nuevas fo rm u
m g /d a .y para la va IM de 50 a 150 m g cada la cio n e s de esta m o l c u la de be ra n e s ta r
4-8 a 72 h. y se puede re p e tir la d o sis a l t r e n tre las op cio nes de p rim e ra lnea en e l
m in o de este perodo (3). tra ta m ie n to de la a g ita ci n en la psicosis
A ntipsicticos atpicos aguda 111. 12). La dosis de in icio de o la n za
Se han p u b lica d o e stu d io s a b ie rto s c o m pina en cu a d ro s de a g ita ci n es de 2.5 m g.
p a ra tivo s e n tre ris p e rid o n a [2 m g. so lu ci n y no se re co m ie n d a s u p e ra r una dosis d ia
o ra ll y h a lo p e rid o l l5 m g lM l. a m b a s en c o m ria de 20 a 30 m g. [3). Es efectiva en n io s y
b ina cin con lo ra ze p a m I2 m g l. Los re s u lta ad olescen tes, pero los e stu d io s d e m u e s
dos m u e s tra n que a m b a s e s tra te g ia s son tra n qu e a la rg o plazo ha habido d is c o n ti
ig u a lm e n te e fica ces para tra n q u iliz a r a l n u acione s debido a l excesivo a u m e n to de
p a cie nte agitado. peso y a l sn d ro m e m e ta b lico . P or lo tanto,
La ris p e rid o n a ha d e m o s tra d o s e r eficaz en este g ru p o e ta rio es efectiva en la etapa
en e l tra ta m ie n to de la a g ita ci n asociada aguda ya que provoca rp id a sed acin, pero
con d is tin ta s pa tolo gas p s iq u i trica s, ta n to para la etapa de m a n te n im ie n to es via b le la
en n i o s com o en a d u lto s y a n cia n o s (10). ro tacin a o tra d ro ga (13).
La ris p e rid o n a en s o lu c i n o ra l posee E l a rip ip ra z o l se u tiliz a en d o sis de hasta
m e jo r b io d isp o n ib ilid a d que los c o m p rim i 15 m g /d a IM (U ). Se ha d e s c rip to que tie n e
dos. La dosis d ia ria a a d m in is tra rs e es de 6 m e n o r in cid e n cia de sn to m a s e x tra p ira m i-
a 10 m g [31. d a le s en c o m p ra ra c i n con e l h a lo p e rid o l
La PDA aprob com o tra ta m ie n to para la IM 1151.
m ana aguda la olan zapina en 2000; la r is La zip ra sid o n a puede u tiliz a rs e en fo rm a
pe rid o n a en 2003; la q u e tia p in a , la z ip ra s i- IM en d o sis de 10 a 20 m g. y se puede re p e
dona y e l a rip ip ra z o l en 200A. t ir con in te rv a lo s de 2 h (para una dosis de
La o lan zapina fue uno de lo s p rim e ro s in icio de 10 mg) o de ^ h (para una d o sis de

185
EUITOKIAI, SCIENS
LM Zieher - MC 6ri6 i i Tratrado de Psicofarmacologa f NeurKiencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

in icio de 20 m g] hasta un m xim o de 40 ria es de h a sta 600 m g /d a . H a sta el


m g/da . La exp e rie n cia clnica con esta m o m e n to no existe in fo rm a c i n c o n s is te n
droga en p a cie n te s a g ita d o s es m s lim ita te para e l uso de esta droga com o tra ta
da que la d isp o n ib le con la ris p e rid o n a o la m ie n to de p rim e ra eleccin en pa cie ntes
olan zapina . Los e stu d io s c o n tro la d o s c o m con ag itacin p s ic o m o trz 13).
pa ra tivo s de zip ra sid o n a IM (5 a 20 m g) con Benzodiazepinas
h a lo p e rid o l IM (2.5 a 20 m g] indican que la Este g ru p o de f rm a c o s se ha co n ve rtid o
p rim e ra es m s efectiva para re d u c ir los en uno de lo s p ila re s d e l tra ta m ie n to de la
sn to m a s de a g ita ci n y pre se n ta un p e rfil excitacin p s ic o m o trz p o r su buena to le
de e fe cto s adversos m s be nigno (31. En rancia. efica cia y se g uridad . E l lo raze pam
es tu d io s sob re a g ita ci n aguda en in d iv i es e l que m s se ha estu dia do , pero ta m
du os con e sq uizofrenia, la zip ra sid o n a IM bin existen e stu d io s c o n tro la d o s re a liz a
ha d e m o s tra d o s e r eficaz y re la tiva m e n te dos con m id a zo la m . clo na zepa m y flu n itra -
bien to le ra d a . En cu a n to a la to le ra b ilid a d . zepam [181. Las benzodiazepinas son la p r i
la zip ra sid o n a tie n e im p o rta n te s ven taja s m e ra lnea de tra ta m ie n to , ta n to en casos
en e l se n tid o de que no est asociada con de a g ita ci n debida a tra s to rn o s p s iq u i tri
a u m e n to de peso c ln ic a m e n te sig n ifica tivo cos p rim a rio s , com o en e p iso dio s de exci
o ca m b io s adversos en e l co le ste ro l. lo s t r i- ta ci n debidos a e n fe rm e d a d m dica. En
g lic rid o s , o e l c o n tro l de la g lu ce m ia . caso de p a cie n te s con dao ce re b ra l, de
T am bin carece de e fe cto s s ig n ifica tivo s in to xica ci n con d ro ga s sedativas, h ip n ti
sob re la p e rsiste n cia de nivele s a lto s de cas. o am bas, con a n te ce d e n te s de in to le
p ro la c tin a . Con fre cu e n cia causa e fe cto s ran cia o rea ccio nes adversas a la s benzo
s e c u n d a rio s e x tra p ira m id a le s o h ip o te n diazepinas. o de pa cie ntes an cia nos, se
sin p o s tu ra l. y puede e s ta r asociada con p re fe rir e l uso de d ro ga s a n tip s ic tic a s
so m n o le n cia . Este p e rfil de to le ra b ilid a d p o r s e r m s se g u ra s (31. En fase aguda
puede s e r m u y va lio so en e l tra ta m ie n to de conviene a s o c ia r a los a n tip s ic tic o s tp ico s
alg u n o s pa cie ntes. La zip ra sid o n a puede una benzodiazepina con buena b io d isp o n i-
p ro lo n g a r el e le c tro c a rd io g ra m a [ECG] bilid ad p o r va in tra m u s c u la r (191. Se p re
in te rva lo QTc (in te rva lo QT c o rre g id o en fie re e l lo raze pam . ya que p o r su s c a ra c te
fu n c i n de la fre cu e n cia cardaca]. P or lo rs tic a s fa rm a c o c in tic a s p re s e n ta una
tan to , puede s e r co n sid e ra d o un f rm a c o d u ra ci n de accin m a yo r a l m id a z o la m [de
de p rim e ra lnea de op ci n en e l tra ta m ie n vida m edia u ltra corta). Este ltim o tie n e
to de la e sq u izo fre n ia aguda o e p iso dio s rp id o co m ie n zo de accin, pero pre sen ta
m anacos, pero, en vista de la s d ife re n cia s com o efecto adverso a m n e sia la cu n a r. po r
e n tre lo s m e d ic a m e n to s a n tip sic tico s. la lo c u a l su uso est re co m en dad o slo para
se le cci n debe e s ta r guiada p o r las c a ra c tra ta m ie n to s a co rto plazo, com o la prea-
te rs tic a s in d ivid u a le s d e l pa cie nte y de la nestesia. Se la puede u tiliz a r en los casos
s itu a c i n (16. 17). m s graves de excitacin, d u ra n te un p e r
El uso de q u e tia p in a en la e m e rg e n cia es odo m u y c o rto y c o m o m e d ic a c i n de
lim ita d o p o r la necesidad de una le nta t it u segunda lnea (18. 191.
la cin de do sis para m in im iz a r sus e fe cto s El diazepam tien e absorcin in tra m u s c u la r
adversos. La do sis de in icio de 25 m g/da err tica. La va intravenosa en P siquiatra se
pre se n ta una accin sedativa. La do sis d ia reserva para lo s casos de e m e rg e n cia [po r

186
L O'Alessio, A Snchez Twanzo. F Hansen y L Avigo // Tratamiento tarmacotgko de (a tase aguda descompeirsada de los trastornos psicticos

eje m p lo , la disto na la rn ge a inducida po r evo lu cin d e l pa cie nte 13).


an tip s ic tico s]. Otros frm acos
Los estu d io s que han c o m p a ra d o lo ra ze - En los casos de e xcita ci n p s ico m o trz
pam 2 m g IM co n tra h a lo p e rid o l 5 m g IM con sn to m a s m anacos, en pa cie ntes con
re fie re n que a m b a s d ro ga s son ig u a lm e n te a n te ce d e n te s de tra s to rn o b ip o la r y/o tr a s
efica ces para la o b te n ci n de una rpida to rn o esquizoafectivo. se podrn u tiliz a r
tra n q u iliz a c i n d e l paciente, pero e l lo ra ze - aso cia dos a l a n tip s ic tic o . e l c a rb o n a to de
pam produce m a yo r sedacin que e l h a lo litio , e l cido va lp ro ico y/o la c a rb a m a ze p i-
pe rid o l. Con fre cu e n c ia , a m b a s dro ga s se na. Estos f rm a c o s han d e m o s tra d o e fic a
a d m in is tra n s im u lt n e a m e n te ya que los cia ta n to en la fase aguda com o en la de
e s tu d io s re a liz a d o s ha sta e l m o m e n to e sta b iliza ci n (20. 21. 22. 23. I k , 25. 26).
re fie re n que e l a livio s in to m tic o se obtiene A unque ha habido una d is m in u c i n en e l
con m a yo r rap id ez con la com b in a ci n de uso de litio d u ra n te v a rio s aos, todava es
la s dos drogas, que con cada una de e lla s re co m en dad o com o p rim e ra lnea de e s ta
po r separado. La dosis m xim a de lo ra ze - biliza ci n d e l n im o en to d a s la s re cie n te s
pam a lo la rg o de 2i h es de 10 a 15 m g. La d ire c tric e s . Se ha a firm a d o que m u ch o s
do sis de in icio en a d u lto s es de 2 m g (va e s tu d io s de litio se re a liz a ro n en un
o ra l o IM I. y no debe s u p e ra r los 4 a 6 mg m o m e n to en que e l dise o d e l estudio, la
en un perodo de 1.5 horas. En caso de evaluacin de la s n o rm a s y lo s c rite rio s
nio s o a n cia n o s se inica con 0.5 a 1 m g (va d ia g n s tic o s pa ra la s e le c c i n de lo s
o ra l o IM I. y la dosis no debe s u p e ra r los 2 p a c ie n te s no e sta b a n tan e s ta b le c id o s
a 4 m g en un perodo de 1.5 h o ra s (31. com o lo son a c tu a lm e n te . Sin em b arg o, los
El clo na zepa m ta m b i n puede u tiliz a rs e ltim o s da tos c o n tro la d o s han d e m o stra d o
en e l tra ta m ie n to de la excitacin p sico m o - una c la ra efica cia d e l litio en e l tra s to rn o
triz . p o r va o ra l en dosis de 0.5 a 1 m g cada b ip o la r En cua nto a la m ana, en los lt i
2 a 4 h. La dosis puede re p e tirs e segn la m os ensayos de nuevos tra ta m ie n to s a n ti
FIGURA 1 m a n a c o s (co m o lo s a n tip s ic tic o s de
se g u n d a g e n e ra c i n ) que han in c lu id o
Episodio de mana aguda
ta n to e l placebo y los g ru p o s de c o n tro l de
litio c o n firm a ro n que e l litio es efica z en e l
Estabilizante del nimo <> Antipsictico + Benzodiazepina tra ta m ie n to de ep iso d io s m an a cos m o d e
rad os a graves [271 [F ig u ra 1).

1> Litio 1> Haloperidol Lorazepma


2. Tratamiento del sndrome depresivo con sntomas psi-
2> Ac. valproico 2> Fenotiazinas 2 Clonazepam
3< Carbamazeptna 3* Olanzaptna cticos: fase depresiva del trastorno bipolar
Risperdona
Los p a cie n te s que padecen un episodio
depresivo con sn to m a s psic tico s suelen

Los estabilizantes tienen latencia de accin de 1 das


e s ta r en s itu a c io n e s de rie sg o suicida . El
p rin c ip a l tra ta m ie n to en este m o m e n to de
S upender el antipsictico una vez rem itido e l cuadro
agudo. En especial los frm aco de alta potencia por el la e n fe rm e d a d co n siste en a s e g u ra r la
riesgo de generar inversin al polo depresivo. sup ervivencia d e l pa cie nte y p re ve n ir la
co n su m a ci n d e l in te n to . E l objetivo de
En los paciente con tra sto rn o esquizoaectivo se puede
co n tin u a r con m enores dosis de antipsictico. esta etapa es lo g ra r la re m isi n d e l cuadro.

187
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher MC Bri / / Tratrado de Psicofarmacologa f NeurKiencia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

ya qu e si hay p e rs is te n c ia s in to m tic a go de in d u c ir v ira je a m ana en a lg u n o s


au m e n ta e l rie sg o de recadas y re c u rre n casos, y la in e fica cia en los sn to m a s p sic
cias. La fase in ic ia l o aguda es de a 12 tic o s cu a n d o son in c o n g ru e n te s con e l
sem a na s, com ien za con e l d ia g n stico d e l estado d e l n im o .
ep iso dio depresivo y te rm in a cuando se Las p rin c ip a le s hip te sis que explican
lo gr la re m isi n d e l cua dro 1281. esto s cua dro s han sido e l d fic it de s e ro to -
Debido a que to d o s los f rm a c o s a n tid e nina y/o n o ra d re n a lin a y. m s re c ie n te m e n
presivos p re sen ta n la te n cia de accin (2 a 6 te. e l d fic it de do pa m ina . Este ltim o ta m
sem anas), se re co m ie n d a c o m e n z a r con un bin es p a rte de la h ip te sis d e l m e c a n is
an tid e p re sivo aso cia do a o tro f rm a c o para m o c e n tra l pa ra e x p lic a r lo s s n to m a s
tr a ta r los s n to m a s c o n co m ita n te s: a n s ie negativos en la e sq uizofrenia. P or lo tanto,
dad. a n g u stia y sn to m a s p sic tico s in c o n podra h a b e r una s u p e rp o s ic i n e n tre los
g ru e n te s con e l estado de n im o . En estos sn to m a s depresivos y los sn to m a s n e g a ti
casos se pueden u tiliz a r benzodiazepinas vos de la esq u izo fre n ia . Los a n tip s ic tic o s
y/o a n tip s ic tic o s en bajas do sis: triflu p e ra - atpicos. en co n tra s te con lo s n e u ro l p tic o s
zina. 2-5 m g ; tio rid a zin a , 25-50 m g; ris p e ri- convencionales, d e m o s tra ro n una m e n o r
dona. 0 ,5 -2 m g ; olanzapina, 2 .5 -5 m g ; q u e- in cid e n cia de sn to m a s ne ga tivos se cu n d a
tia p in a , 50 -20 0m g; zip razid on a 40 -8 0 m g ; rio s a l tra ta m ie n to a n tip s ic tic o . Se p o s tu
a rip ip ra z o l 5 a 15 m g 128. 29). la que los a n tip s ic tic o s a tp ico s no a fe c ta
Es im p o rta n te te n e r pre sen te que los f r ran n e g a tiva m e n te la actividad d o p a m in r-
m aco s m s p o te n te s en e l bloqueo D2 gica p re fro n ta l. El d fic it de d o p a m in a en la
podran e m p e o ra r la de pre sin , p o r lo cu a l c o rte za p re fro n ta l p o dra e x p lic a r ta n to
en esto s casos, se p re fie re u tiliz a r a n tip s i a lg u n o s sn to m a s de la d e p re si n y los s n
c tico s a tp ico s o f rm a c o s tp ico s en dosis to m a s n e g a tiv o s de la e s q u iz o fre n ia .
m s bajas [30. 31). La co m b in a ci n de f r E stud ios en a n im a le s c o n firm a n esta h ip
m aco s puede s e r p o te n c ia lm e n te b e n e fi te s is y d e m u e s tra n que la aso cia cin de un
ciosa p o r e l s in e rg is m o te ra p u tic o (32). a n tip s ic tic o a tp ic o y un a n tid e p re s iv o
Sin em b arg o, ta m b i n puede a u m e n ta r la a u m e n ta s in rg ic a m e n te la lib e ra c i n de
p o s ib ilid a d de in te ra c c io n e s m e d ic a m e n to do p a m in a en la zona p re fro n ta l. Los IRSS
sas y los e fe cto s adversos. H abr que eva a u m e n ta n la se ro to n in a en la biofase. po r
lu a r su uso co n sid e ra n d o la eficacia, la lo ta n to activa n de m a n e ra no especfica
to le ra b ilid a d y la s e g u rid a d de la c o m b in a to d o s lo s re ce p to re s pre y p o stsin p tico s de
cin para cada pa cie nte 133). sero to nina. E ntre e llos, la e s tim u la c i n de
El uso c o m b in a d o de a n tip s ic tic o s y los re ce p to re s 5-H T2A/2C exp lica n a lg u n o s
an tid e p re sivo s ha d e m o stra d o re d u cci n de de los e fe cto s ad verso s de lo s IRSS. en tre
la s in to m a to lo g a en un 70 a un 80% de los e llo s: a g ita ci n , ansiedad, in so m n io , tra s
pa cie n te s en e stu d io s co n tro la d o s, m ie n to rn o s sexuales, etc te ra. La in h ib ic i n de
tra s que e l uso de un so lo ag ente p sico fa r- esto s re ce p to re s p o r p a rte de los a n tip s ic
m a co l g ico tie n e una resp u e sta favorable tic o s atp ico s podra s e r b e ne ficiosa para
solo en e l 30-40% [34). En esta in sta ncia, e l a lg u n o s pa cie ntes tra ta d o s con IRSS. Las
uso de a n tid e p re sivo s com o m o n o te ra p ia nuevas e s tra te g ia s de tra ta m ie n to sug ie ren
pre se n ta la lim ita c i n de la la te n cia en e l la com b in a ci n de a m b o s para una m ayo r
alivio de la sin to m a to lo g a . sum a do a l rie s efica cia y rapidez en la re m is i n de la

188
L D'Alessio. A Snchez Twanzo. F Hansen ]r L Avigo U Tratamiento tarmacolgco de la tase aguda descompemada de los trastornos psicticos

d e p re si n (35). A d ife re n cia de los a n tip s i- te ra p ia (sin pro te cci n con e sta b iliza d o re s
c tico s tp ico s, los atpicos po dran te n e r un d e l estado de n im o !. Inve stigad ore s de
efe cto an tide presivo, ya que son b lo q u e a n tod o e l m u n d o co n cu e rd a n en que e l tra ta
te s 5-HT2, y este m e c a n is m o parecera m ie n to con litio es la m e jo r m a n e ra de p ro
e s ta r vin cu la d o con una activida d a n tid e te g e r a los p a cie n te s con rie sg o de s u ic id io
presiva. La zip ra sid o n a tie n e m e ca n ism o s [391. E l litio te n d ra efectos a n tid e p re sivo s
an tid e p re sivo s ad icio na le s, com o la in h ib i con una la te n cia de A sem a na s, y est in d i
cin de la re ca ptacin de NA y 5-H T (36). cado en m o n o te ra p ia en la fase depresiva
Un e stu d io re cie n te d e m o str la eficacia d e l tra s to rn o b ip o la r (0. 41). Se ha re p o r
d e l tra ta m ie n to co m b in a d o de e s c ita lo - tad o que la carb a m a ze p in a podra te n e r
p ra m 20 m g y a rip ip ra z o l 30 m g en p a cie n e fe cto s a n tid e p re sivo s en re la ci n con su
te s con tra s to rn o depre sivo m a yo r con s n e s tru c tu ra m o le c u la r tric c lic a (A21.
to m a s psictico s. Sin em b arg o, e l 62.5% de E l uso de a n tid e p re sivo s en esto s p a cie n
lo s pa cie ntes pre se n t aca tisia . que fue te s sig u e sie nd o p o l m ico , y debe s e r re a li
tra ta d a con un a ju ste de la dosis o con p ro - zado con m u ch o cuida do p o r e l rie sg o de
p ra n o lo l (37). in d u c ir v ira je a la m an a y/o a esta dos m ix
Los p a cie n te s con sn d ro m e depresivo tos. tra ta n d o de e v ita r lo s a n tid e p re sivo s
grave y sn to m a s psic tico s tie n e n in d ic a tric c lic o s que son los p s ic o f rm a c o s que
cin de te ra p ia ele ctro co n vu lsiva [TEC] (39). tie n e n m a yo r rie sg o de in d u c irlo s (411. La
En n u e stro m edio este tip o de tra ta m ie n to m ayora de lo s e stu d io s c o n tro la d o s a le a to
no es de f c il im p le m e n ta c i n debido a que rio s in fo rm a n la efica cia de los a n tid e p re s i
no s ie m p re se dispo ne de la tecn olo ga vos en la fase aguda de la de pre sin b ip o
adecuada, a d e m s de la e xiste ncia de pre la r. pero ta m b i n in dica n e l v ira je a m ana
ju ic io s c u ltu ra le s vinculados con los hechos y/o a u m e n to de la fre c u e n c ia de los ciclos.
h is t ric o s y con la id io s in c ra c ia de n u e stro Sin em b a rg o , a lg u n o s a u to re s s u g ie re n su
pas. uso aso cia do con un e s ta b iliz a d o r d e l e s ta
El in te n to de s u icid io es la p rin c ip a l p re do de n im o (431. En esto s casos se p re fie
ocu pa cin en e l tra ta m ie n to de la d e p re re la paroxetina (in h ib id o r selectivo de la
sin con sn to m a s p sictico s. en p a rtic u la r re c a p ta c i n de s e ro to n in a : ISRS] o el
en lo s p a c ie n te s que c u rs a n una fase bupropion.
depresiva d e l tra s to rn o b ip o la r Hay p ru e La la m o trig in a c o n s titu y e una nueva
bas de que la tasa de su icid io s e n tre estos a lte rn a tiv a , p o r su s e fe cto s e s ta b iliz a n te s y
pa cie n te s es m s de 20 veces s u p e rio r a la a la vez a n tide presivos, aso cia da a l e s ta b i
po b la ci n en g e n e ra l y. adem s, e l c o m liza n te de base (44. 45. 46. 47). La le nta t it u
p o rta m ie n to su icid a es m u ch o m s le ta l en la ci n de la la m o trig in a . ne cesa ria para
e l tra s to rn o b ip o la r que en la po blaci n e v ita r e fe cto s a d ve rso s d e rm a to l g ic o s ,
ge ne raL Los p a cie n te s con tra s to rn o s d e l lim ita a la h o ra de u tiliz a r este f rm a c o
estado de n im o a veces m u e s tra n graves d u ra n te la etapa aguda dado la m ayo r
esta dos m ixto s, que sue le n a u m e n ta r e l la te n cia de la resp u e sta a n tide presiva (471.
rie sg o de suicidio. Tales estados son e sp e En e l caso de p a cie n te s con e p iso dio s
c ia lm e n te fre c u e n te s en lo s p a c ie n te s m ixtos, se re co m ie n d a s u s p e n d e r e l a n ti
bip o la re s II. e s p e c ia lm e n te si los pa cie ntes depresivo ya que podra e m p e o ra r e l c u a
son tra ta d o s con a n tid e p re sivo s en m o n o - dro p s iq u i tric o y m u ch a s veces in d u c irlo

189
EDirOKlAI. SClklNS
LM Ziehef HC 6ri6 II Tratrado de Psicofarmacologa f NeurKiencia. Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiologa y teraputicas

1481. U n re c ie n te e s tu d io c o n c lu y q u e e l do de n im o y la p o s ib ilid a d de un a b o rd a je
u so de a n tid e p re s iv o s en e l tra s to r n o b ip o te ra p u tic o eficaz.
la r tip o II tie n e un rie s g o de e le v a r e l e s ta E l d ia g n s tic o d e l c u a d ro c ln ic o se r e a li
d o de n im o , in te rm e d io a l q u e pu e d e p ro za a p a r tir de la s u m a to ria de s ig n o s c a ra c
v o c a r en e l tr a s to rn o b ip o la r tip o I y e l t r a s te rs tic o s de e ste c u a d ro : in m o v ilid a d , e s tu
to rn o d e p re s iv o m a y o r [A9]. po r. m u tis m o , n e g a tiv is m o . o p o s ic io n is m o .
E l tra ta m ie n to d e l s n d ro m e d e p re sivo p o s tu ra s im p a re s , fle x ib ilid a d c re a , o b e
c o n s n to m a s p s ic tic o s se e s q u e m a tiz a en d ie n c ia a u to m tic a , fe n m e n o de eco. r ig i
la F ig u ra 2. dez. v e rb ig e ra c i n , n e g a tiv a a a lim e n ta rs e
o b e b e r lq u id o s 11).
3. Tratamiento de los trastornos psicticos agudos con Las fo rm a s clnicas se cla sifica n en fun cin
sntomas catatnicos de la evolucin en agudas, crn ica s o p e ri d i
La c a ta to n a com o c u a d ro c ln ic o fu e cas. Si e l cua dro presenta sn to m a s asociados
re c ie n te m e n te re c o n s id e ra d a a p a r tir de la de agitacin, im p u lsivid a d e hiperactividad se
d e fin ic i n p re c is a de lo s c rite rio s d ia g n s lo d e n o m in a catatona agitada [50],
tic o s . la a s o c ia c i n con tra s to rn o s d e l e s ta - La fo rm a m a lig n a es la m s e s tu d ia d a
d e b id o a su a lto n d ice de m o rta lid a d , e s ti
FI6URA 2 m a d o en un 25%. P re s e n ta a lte ra c io n e s
a u to n m ic a s c o m o la b ilid a d de la p re s i n
a r t e r ia l, h ip e r te r m ia . d ia fo re s is . e n tre
o tra s . La in te rv e n c i n te ra p u tic a en este
c aso de be s e r de e m e rg e n c ia .
L o s p a c ie n te s con s n to m a s c a ta t n ic o s
c o n s titu y e n un a exce p ci n d e n tro de los
tr a s to r n o s p s ic tic o s (51).
E l tra ta m ie n to p o d ra s e r n o rm a tiz a d o en
4 p u n to s , a g ra n d e s ra s g o s :
1. R e tira r lo s f rm a c o s n e u ro l p tic o s .
s o b re to d o lo s que tie n e n a c c i n a n ta g o n is
ta D2. Hay e xte n sa e v id e n c ia d e l e m p e o ra
m ie n to d e l c u a d ro , la a p a ric i n de e x c ita
c i n p s ic o m o trz y e l in c re m e n to de la m o r
ta lid a d con e s ta s d ro g a s un a vez in s ta la d o
e l c u a d ro de c a ta to n a . Son de m e n o r r ie s
go lo s a tp ic o s c o m o la o la n z a p in a . la q u e -
tia p in a y la c lo z a p in a . y d e n tro de lo s tp i
cos. lo s de ba ja p o te n c ia co m o la c lo rp ro -
m a z in a y la tio rid a z in a [2A. 52. 53).
2. In v e s tig a r e l c u a d ro o rg n ic o co n p r u e
bas de la b o ra to rio , e le c tro e n c e fa lo g ra m a
[EEG] y re s o n a n c ia m a g n tic a n u c le a r
[R M N l.
3. P ru e b a de lo ra z e p a m . Esta p ru e b a

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L D'Alessio. A Snchez Twanzo. F Hansen y L Avigo // Tratamiento tarmacoigco de la tase aguda (tescompeirsatia de (os trastornos psicticos

co n siste en a d m in is tra r lo ra ze p a m en una pro voca r s n to m a s e x tra p ira m id a le s a g u


p rim e ra d o sis de 2.5 m g y. si es necesario. dos y subagudos. se con vie rte n en drogas
3 m g/da d u ra n te 6 das. de eleccin, sob re tod o en pa cie ntes con
A. TEC si no resp on de a la p ru eb a de lo ra tra s to rn o s n e u ro l g ico s que son v u ln e ra
zepam . o en caso de in e sta b ilid a d a u to n bles a p a de cer este tip o de e fe cto s a d v e r
m ica e l TEC ser la in dica ci n de p rim e ra sos [58]. En g ra n m edida, esto s e fe cto s
lnea, com o ta m b i n en pa cie ntes con re a c s e c u n d a rio s su e le n re s p o n d e r a l tr a ta
cio ne s graves y g e n e ra liza d a s a los n e u ro - m ie n to con o tra s drogas.
l p tico s de a lta p o tencia (sndro m e e x tra p i- La a ca tisia se tra ta con beta b loq uea ntes
ra m id a l severo -SES-, o sospecha de s n [p ro p ra n o lo l 30-90 m g /d a l. a g e n te s a n tic o -
d ro m e n e u ro l p tic o m a lig n o - SN M I. la s lin rg ic o s (c lo rh id ra to de b ip e rid e n o 2-6
cu a le s son m u ch a s veces im p o s ib le s de m g/da. c lo rh id ra to de trih e x ife n id ilo 1-15
d ife re n c ia r c ln ic a m e n te de la catatona de m g /d a l o benzodiazepinas (lo razep am 1-6
o rig e n id io p tico [p o r e je m p lo , catatona m g /d a l.
m a lig n a de S tau der) [53. 5i. 55]. El p a rk in s o n is m o responde bien a a g e n
Se ha re p o rta d o e l uso de a n ta g o n ista s te s a n tic o lin rg ic o s [c lo rh id ra to de b ip e ri
g lu ta m a t rg ic o s . com o m e m a n tin a y deno 2-6 m g/da . c lo rh id ra to de trih e x ife n i
a m a n ta d ita , com o tra ta m ie n to eficaz para d ilo 1-15 m g/da).
d e te rm in a d o s casos de catatona c o n s id e Las disto nas se tra ta n con a n tic o lin rg i
ran do que este cua dro cln ico puede d e ri cos [c lo rh id ra to de b ip e rid e n o 2-6 m g/da.
varse de la h ipo activid ad GABA-A, h ip o a c ti- clorhidrato de trihexifenidilo 1-15 mg/da] (59).
vid a d d o p a m in rg ic a e h ip e ra c tiv id a d
NM DA; sin em b arg o, se re q u ie re c o n tin u a r Tratamiento del sndrome neurolptico maligno
con esta lnea de in ve stig a ci n [56). (SNM)
El sn d ro m e n e u ro l p tic o m a lig n o es una
T ra ta m ie n to de pacientes con reacciones c o m p lic a c i n p o r u so de n e u ro l p tic o s
extrap ira m ida te s leves a m oderadas poco fre c u e n te pero p o te n c ia lm e n te m o r
En los casos de re a ccio n e s a d ve rsa s ta l. Los sn to m a s ca rd in a le s de este cuadro
e x tra p ira m id a le s leves o m o d e ra d a s a g u cln ico son: h ip e rte rm ia . sn to m a s e x tra p i
das [aca tisia. p a rk in s o n is m o y disto nas] ra m id a le s. estado m e n ta l a lte ra d o y tr a s
puede s e r til, en un p rim e r m o m e n to , to rn o s a u to n m ic o s . P o r lo g e n e ra l se
a g re g a r una benzodiazepina y d is m in u ir la d e s a rro lla lu e g o de un in c re m e n to re p e n ti
do sis d e l a n tip s ic tic o de a lta potencia. no de la do sis de un n e u ro l p tic o o en e s ta
C om o seg un da op ci n se plantea ca m b ia r dos de d e sh id ra ta ci n .
e l a n tip s ic tic o de a lta po tencia p o r un a t- El ab ord aje fa rm a co l g ico , a n te la so sp e
pico. En caso de no s e r posible, se podrn cha de SES y/o SNM. es s im ila r a l d e s c rip -
u tiliz a r o tro s a n tip s ic tic o s tp ico s de d ife to para e l sn d ro m e ca ta t n ico id iop tico
ren te e s tru c tu ra qu m ica com o la triflu p e - [no in d u cid o p o r a n tip s ic tic o s ]. Com o p r i
razina. o de p e rfil m s sedativo com o la m e ra m e d id a se d e b e r su sp e n d e r el
clo rp ro m a z in a o la tio rid a z in a . La c o m b in a a n tip s ic tic o y c o n tro la r los p a r m e tro s c l
cin de a n tip s ic tic o s es una m edida que nicos en u n id ad de te ra p ia intensiva [60). El
deber s e r evitada (2i. 57]. Los a n tip s ic ti tra ta m ie n to d e l SNM se e sq u e m a tiza en la
cos atpicos. p o r te n e r m e n o r rie s g o de F igu ra 3.

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EDITOKIAI. SCILXS
LM Zieher MC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacologia f NeurKiencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiotoga y teraputicas

El tra ta m ie n to d e l sn d ro m e p siq u i tric o esta entidad [62. 63],


en esto s pa cie ntes co n s is te en la a d m in is En ltim a in sta n cia , de no s e r po sib le la
tra c i n de benzodiazepinas [p o r e jem p lo, im p le m e n ta c i n de los f rm a c o s in dica do s
lo raze pam ] y a n tip s ic tic o s a tp ico s [po r com o de p rim e ra eleccin, se pueden u t ili
eje m p lo , olan zapina , q u e tia p in a ] de efecto z a r a n tip s ic tic o s tp ico s de baja potencia
sedativo y baja potencia D2 [61. 62], a n ta g o n ista D2 com o c lo rp ro m a z in a o tio r i-
Si bien la fiso p a to lo g a de este sn d ro m e dazina 152. U . 53. 57].
e st p rin c ip a lm e n te vin cu la d a con a lte ra
cio ne s do p a m in rg ica s, se han rep o rta d o 4. Tratamiento psicofarmacolgico del sndrome confu-
casos, en m e n o r escala, de a p a rici n de sional con sntomas psicticos {detirium)
e s te c u a d ro con a n tip s ic tic o s a tp ic o s El cua dro de d e liriu m es un desorden
sob re tod o clo zap ina en a d u lto s y clo za p i- m e n ta l con co n se cu e n cia s graves. Se a so
na. ris p e rid o n a . o la n z a p in a . q u e tia p in a . cia con un a u m e n to de la m o rta lid a d , la
zip ra sid o n a y a rip ip ra z o l en m e n o re s de 18 m o rb ilid a d fsica y la p e rm a n e n c ia de una
aos, lo que su g ie re ta m b i n la posible h o sp ita liza ci n .
in te rve n ci n de lo s re ce p to re s s e ro to n in r- El d e liriu m obedece, en la gra n m ayora
gicos y n o ra d re n rg ico s en e l o rig e n de de los casos, a una e tio p a to g e n ia e sp e cfi
ca [e n fe rm e d a d m dica) de o rig e n txica,

FI6URA 5 m e ta b lica . n e u ro l g ica o debida a o tra


causa m d ica [64],
Sndrome neurolptico maligno (SMN)
Este sn d ro m e n e u ro p s iq u i tric o in cluye
una s e rie de sn to m a s re la cio n a d o s con e l
Suspender antipsictico y descartar patologa clnica d e te rio ro cog nitivo. ideas d e lira n te s , a lu c i
naciones. la b ilid a d en e l estado a n m ico y
a lte ra c io n e s en el c ic lo s u e o -v ig ilia .
Mor^itorear las funciones renal, heptica y cardaca.
M edidas de soporte vital. O curre en 10 a 30% de los pa cie ntes h o s p i
U tilizacin de relajante m u scula r de accin directa: ta liz a d o s por e n fe rm e d a d e s o rg n ic a s ,
D antroleno|1-3 m g/kg/da veces por da. Dosis mayores
a 10 m g/kg/da puede se r hepatotxicol. co m o ta m b i n se aso cia a una estada p ro
Utilizacin de agonistas dopaminrgicos: Brom ocriptina longada de h o sp ita liza ci n , pre se n ta n d o un
(dosis inicial: 20-30 mg/da dividido en tom as. Se
puede a um e n ta r gradualm ente hasta 30-m g/da.
d e te rio ro fu n c io n a l y a u m e n to de tasa s de
m o rb ilid a d y m o rta lid a d , sobre tod o si es
Tratamiento de los sntomas psicticos su b d ia g n o stica d o y no tra ta d o .
El tra ta m ie n to im p lic a in te rve n cio n e s no
farm aco l gica s y farm aco l gica s que deben
Terapia electro Antipsicticos Antipsicticos
cormilsiv (TECj. atpicos. tpicos de baja im p le m e n ta rs e cuando la s p rim e ra s son
potencia
in su ficie n te s.
Tioridazinal.
El d e liriu m co n stitu ye una em e rg e n cia
p s iq u i tric a y p la n te a m ltip le s d ia g n s ti
No in s tau ra r e l nuevo tratam iento antipsictico hasta cos d ife re n cia le s, que te n d r n d ife re n te s
luego de sem anas de resuelto e l cuadro clnico.
im p lic a n c ia s te ra p u tic a s [65) (Tabla 2).
El tra ta m ie n to d e pe nd er de la etiologa
R ecordar que las catatonas idiopticas suelen se r cln i
cam ente indistinguibles de las reacciones e xtra p ir^m i-
en c u e s ti n y la in te rn a c i n de e sto s
dales graves. Se recom ienda te n e r en cuenta los m is pa cie ntes de be r lle va rse a cabo en una
m os crite rio s teraputicos.

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L D'Atesso, A Snchez T(Kanzo, F Hansen y L Avigo // Tratamknto tarmacoigico de la tase aguda tfescotnpensada de los trastornos psicticos

in s titu c i n que cue nte con un se rvicio de te s con a lto rie sg o de rea ccio nes e x tra p ira
cu id a d o s intensivos. G e n e ra lm e n te e l t r a m id ale s. com o a n cia n o s o p a cie n te s con
ta m ie n to fa rm a c o l g ic o se in d ica r en los a n te c e d e n te s de re a c c io n e s se ve ra s a l
pa cie n te s con ten den cia a la e xcita ci n p si- ha lo p e rid o l. se in d ica n do sis m uy ba ja s de
com o triz con e l objetivo de lo gra r la sedacin. h a lo p e rid o l o b ie n se pueden u tiliz a r
Hasta hace poco, la s be nzodiazepinas y a n tip s ic tic o s a tp ico s:
lo s a n tip s ic tic o s tp ico s era n co m n m e n te La ris p e rid o n a en d o sis bajas: 0.25 a 1
u tiliz a d o s en e l tra ta m ie n to fa rm a c o l g ic o m g. titu la n d o la do sis le n ta m e n te [24. 66].
d e l d e iriu m . pero los e fe cto s ad verso s La qu etia pin a en do sis de 25 a 100 mg
e x tra p ira m id a le s y a n tic o l