Tesis Picazo Estrada

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA
Propuesta de una formulacin de gomitas peditricas

con metamizol sdico
T E S I S
PARA OBTENER EL TTULO DE:
QUMICO FARMACUTICO BILOGO
P R E S E N T A:
Anah Cecilia Picazo Estrada
Director de Tesis: M. en F. Idalia Leticia Flores Gmez
Asesor: M. en F. Leticia Huerta Flores
Mxico, D.F. 2012

DEDICATORIA
Este trabajo est dedicado a mis padres por ser mi gua, soporte y fuerza
para salir adelante, gracias por su cario y sus consejos brindados, por creer en m
y ensearme a ser cada da mejor ser humano. A ustedes quienes sin escatimar
esfuerzo alguno, han sacrificado gran parte de su vida para formarme y educarme.
A mi hermano por su apoyo y comprensin; recuerda, nunca olvides tus

sueos, porque donde quiera que ests y haciendo lo que hagas, siempre existe la
posibilidad de que los alcances.
A mis amigos, es maravilloso saber que puedes contar con algunas personas
para llegar ms all; gracias por comprender y dar lo mejor de si mismos sin
esperar nada a cambio, por saber escuchar y brindar ayuda cuando es necesario.
A mis profesores por compartir sus conocimientos y experiencias conmigo,

por ensearme que para alcanzar el xito se requiere de tres cosas: voluntad, valor
y decisin. A ustedes mi respeto y mi ms profundo agradecimiento.
A mis sinodales por su ayuda, apoyo, tiempo y conocimientos para la

realizacin de esta tesis. En especial a las profesoras Leticia Huerta e Idalia Flores
por sus consejos y enseanzas.
Quiero expresar un profundo agradecimiento a quienes con su ayuda,

apoyo y comprensin me alentaron a conseguir mi meta. Ustedes saben quienes
son.
Gracias
Anahi Picazo Estrada
Nunca te rindas ante dificultades, siempre sigue

adelante que el xito tarda pero llega
Gomitas peditricas con metamizol sdico | 1

TABLA DE CONTENIDO
Pg.
Introduccin 1
1. Marco terico 2
1.1. Estudios de preformulacin 2
1.1.1. Caracterizacin del principio activo 2
1.1.2. Estabilidad del principio activo 5
1.1.3. Compatibilidad principio activo-excipientes 6
1.2. Estudios de formulacin 7
1.3. Generalidades de la forma farmacutica 8
1.3.1. Definicin de forma farmacutica 8
1.3.2. Clasificacin de las formas farmacuticas 8
1.3.3. Formulaciones peditricas 9
1.3.4. Definicin de Gomitas 12
1.3.5. Ventajas y desventajas de la forma farmacutica 12
1.3.6. Componentes de la forma farmacutica 13
1.3.7. Mtodo de fabricacin general 14
1.3.8. Gomitas comerciales 15
1.3.9. Metamizol sdico 16
1.4. Validacin de mtodos analticos 20
2. Planteamiento del problema 21
3. Objetivo general y especficos 22
4. Hiptesis 23
5. Metodologa 24
6. Resultados y anlisis de resultados 36
7. Conclusiones 57
8. Sugerencias 58
9. Anexos 59
10. Referencias bibliogrficas 74
20. Referencias electrnicas 77

ABREVIATURAS
oC: Grados Centgrados
CCF: Cromatografa en Capa Fina
CDB: Calorimetra Diferencial de Barrido
C.V.: Coeficiente de Variacin
FEUM: Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos
g: Gramos
g/mol: Gramos por mol
HPLC: High-Performance Liquid Chromatography (Cromatografa Lquida de Alta
Eficiencia)
H.R. : Humedad Relativa
ICH: International Conference on Harmonisation
IR: Infrarrojo
Kg: Kilogramos
L: Litros
mL: Mililitros
mg: Miligramos
N: Normalidad
nm: Nanmetro
OMS: Organizacin Mundial de la Salud
p.a.: Principio activo
pH: Potencial de hidrogeno
pKa: Potencial de acidez
s: Desviacin estndar
SRef: Solucin de referencia
Rf: Factor de retencin
UFC: Unidades Formadoras de Colonia
UV Ultra Violeta

INTRODUCCIN
El desarrollo farmacutico se le denomina al conjunto de actividades que se

relacionan dentro del conocimiento de la ciencia y la tecnologa farmacutica,
destinada a obtener un medicamento y proporcionar el soporte tcnico a las reas de
produccin y control de calidad.
Las actividades de preformulacin van desde la identificacin de los nuevos agentes
activos descubiertos hasta la caracterizacin de las propiedades fisicoqumicas y
tecnolgicas necesarias para el diseo de las formas farmacuticas. Los estudios de
preformulacin pueden resultar muy tiles para predecir posibles problemas de
formulacin e identificar los mtodos ms apropiados en la tecnologa de las formas
farmacuticas (Aulton, 2004).
En el presente trabajo se desarrolla un estudio de preformulacin y formulacin para

una forma farmacutica de gomitas peditricas de metamizol sdico, con la finalidad
de que sean aceptadas por dicha poblacin; ya que actualmente en el mercado solo
existen gomitas de vitamina C y multivitaminas con minerales; por otra parte,
actualmente el metamizol sdico solo se encuentra en las formas farmacuticas de
tabletas, jarabe, solucin inyectable, solucin oral, supositorio y grageas (COFEPRIS,
2012).
Se efectu un estudio de preformulacin determinando las caractersticas

fisicoqumicas del frmaco, as como estudios de estabilidad en estado slido y en
solucin del principio activo, encontrando que el principio activo sufre oxidacin,
reduccin, hidrlisis cida y bsica; as mismo sufre degradacin a pH=9 . Tambin se
llevo a cabo la compatibilidad con varios excipientes, con la finalidad de determinar
cuales eran los adecuados para la formulacin; los excipientes estables con el
principio y que son utilizados en la formulacin son: grenetina, azcar, cido ctrico,
benzoato de sodio, saborizante, colorante. Se establecieron la concentracin de los
excipientes para la formulacin. Se realiz el escalamiento de la formulacin de la
forma farmacutica de gomitas peditricas de metamizol sdico, a un lote piloto de
1.5Kg.
As mismo los anlisis propuestos para llevar a cabo el control de calidad de las
gomitas fueron: aspecto, caractersticas organolpticas, variacin de peso,
deformacin, pH, desintegracin, valoracin y lmites microbianos. Posteriormente
una vez seleccionada la formulacin tentativa se procedi a realizar un estudio de
ciclaje para elegir el material de empaque para la forma farmacutica, se llevo a cabo
al exponer a dos ciclos de dos das a la temperatura de refrigeracin (2-8oC) seguidos
por dos das bajo una temperatura de 20oC; encontrando que se puede usar
indistintamente el material de empaque. Finalmente se obtuvo una forma
farmacutica de gomitas de metamizol sdico que cumple con las especificaciones
establecidas propuestas.

1. Marco terico
1.1. Estudios de preformulacin
Los estudios de preformulacin pueden describirse como una fase del proceso de
investigacin y desarrollo en la que el qumico responsable caracteriza
fisicoqumicamente al principio activo antes de formularlo, de esta forma poder
conseguir calidad durante el desarrollo de la forma farmacutica, pudindonos
anticipar a los posibles problemas que se pudieran presentar durante la formulacin,
identificando el mejor camino para la eleccin de la tecnologa requerida para su
manufactura; con el fin de desarrollar formas farmacuticas estables, seguras y
eficaces.
El propsito de la preformulacin es determinar experimentalmente todas las

variables necesarias para desarrollar una frmula y un proceso ptimos para la
manufactura de una forma farmacutica. Una gran cantidad de pruebas fsicas,
qumicas, de estabilidad, entre otras deben ser realizadas antes de establecer la
formulacin final (Llera, 2009).
Son tres los objetivos principales de la preformulacin (Allen, 2005):
Determinar las caractersticas fisicoqumicas del principio activo

Determinar su perfil cintico de degradacin
Establecer su compatibilidad con los excipientes con los que se desea mezclar
Los estudios de preformulacin consta de tres etapas: la primera es la caracterizacin

del principio activo, la segunda es la estabilidad del principio activo y la ltima es la
compatibilidad de principio activo-excipiente (Valdovines, 2010).
1.1.1. Caracterizacin del principio activo
La caracterizacin del principio activo no puede ser tan completa como uno podra
desear sino ms bien se compone de la seleccin de los parmetros ms importantes.
Algunos cuantos parmetros que deben ser conocidos para cualquier forma
farmacutica que se desarrolle, los ms destacados estn los datos de solubilidad y
estabilidad. Los otros difieren en su relacin en el desarrollo de las diversas formas
farmacuticas (Grim, 1993).
La solubilidad de un frmaco candidato puede ser un factor crtico para determinar su
utilidad, desde la solubilidad acuosa dicta la cantidad del compuesto que se disolver,
y por lo tanto, la cantidad disponible para la absorcin. (Gibson, 2009).

La solubilidad se define como la cantidad de soluto que se disuelve en determinada
cantidad de disolvente bajo condiciones especficas.
A partir del conocimiento adquirido de la caracterizacin servir posteriormente en el

desarrollo de la forma farmacutica. La tabla 1 recoge una lista de informacin
recomendada que se necesita para la preformulacin.
Tabla 1. Caracterizacin de un frmaco mediante la preformulacin (Aulton, 2004)
Prueba Mtodo/funcin/caracterizacin
Espectroscopia Ensayo simple con UV
Solubilidad Solubilidad de fases, pureza
Acuosa Solubilidad intrnseca, efectos del pH
pKa Control de solubilidad, formacin de sales
Sales Solubilidad, higroscopicidad, estabilidad
Disolventes Vehculos, extraccin
Coeficiente de particin Lipofilia, actividad de la estructura
Disolucin Biofarmacia
Punto de fusin CDB: polimorfismo, hidratos, solvatos
Desarrollo del ensayo UV, CCF, HPLC
Estabilidad (en solucin y en Trmica, hidrlisis, oxidacin, fotlisis, iones
estado slido) metlicos, pH
Microscopa Morfologa, tamao de las partculas
Flujo de polvo
Densidad interna Presentacin en comprimidos y cpsulas
ngulo de reposo
Propiedades de compresin Formacin de comprimidos y cpsulas
Compatibilidad con el excipiente Eleccin del excipiente
De acuerdo a la Grim (1993) Stability testing debe de tenerse un conjunto bsico de

conocimientos indispensables sobre las propiedades fundamentales, la tabla No. 2
muestra algunos parmetros que deben ser conocidos por cualquier forma
farmacutica a ser desarrollada, las ms destacadas es la solubilidad y la estabilidad.

Tabla 2. Significancia de las propiedades para el desarrollo de formas farmacuticas
(Grim, 1993)
Propiedad, Inhaladores,
Slidos Lquidos Parenterales Tpicos Transdrmicos
Parmetro aerosoles
Solubilidad en
+ + + + + +
agua pH= 1 ... 10
Estado
+ + + + + +
electroltico pKa
Lipofilicidad log
+ + + + + +
Poct.
Estabilidad (en
slido y en + + + + + +
solucin)
Higroscopicidad + +/- +/- +/- +/- +
Morfologa + +/- -/+ + + +
Tamao de
+ +/- -/+ + + +
partcula
Propiedades de
+ +/- - +/- +/- +
molienda
Humectabilidad + +/- +/- +/- +/- +/-
Sabor + + - - - +
Olor + + - + + +
Compatibilidad
- tableta de
+ - - - - -
excipientes
- otros
- + + + + +
excipientes
- materiales de
envase:
- vidrio - + + - - -
- otro - +/- +/- + + +
- corrosividad + -/+ +/- +/- +/- +/-
- otros
- + - - - -
parenterales
+ fundamental
- no requerida, no esencial
+/- til, usualmente requerida, pero no bajo ciertas circunstancias significantes
-/+ usualmente no importante, pero en ciertos casos requerida
propiedades de importancia fundamental

1.1.2. Estabilidad del principio activo
Los estudios de estabilidad pueden definirse como las pruebas que se efectan a un
frmaco o medicamento por un tiempo determinado, bajo la influencia de factores
ambientales como temperatura, humedad o luz en el envase que lo contiene para
determinar el periodo de caducidad y las condiciones de almacenamiento (NOM-073-
SSA1-2005). Resulta indispensable conocer la estabilidad de un principio activo
porque esto nos permite tomar medidas necesarias para protegerlo del medio
ambiente y asegurar as, que sus caractersticas se mantendrn inalterables desde el
proceso de fabricacin hasta el consumo.
Un frmaco por lo regular se degrada por cuatro procesos fundamentales:

Hidrlisis
Oxidacin
Fotlisis
Catlisis por oligoelementos metales
La hidrlisis y la oxidacin son los mecanismos ms frecuentes y, en general, la luz y

los iones metlicos catalizan un proceso oxidativo posterior (Aulton, 2004).
Dentro del programa de estabilidad de la sustancia, esta se somete a diferentes
pruebas al estar en estado slido y en solucin, las pruebas se muestran de acuerdo a
la tabla No. 3:
Tabla 3. Estabilidad del principio activo en solucin (Grim, 1993)

Concentracin (0.05 ...) 1g/100mL
Estrs (detalles a
pH Inyeccin de gas
continuacin)
Agua 7 O2 N2 Calor, Luz
0.1N HCl 1
0.1N AcOH
Buffers: 3; 4.5
Acetato ninguno(=aire) Calor
Fosfato 6;7.4
Borato
0.1N NaOH 12
Estrs Temperatura ( C) Tiempo de exposicin

25,50,80 2 das, 1 semana
Calor 100 2 horas
120 20 minutos
Luz aproximadamente 30 6horas, 24 horas

La estabilidad de la sustancia slida se pone a prueba dentro del programa de
compatibilidad. Como regla general el mtodo preferido para un anlisis simple y
cualitativo es la Cromatografa en Capa Fina. Las sustancias con estabilidad crtica
requieren una mayor atencin con respecto a las condiciones que causan degradacin
(Grim, 1993).
1.1.3. Compatibilidad principio activo-excipientes
La seleccin de excipientes es vital en el diseo de una forma farmacutica de calidad.

Los excipientes y su concentracin en la formulacin no solo son seleccionados
basndose en su funcionalidad, sino tambin en la compatibilidad entre el frmaco y
los excipientes. Los estudios de compatibilidad son conducidos principalmente a
predecir una incompatibilidad potencial del frmaco en la forma farmacutica final.
Estos estudios tambin proveen una justificacin para la seleccin de excipientes y su
concentracin en la formulacin (Qiu, 2009).
Los estudios de compatibilidad se llevan a cabo en condiciones aceleradas que

involucran humedad y temperaturas controladas. Las muestras se componen de
mezclas binarias, en una proporcin 1:1 o se pueden usar mezclas mltiples las cuales
consta de una formulacin prototipo; estas muestras se colocan en recipientes o viales
(Grim, 1993).
Las muestras se evalan por inspeccin visual, es decir, se observan cambios fsicos;
HPLC y Cromatografa en Capa Fina; y por ltimo anlisis trmico (Calorimetra
Diferencial de Barrido, Microcalorimetra, etc.). La tabla siguiente muestra los tipos de
mezcla usados y las condiciones a las que son sometidas:
Tabla 4. Compatibilidad principio activo- excipientes (Grim, 1993).

Condiciones
Muestra Temperatura
1 semana 3 semanas 9 semanas
(C)
Principio
activo
25 +
Mezclas +
50 +
binarias con +
65 +
excipientes
(1:1)
65 + +
Mezclas
80 +
mltiples
Luz +

El xito en la formulacin de un preparado farmacutico slido estable y eficaz
depende de una cuidadosa seleccin de los excipientes que se le aadirn para
facilitar la administracin, conseguir una liberacin y una biodisponibilidad
mantenida, adems de proteger al frmaco de la degradacin (Aulton, 2004).
En la siguiente figura 1 se proporcionan los pasos a seguir para realizar los estudios
de compatibilidad entre frmaco y excipiente (Valdovines, 2010):
Fig. 1 Diagrama de decisiones para los estudios de compatibilidad frmaco-excipiente

(Valdovines, 2010)
Una incompatibilidad puede ser definida como una interaccin indeseable del frmaco
con uno o ms componentes de una formulacin resaltando en cambios fsicos,
qumicos, microbiolgicos o propiedades teraputicas de la forma farmacutica.
1.2. Estudios de formulacin
Los estudios de preformulacin comprenden aquellas pruebas que se realizan

variando los porcentajes de los excipientes para el efecto que estos tienen en la
formulacin hasta llegar a las proporciones adecuadas para que la forma farmacutica
cumpla con los requisitos establecidos para el producto.

Una formulacin obtenida mediante un buen proceso de preformulacin ser segura,
eficaz y estable; adems de que mantendr sus propiedades an si se escala su
produccin a nivel industrial (Grim, 1993)
La formulacin de un medicamento debe procurar el empleo del menor nmero de

componentes posibles y permitir la obtencin del mejor costo/efectividad del frmaco
porque entre mayor sea el nmero de componentes, mayor es la probabilidad de
incompatibilidades o manifestaciones de inestabilidad y mayor el costo por la adicin
de posibles etapas innecesarias al proceso de fabricacin. Dentro de esta etapa se
definen los aditivos, correctivos e intermedios que le confieren las propiedades
fisicoqumicas al medicamento (Olaya, 2006)
1.3. Generalidades de la forma farmacutica
1.3.1. Formas farmacuticas
Mezcla de uno o ms frmacos con o sin aditivos, que presentan caractersticas fsicas
propias para su dosificacin, conservacin y administracin (FEUM, 2008).
1.3.2. Clasificacin de las formas farmacuticas
El siguiente esquema representa las diferentes formas farmacuticas que existen

actualmente, de acuerdo a la FEUM 9 edicin (2008):
Aerosol Linimento
Colirio Ovulo
Cpsula Locin
Crema Parche
Elixir Pasta
Emulsin Pastilla
Clasificacin Espuma Polvo
de las formas
Gel Solucin
farmacutica
Goma de masticar Supositorio
s
Gragea Suspensin
Granulado Tableta
Jalea Ungento
Jarabe
Figura 2. Clasificacin de formas farmacuticas (FEUM,9 edicin)

1.3.3. Formulaciones peditricas
La clasificacin de la poblacin peditrica en relacin con la edad y su proceso

biolgico de acuerdo a NOM-008-SSA2-1993 Control de la nutricin, crecimiento y
desarrollo del nio y del adolescente. Criterios y procedimientos para la prestacin
del servicio; se clasifica en:
menor de 28 das (recin nacido)

menor de un ao (lactante menor o infante)
de uno a cuatro aos (lactante mayor: un ao a un ao 11 meses y preescolar:
dos a cuatro aos)
de cinco a nueve aos (escolar)
de diez a diecinueve aos (adolescente)
Las formulaciones peditricas son liberadas por muchas rutas de administracin

incluyendo la oral, rectal, nasal, bucal/sublingual, tpica/transdrmica, inyectable,
pulmonar, ocular y gotas para los odos. Las formulaciones peditricas obviamente
estn diseadas para ser administradas a infantes y nios, pero tambin pueden ser
administradas para adultos quienes desean la habilidad de ajustar su dosis, para
facilitar el tragar o lograr un efecto farmacocintico deseado, con un inicio de accin
ms corto o una mayor concentracin plasmtica en comparacin con una
formulacin convencional como una tableta. (Strickley, 2007).
Existen diferentes tipos de formulaciones peditricas orales que pueden estar listas
para usar como una solucin, jarabe, suspensin, tabletas, tableta recubierta o una
tableta masticable. (Strickley, 2007).
Para el desarrollo de estas formulaciones es importante tomar diversos factores, el

primero de ellos es la administracin, la cual depende de la edad por ejemplo los
supositorios son preferidos para neonatos, soluciones y jarabes para infantes;
mientras que soluciones, jarabes, suspensiones o formas farmacuticas efervescentes
para el grupo de 2-5aos; tabletas de desintegracin oral o tabletas masticables para
las edades de 6-11 aos. Tabletas, cpsulas, polvos, tabletas de desintegracin oral, y
tabletas masticables para adolescentes. (Strickley, 2007).
Otros factores importantes durante el desarrollo de la formulacin son el sabor, olor,

color y textura de la forma farmacutica.
Se recomienda evitar los sabores inusuales y mezclas de sabor complejas para

incrementar la posibilidad de que la formulacin sea aceptada por los nios. Otra

consideracin son los factores socio-culturales ya que puede tener fuertes efectos en
las actitudes o preferencias de los nios. Un estudio de mercado demostr que los
sabores chicle y uva son preferidos en los Estados Unidos, mientras que los ctricos y
las frutas rojas son preferidos en Europa y el regaliz en Escandinavia (Strickley, 2007).
La dulzura de la formulacin es tambin un factor clave, los nios prefieren un alto

nivel de dulzura que los adultos por eso lo edulcorantes intensos como la sacarina, el
aspartamen y la sucralosa son a veces usados. El edulcorante ms usado es la sucrosa
pero es recomendado ser evitado en preparaciones dirigidas a terapias de largo plazo
y debe ser remplazado con azcar; las formulaciones con sucrosa causan la formacin
de caries. Mientras tanto la sacarosa es un edulcorante 300 veces ms dulce que la
sucrosa, la sacarina es un derivado de sulfonamida que se debe evitar en los nios con
alergia a las sulfonamidas. Se recomienda que la ingesta diaria de sacarina se
mantenga por debajo de 1 g debido a un riesgo de cncer de vejiga.
El sorbitol es un sustituto adecuado para los nios cuyo consumo de sacarosa debe ser
restringido, pero este edulcorante es un laxante hiperosmtico, y la diarrea ha sido
reportada en nios que reciben slo 9g/da.
La lactosa no es recomendada como un edulcorante para la poblacin peditrica
debido a la alta incidencia de la intolerancia de lactosa en la poblacin general.
(Banker, 2002).
Hay pocos colorantes que pueden ser usados en productos medicinales para humanos
desde una perspectiva regulatoria. No obstante el color es otro factor importante en
las formulaciones peditricas ya que los nios prefieren preparaciones brillantemente
coloridas, pero al mismo tiempo el uso de agentes colorantes debe ser limitado debido
a que son asociados con hipersensibilidad y otras reacciones adversas.
Los pacientes peditricos prefieren las texturas suaves, por eso la viscosidad puede
ser modificada en un nivel ptimo en soluciones y suspensiones; adems de
minimizar la textura de arenosidad en formas farmacuticas slidas orales.
Otros factores importantes para la eleccin del tipo de formulacin peditrica a

desarrollar son la medicin de la dosis, la solubilidad, la estabilidad qumica.
(Strickley, 2007).
La tabla 5 presenta una lista de excipientes usados en formulaciones peditricas

comerciales disponibles (Strickley, 2007).

Tabla 5. Excipientes usados en formulaciones peditricas orales. (Strickley, 2007)
Gusto y sensorial Formulaciones slidas Formulaciones: solucin y suspensiones
Sabores Edulcorantes Diluyente Recubrimientos Solventes Buffers/Modificador Preservativos

Ans Acesulfame de Lactosa Acetato celulosa Aceite de de pH cido benzoico
Banana potasio Maltodextrina Etilcelulosa castor cido actico Butilparabeno
Grosella negra Aspartamen Manitol cido esterico Etanol cido ascrbico EDTA
Chicle Jarabe de maz Celulosa Trietilcitrato Glicerina Carbonato de calcio Metilparabeno
Cereza Maltol microcristalina PEG 400 Fosfato de potasio Metilparabeno
Algodn de Sacarina Sorbitol Copolmeros PEG3350 cido ctrico sdico
azcar Saarina de Almidn Metacrilato de Propilenglicol cido clorhdrico Sorbato de
Caramelo sodio Sucrosa amonio Aceite vegetal Carbonato de Magnesio potasio
cremoso Sucralosa Xilitol Metacrilato Agua Hidrxido de magnesio Propilparabeno
Crema de Carbomero 934P Triglicricos cido mlico Propilparabeno
vainilla Aroma Aglutinante Metacrilato de cadena Fosfato de potasio sdico
Ponche de Mentol Crospovidona policrylato mediana Bicarbonato de sodio Benzoato de
frutas Povidona Citrato de sodio sodio
Uva Almidn Lubricantes Surfactantes Hidrxido de sodio cido srbico
Limn regelatinizado Estearato de Estearato de Fosfato de sodio
Mandarina magnesio glicerol cido succnico Isotonificador
Menta Desintegrantes cido esterico Lecitina Cloruro de sodio
Mezcla de Croscarmelosa de TPGE Agentes de dispersin Manitol
frutas sodio Deslizante Polisorbato 20 /suspensin
Naranja Almidn glicolato Dioxido de silicio Polisorbato 80 Acacia Antiespumante
Durazno de sodio Laurilsulfato Goma Guar Simeticona
Hierbabuena de sodio Carboximetilcelulosa de Dimeticona
Fresa y sodio
banaba Crospovidona
Fresa y crema Hidroxipropil celulosa
Tutifruti Hidroxipropil
Vainilla metilcelulosa
Povidona
Gomitas peditricas con metamizol sdico |

Propilenglicol alginato
Alginato de sodio
11
Goma Tragacanto
Goma Xanthana
1.3.4. Definicin de Gomita
En confitera la gomita se puede definir como un producto elaborado con agua potable
o leche pasteurizada, gelatina o grenetina de grado comestible adicionado de azcares
u otros edulcorantes; y que pueden agregrsele aditivos para alimentos (PROY-NOM-
217-SSAI-2002).
Otra definicin de gomita de acuerdo a la confitera, es un caramelo de consistencia

gomosa, obtenidos de soluciones concentradas de azcar y/o azcares a los que se
incorporan gomas y/u otros gelificantes (Madrid, 1999).
De acuerdo a Thompson (2006) un caramelo medicado es un preparado slido cuyo

fin es disolverse o desintegrarse lentamente en la boca. Contiene uno o ms
medicamentos, por lo comn incorporados en una base dulce con sabor. Se prepara
por moldeo, o bien por compresin de tabletas con un excipiente de azcar. Por lo
general se prescriben para el tratamiento de irritaciones o infecciones locales de la
boca o garganta, pero pueden contener ingredientes activos destinados a la absorcin
sistmica posterior a la deglucin.
1.3.5. Ventajas y desventajas de la forma farmacutica
La tabla nmero 6 indica las ventajas y desventajas de las gomitas como forma
farmacutica (Thompson, 2006).
Tabla 6. Ventajas y desventajas (Thompson, 2006)

Ventajas Desventajas
Por su alto contenido de azcar no es
recomendable para personas diabticas,
Uso peditrico
aunque se pueden ocupar algunos
edulcorantes para evitar este problema.
Deben mantenerse fuera del alcance de
Enmascarar sabores
los nios
Existe un mayor riesgo de dosificacin
excesiva ya que se pueden consumir en
El proceso de fabricacin es rpido
un mayor nmero y dentro de un periodo
ms corto de tiempo.
Debe tenerse cuidado cuando se
til para pacientes con dificultades para
incorporen los principios activos
deglutir
sensibles al calor.
El mtodo de llenado de los moldes debe
No requiere equipos especiales.
ser estandarizado.

1.3.6. Componentes de la forma farmacutica
Frmaco (Principio activo), a la sustancia natural o sinttica que tenga alguna

actividad farmacolgica y que se identifique por sus propiedades fsicas, qumicas o
acciones biolgicas, que no se presenten en forma farmacutica y que rena
condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento
(NOM-073-SSA1-2005).
Agente solidificante, usado por formar capas finas para encerrar un frmaco para la
facilidad de administracin (Allen, 2005).
Clarificante, utilizado como un ayudante de filtracin por sus cualidades
adsorbentes (Allen, 2005).
Acidulante, sustancia alcalinizante y reguladora de pH; provee de un medio cido
para la estabilidad del producto (Allen, 2005).
Colorante, pueden definirse como compuestos utilizados con el nico objetivo de
impartir color (Remington, 2003).
Saborizante, son adicionados para normalizar o mejorar el sabor o el olor de los
alimentos y medicamentos, facilitando el consumo de estos (Aulton, 2004).
Disolvente, Usado para disolver otra sustancia en la preparacin de una solucin.
Edulcorante, aquella sustancia que sensorialmente confiere un sabor dulce (PROY-
NOM-217-SSAI-2002).
Antioxidante, es una sustancia capaz de inhibir la oxidacin que puede ser agregada
con este propsito a productos farmacuticos expuestos al deterioro por oxidativos
(Remington, 2003).
Conservador, en el sentido farmacutico habitual, es una sustancia que previene o
inhibe el crecimiento microbiano y puede ser agregado a las preparaciones
farmacuticos con este fin (Remington, 2003).
La tabla nmero 7 muestra algunos componentes de los cuales estn compuestas las
gomitas.
Tabla 7. Componentes de las gomitas

Componente (Duche, 2012)
Agente solidificante Grenetina
Clarificante y
cido Ctrico
acidulante
Colorante Amarillo 5, amarillo 6, rojo 40
Saborizante Saborizantes artificiales
Disolvente Agua
Edulcorante Glucosa
Antioxidante cido Sorbico, Sorbato de Potasio
Conservador Benzoato de sodio

1.3.7. Mtodo de fabricacin general
A partir de agua en ebullicin se agrega uno de los excipientes hasta disolver (en la
industria se prefiere agregar primero el azcar para evitar cristales; en pequeas
producciones, por el contrario, es preferible agregar primero la glucosa para pesarla
directamente sobre el recipiente). Despus de agregado el primer ingrediente se
agrega el segundo (grenetina) y se espera a que el jarabe este transparente. Cuando la
mezcla esta lista, se suspende el movimiento porque se trata de una solucin saturada,
en la que la mnima accin mecnica causar la unin de cristales de azcar formando
una masa desordenada. Durante el calentamiento del jarabe, los cristales se
mantienen en la disolucin en forma saturada y mantienen su estabilidad gracias a las
sustancias humectantes como a la glucosa, por la ausencia de la accin mecnica o
movimiento. Ambos factores evitan el choque entre los granos de azcar. Esas
sustancias humectantes pueden ser, adems de los diferentes tipos de glucosa, la
fructuosa, el azcar invertido, la glicerina, el sorbitol, etc., los cuales, adems de
mantener disueltos los cristales, proporcionan movilidad y flexibilidad a los dulces.
El saborizante y el color se agregan al final. El color porque el proceso determina el
color final del producto y puede variar segn calidad del azcar y la glucosa, el
proceso, entre otros factores. El sabor, porque, los vehculos que se usan son voltiles.
(Curiel, 2007).
Incorporar las sustancias uniformemente y vaciar en molde; tradicionalmente estos
productos se depositan sobre moldes de almidn, esto es depresiones marcadas sobre
el almidn, otro sistema alternativo de moldeo es depositar la mezcla en moldes de
goma. Posteriormente se dejan reposar en los moldes para permitir que el producto se
enfre y solidifique las gomitas a temperatura ambiente (Edwards, 2000).
Disolucin (Azcar,
jarabe de glucosa, Concentracin Depsito en moldes
goma o agente
solidificante)
Producto
terminado Solidificacin Reposo
Fig. 3 Proceso de fabricacin de las gomitas (Edwards, 2000).

1.3.8. Gomitas comerciales
En la actualidad en el mercado solo existen en su mayora gomitas de vitamina C y

multivitaminas. As mismo el metamizol sdico solo se encuentra en las formas
farmacuticas de jarabe, supositorios, solucin en gotas, tabletas e inyectables. La
tabla 8, indica las formas farmacuticas de metamizol sdico y los laboratorios
innovadores:
Tabla 8. Forma farmacutica y laboratorio innovador (COFEPRIS, 2012)
Producto de
Frmaco Forma farmacutica Laboratorio innovador
referencia
Jarabe* NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de Mxico
Solucin inyectable* NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de Mxico
Metamizol sdico Solucin oral* NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de Mxico
Supositorio* NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de Mxico
Tableta NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de Mxico
Metamizol sdico/
SISTALIN
Clorhidrato de Gragea Merck, S. A. de C. V.
COMPOSITUM
Pramiverina
NOTA: * Formas farmacuticas peditricas
La tabla 9 muestra los tipos de gomitas que existen en el mercado actualmente con
otros principios activos.
Tabla 9. Gomitas comerciales (referencias electrnicas: c,e,f,g,h,i)

Nombre comercial Principio activo Laboratorio o Marca
Redoxitos Vitamina C Bayer HealthCare
Gomositos Vitamina C Laboratorios Medick
Vitaminas A, B1, B2, B6, B12, C,
Vitaminositos D3, E, B3 (Niacina), Acido Flico,
L-Lisina, Zinc, Calcio,
Suplemento alimenticio
Gripitositos OBoutique naturista
adicionado con Vitamina C y Zinc
Acido Glutmico, Vitaminas B1,
Inteligentositos B2, B3 (Niacina), B6, B12, C,
Acido Flico y L-Lisina
Echinacea, vitamina C y Zinc
Simi Gomitas Vitaminas y minerales Laboratorios Best
Vitamina C
Animalin Vitamina C Naturex
Vitamina C
Gomitas Kiddy Vitamina A + Lutena Interfarma
Vitaminas + Minerales

1.3.9. Metamizol sdico 18
C13H16N3NaO4S,H2O
Fig. 4. Molcula de metamizol sdico (Martindale, 2005).
Descripcin
Es un polvo cristalino de color blanco o amarillento con un peso molecular de
351.4g/mol (Clarke, 1986).
Propiedades fisicoqumicas
Solubilidad: Fcilmente soluble en agua; soluble en metanol, ligeramente soluble en
etanol; casi insoluble en ter dietlico, acetona, benceno y cloroformo. Punto de fusin
172C (Clarke, 1986).
Indicacin teraputica
El metamizol sdico funge como analgsico, antipirtico, antiespasmdico y
antiinflamatorio. Puede ser administrado por va oral, en inyeccin intramuscular o
intravenosa, y en supositorios rectales.
Efectos adversos y precauciones.

La administracin de metamizol se asocia con un mayor riesgo a granulocitosis y
shock (Martindale, 2005).
Farmacocintica
Tras su administracin oral el metamizol es rpidamente hidrolizado en el jugo
gstrico a su metabolito activo, 4-metil-amino-antipirina, el cual, tras su absorcin se
metaboliza a 4-formil-aminoantipirina y otros metabolitos. Tras la administracin
intravenosa, rpidamente deja de detectarse metamizol en plasma. Ninguno de los
metabolitos del metamizol se une en elevada proporcin a las protenas plasmticas.
La mayor parte de la dosis se excreta por la orina en forma de metabolitos
(Martindale, 2005).
Toxicidad y dosis
La dosis mnima letal estimada es 5g, pero las muertes por intoxicacin aguda son
raras. Dosis: 0.5 a 1g tres veces al da. De acuerdo a algunos artculos cientficos la
dosis recomendada de metamizol sdico administrada va oral para nios es de 15-
20mg/Kg. (Bezerra, 1995; Bezerra, 2007; Mang, 2011; Prado, 2006).

Mecanismo de accin
El metamizol es clasificado como un agente perteneciente al grupo de los
antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Se sabe que los efectos analgsico y
antiinflamatorio de la mayora de los AINEs son debidos a la inhibicin de la sntesis
de prostaglandinas (PGs) a nivel perifrico. Sin embargo, se ha demostrado que para
el metamizol existen mecanismos adicionales. Se ha descrito que el metamizol
tambin activa la va xido ntrico-GMP cclicocanales de potasio a nivel perifrico.1
La apertura de los canales de potasio lleva a una hiperpolarizacin de la neurona
primaria o nociceptor, que provoca su desensibilizacin. Es decir que un estmulo que
normalmente activara al nociceptor no es capaz de hacerlo en presencia de
metamizol y esto resulta en un efecto analgsico. Por otro lado, existe evidencia de
que la activacin de la va xido ntrico-GMP cclico-canales de potasio tambin
interviene en la relajacin del msculo liso, lo que podra explicar el efecto
antiespasmdico que se observa con el metamizol.
Se tiene entonces que el metamizol produce analgesia a nivel perifrico por dos
mecanismos diferentes: la inhibicin de la sntesis de PGs y la activacin de la va
xido ntrico-GMP cclico-canales de potasio. Adems, existe evidencia de que el
metamizol acta a nivel del sistema nervioso central, tanto por la inhibicin de la
sntesis de PGs, como por la activacin de fibras inhibitorias descendentes y de
sistemas opioidrgicos. Estos mecanismos producen analgesia independientemente
de su accin antiinflamatoria. Para el efecto antipirtico, la inhibicin de la sntesis de
PGs a nivel central es el principal mecanismo de accin del metamizol (Arcila, 2004).
En las siguientes figuras se muestran los espectros ultravioleta, infrarrojo y de masas

de metamizol sdico.
Fig. 5. Espectro ultravioleta. cido acuoso, longitud de onda de 258nm (A11= 266a).
(Clarke, 1986).

Fig. 6. Espectro infrarrojo. Picos principales en las longitudes de onda de 1672, 1064,
1179, 1163, 1208, 1639 (KBr disk). (Clarke, 1986).
Fig. 7. Espectro de masas. Principales iones en m/z 56, 42, 83, 57, 77, 51, 97, 54.
(Clarke, 1986).
Rutas de degradacin
El metamizol sdico fcilmente sufre hidrlisis y oxidacin. La ruta de degradacin de
este principio activo se muestra a continuacin en la figura nmero 8:

Fig. 8. Ruta de degradacin del metamizol sdico. I. 4-Metil amino antipirina; II. 4-amino
antipirina; III. 4-hidroxiantipirina; IV. 4-formil amino antipirina; V. 4-formil metil
aminoantipirina; VI. bismetil-anpirinil-metano. VII. iminobis antipirina y VIII. cido
metilrubaznico (Fabre, 1982).

1.4. Validacin de un mtodo analtico
Los mtodos analticos son una descripcin de la secuencia de actividades, recursos

materiales y parmetros que se deben cumplir para llevar a cabo el anlisis de un
componente especfico de la muestra.
La validacin de un mtodo analtico se define como un proceso por el cual se

demuestra por estudios de laboratorios, que la capacidad del mtodo satisface los
requisitos para la aplicacin analtica deseada (Colegio Nacional de Qumicos
Farmacuticos Bilogos, 2000). La validacin surge de la necesidad de tener mtodos
analticos que no presenten variaciones durante su uso cumpliendo con su propsito
analtico para obtener datos exactos, precisos y sobre todo confiables. (Prez, 2006)
La validacin de un mtodo analtico debe de cumplir con las caractersticas de

linealidad, exactitud, precisin, reproducibilidad y/o repetibilidad y especificidad
(NOM-073-SSA1-2005). A continuacin se muestra una tabla con los parmetros de
validacin y su respectiva definicin:
Tabla 10. Parmetros para la validacin de mtodos analticos (Colegio Nacional de

Qumicos Farmacuticos Bilogos, 2000)
Parmetro Definicin
Capacidad de un mtodo analtico para obtener una respuesta
Especificidad
debida nicamente al analito de inters y no a otros componentes de
la muestra.
Exactitud Concordancia entre un valor obtenido empleando el mtodo y el
valor de referencia.
Estabilidad Propiedad de una muestra preparada para su cuantificacin, de
analtica de la conservar su integridad fisicoqumica y la concentracin del analito
muestra despus de almacenarse durante un tiempo determinado bajo
condiciones especficas.
Habilidad para asegurar que los resultados obtenidos directamente
Linealidad o por medio de una transformacin matemtica definida, son
proporcionales a la concentracin del analito dentro de un intervalo
determinado.
Grado de concordancia entre resultados analticos individuales
Precisin cuando el procedimiento se aplica repetidamente a diferentes
porciones de una muestra homognea del producto o de una
referencia.
Precisin Precisin de un mtodo analtico, expresada como la concordancia
intermedia relativa obtenida entre determinaciones independientes realizadas
en el mismo laboratorio, pero diferentes analistas, en distintos das.
Precisin de un mtodo analtico expresada como la concordancia
Repetibilidad
obtenida entre determinaciones independientes realizadas por un
solo analista, usando los mismos instrumentos y mtodo.

2. Planteamiento del problema
De acuerdo al Instituto Nacional de Estadstica y Geografa en Mxico existen

32 516 000 nios entre las edades de 0 a 14 aos representando un 28.9% de la
poblacin total en el 2010.
Actualmente cada ao mueren cerca de nueve millones de nios menores de 5 aos,

muchos de ellos por causas que podran tratarse con medicamentos eficaces y
seguros, adems son prescritos con medicamentos desarrollados para adultos en
dosis ajustadas, esto es un grave problema ya que los nios no son adultos en
pequeo; su organismo no reacciona igual a los medicamentos, que deben estar
adaptados a su edad, peso corporal y condiciones fisiolgicas. La OMS asegura que
son pocos los medicamentos peditricos que se han formulado especficamente para
nios, adems que muchos de estos medicamentos utilizados en todo el mundo en los
nios no han sido aprobados para este fin, es decir, sus efectos no han sido estudiados
en la poblacin peditrica.
Los medicamentos adecuados para uso peditrico son aquellos que estn diseados
para su edad, condiciones fisiolgicas y peso corporal; y que estn disponibles en
formas farmacuticas orales slidas y flexibles que se puedan tomar enteras, disueltas
en diferentes lquidos o espolvoreadas sobre los alimentos, para facilitar su ingestin
por el nio (OMS, 2012).
Es por ello que en este trabajo de investigacin se considero desarrollar una

formulacin de gomitas peditricas que contengan 200mg de metamizol sdico, el
cual tiene un efecto analgsico, antipirtico, antiespasmdico y antiinflamatorio.

3. Objetivo general
Desarrollar una formulacin de gomitas de metamizol sdico dirigida a la poblacin

peditrica.
Objetivos especficos
Realizar los estudios de preformulacin.

Realizar el estudio de formulacin de gomitas.
Establecer una formulacin que sea estable y que cumpla con los controles de
calidad.
Implementar y validar un mtodo analtico para la cuantificacin de metamizol
sdico.
Desarrollar el escalamiento y la optimizacin de las gomitas de metamizol
sdico y elaborar una orden de produccin y de acondicionamiento maestra
para un lote de 500 gomitas.
Desarrollar un estudio de ciclaje para seleccionar el material de envase ms
adecuado.
Disear un material de empaque secundario.

4. Hiptesis
A partir de los estudios de preformulacin y formulacin se obtendr una formulacin

de gomitas de metamizol sdico que cumpla con las caractersticas de calidad.

5. Metodologa
5.1. Material
Material de vidrio y aditamentos
Portaobjetos Lauke
Tubos capilares Marienfeld
Vasos de precipitados Pyrex 30mL, 50mL, 100mL, 250mL y 1L
Termmetro -10 a 400C Brannan
Matraz volumtrico Pyrex de 200mL,100mL y 1L
Celdas de cuarzo
Gradilla
Cubreobjetos Deckglser
Tubos de ensayo Kimax
Soporte universal
Pinzas dobles de presin
Bureta graduada Pyrex de 25mL
Matraces yodomtricos Pyrex 250mL
Varilla de vidrio
Probeta Pyrex 10mL, 50mL 100mL y 1L
Matraz kitazato Pyrex
Pipetas graduadas de Pyrex 1, 2, 5 y 10mL
Pipetas volumtricas Pyrex 1 y 2mL
Anillo metlico
Agitador magntico marca Spinbar
Embudo de vidrio tallo corto
Termmetro -20 a 150C Brannan
Esptula de acero inoxidable
Jeringas SensiMedical de 10mL
Molde para gomitas de 272 piezas
Mechero Fisher
Cajas Petri Kimax
Matraz Erlenmeyer con tapn Pyrex 250mL
Tubo de ensaye con tapn Kimax
Vaso de acero inoxidable 250mL y 1L
Banda para dosificadora

Equipos e Instrumentos
Balanza analtica Ohaus modelo PA214

Balanza granataria Ohaus modelo Scout Pro
Espectrofotmetro Perkin modelo Lambda 2
Estufa de estabilidad de 50C y 40C marca Caisa Modelo 1NC242TR
Fisher Jones para determinar punto de fusin Fisher Scientific Company
Parrilla de agitacin y calentamiento Thermo scientific
Lmpara de luz UV marca Entela UVGL-25
Potencimetro Cole Parmer modelo 05996-60
Incubadora marca Felisa
Autoclave
Bomba para vaco marca Felisa modelo FE-15002
Estereoscopio American Optical modelo Cicloptic
Dosificadora de supositorios de acero inoxidable Erweka AR400
Materias Primas
Metamizol sdico, Helm de Mxico Lote: ANBC

Grenetina, Duche Lote: 571
Goma Xantana, Sehyex Lote: 2504043
Carboximetilcelulosa de sodio, Casa Guasco Lote: 41328671
Azcar blanca refinada
Acesulfame, Nutrerfarma Lote: 7D030411
Sacarina sdica, Sehyex Lote: 20060220
Fructuosa,
cido ctrico, Tecsiquim Lote: ACA-02-DK-R
Citrato de sodio, Casa Guasco Lote: 321/2222/25
cido ascrbico, Drguera Cosmopolita 114/001050/05
Ascorbato de sodio, Merck
cido Benzoico, Duche
Benzoato de sodio, Baker Lote: T11C56
Sorbato de Potasio, Central de drogas Lote: 0169
Colorantes, Deiman
Saborizantes, Deiman
Agua purificada Laboratorios Zaragoza Planta Piloto Destiladore Millipore

Reactivos y disolventes
cido clorhdrico Baker Lote: C20459

Hidrxido de sodio Meyer Lote:L1210657
Solucin buffer de pH 4 y 7
Solucin de fosfatos pH=9
Solucin de citratos pH= 7
Solucin de acetatos pH=5
Hexano Baker Lote: B05C60
Metanol Meyer Lote: B0112038
Etanol Meyer Lote: B0310137
Acetona Baker Lote: C02C74
Cloroformo Meyer Lote: U0612251
Benceno Baker Lote: E31601
Benzaldehdo Baker Lote: M322448
Tolueno Baker Lote: M39212
Acetato de etilo
Slica Gel 60 GF254 Merck Lote: TA1666931 217
Almidn soluble Merck Lote: 692536
Yoduro de potasio Meyer Lote: J1210699
Trixido de arsnico Baker Lote: M28775
Yoduro mercrico rojo Baker Lote: C10706
Bicarbonato de sodio Baker Lote: M32162
Zinc metlico Mallinckrodt chemical works
Acido actico Merck Lote: 508432N
Agar Soya Tripticasena Dibico Lote: 9769032
Agar Dextrosa Sabouraud Dibico Lote: 9942072
Fosfato monobsico de potasio Meyer Lote: FP0108013
Acetato de sodio trihidratado Baker Lote: M86
cido ctrico Tecsiquim Lote: ACA-02-DK-R

Preparacin de soluciones (FEUM,2008):
SV de Solucin de Yodo 0.1N
En un matraz volumtrico de 1000 mL, disolver 14 g de yodo en una solucin de 36g

de yoduro de potasio en 100mL de agua, agregar 3 gotas de cido clorhdrico y llevar a
volumen de agua.
Valorar la solucin como se indica a continuacin: disolver 80mg de trixido de
arsnico en 20 mL de hidrxido de sodio 1M y 10 mL de cido clorhdrico 2 M.
Agregar 3g de bicarbonato de sodio. Titular con SV de yodo, usando SI de almidn
soluble.
SI de Almidn soluble
Mezclar 1 g de almidn soluble con 10mg de yoduro mercrico rojo y suficiente agua
fra para hacer una pasta fina, agregar 200mL de agua en ebullicin y dejar hervir
durante 1min. con agitacin constante, dejar enfriar. Usar nicamente la solucin
clara.
cido clorhdrico 0.1N
En un matraz volumtrico de 1000 mL, depositar 200mL de agua, agregar lentamente

8.5 mL de cido clorhdrico. Enfriar a temperatura ambiente y llevar a volumen con
agua.
Hidrxido de sodio 0.1N 1M
En un matraz volumtrico de 1000 mL disolver 4.2g de hidrxido de sodio en agua

libre de dixido de carbono. Llevar a volumen con el mismo disolvente.
cido actico 6%
En un vaso de precipitados de 150 mL, depositar 100mL de agua, agregar lentamente

6mL de cido actico glacial. Enfriar a temperatura ambiente.
cido clorhdrico 10%
En un vaso de precipitados de 30 mL, depositar 10mL de agua y posteriormente

agregar 11 mL de cido clorhdrico.
cido clorhdrico 2M
En un vaso de precipitados de 150 mL, depositar 100mL de agua, agregar lentamente

4.5 mL de cido clorhdrico. Enfriar a temperatura ambiente.

Solucin Buffer de Fosfatos pH=9
En un matraz volumtrico de 100 mL, disolver 1.74g de fosfto monobsico de potasio

en 80mL de agua. Ajustar el pH a 9.0 con solucin de hidrxido de sodio 1M. Llevar a
volumen con agua.
Solucin Buffer de Citratos pH=7
En un matraz volumtrico de 100 mL, mezclar 82.4 mL de solucin de Fosfato

monobsico de sodio (71.5g/L) con 13mL de solucin de cido ctrico (21g/L).
Ajustar el pH a 7.0 con cido clorhdrico. Llevar a volumen con agua.
Solucin Buffer de Acetatos pH=5
En un matraz volumtrico de 1000 mL, disolver 4.1g de acetato de sodio trihidratado

en 500mL de agua; agregar 6 mL de cido actico glacial. Llevar a volumen con agua.
Solucin amortiguadora de fosfatos pH=7.2
En un matraz volumtrico de 1000mL, disolver 34g de fosfato monobsico de potasio

en 500mL de agua y ajustar el pH a 7.2 0.1 con una solucin de hidrxido de sodio
0.1N (aproximadamente 175mL) llevar a volumen, mezclar, envasar y esterilizar.
Almacenar en refrigeracin.
Solucin de uso para la prueba de Limites microbianos
Diluir 1.25 mL de la solucin concentrada amortiguadora de fosfatos pH=7.2, en 1000

mL de agua purificada. Envasar de 90 a 9 mL y esterilizar.

5.2. Metodologa
Revisin bibliogrfica
Estudios de Preformulacin
Caracterizacin del Estabilidad del Compatibilidad

principio activo principio activo (p.a.-excipiente) Implementar y
validar el mtodo
analtico
NO
Cumple
criterio
s
S
Desarrollo de la formulacin
Formulaciones propuestas
Formulacin final
Anlisis
NO
Cumple
criterio
Producto final
Ciclaje
Anlisis de resultados y conclusiones
Fig. 9. Diagrama de flujo del desarrollo de la formulacin de gomitas de metamizol

sdico

5.3. Mtodo
5.3.1. Estudios de Preformulacin

5.3.1.1. Caracterizacin del metamizol sdico
Para la caracterizacin del metamizol sdico se realizaron las pruebas de descripcin,

punto de fusin, solubilidad, pH, Valoracin, espectro UV, espectro IR.
Descripcin. Polvo cristalino blanco casi blanco, inodoro.

En una caja Petri se coloco 1g de metamizol sdico y se observar las caractersticas
fsicas del frmaco y se describe su forma, color y olor.
Punto de fusin. Entre 232 a 234oC.

Colocar una pequea muestra del principio activo sobre un cubreobjetos redondo. Se
ajusta este sobre el aparato Fisher-Johns, colocar un termmetro de -5 a 400oC y se
incrementar la temperatura lentamente, esto se hace al ajustar la perilla de
calentamiento a una velocidad lenta. Registrar el intervalo de fusin de la muestra
Solubilidad. Fcilmente soluble en agua; soluble en metanol, ligeramente soluble en

etanol; casi insoluble en ter dietlico, acetona, benceno y cloroformo.
Lavar y secar 10 tubos de ensaye y etiquetar cada uno de ellos con el nombre de los
disolventes a usar. Agregar una parte de metamizol sdico (500mg) y otra del
disolvente (0.5mL) y agitar con ayuda de un vortex durante 5min; despus de ese
tiempo ir agregando otra parte de disolvente y agitar. Registrar cuantas partes de
disolvente propician la solubilidad del principio activo en un 100%.
pH. Entre 7.0 y 7.7.

Determinar el pH en una muestra al 10 por ciento despus de 15min. de su
preparacin. Determinar valor de pH con el potencimetro previamente calibrado.
Valoracin. Contiene no menos del 98.0 por ciento y no ms del 101.0 por ciento de
metamizol sdico.
Preparacin de la muestra. En un matraz volumtrico de 100mL colocar 25mg de la
muestra, disolver con 50mL de cido clorhdrico 0.1N y llevar al aforo con la misma
solucin. Filtrar a travs de papel filtro descartando los primeros 20mL del filtrado.
En otro matraz volumtrico de 50mL colocar 3mL del filtrado aforar con solucin de
cido clorhdrico 0.1N y mezclar.
Preparacin de referencia. En un matraz volumtrico de 100mL colocar 25mg de la
muestra, disolver con 50mL de cido clorhdrico 0.1N y llevar al aforo con la misma
solucin. Filtrar a travs de papel filtro descartando los primeros 20mL del filtrado.
En otro matraz volumtrico de 50mL colocar 3mL del filtrado aforar con solucin de
cido clorhdrico 0.1N y mezclar.
Blanco. Solucin de cido clorhdrico 0.1N.

Procedimiento. Obtener la absorbancia de la solucin de referencia y de la solucin
de la muestra, a la longitud de onda de mxima absorbancia de 258nm, en celdas
cuarzo de 1cm y solucin de cido clorhdrico 0.1N como ajuste de blanco.
Espectrofotometra UV. Leer las muestras preparadas para la valoracin utilizando

como blanco HCl 0.1N realizando un barrido de 200 a 400nm.
Espectrofotometra IR. Se solicito un espectro IR para la muestra de metamizol

sdico.
5.3.1.2. Estabilidad del metamizol sdico en solucin
Estabilidad en solucin. Colocar en cuatro tubos de ensaye limpios, 500mg de

metamizol sdico y adicionar por separado 5mL de las siguientes soluciones:
NaOH 0.1N (Hidrlisis bsica)

HCl 0.1N (Hidrlisis cida)
H2O2 al 30% (Oxidacin)
HCl al 10% + Zinc metlico (Reduccin)
Calentar en un bao mara durante 12 horas. Evaluar cada 2 horas por medio de
Cromatografa en Capa Fina.
Perfil de pH. Adicionar a 3 tubos de ensaye 500mg de metamizol sdico y agregar

por separado 5mL de soluciones buffer de pH 5, 7 y 9. Someter a un bao mara a
80oC, durante 12 horas. Evaluar por medio de Cromatografa en Capa Fina usando un
sistema de elusin de Hexano - Metanol (80:20).
5.3.1.3. Estabilidad del metamizol sdico en estado slido
Pesar 500mg del frmaco y agregarlo en ampolletas de vidrio transparentes limpias y

secas (con capacidad de 3mL). Someter las muestras identificadas y selladas a las
siguientes condiciones: Luz blanca, 20oC, 50oC y 45oC/75% humedad relativa (estas
ltimas muestras no sellarlas).
Las muestras se mantendrn en estas condiciones durante 6 semanas y el muestreo se
realizar cada 2 semanas; analizar por cromatografa en capa fina comparando un
estndar.
5.3.1.4. Compatibilidad principio activo-excipientes
Mezclas Binarias. Realizar mexclas 1:1 de metamizol sdico y del excipiente

seleccionado en ampolletas de vidrio. Las mezclas se sometern a 50oC durante 6
semanas; realizar los muestreos cada semana y comparar por medio de cromatografa
en capa fina con un estndar. La tabla 12 nos muestra la lista de excipientes
seleccionados:

Tabla 12. Excipientes seleccionados
Funcin Excipiente
Acesulfame
Azcar refinada blanca
Edulcorante
Sacarina sdica
Fructuosa
Ac. Ctrico
Acidulante
Citrato de Sodio
Ac. Ascrbico
Antioxidante Ascorbato de Sodio
Ac. Ctrico
Ac. Benzoico
Conservador Benzoato de Sodio
Sorbato de Potasio
Fresa
Limn
Saborizantes Pia
Mango
Tutifruti
Rojo Fresa
Verde limn
Colorantes Amarillo Limn
Amarillo Huevo
Rojo 22
5.3.1.5. Formulacin
Formulaciones tentativas
De acuerdo a los resultados obtenidos en los estudios de preformulacin, elegir los

excipientes que son compatibles con el principio activo, para elaborar formulaciones
tentativas; con la finalidad de establecer la mejor formulacin. El tamao de lotes a
fabricar fue de 10 gomitas.
5.3.1.6. Escalamiento
Una vez seleccionada la formulacin, se realizara el escalamiento de un lote de

laboratorio de 50 piezas a 500 piezas, con la finalidad de elaborar una orden de
produccin.

5.3.1.7. Anlisis de producto terminado
Evaluar la mejor formulacin tentativa realizando los siguientes controles de calidad:
Aspecto
Procedimiento. Observar las caractersticas fsicas de la forma farmacutica y se
describe su forma y color, adems observar si presenta partculas extraas.
Caractersticas organolpticas
Procedimiento. Evaluar las caractersticas de sabor, olor, color de la forma
farmacutica.
Variacin de peso
Procedimiento. Pesar individualmente en una balanza analtica 25 gomitas y calcular
el peso promedio.
Deformacin
Procedimiento. En una hoja de papel blanca, marcar la circunferencia de la gomita.
Colocar la gomita en una placa de vidrio 15 x 15 cm, limpias y colocarle encima otra
placa del mismo tamao. Posteriormente colocarle una pesa de 500g. Despus de
5min. Retirar la pesa y volver a marcar la circunferencia de la gomita en la hoja de
papel, observar si la gomita si es deformada. Repetir la misma operacin pero ahora
usando una pesa de 1Kg.
pH
Procedimiento. En un vaso de precipitados agregar 60mL de agua y calentar a 37C.
Disolver la gomita manteniendo esta temperatura. Determinar valor de pH con el
potencimetro previamente calibrado. (FEUM, 2008).
Desintegracin
Procedimiento. Colocar 60mL de agua en un vaso de precipitados, mantener la
temperatura del agua a 37C, agregar una gomita y registrar el tiempo transcurrido
hasta la obtencin de la solucin por desintegracin de la gomita.
Valoracin (FEUM, 5 edicin).

Procedimiento. Pesar 20 gomitas y determinar su peso promedio, cortar en pedazos
pequeos. Pesar una cantidad equivalente a 200mg de metamizol sdico, transferir a
un matraz yodomtrico de 250mL transferir cerca de 200mg de la muestra (1 gomita)
y disolver calentando a 41oC en 50mL de agua, agregar 3mL de solucin al 6% de
cido actico. Enseguida valorar lentamente con solucin 0.1N de yodo utilizando un
agitador magntico y agregando casi al punto final la SI de almidn. Cada mL de
solucin 0.1N de yodo equivale a 16.67mg de C13H16O4N3SNa 17.57mg de
C13H16O4N3SNa H2O.

Limites microbianos. (FEUM, 9 edicin).
Procedimiento.
Preparacin de la muestra. Pesar exactamente 10g de muestra y transferirlo a
90mL de el diluyente seleccionado (Ver Solucin de uso, pg. 28).
Dilucin de la muestra. Efectuar por lo menos hasta la dilucin 10-3 y ampliar y

reducir el nmero de diluciones con base en la experiencia.
Recuento de mesfilos aerobios (Mtodo en Placa). Efectuar las diluciones

decimales necesaria para que 1mL contenga entre 30 UFC/mL y 300 UFC/mL.
Inocular por duplicado 1 mL de cada dilucin del producto en cajas Petri estriles,
aadir a cada caja de 15 a 20 mL del medio agar soya tripticasena o agar soya
tripticasena-lecitina de soya-polisorbato 80 antes de su uso fundir y mantener en
bao de agua a una temperatura aproximadamente de 45C a 48C. Con movimientos
rotatorios suaves, mezclar la alcuota de la muestra con el medio de cultivo, evitar
derramar el lquido. Permitir que el medio de cultivo solidifique e incubar las placas
en posicin invertida entre 30C y 35C durante 48 h a 72 h. Despus del perido de
incubacin y auxilindose de una lupa, determinar las UFC de la placa 1 (UFC1) y de la
placa 2 (UFC2). Calcular el promedio de las UFC de las dos placas con la ecuacin 1:

[ ]
Anotar el promedio de las colonias por dilucin, informar el nmero de unidades

formadoras de colonia por gramo (UFC/g) o formadoras de colonia por mililitro
(UFC/mL) del producto, considerando el factor de dilucin de la muestra. Si las placas
no presentan colonias informar: menos de 10 UFC por gramo o mililitro de producto.
Recuento de hongos filamentosos y levaduras. Proceder como se indica en el

recuento de microorganismos mesfilos aerobios, excepto que se utiliza el medio agar
dextrosa Saboraud o agar papa dextrosa en lugar de los medios agar soya tripticasena
y agar soya tripticasena-lecitina de soya-polisorbato 80, e incubar entre 20C y 25C
de 5 das a 7 das.
5.3.1.8. Implementacin y validacin de un mtodo analtico
Desarrollar e implementar un mtodo analtico validado para la cuantificacin de

metamizol sdico en gomitas, de acuerdo a las caractersticas fsicas y qumicas del
principio activo.
Linealidad de sistema
Preparar por lo menos por triplicado 3 niveles de concentracin de la solucin de

referencia, a concentracin central debe ser igual a la que se prepara en el mtodo, la
concentracin que represente el 100% en la muestra procesada para su medicin.
Medir la respuesta analtica bajo las mismas condiciones.

Precisin de sistema
Preparar por lo menos un sextuplicado de soluciones a la concentracin del analito

que represente la concentracin de la solucin de referencia utilizada o en ciertos
casos, la concentracin que represente el 100% de la muestra procesada para su
medicin. Medir la respuesta analtica bajo las mismas condiciones.
Especificidad
Preparar por triplicado soluciones de metamizol sdico, una con placebo ms

metamizol sdico y una tercera solucin solo con placebo, medir la respuesta analtica
bajo las mismas condiciones.
Exactitud y repetibilidad
En un matraz yodomtrico se coloco en cada una gomita de placebo y se le adiciono la
cantidad correspondiente a 100% del analito. Realizar este parmetro por
sextuplicado.
Linealidad de mtodo
Preparar 5 niveles de concentracin del analito (120, 160, 200, 240 y 280%) y cada
uno agregar un placebo. Realizar por triplicado cada nivel y medir la respuesta
analtica bajo las mismas condiciones.
Precisin de mtodo
Analizar por triplicado una muestra homognea del producto que tenga un nivel
cercano o igual al 100%, aadir un placebo y analizar en dos das diferentes y por dos
analistas.
5.3.1.9. Ciclaje
Acondicionar las gomitas de metamizol sdico en dos diferentes materiales de

empaque en este caso en bolsas de celopolial y en bolsas de celofn, sellar. Exponer
los materiales de empaque a dos ciclos de dos das a la temperatura de refrigeracin
(2-8oC) seguidos por dos das bajo una temperatura de 20oC. (Guidance for Industry,
stability testing of drug substances and drug products, 1998)
5.3.1.10. Envase secundario
Disear un envase secundario de acuerdo a la NOM-072-SSA1-1993, Etiquetado de

medicamentos; para las gomitas de metamizol sdico.

6. Resultados y anlisis
6.1. Caracterizacin del principio activo
Tabla 13. Caracterizacin del metamizol sdico

ANLISIS ESPECIFICACIN RESULTADO
Polvo blanco cristalino,
Descripcin CONFORME
inodoro
Punto de fusin 232-234oC 234-240oC
Fcilmente soluble en agua;
soluble en metanol,
ligeramente soluble en
Solubilidad CONFORME
etanol; casi insoluble en ter
dietlico, acetona, benceno y
cloroformo
pH Entre 7.0 y 7.7 7.35
X1= 99.60%
Contiene no menos del 98.0
X2=100.38%
por ciento y no ms del
Valoracin X3=100.31%
101.0 por ciento de
= 100.09%
metamizol sdico.
C.V.= 0.4311
El espectro IR de la solucin
de la muestra corresponde
CONFORME (Ver figuras
Espectro IR con el obtenido con una
13 y 14)
preparacin similar de la
SRef de metamizol sdico.
El espectro UV de la solucin
de la muestra corresponde
CONFORME (Ver figuras
Espectrofotometra UV con el obtenido con una
11 y 12)
preparacin similar de la
SRef de metamizol sdico.
Anlisis: Se realiz el anlisis del metamizol sdico, de acuerdo al certificado emitido

el metamizol cumple con todas las especificaciones de las pruebas, se observa una
pureza del 100.09 por ciento, este entra dentro de la especificacin de 98 101 por
ciento.
La fig. 10 muestra el espectro UV de la solucin de referencia mientras que la fig. 11 es
el espectro UV de la muestra, como puede observar, ambas grficas constan de una
longitud de onda mxima de 257.2nm. Posteriormente se encuentra la fig. 12 del
espectro infrarrojo de la solucin de referencia y la fig. 13 de la solucin problema y
de acuerdo a bibliografa presenta picos en la regin de 1500-2000 se pueden
presentar los grupos C=O y C=C, mientras que la regin por debajo de 1500 se puede
representar a C N, mientras tanto de 1660 a 2000 se puede encontrar los anillos
aromticos y de 2960 a 2850 se encuentra C H.

mx=257.2
Fig. 10. Espectro UV del estndar de metamizol sdico, HCL 0.1N.
mx=257.2
Fig. 11. Espectro UV de la muestra metamizol sdico, HCL 0.1N.

A continuacin se muestra el espectro IR de metamizol sdico de muestra y el de
referencia.
1208 1064
1672
Fig. 12 Espectro IR de referencia, KBr (Clarke, 1986)
Fig. 13 Espectro IR de la muestra

Solubilidad
La tabla 14 muestra la solubilidad de una parte de metamizol sdico con diferentes
disolventes.
Tabla 14. Prueba de solubilidad
Disolvente Resultado
Agua Fcilmente soluble
Metanol Fcilmente soluble
Etanol Ligeramente soluble
Cloroformo Ligeramente soluble
Acetona Ligeramente soluble
Benceno Ligeramente soluble
Hexano Insoluble
Tolueno Insoluble
Acetato de etilo Insoluble
Benzaldehdo Poco soluble
Anlisis: En la tabla 14 de observa que el metamizol es soluble en agua y metanol. Por
otro lado se probaron disolventes como benceno, hexano, tolueno, acetato de etilo y
benzaldehdo de los cuales no existe un reporte sobre la solubilidad con el metamizol
sdico y se puede observar que en benceno es poco soluble y en los dems no hay
solubilidad del p.a.
6.2. Estabilidad en solucin
Tabla 15. Estudio de estabilidad en solucin del metamizol sdico

Rf
Condicin Criterio
Referencia Muestra
Hidrlisis cida 0.645 0.478 Degradacin
Hidrlisis bsica 0.648 0.451 Degradacin
Oxidacin 0.709 0.651 Degradacin
Reduccin 0.675 0.534 Degradacin
Tabla 16. Estudio de estabilidad a diferentes pHs

Rf
Condicin Criterio
Referencia Muestra
Solucin buffer de acetatos (pH =5) 0.581 0.538 Sin degradacin
Solucin buffer de citratos (pH=7) 0.587 0.518 Sin degradacin
Solucin buffer de fosfatos (pH= 9) 0.634 0.543 Degradacin
Anlisis: En las tablas 15 y 16 muestran la estabilidad del metamizol sdico en
solucin. La tabla 8 nos muestra los Rf s al ser sometido el p.a. a diversas condiciones
y podemos observar que el metamizol sdico es susceptible a las reacciones
degradativas de hidrlisis cida y bsica, reduccin y oxidacin, estos resultados
concuerdan con lo reportado en bibliografa (Fabre, 1982). De acuerdo a los datos de
la estabilidad del metamizol sdico a diferentes pHs (tabla 16) nos indican que este
p.a. es estable en un rango de pH de 5-7. Cabe mencionar que para eluir las placas
cromatograficas se uso un sistema de elucin de Metanol-Hexano (80:20); el metanol

evita la degradacin rpida del metamizol y es usado para eluirlo al realizar CCF
(Fabre, 1982), por ello se prob este disolvente, pero no se obtuvieron buenos
resultados; as mismo se aadi el hexano para definir mejor la mancha de la placa.
6.3. Estabilidad en estado slido
Tabla 17. Estabilidad del Metamizol sdico en estado slido

Rf
Condicin Criterio
Referencia Muestra
Luz Blanca 0.507 0.478 Degradacin
40oC /75% H.R. 0.514 0.491 Degradacin
20 C
o 0.549 0.483 Sin degradacin
50oC 0.554 0.540 Degradacin
Anlisis: Acorde a los resultados obtenidos en el estudio de estabilidad en estado
slido, se encontr que el metamizol se degrada al estar bajo las condiciones de Luz
blanca, 50C y 40C/75% de humedad relativa.
6.4. Compatibilidad p.a. - excipientes
Tabla 18. Compatibilidad del metamizol sdico con diferentes excipientes a 50oC
Rf
Funcin Excipiente Criterio
Referencia Muestra
Azcar 0.572 0.557 Compatible
Fructuosa 0.587 0.579 Compatible
Edulcorante
Sacarina 0.587 0.495 Incompatible
Acesulfame 0.619 0.515 Incompatible
Ac. Ctrico 0.577 0.531 Compatible
Acidulante
Citrato de Sodio 0.582 0.507 Compatible
Ac. Ctrico 0.577 0.531 Compatible
Antioxidante Ac. Ascrbico 0.615 0.492 Incompatible
Ascorbato de Sodio 0.539 0.395 Incompatible
Ac. Benzoico 0.545 0.544 Compatible
Conservador Benzoato de Sodio 0.556 0.523 Compatible
Sorbato de Potasio 0.574 0.497 Incompatible
Fresa 0.528 0.536 Compatible
Mango 0.555 0.546 Compatible
Saborizantes Pia 0.556 0.555 Compatible
Limn 0.625 0.547 Incompatible
Tutifruti 0.532 0.421 Incompatible
Rojo Fresa 0.592 0.550 Compatible
Rojo 22 0.517 0.562 Compatible
Colorantes Amarillo Limn 0.580 0.523 Compatible
Amarillo Huevo 0.571 0.560 Compatible
Verde limn 0.542 0.497 Incompatible

Anlisis: El estudio de compatibilidad del principio activo con los excipientes se
realiz al colocar mezclas 1:1 a 50oC durante seis semanas, se analiz por medio de
Cromatografa en Capa Fina utilizando un sistema de elusin de Hexano-Metanol
(80:20) y se obtuvieron los Rf s; se encontr que los excipientes incompatibles son:
acesulfame y sacarina (edulcorantes), en cuanto a los antioxidantes ninguno es
compatible; sorbato de potasio (conservadores), los saborizantes limn y tutifruti y
los colorantes verde limn y rojo no. 22.
En la primera semana de muestreo se observ que el metamizol es incompatible con

el sabor limn debido a que present un cambio fsico de la mezcla. As mismo en la
semana 4 tambin se presento un cambio fsico en la mezcla del p.a. con cido
benzoico y un ligero cambio de color en la mezcla con el saborizante de pia. Estos
cambios se observaron en las semanas posteriores.
Respecto a los agentes gelificantes no se logro realizar el anlisis mediante C.C.F.

debido a que fue muy difcil la aplicacin de la muestra, por lo tanto, solo se evalu la
apariencia fsica y se encontr que los tres agentes solidificantes (grenetina, goma
xantana y carboximetilcelusosa) son compatibles con el principio activo. No se
reportan en bibliografa incompatibilidades de los excipientes con el metamizol
sdico.
A continuacin se muestran fotografas de placas cromatografas de los excipientes

que son compatibles con el metamizol sdico y los cuales fueron usados en la
formulacin:
Azcar p.a. cido p.a. Benzoato p.a. Saborizante p.a. Colorante p.a.
+ p.a. ctrico de sodio de mango amarillo 5,
+ p.a. + p.a. + p.a. amarillo 6,
y rojo 40
+ p.a.
Fig. 14. Se muestran las placas de compatibilidad del metamizol sdico en la ltima
semana del estudio. Del lado izquierda de cada placa se encuentra la muestra estndar
de metamizol sdico mientras que la muestra problema del excipiente y el p.a. fue
aplicada a la derecha.

Tabla 19. Formulaciones tentativas
Formulaciones (%)
Materia
prima 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Metamizol
3.17 3.17 3.17 3.17 3.17 3.17 3.17 3.17 3.17 3.17 3.17 3.17
6.5. Formulacin
sdico
Grenetina 7.14 7.53 9.20 10.31 11.11 11.90 12.69 11.11 11.90 11.11 9.52 10.31
Azcar 24.73 23.80 33.87 39.68 47.61 55.55 63.49 63.49 63.49 55.55 55.55 55.55
cido ctrico 1.19 1.11 1.19 1.19 1.19 1.19 1.19 1.19 1.19 1.19 1.19 1.19
Benzoato de
0.01 0.01 0.009 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
sodio
Saborizante
0.15 0.15 0.47 0.55 0.63 0.87 0.95 0.95 0.95 0.95 1.11 1.11
(Mango)
Colorante
(Amarillo #5, 0.15 0.15 0.14 0.12 0.11 0.11 0.11 0.11 0.11 0.11 0.06 0.06
amarillo #6 y
rojo #40)

Agua c.b.p. 63.46 64.08 52.02 44.96 36.17 27.2 18.39 19.97 19.18 27.91 29.39 28.60
42
Total 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
En seguida se muestra una figura con las fotografas de las diferentes formulaciones
de gomitas, realizadas en el laboratorio, se puede apreciar la apariencia de cada una
de ellas. se observa la cara superior y posterior de las gomitas.
Fig. 15. En esta figura se muestra las formulaciones desarrolladas.

Anlisis: En la tabla 19 se muestra las doce diferentes formulaciones de las cuales las
formulaciones 1 y 2 presentaron una mala consistencia debido a la falta de agente
solidificante. En cuanto a la formulacin 3, 4 y 5, presentaron una buena consistencia
pero no lograron enmascarar el sabor. Las formulaciones 6 y 7 lograron enmascarar el
sabor, pero su consistencia era un poco dura por ello se elaboraron las formulaciones
8, 9, 10 y como se puede observar se bajo el % de grenetina y se modifico el % de
azcar pero ahora el problema presentado fue su mala apariencia ya que se
observaban espuma en las gomitas adems el color de las gomitas no estaba muy
acorde al sabor elegido.
Posteriormente se fabricaron la formulacin 11 y 12 de estas se redujo de nueva

cuenta el % de grenetina y tambin el % de colorante para darle una apariencia
acorde al sabor elegido, al mismo tiempo se incremento el % de saborizante; pero de
nuevo se presento el problema de la espuma en las gomitas.
La formulacin final seleccionada es la nmero 11, la cual se desglosa a continuacin:
Tabla 20.Formulacin final

Excipiente Cantidad Porcentaje (%)
Metamizol sdico 200mg 3.17
Grenetina 650mg 9.52
Azcar 3.5g 55.55
Ac. ctrico 75mg 1.19
Benzoato de sodio 1mg 0.01
Saborizante 70mg 1.11
Colorante 4mg 0.06
Agua c.b.p. 6g 100
Anlisis: Finalmente la formulacin elegida fue la nmero 11 debido a que presentaba

un buen aspecto, consistencia y sabor.
6.6. Escalamiento y Optimizacin
Una vez seleccionada la formulacin final, se procedi a realizar el escalamiento a 500

piezas. Se realizaron en total 3 lotes. El primero de ellos, se fabric usando una
batidora de inmersin pero el resultado no fue satisfactorio debido a que se incorporo
demasiado aire a la mezcla provocando que se solidificara muy rpido y quedara con
apariencia chiclosa y espumante.
El segundo lote fabricado se realiz en un mezclador de supositorios; y se observ que

este mezclador tiene una gran ventaja para la fabricacin porque se puede mantener
la temperatura de la mezcla, adems se determin que una vez mezclados todos los
Ingredientes se deben dejar reposar la mezcla durante 10min, con el objetivo de que
toda la espuma suba a la superficie y pueda ser retirada sin ningn problema y no

afecte la apariencia de las gomitas. El nico problema presentado ahora en este lote
fue el ajuste de volumen.
El tercer lote fabricado sirvi para optimizar el proceso de fabricacin del lote 2. Por
ltimo se estableci una orden de fabricacin (Ver Anexo I) para la forma
farmacutica. Se realizo otra orden de fabricacin para gomitas de metamizol sdico
con un peso de 2g, esto con la finalidad de disminuir el costo de la formulacin.
6.7. Control de Calidad
Se implementaron pruebas de control de calidad para la forma farmacutica, las

cuales se describen a continuacin:
Al lote de produccin de gomitas de metamizol sdico se le realizaron los anlisis, se

le realiz por triplicado los controles de calidad pertinentes, se establecieron las
especificaciones y los resultados obtenidos son los siguientes:
Tabla 21. Control de Calidad de la Formulacin

ANLISIS ESPECIFICACIN RESULTADO
Slido en forma de mango de Slido en forma de mango de
color amarillo translcido, color amarillo translcido,
Aspecto
homogneo, sin grumos y homogneo, sin grumos y libre
libre de partculas extraas. de partculas extraas.
Caractersticas
organolpticas Sabor: Mango Sabor: Mango
Olor Olor: Mango Olor: Mango
Sabor
Dosificadora de supositorios:
6.2845 C.V.= 2.790%
Variacin de peso 5.9-6.3g
Jeringa:
= 6.3827 C.V. = 7.060%
Deformacin Buena Buena
pH 3-4 3.54
Desintegracin 15-25 min 20.02 min
x1=100.85%
x2=100.02%
Valoracin 95-105% x3=100.85%
= 100.57%
C.V. = 0.4812
Limites No ms de 1000UFC/mL de Mesfilos aerobios: 400

microbianos mesfilos aerobios UFC/mL

Anlisis: Se establecieron los posibles anlisis y especificaciones de acuerdo a la forma
farmacutica.
Variacin de peso
Se dosifico de forma manual con una jeringa de 10mL marca SensiMedical y con la
dosificadora de supositorios, a un molde de piezas. Se determino el peso promedio.
Tabla 22. Resultados de variacin de peso.

Jeringa Dosificadora de supositorios
= 6.3827 = 6.2845
= 0.4506 = 0.1753
C.V.= 7.060% C.V.= 2.790 %
Anlisis: Se puede observar que la mejor forma de dosificacin es a travs de la

Jeringa, debido a que no hay mucha variacin de los datos; de esto nos damos cuenta
al observar el coeficiente de variacin; pero en la prctica la mejor forma de
dosificacin es usar la dosificadora de supositorios debido a que mantiene la mezcla
caliente y es muy fcil vaciarla en el molde a diferencia de la jeringa donde se tiene el
problema de que la mezcla se enfra y por lo tanto se solidifica muy rpido; teniendo
as prdidas.
6.8. Validacin
Se implemento un mtodo analtico para la cuantificacin de metamizol sdico en la

forma farmacutica, el cual se describe en seguida:
A un matraz Erlenmeyer
Disolver Agregar 3mL de
de 250mL transferir
en 50mL solucin al 6%
cerca de 200mg de la
de agua. de cido actico.
muestra (1 gomita).
Agregar casi al punto Utilizar un Valorar lentamente

final la solucin agitador con solucin 0.1 N
indicadora de almidn. magntico. de yodo.
Fig. 16. Mtodo de valoracin de metamizol sdico (FEUM, 5 ed.)

Posteriormente se muestran los resultados de los parmetros de validacin para el
mtodo analtico implementado.
Linealidad de sistema
Tabla 23. Resultados del parmetro de

linealidad del sistema
% Peso (mg) mL Yodo
80 160 8.5
80 160 8.6
80 160 8.8
100 200 10.5
100 200 10.6
100 200 10.5
120 240 11.8
120 240 11.8
120 240 11.7
Linealidad del sistema

12
11 y = 0.0392x + 2.4778
R = 0.9812
10
9
mL de yodo gastado
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240
Peso (mg)
Fig. 17. Grfica de los resultados obtenidos de los 5 niveles de concentracin para el
parmetro de linealidad del mtodo.

Tabla 24. Resultados obtenidos de linealidad del sistema y criterios de
aceptacin
Parmetro Criterio de aceptacin Resultado
r2 0.98 0.9811
Pendiente (b1) - 0.039166
Ordenada al origen (b0) - 2.477777
Intervalo de confianza I.C.(1) no debe incluir el
0.03431, 0.04401
para la pendiente. I.C.(1) cero
Precisin de sistema
Tabla 25. Resultados del parmetro de

linealidad del sistema
% Peso (mg) mL Yodo
100 200.6 12
100 200.9 12.3
100 200.5 11.9
100 200.7 12
100 200.6 12.3
100 200.4 12.3
Tabla 26. Criterios de aceptacin y resultados obtenidos de precisin del sistema.

s - 0.03466
- 12.133
C.V. 1.5% 0.28571%
Especificidad
Tabla 27. Resultados del parmetro de especificidad

mL de yodo gastado
Muestra Placebo con
Metamizol Placebo sin
metamizol
sdico metamizol
sdico
1 12.4 12.2 0.1
2 12.2 12.5 0.1
3 12.0 12.1 0.1

Exactitud y Repetibilidad
Tabla 28. Resultados de los parmetro de exactitud y repetibilidad

Placebo
Cantidad Cantidad
analtico % de Recobro
adicionada (mg) recuperada (mg)
adicionado
1 200.1 198.37 99.14
2 200.5 200.87 100.19
3 200.2 200.04 99.92
4 200.2 200.04 99.92
5 200.4 201.71 100.65
6 200.6 202.54 100.97
Tabla 29. Criterios de aceptacin del parmetro de exactitud y repetibilidad

junto con los resultados obtenidos.
s - 0.641
- 100.13
C.V. No mayor de 2% 0.640 %
I.C.() 98 - 102% 99.46 100.80%
Linealidad del mtodo
Tabla 30. Resultados del parmetro de linealidad del mtodo

Placebo analtico Cantidad Cantidad
% de Recobro
adicionado adicionada (mg) recuperada (mg)
1 120.7 116.69 96.68
2 120.2 120.02 99.85
3 120.3 118.36 98.38
4 160.7 158.37 98.55
5 160.5 158.37 98.67
6 160.3 156.70 97.75
7 200.1 198.37 99.14
8 200.5 200.87 100.19
9 200.2 200.04 99.92
10 240.2 240.05 99.94
11 240.6 245.05 101.85
12 240.5 234.21 97.39
13 280.6 280.89 100.10
14 280.3 286.72 102.29
15 280.3 280.06 99.91

% de Recobro
Tabla 31. Criterios de aceptacin y resultados obtenidos de linealidad del mtodo

s - 1.536
- 99.37
C.V. No mayor de 2% 1.546 %
I.C.() 98 - 102% 98.52 100.22 %
Cantidad adicionada-Cantidad recuperada
Tabla 32. Criterios de aceptacin y resultados obtenidos de linealidad del mtodo

r 2 0.98 0.9979
Pendiente (b1) - 1.0260
Ordenada al origen (b0) - -5.9694
Intervalo de confianza para la
I.C.(1) debe incluir la unidad 0.9979 , 1.0542
pendiente. I.C.(1)
Intervalo de confianza para la
I.C.(0) debe incluir el cero -11.8277 , -0.1100
ordenada .I.C.(0)
C.V. no mayor de 2% 1.4288 %
Cantidad adicionada vs. Cantidad recuperada

320.00
300.00 y = 1.026x - 5.9693
280.00
260.00
R = 0.9979
Cantidad recuperada (mg)
240.00
220.00
200.00
180.00
160.00
140.00
120.00
100.00
80.00
60.00
40.00
20.00
0.00
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
Cantidad adicionada (mg)
Fig. 18. Grfica de cantidad adicionada contra cantidad recuperada del parmetro de
linealidad del mtodo

Precisin del mtodo
Tabla 33. Resultados obtenidos para precisin del mtodo de analista 1 y 2 en los das 1 y 2 respectivamente
DA 1 DA 2
Analista 1 Analista 2 Analista 1 Analista 2
Cantidad Cantidad Cantidad Cantidad Cantidad Cantidad Cantidad Cantidad
adicionada adicionada adicionada adicionada adicionada adicionada adicionada adicionada
(mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg)
200.4 199.21 200.4 185.87 200.3 200.87 200.4 195.04
200.7 197.54 200.2 198.37 200.9 204.21 200.3 190.74
200.5 201.71 200.4 187.54 200.6 200.04 200.1 194.21
Tabla 34. Resultados obtenidos de % de

Recobro
Analista
1 2
99.40 101.06
1 98.42 100.33
100.60 98.98
Da
100.29 99.82
2 101.65 98.20
99.72 99.14
Tabla 35. Criterios de aceptacin y resultados obtenidos de precisin

del mtodo.
s - 1.0412
- 99.80
C.V. 2% 1.0433%

Precisin intermedia
Tabla 36. Resultados

obtenidos para precisin
intermedia
ANALISTA
1 2 y.l.
1 298.43 300.37 598.8
DA
2 301.66 297.16 598.82
yk.. 600.09 597.53 1197.62
Tabla 37. Tabla de ANDEVA con los resultados obtenidos

Producto grados de
Suma de Media de
Fuente Desarrollado libertad Fc Ftablas
cuadrados cuadrados
Simblico (g.l.)
Analista 2-1=1 53.1301 1 0.5461 0.55139 5.3177
Da 2-1=1 4.9794 1 6.7x10-5 6.7641x10-5 5.3177

(2-1)(2-
Interaccin 0.1344 1 3.456 3.4891 5.3177
1)=1
(2)(2)(3)-
ej(kl) 28.6341 8 0.9905 - -
(2)(2)=8
(2)(3)(2)-
Total 86.878 11 - - -
1=11
Conclusin:
Se observa que F calculada es menor que F de tablas por lo tanto se concluye que no
hay efecto entre analistas, entre da y no existe interaccin analista-da. Para ver las
frmulas de dichos clculos ir a Anexo II.

Tabla 38. Resumen de los resultados de validacin
Linealidad del r2 0.98 r2 0.9811
Sistema I.C. (1)= no debe incluir el cero I.C. (1)= 0.03431,0.04401
Precisin del Sistema C.V. 1.5% C.V. = 0.285714%
La respuesta del mtodo
La respuesta del mtodo
Especificidad nicamente debe ser debida al
nicamente se debe al analito.
analito.
Exactitud y C.V. = no mayor de 2% C.V.= 0.640%
Repetibilidad I.C. ()= 98 102% I.C. ()= 99.46 100.80%
% Recobro
C.V. = no mayor de 2% C.V.= 1.546%
I.C. ()= 98 102% I.C. ()= 98.52 100.22%
Linealidad del Cantidad adicionada vs Cantidad
Mtodo recuperada
r2 0.98 r2 = 0.9979
C.V. = no mayor de 2% C.V. = 1.4288%
I.C. (1)= debe incluir la unidad I.C. (1)= 0.9979, 1.0542
I.C. (0)= debe incluir el cero I.C. (0)= -11.8277, -0.1100
Precisin del Mtodo C.V. 2% C.V.= 1.0433%
Anlisis: Se estableci un mtodo yodomtrico para la cuantificacin de metamizol

sdico para la forma farmacutica, este mtodo fue validado. Dentro del parmetro
de linealidad de mtodo se realiz un anlisis estadstico utilizando una regresin
lineal se encontr que r2 es mayor a 0.98 y un C.V. de 1.428%, as mismo la pendiente
y el intervalo de confianza de este no se incluye el cero por lo tanto nos indica que
existe una recta. Al cumplir estos criterios podemos decir que el mtodo es lineal.
Despus se tiene el parmetro de precisin, el cual no cumple el mtodo debido a que

cuenta con un C.V. mayor a la especificacin del 2%, por lo que se procedi a realizar
un anlisis estadstico usando un modelo de anlisis de varianza cruzado y a la
conclusin que se lleg es que existe una diferencia significativa entre analistas, pero
no hay interaccin entre los analistas y el da.
En cuanto al parmetro de linealidad del sistema este cumple con todos los criterios;
se obtuvo un r2 de 0.9811 adems el intervalo de confianza no incluye al cero por lo
que se observa una recta.
La tabla 38 muestra el resumen los criterios de aceptacin y resultados obtenidos de

los parmetros evaluados del mtodo analtico.
Posteriormente observamos que el mtodo yodomtrico cumple con los parmetros
de exactitud y repetibilidad, cumpliendo los criterios establecidos. Finalmente
podemos concluir que el mtodo yodomtrico propuesto para la cuantificacin de
metamizol sdico en gomitas est validado ya que cumple satisfactoriamente su
objetivo.

Tabla 39. Especificaciones para gomitas de metamizol sdico, en bolsa de celopolial y bolsa de celofn; sometidas a el
estudio de ciclaje
ANLISIS ESPECIFICACIN RESULTADO (Celopolial) RESULTADO (Celofn)

6.9. Ciclaje
Slido en forma de mango de Slido en forma de mango de Slido en forma de mango de

color amarillo translcido, color amarillo translcido, color amarillo translcido,
Apariencia
homogneo, sin grumos y libre de homogneo, sin grumos y libre homogneo, sin grumos y
partculas extraas. de partculas extraas. libre de partculas extraas.
Caractersticas
organolpticas Sabor: Mango Sabor: Mango Sabor: Mango
Olor Olor: Mango Olor: Mango Olor: Mango
Sabor
=6.033 =6.183
C.V. = 2.9025 % C.V. = 2.5909 %
Deformacin Buena Buena Buena
pH 3-4 3.406 3.34
Desintegracin 15 25 min. 23.36 min. 22.54min.
100.85% 100.02%
104.19% 102.52%
Valoracin 95 105% 101.69% 101.69%
102.243% = 101.41%
C.V. = 1.699 C.V. = 1.255

Mesfilos aerobios: No ms de
Mesfilos aerobios: 300 Mesfilos aerobios: 200
Limites microbianos 1000 UFC/mL de mesfilos
54
UFC/mL UFC/mL
aerobios
Anlisis: Comparando los resultados de el control de calidad de la forma farmacutica
y el control de calidad de la forma farmacutica despus del ciclaje se puede observar
que no hay gran variacin en los resultados de ambos materiales de envase por lo
tanto, se puede usar cualquiera de los dos envases primarios. Las bolsas de celopolial
tienen la ventaja de proteger de la luz a la forma farmacutica y evitar la
descomposicin del principio activo.
A continuacin se muestran fotografas de los materiales de empaque usados en el

ciclaje y del envase secundario.
Fig. 19. Se muestra cada material de envase vaco, usado para el ciclaje del lado
izquierdo una bolsa de celopolial y del otro lado una bolsa de celofn..
Fig. 20. Del lado izquierdo se muestra una bolsa de celopolial abierta con gomitas. La
fotografa del lado derecho muestra una bolsa de celofn con gomitas de metamizol
sdico.

Fig. 21. Se muestra cada material de envase con su respectivo envase secundario.
El diseo del marbete para la forma farmacutica ver Anexo III.

7. Conclusiones
Se desarroll una formulacin de gomitas de metamizol sdico con una dosis de

200mg, dirigida a la poblacin peditrica, a partir de estudios de preformulacin.
Dicha formulacin esta conformada por 3.17% de metamizol sdico, 9.52% de
grenetina, 55.55% de azcar, 1.19% de cido ctrico, 0.01% de benzoato de sodio,
1.11% de saborizante de mango, 0.06% de colorante (Amarillo #5, amarillo #6 y rojo
#40) y agua c.b.p. Adems se establecieron los anlisis y especificaciones para la
formulacin as mismo se implemento y valid un mtodo para la cuantificacin de
metamizol slido para la forma farmacutica. Se desarrollo un estudio de ciclaje para
evaluar dos materiales de empaque, los cuales fueron las bolsas de celopolial y bolsas
de celofn, y se lleg a la conclusin de que se pueden usar cualquiera de estos
empaques ya que no afectan a la forma farmacutica.
Se elaboro una orden de produccin para gomitas de peso de 2gr. y 6gr. con la misma
dosis de 200mg.
Por otra parte se diseo un marbete con todos los requisitos que debe llevar de
acuerdo a la NOM-072-SSA1-1993 de Etiquetado de medicamentos.

8. Sugerencias
Realizar un estudio de estabilidad de acuerdo a Norma Oficial Mexicana NOM-

073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos.

ANEXO I
ORDEN MAESTRA DE
FABRICACIN

LABORATORIOS FARMACUTICOS ZARAGOZA
CARRERA: QUMICA FARMACUTICA BIOLGICA
PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA FABRICACIN
DE GOMITAS DE METAMIZOL SDICO
REA DE PRODUCCIN PROCEDIMIENTO MAESTRO CDIGO :

PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA LA EN VIGOR:
FABRICACINY CONTROL DE GOMITAS PG. 1 de 5
DE METAMIZOL SDICO
ELABORADO POR:
REVISADO POR: APROBADO POR:
ANAH CECILIA PICAZO ESTRADA
M. en F. MA. MARTHA UGALDE HERNNDEZ COMIT ACADMICO DE
M. en F. LETICIA HUERTA FLORES
M. en C. JOS LUIS TREJO MIRANDA CARRERA
M en F. IDALIA FLORES GMEZ
ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO
PRODUCTO: Metamizol Sdico FORMA FARMACUTICA: Gomitas
FRMULA UNITARIA USO DOCENCIA
FRMULA
Cada gomita contiene:
Cantidad %
Azcar 3.5g 55.55
cido ctrico 75mg 1.19
Benzoato de sodio 1mg 0.01
Saborizante (Mango) 70mg 1.11
Colorante (Amarillo #5, amarillo #6 y rojo #40) 4mg 0.06
Agua c.b.p. 6g 100
Todas las materias primas deben ser grado farmacutico
TAMAO DE LOTE DE PRODUCCIN
El tamao del lote para uso docencia es de 500 piezas.


DE METAMIZOL SDICO
ELABORADO POR:
MATERIAL Y EQUIPO
Vaso de acero inoxidable 1L
Molde
Esptula
Probeta de 1000mL
Jeringa de 10mL marca SensiMedical
PRECAUCIONES DE OPERACIN
Proteger el metamizol sdico de la luz.
La velocidad del mezclado y la temperatura se debe cuidar en cada etapa del
proceso.
CONTROLES DEL PROCESO

Aspecto
Variacin de peso
LIMPIEZA Y EQUIPO Y REA DE TRABAJO
FECHA Y
REALIZ SUPERVIS
HORA
1. LIBERACION DE REA
Para el uso de cada equipo o rea se requiere su
liberacin.
A. Lavar con agua y jabn el equipo y/o rea de trabajo.
B. Enjuagar con agua purificada.
C. Sanitizar con solucin de etanol al 70% v/v o con
alcohol isoproplico al 60% v/v.
D. Colocar la etiqueta de rea Limpia.
E. Solicitar al asesor la inspeccin del rea para su
liberacin.


DE METAMIZOL SDICO
ELABORADO POR:
PROCEDIMIENTO DE PRODUCCIN
FECHA Y
PROCEDIMIENTO REALIZ SUPERVIS
HORA
A. Surtir ________ g de metamizol sdico, ________ g de
grenetina, _______ g de azcar, _________ g de cido ctrico,
__________ mg de benzoato de sodio __________ g de
saborizante y ___________ g de colorante.
B. Agregar en el mezclador 300 mL de agua, la

temperatura a manejar es de 65 a 70C
esperar a que el agua se caliente y posteriormente ir
adicionando lentamente el azcar.
C. En un vaso de acero inoxidable de 1000mL agregar

300mL de agua y adicionar la grenetina poco a poco
para hidratarla.
D. Una vez disuelta toda la azcar, incorporar la

grenetina hidratada.
E. Adicionar el saborizante, manteniendo la velocidad de

mezclado a 20rpm, hasta que se encuentre homognea la
dispersin.
F. En seguida adicionar a la mezcla el cido ctrico y el

benzoato de sodio y agitar hasta que se incorpore.
G. Una vez homogneo adicionar el colorante.
H. Finalmente agregar el metamizol sdico. Una vez

mezclado perfectamente dejar reposar durante 5 min sin
bajar la temperatura.


DE METAMIZOL SDICO
ELABORADO POR:
FECHA Y
HORA
I. Vaciar con ayuda de la dosificadora de supositorios, el
producto obtenido en los moldes previamente
engrasados con aceite de crtamo y dejar solidificar a
temperatura ambiente.
j. Desmoldar las gomitas.
I. Tomar una muestra para realizar los controles de

proceso:
Aspecto
Documentar los resultados en el apartado de control de
proceso. Realizar la carta de control por variables para el
parmetro de variacin de peso.
K. Recibir el producto a granel en un tarro de polietileno

opaco con capacidad para 2 kg, identificado con la
etiqueta de Producto a Granel y con la etiqueta de Uso
no Autorizado.
L. Tomar una muestra representativa del lote y proceder

a realizar los anlisis establecidos para el producto a
granel.
M. Mediante el resultado obtenido proceder a aprobar o

rechazar el lote.
N. Si el resultado es aprobado, acondicionar.


DE METAMIZOL SDICO
ELABORADO POR:
MTODO DE VALORACIN DEL PRINCIPIO ACTIVO
Reactivos
Solucin de cido actico 6%
Solucin de yodo 0.1N
Solucin Indicadora de Almidn soluble

C13H16O4N3SNa H2O.


DE METAMIZOL SDICO
ELABORADO POR:
ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO
PRODUCTO: Metamizol Sdico FORMA FARMACUTICA: Gomitas
FRMULA UNITARIA USO DOCENCIA
FRMULA
Cada gomita contiene:
Cantidad %
Azcar 1.5g 55.55
cido ctrico 25mg 1.19
Benzoato de sodio 0.5mg 0.01
Saborizante (Mango) 24mg 1.11
Colorante (Amarillo #5, amarillo #6 y rojo #40) 1.5mg 0.06
Agua c.b.p. 2g 100
Todas las materias primas deben ser grado farmacutico
TAMAO DE LOTE DE PRODUCCIN
El tamao del lote para uso docencia es de 500 piezas.


DE METAMIZOL SDICO
ELABORADO POR:
MATERIAL Y EQUIPO
Vaso de acero inoxidable 1L
Molde
Esptula
Probeta de 1000mL
Jeringa de 10mL marca SensiMedical
PRECAUCIONES DE OPERACIN
Proteger el metamizol sdico de la luz.
La velocidad del mezclado y la temperatura se debe cuidar en cada etapa del
proceso.
CONTROLES DEL PROCESO

Aspecto
Variacin de peso
LIMPIEZA Y EQUIPO Y REA DE TRABAJO
FECHA Y
REALIZ SUPERVIS
HORA
2. LIBERACION DE REA
Para el uso de cada equipo o rea se requiere su
liberacin.
A. Lavar con agua y jabn el equipo y/o rea de trabajo.
B. Enjuagar con agua purificada.
C. Sanitizar con solucin de etanol al 70% v/v o con
alcohol isoproplico al 60% v/v.
D. Colocar la etiqueta de rea Limpia.
E. Solicitar al asesor la inspeccin del rea para su
liberacin.


DE METAMIZOL SDICO
ELABORADO POR:
FECHA Y
HORA
A. Surtir ________ g de metamizol sdico, ________ g de
grenetina, _______ g de azcar, _________ g de cido ctrico,
__________ mg de benzoato de sodio __________ g de
saborizante y ___________ g de colorante.
B. Agregar en el mezclador 300 mL de agua, la

temperatura a manejar es de 65 a 70C
esperar a que el agua se caliente y posteriormente ir
adicionando lentamente el azcar.
C. En un vaso de acero inoxidable de 1000mL agregar

300mL de agua y adicionar la grenetina poco a poco
para hidratarla.
D. Una vez disuelta toda la azcar, incorporar la

grenetina hidratada.
E. Adicionar el saborizante, manteniendo la velocidad de

mezclado a 20rpm, hasta que se encuentre homognea la
dispersin.
F. En seguida adicionar a la mezcla el cido ctrico y el

benzoato de sodio y agitar hasta que se incorpore.
G. Una vez homogneo adicionar el colorante.
H. Finalmente agregar el metamizol sdico. Una vez

mezclado perfectamente dejar reposar durante 5 min sin
bajar la temperatura.


DE METAMIZOL SDICO
ELABORADO POR:
FECHA Y
HORA
I. Vaciar con ayuda de la dosificadora de supositorios, el
producto obtenido en los moldes previamente
engrasados con aceite de crtamo y dejar solidificar a
temperatura ambiente.
j. Desmoldar las gomitas.
I. Tomar una muestra para realizar los controles de

proceso:
Aspecto
Documentar los resultados en el apartado de control de
proceso. Realizar la carta de control por variables para el
parmetro de variacin de peso.
K. Recibir el producto a granel en un tarro de polietileno

opaco con capacidad para 2 kg, identificado con la
etiqueta de Producto a Granel y con la etiqueta de Uso
no Autorizado.
L. Tomar una muestra representativa del lote y proceder

a realizar los anlisis establecidos para el producto a
granel.
M. Mediante el resultado obtenido proceder a aprobar o

rechazar el lote.
N. Si el resultado es aprobado, acondicionar.


DE METAMIZOL SDICO
ELABORADO POR:
MTODO DE VALORACIN DEL PRINCIPIO ACTIVO
Reactivos
Solucin de cido actico 6%
Solucin de yodo 0.1N
Solucin Indicadora de Almidn soluble

C13H16O4N3SNa H2O.

ANEXO II
FRMULAS PARA PRECISIN
INTERMEDIA

Modelo cruzado
Yklj k l ( ) kl j ( kl )
Donde:
k = Efecto del analista
l = Efecto del da
kl =Efecto de la interaccin del analista con respecto al da
ej(kl) = Error experimental
Analista
1 (k) 2 (k)
y.l.
Y111 Y121
1 (l) Y112 Y122
Y1.
Da
Y113 Y123
Y211 Y221
2 (l) Y212 Y222
Y2.
Y213 Y223
yk.. Y.1 Y.2 y...
Producto Grados de
Media de
Fuente Desarrollado Suma de cuadrados libertad F
cuadrados
Simblico (g.l.)

k k-1 (a-1)

l l-1 (b-1)

kl kl-k-l+1 (a-1)(b-1)

ej(kl) klj-kl ab(r-1) -
Total klj-1 abr-1 - -

Donde:
l=ndice de fila Ykl.=Suma de la celda kl

k=ndice de columna Yk..=Suma de observaciones por
j=ndice de celda o tratamiento columna
a=Nmero de columnas Y.l.=Suma de observaciones por fila
b=Nmero de filas Y...=Suma de todas las observaciones
r=nmero de observaciones por celda.
Criterio de aceptacin Fcal > Ftablas

ANEXO III
PROYECTO DE MARBETE

10. Referencias bibliogrficas
1. Allen L. V., Ansel C. H. Popovich G. N. (2005). Ansels Pharmaceutical Dosage

Form and Drug Derively Systems. 8 ed. Lippincott Williams and Wilkins. U.S.A.
2. Arcila H. Barragan S., Borbolla E., Canto A., Cataeda G., (2004). Concenso de un
grupo de expertos mexicanos. Eficacia y Seguridad de Metamizol (Dipirona).
Gaceta Mdica en Mxico. [en lnea]. Vol. 4. No. 1. 99-101. Disponible en:
http://www.medigraphic.com/pdfs/gaceta/gm-2004/gm041p.pdf. Fecha de
consulta: 09 de febrero de 2012.
3. Attwood D. Florence A. (2008). Physical Pharmacy. Pharmaceutical Press.

London.
4. Aulton M.E. (2004). Farmacia, la ciencia del diseo de las formas farmacuticas.
2 ed. Elsevier. Espaa.
5. Avedao L. C. (2001). Introduccin a la Qumica Farmacutica. 2 ed. McGraw-

Hill. Espaa.
6. Banker S.G., Rhodes T.C. (2002). Modern Pharmaceutics. 4 ed. Editorial Marcel
Dekker Inc. USA.
7. Bar-Shalom D. (2011). Pediatric Formulations Are We Living in the Past?.

American Pharmaceutical Review. Pediatric Formulations. [en lnea].
Disponible en:http://www.americanpharmaceuticalreview.com/Specialty/
Formulation_Development/Featured-Articles/37218-Pediatric-Formulations-
Are-We-Living-in-the-Past/. Fecha de consulta: 20 septiembre de 2012.
8. Bezerra A.J. et al. (2008). Tepid sponging plus dipyrone versus dipyrone alone
for redcing body temperatura in febril children. Sao Paulo Med. j. [en lnea]
126(2); 107-111. Disponible en: http://www.scielo.br/pdf/spmj/v126n2
/a08v1262.pdf. Fecha de consulta: 07 de febrero de 2012.
9. Bezerra A.J. et al. (2007). Dipyrone and acetaminophen correct dosing by

parents?. Sao Paulo Med. j. [en lnea] 125(1);57-59. Disponible en:
http://www.scielo.br/pdf/spmj/v125n1/a11v1251.pdf. Fecha de consulta: 07
de febrero de 2012.
10. Carstensen J. (1990). Drug stability, Principles and practices. Marcel Dekker.
1990. U.S.A.
11. Comisin Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.

(2008). Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 9 ed. Mxico. Secretaria

de Salud. Comisin Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos
Mexicanos.
12. Comisin Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.

(1988). Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 5 ed. Mxico. Secretaria
de Salud. Comisin Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos
Mexicanos.
13. Clarke, E. Coverley, G. (1986). Clarke's isolation and identification of drugs : In

pharmaceuticals, body fluids, and post-mortem material. 2 ed. The
pharmaceutical press. London.
14. Curiel J.L. (2007). La dulcera mexicana: historia, ciencia y tecnologa. Limusa.
Mxico.
15. Edwards W. P. La ciencia de las golosinas. Editorial Acribia. 2000. Espaa.
16. Fabre H., Hussam Eddine N., Bressolle F. and Mandrou B. (1982). Stability
Indicating Assay for Dipyrone, Part 1. Analyst , Vol. 107: 61-66.
17. Food and Drug Administration. (1998). Guidance for Industry, stability testing
of drug substances and drug products. Food and Drug Administration. [en
lnea]. U.S.A. Disponible en: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/
980362gd.pdf. Fecha de consulta: 20 de septiembre de 2012.
18. Garca A., Soberon E. (2000). Gua de validacin de mtodos analticos. Colegio
Nacional de Qumicos Farmacuticos Bilogos A.C. Mxico.
19. Gibson M. (2009). Pharmaceutical Preformulation and Formulation. 2 ed.

Informa healthcare. U.S.A.
20. Grim W., Krummen K. (1993). Stability Testing in the EC, Japan and USA.,
Editorial
21. Harrison W. Martindale: (2007). The complete drug reference. 34th ed. The
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

Propuesta de una formulacin de gomitas peditricas

QUMICO FARMACUTICO BILOGO

Anah Cecilia Picazo Estrada

Director de Tesis: M. en F. Idalia Leticia Flores Gmez

Asesor: M. en F. Leticia Huerta Flores

Mxico, D.F. 2012

A mi hermano por su apoyo y comprensin; recuerda, nunca olvides tus

A mis profesores por compartir sus conocimientos y experiencias conmigo,

A mis sinodales por su ayuda, apoyo, tiempo y conocimientos para la

Quiero expresar un profundo agradecimiento a quienes con su ayuda,

Anahi Picazo Estrada

Nunca te rindas ante dificultades, siempre sigue

Gomitas peditricas con metamizol sdico | 1

Gomitas peditricas con metamizol sdico | 2

Gomitas peditricas con metamizol sdico | 3

El desarrollo farmacutico se le denomina al conjunto de actividades que se

En el presente trabajo se desarrolla un estudio de preformulacin y formulacin para

Se efectu un estudio de preformulacin determinando las caractersticas

Gomitas peditricas con metamizol sdico | 1

1.1. Estudios de preformulacin

El propsito de la preformulacin es determinar experimentalmente todas las

Son tres los objetivos principales de la preformulacin (Allen, 2005):

Determinar las caractersticas fisicoqumicas del principio activo

Los estudios de preformulacin consta de tres etapas: la primera es la caracterizacin

1.1.1. Caracterizacin del principio activo

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A partir del conocimiento adquirido de la caracterizacin servir posteriormente en el

Tabla 1. Caracterizacin de un frmaco mediante la preformulacin (Aulton, 2004)

De acuerdo a la Grim (1993) Stability testing debe de tenerse un conjunto bsico de

Gomitas peditricas con metamizol sdico | 3

Gomitas peditricas con metamizol sdico | 4

Un frmaco por lo regular se degrada por cuatro procesos fundamentales:

La hidrlisis y la oxidacin son los mecanismos ms frecuentes y, en general, la luz y

Tabla 3. Estabilidad del principio activo en solucin (Grim, 1993)

Estrs Temperatura ( C) Tiempo de exposicin

Gomitas peditricas con metamizol sdico | 5

1.1.3. Compatibilidad principio activo-excipientes

La seleccin de excipientes es vital en el diseo de una forma farmacutica de calidad.

Los estudios de compatibilidad se llevan a cabo en condiciones aceleradas que

Tabla 4. Compatibilidad principio activo- excipientes (Grim, 1993).

Gomitas peditricas con metamizol sdico | 6

Fig. 1 Diagrama de decisiones para los estudios de compatibilidad frmaco-excipiente

1.2. Estudios de formulacin

Los estudios de preformulacin comprenden aquellas pruebas que se realizan

Gomitas peditricas con metamizol sdico | 7

La formulacin de un medicamento debe procurar el empleo del menor nmero de

1.3. Generalidades de la forma farmacutica

1.3.1. Formas farmacuticas

1.3.2. Clasificacin de las formas farmacuticas

El siguiente esquema representa las diferentes formas farmacuticas que existen

Figura 2. Clasificacin de formas farmacuticas (FEUM,9 edicin)

Gomitas peditricas con metamizol sdico | 8

La clasificacin de la poblacin peditrica en relacin con la edad y su proceso

menor de 28 das (recin nacido)

Las formulaciones peditricas son liberadas por muchas rutas de administracin

Para el desarrollo de estas formulaciones es importante tomar diversos factores, el

Otros factores importantes durante el desarrollo de la formulacin son el sabor, olor,

Se recomienda evitar los sabores inusuales y mezclas de sabor complejas para

Gomitas peditricas con metamizol sdico | 9

La dulzura de la formulacin es tambin un factor clave, los nios prefieren un alto

Otros factores importantes para la eleccin del tipo de formulacin peditrica a

La tabla 5 presenta una lista de excipientes usados en formulaciones peditricas