AMINOGLUCOSIDOS

Los antibiticos aminoglucsidos-aminociclitoles constituyen un grupo de

agentes antibacterianos con interesantes propiedades para el tratamiento de
infecciones bacterianas, particularmente aquellas producidas por bacilos
gramnegativos aerbicos. El descubrimiento de la estreptomicina en 1944 por
Waksman y col a partir de cultivos de Streptomyces griseus constituy un avance
mdico trascendente, fundamentalmente por su actividad antituberculosa. A partir
de esa fecha, se ha obtenido un nmero importante de compuestos de esta
familia, ya sea por sntesis de origen natural (kanamicina, gentamicina y
tobramicina) o por modificaciones qumicas de los compuestos originales con el fin
de mejorar sus propiedades farmacocinticas, toxicolgicas y/o microbiolgicas
(dibekacina, amikacina, netilmicina y arbekacina). Los antibacterianos
aminoglucsidos aminociclitoles despliegan una potente accin bactericida,
reconociendo a la inhibicin de la sntesis proteica como el mecanismo de accin
tradicional de estos compuestos. Sin embargo, existe informacin sobre un efecto
bactericida ms amplio y multifactorial. Aunque la administracin de estos
antibacterianos presenta una potencial nefrotoxicidad y ototoxicidad, el estudio de
las propiedades farmacodinmicas y microbiolgicas de estos frmacos ha
permitido su utilizacin en dosis nica; existiendo al momento una interesante
experiencia con este esquema de dosificacin. En este artculo se analiza la
estructura qumica bsica de los aminoglucsidos y su agrupacin de acuerdo a
las principales caractersticas qumicas. Adems se informa sobre algunas de sus
propiedades microbiolgicas y sobre nuevos aspectos de la resistencia bacteriana
a estos compuestos.

Estructura qumica bsica

En algunos artculos de revisin acerca de estos agentes antibacterianos es

posible encontrar algunos errores sobre la estructura qumica que ellos poseen.
Los antimicrobianos aminoglucsidos-aminoclitoles estn constituidos por la
combinacin de dos tipos de compuestos qumicos:
Azcares no aminados (glucsidos) o aminados (aminoglucsidos).
Alcoholes cclicos no aminados (ciclitoles) o aminados
(aminociclitoles).

Las diferentes posibilidades de combinacin de estas molculas aromticas

en los antibacterianos de esta familia son:
Azcar: aminoglucsido; ciclitol: aminociclitol; ejemplo gentamicina
Azcar: glucsido; ciclitol: aminociclitol; ejemplo: espectinomicina
Azcar: aminoglucsido; ciclitol: ciclitol no aminado; ejemplo:
kasugamicina
 Los antibacterianos caractersticos de esta familia y de importancia en
clnica, estreptomicina, gentamicina y amikacina, pertenecen al primer subgrupo:
aminoglucsido-aminociclitol, siendo este el nombre qumicamente correcto de
estas molculas. Al observar la estructura qumica de este subgrupo, puede
evidenciarse que el trmino aminoglucsido identifica slo al componente
glucosdico de los subgrupos 1 y 3, pero no al ciclitol o al glucsido no aminado.
De hecho, espectinomicina, la cual posee un anillo aminociclitol pero no presenta
aminoazcares ni enlaces glucosdicos, podra considerarse como una molcula
atpica dentro de esta familia. Una vez establecido el concepto sobre la estructura
qumica de estas molculas y para efectos prcticos, dado su amplio uso en
clnica, se mantendr el trmino aminoglucsido para referirse a los frmacos
incluidos en esta familia.

La Tabla 1 muestra la agrupacin de los aminoglicsidos basada en el tipo

de glucsido y de ciclitol, en el nmero de molculas de glucsidos y en las
posiciones de las uniones glucosdicas. Aunque no existe un completo
conocimiento sobre la relacin estructura-actividad de estos compuestos, la
remocin de grupos hidroxilos y/o aminos resultara en una concomitante prdida
de actividad antibacteriana y toxicidad.
 Propiedades generales de los aminoglucsidos

Por su carcter policatinico, los antimicrobianos aminoglucsidos son muy

solubles en agua, estables en el medio ambiente y presentan una absorcin
gastrointestinal menor a 1%. Debido a esta caracterstica, penetran escasamente
la barrera hematoenceflica y, por lo tanto, no alcanzan concentraciones
teraputicamente tiles en el LCR y meninges; similar situacin se presenta en el
lquido prosttico y su penetracin en el parnquima pulmonar tambin parece ser
reducida. El ingreso de estos antimicrobianos a las clulas bacterianas ocurre
mediante tres fases bien definidas: Fase de unin inica superficial, que consiste
en una unin inica no dependiente de energa. En bacterias gramnegativas, los
residuos de la molcula de aminoglucsido cargada positivamente se unen a los
residuos del lipopolisacrido (LPS) con carga negativa, a las cabezas polares de
los fosfolpidos y a protenas de la membrana externa. Debe recordarse que dos
molculas de LPS se encuentran unidas a un in Mg++, lo cual estabiliza al LPS y
a la membrana externa, otorgndole cierto grado de impermeabilidad. Se ha
planteado clsicamente que la penetracin celular de la molcula de
aminoglucsido a travs de la membrana externa de bacterias gramnegativas es
por porinas; sin embargo, no existe consenso sobre este aspecto, ya que algunos
autores sealan la existencia de otros mecanismos, principalmente debido al
tamao que presentan estas molculas (1,8 x 1,0 x 1,0 nm). Se ha planteado que
la interaccin entre el aminoglucsido y cationes divalentes del LPS (Mg++)
producira una alteracin de la membrana externa, aumentando su permeabilidad.
Este hecho ha dado origen al concepto de autopenetracin. Despus de la
primera fase, el ingreso de los aminoglucsidos a travs de la membrana
citoplasmtica puede ser dividido en dos etapas, ambas dependientes de energa:
Fase 1 dependiente de energa. La fuente de energa es la fuerza protn motriz
(FPM), generada por la salida de protones durante el transporte electrnico en la
cadena respiratoria. Este fenmeno ocurre en la membrana citoplasmtica donde
la penetracin de este compuesto es favorecido por la diferencia de carga elctrica
dada por la FPM (medio extracelular ms electropositivo que el citoplasma). Por
sus caractersticas fisicoqumicas, esta fase puede ser bloqueada por inhibidores
del transporte electrnico y de la fosforilacin oxidativa. Fase 2 dependiente de
energa. En sta se producira una entrada masiva del antimicrobiano cuyo
mecanismo ntimo es desconocido, pero podra estar facilitado por la presencia de
canales inespecficos en la membrana citoplasmtica, producidos por pptidos
aberrantes que se unen a ella y que son sintetizados como producto de la accin
inicial de los aminoglucsidos sobre el ribosoma bacteriano. La actividad
antimicrobiana de estos frmacos disminuye considerablemente en condiciones de
bajo potencial de xido-reduccin o de baja tensin de oxgeno. Esto se explica
porque en anaerobiosis no existe liberacin de H+ al medio externo, por lo que no
se establece el gradiente de protones (FPM) que promueve la entrada de estos
antibacterianos al interior de la clula bacteriana. Esto se comprob al ensayar la
CIM bajo condiciones aerbicas y anaerbicas, determinndose una fuerte
disminucin en la actividad antibacteriana en esta ltima situacin.
 Mecanismos de accin antimicrobiana

Uno de los aspectos ms interesantes de la actividad microbiolgica de los

aminoglucsidos es su elevada actividad bactericida. As, en estudios cinticos se
ha demostrado que se produce muerte bacteriana de Escherichia coli in vitro antes
de los 60 minutos, cuando es sometida a concentraciones bactericidas de
gentamicina y amikacina. En condiciones similares, los antimicrobianos -
lactmicos (ej. cefotaxima) producen la muerte bacteriana en aproximadamente
240 minutos. En este contexto y dado que hay una serie de molculas que
bsicamente tambin inhiben la sntesis proteica, pero que ejercen
fundamentalmente un efecto bacteriosttico, se ha planteado una interesante
hiptesis sobre el mecanismo de accin bactericida de estos agentes, debindose
enfatizar que el mecanismo ltimo y final de su efecto letal no ha sido totalmente
establecido. Existe consenso en que estas molculas inhiben la sntesis de
protenas y que, adems, producen una lectura errnea de la informacin del ARN
mensajero, determinando la incorporacin de algunos aminocidos incorrectos en
la cadena peptdica. Segn Davis BD8, el efecto bactericida final sera de carcter
pleiotrpico, debido a la incorporacin de algunos de estos pptidos a la
membrana citoplasmtica, lo que conduce a una alteracin de la permeabilidad y
una entrada progresiva de molculas de aminoglucsidos al interior de la clula
bacteriana, produciendo una inhibicin irreversible de la actividad ribosomal y por
tanto de la sntesis de protenas. Si bien en procariontes a concentraciones
teraputicas la mayora de los antimicrobianos aminoglucsidos son inhibidores de
la sntesis proteica, a mayor concentracin podran tambin tener efecto sobre la
sntesis de prote- nas en mamferos, probablemente mediante uniones no
especficas a ribosomas y cidos nucleicos eucariticos.

Clasificacin y estructura qumica de los aminoglucsidos

Su estructura qumica se compone de aminoazcares unidos por enlaces

glucosdicos a un alcohol cclico hexagonal con grupos amino (aminociclitol). Por
tanto, su denominacin correcta sera aminoglucsidos aminociclitoles. No
obstante, en la prctica se utiliza slo el primer nombre para designar a este grupo
de antibiticos. Segn que el componente aminociclitol sea la estreptidina o la
desoxiestreptamina, se clasifican en dos grandes grupos (tabla 1). El primero est
compuesto slo por la estreptomicina. El segundo es ms amplio e incluye a la
mayora de los compuestos utilizados en la prctica clnica actual. Un compuesto
peculiar es la espectinomicina, cuya estructura est compuesta solamente por
aminociclitol sin componente aminoglucsido. Son sustancias de carcter bsico,
con peso molecular entre 445 y 600 Da. Su actividad antimicrobiana es inhibida
por un pH cido y por cationes divalentes, de manera que no actan bien en las
secreciones bronquiales, abscesos, necrosis tisular y grandes cantidades de
detritos orgnicos. Los aminoglucsidos son inactivados qumicamente por los
betalactmicos. La inactivacin afecta ms a gentamicina y tobramicina que a
netilmicina, amikacina o isepamicina y parece ms intensa con las penicilinas anti-
Pseudomonas. Como la inactivacin requiere varias horas in vitro, parece que la
relevancia clnica de este fenmeno es limitada. No obstante, se recomienda que
en la prctica clnica no se mezclen aminoglucsidos y betalactmicos en el
mismo frasco de infusin ni se administren dosis sincrnicas.

Farmacocintica/farmacodinmica (FC/FD)

Administracin: Los aminoglucsidos no se absorben por el tracto

gastrointestinal, de manera que hay que administrarlos por va parenteral. Por va
intramuscular se absorben totalmente, obtenindose la concentracin mxima
(Cmx) srica entre 30 y 90 min. Por va intravenosa se recomienda administrarlos
mediante perfusin durante 15-30 min, y si la dosis es elevada (caso de
monodosis), el tiempo de perfusin se debe incrementar hasta 30-60 min para
evitar la aparicin de bloqueo neuromuscular. No se recomienda su administracin
en las cavidades pleural y peritoneal por la posibilidad de absorcin rpida y
toxicidad subsiguiente.

Distribucin: Se distribuyen libremente en el espacio vascular y de forma

relativamente libre en el lquido intersticial de la mayora de los tejidos, debido a su
escasa unin a protenas y alto nivel de solubilidad. El volumen de distribucin es
de 0,2-0,3 l/kg. Atraviesan escasamente las membranas biolgicas con la
excepcin de las clulas tubulares renales y las del odo interno, que muestran
una cintica de captacin de aminoglucsidos saturable. Una hora despus de su
administracin, la concentracin urinaria es entre 25 y 100 veces superior a la
plasmtica y se mantiene elevada durante varios das. La administracin en
aerosol consigue en la secrecin bronquial mayor concentracin que la
administracin parenteral. Atraviesan mal la barrera hematoenceflica, de manera
que cuando se desea conseguir niveles adecuados en el lquido cefalorraqudeo
se recomienda la administracin intraventricular o intratecal. En el recin nacido la
difusin a travs de la barrera hematoenceflica es mejor. Difunden bien al lquido
sinovial, consiguindose niveles slo algo menores que los plasmticos. La
inyeccin subconjuntival proporciona niveles adecuados en el humor acuoso, pero
ni la administracin parenteral ni la subconjuntival consiguen niveles eficaces en el
humor vtreo, por lo que, en caso de endoftalmitis, hay que recurrir a la
administracin intravtrea .

Excrecin: Todos los aminoglucsidos son excretados por filtracin glomerular sin
alteracin metablica previa. Ms del 90% de la dosis administrada se recupera
sin modificar en la orina durante las primeras 24 h; el resto es lentamente
reciclado en la luz tubular y puede ser detectado en la orina durante un tiempo
superior a 20 das. Se acorta en caso de enfermedad febril y se prolonga en caso
de deterioro de la funcin renal.

Farmacodinmica: Los aminoglucsidos muestran un patrn de actividad

bactericida que es dependiente de la concentracin (ABDC) del antimicrobiano,
pero no del tiempo de exposicin de las bacterias. Por tanto, el objetivo del
tratamiento con aminoglucsidos debe ser incrementar al mximo la Cmx
administrando la dosis ms alta posible que permita el lmite de toxicidad. Los
estudios clnicos han comprobado que existe una relacin directa entre la Cmx
del aminoglucsido y la respuesta teraputica en el tratamiento de la bacteriemia y
la neumona por bacilos gramnegativos y que existe una graduacin dosis-
respuesta entre el cociente entre concentracin mxima y concentracin inhibitoria
mnima (Cmx/CIM) y la respuesta clnica.

Estreptomicina: Para mastitis, metritis, enteritis, cistitis y septicemia.Presenta

efectividad contra Leptospira cancola, icterohemorragiae y pomona. Tambin es
til en animales portadores.

Neomicina: Gran toxicidad renal limita sus usos a tpicos y a mucosas

(gastrointestinal). Tambin se administra IMM asociado a penicilina.

Kanamicina y Amikacina:

Kanacina: Algunos reportes indican su uso por va oral en el tratamiento de

diarreas en terneros.

Amikacina: Antibitico semisinttico derivado de la Kanamicina, que

presenta un amplio espectro de actividad antimicrobiana, incluyendo una
 potente actividad anti Pseudomonas, adems de ser efectivo frente a
enterobacterias resistentes a Kanamicina y Gentamicina.

Dosis:

Bovino:

Estreptomicina 10mg/kg, 1 a 2 gr intrauterino, 500mg/cuarto BID.

Neomicina 4 a 7,5mg/kg.

Gentamicina 2,2 a 5mg/kg QID o TID.

Ovinos:

Estreptomicina 10mg/kg

Neomicina 0,75 a 1,0gr/kg.

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