103/406 Garantia da Qualidade Pesquisa

Indicadores para controle de processo na

manipulao de cpsulas em farmcia
Pointers control process to manipulated capsules in pharmacy
Glucia Miranda Pinheiro1, Vernica Gabriela Benavide2, Ndia Maria Volpato3,
Lcio Mendes Cabral 4 & Elisabete Pereira dos Santos5

RESUMO Para garantir a qualidade das cpsulas manipuladas, a Farmcia Universitria/UFRJ busca
referenciais que possam ser usados como ferramentas na avaliao deste processo. Os dados obtidos
possibilitam associar variao de peso, indicado pelo desvio padro relativo (DPR) para o processo de
encapsulamento, ao nvel do treinamento do manipulador e dificuldade de se manipular determinadas
misturas de ps, face s caractersticas fsicas de cada ativo. Indicam tambm que uma variao de peso
com DPR superior a 4% pode resultar em preparaes que, se forem submetidas ao teste de uniformidade
de dose por contedo, podero no passar o teste.
PALAVRAS-CHAVE Manipulao, cpsulas, qualidade.

SUMMARY To assure the quality in manipulated capsules, the University Phar macy that belongs to Rio
de Janeiro Federal University (RJFU) searches for parameters that can be used as tools in this process
evaluation. The results allow the association weight variation, indicated through the relative standard
deviation (RSD) in the capsule manipulation, with the manipulator expertise degree and difficulty in
mixture homogenization by its physical active compounds characteristics. It also indicates that higher to
4% RSD weight variation could result in preparations that if submitted to dosage-unit uniformity determi-
nation, will probably not pass in the test.
KEYWORDS Manipulation, capsules, quality.

INTRODUO de, garantindo a qualidade desses produtos mani-

pulados. Entre as diferentes possibilidades, desta-

P ara a adequao da Farmcia Universitria da

UFRJ RDC 33 (Brasil, 2000) houve a necessida-
de de se programar um controle de qualidade para
matrias-primas, bases galnicas e preparaes de es-
toque mnimo. A maior dificuldade encontrada foi ade-
quar os ensaios de controle de qualidade realizados
em laboratrios industriais preparao de cpsulas
de baixos teores na farmcia magistral. Em virtude da
produo artesanal das cpsulas, os testes de teor das
misturas de ps (diludos) e de uniformidade de dose
se tornam inviveis de serem executados a cada pre-
parao. Em funo da elevada demanda de cpsulas
gelatinosas duras em farmcias magistrais, principal-
mente as que contm ativos de baixo ndice teraputi-
co, cresce a preocupao com o correto cumprimento
das Boas Prticas de Manipulao Vigentes - BPM
(RDC No 214/2006). Considera-se de extrema relevn-
cia definir e validar os procedimentos de produo e
document-los, a fim de padronizar todo o processo e
tambm o treinamento dos manipuladores.
Nesse sentido, considera-se tambm importante
a confirmao da validade do uso de indicadores
quantitativos da qualidade na rotina de manipula-
o dessas formulaes, reduzindo a necessidade de
avaliaes mais complexas de controle da qualida-
ca-se na RDC 214/2006, o uso da uniformidade de
peso.
A determinao do peso e dos limites de variao
aceitveis, como descrito na Farmacopia Brasileira
(1988), foi determinada para cada preparao de cp-
sulas manipuladas. Periodicamente, um dos produtos
tambm foi submetido ao teste de uniformidade de dose
por contedo. Observou-se que, em alguns casos, ape-
sar do produto estar com os pesos dentro dos limites
farmacopicos estabelecidos e os procedimentos da
mistura de ps estarem padronizados, alguns apre-
sentavam desvio padro relativo (DPR), quanto uni-
formidade de dose, acima de 6,0% (Farmacopia Bra-
sileira, 1996; USP 27, 2004a ). Com a inteno de ca-
racterizar melhor a variao de peso, passou-se a com-
putar tambm, o DPR para esse teste em cada prepa-
rao. O questionamento foi ento, qual seria o limite
de variao aceitvel, ou seja, qual o valor mximo de
DPR quanto variao de peso que garantiria cpsu-
las com uniformidade de dose, considerando que as
misturas de ps fossem homogneas?
O objetivo deste trabalho foi verificar se h uma
associao entre os desvios-padro relativos para o
teste de variao de peso e para o de uniformidade de
dose no controle de qualidade de cpsulas manipula-

Recebido em 18/7/2007
1
Aluna de mestrado em Cincias Farmacuticas/Fac. de Farmcia/UFRJ; 2 Bolsista/Farm Universitria/Fac. de Farmcia/UFRJ;
3
Professora Adjunto/Fac. de Farmcia/UFRGS ;4Professor Adjunto/Fac. de Farmcia/UFRJ; 5Professora Adjunto/Fac. de Farmcia/UFRJ

28 Rev. Bras.
Rev.Farm.,
Bras. 89(1):
Farm., 28-31,
89(1), 2008
das. Complementarmente, procurou-se estabelecer um
limite mais rigoroso para a variao de peso de cp-
sulas na Farmcia Universitria, de modo a assegurar
a qualidade dos produtos.
MATERIAL E MTODOS
1. Processo de encapsulamento
As cpsulas so preenchidas, utilizando-se proces-
so manual individual em encapsuladoras manuais.
Depois de efetuados os clculos e escolhido o tama-
nho das cpsulas, os ps so pesados e, por meio de
triturao em gral com pistilo, reduz-se o tamanho das
partculas. Procede-se mistura de ps, empregan-
do-se a tcnica de diluio geomtrica, de modo a
garantir a sua homogeneidade. O p distribudo sobre
as cpsulas com a utilizao de esptula plstica, para
facilitar a uniformidade do espalhamento entre as cp-
sulas. A encapsuladora batida algumas vezes para
compactao do p dentro das cpsulas, repetindo-se
esse processo at que todo o p seja acondicionado.
As cpsulas so fechadas, removidas da encapsula-
dora e, aps serem limpas com papel toalha, so con-
tadas e acondicionadas em suas embalagens definiti-
vas com auxlio de ps contadoras. Os potes recebem
um rtulo provisrio com o nome do produto, data de
fabricao e validade. So enviados para a quarente-
na juntamente com a ordem de produo devidamen-
te preenchida.
2. Variao de peso das cpsulas manipuladas
No controle de qualidade, um dos potes aleatoria-
mente tomado como amostra e submetido determi-
nao de peso como descrito na F. Bras. IV (1988).
Em balana analtica (Bel, modelo Mark 210A), so
pesadas individualmente 20 cpsulas e os valores so
lanados numa planilha eletrnica que calcula o peso
mdio, os limites de variao permitidos, sendo, en-
tretanto, tambm computado o desvio padro relativo
(DPR) quanto variao do peso. Essa planilha
impressa no verso da Ordem de Manipulao.
Do elenco de produtos manipulados, foram esco-
lhidas trs formulaes para anlise complementar de
uniformidade de dose por contedo: sinvastatina
10mg e 20mg e hidroxizine 25mg. As amostras foram
analisadas por meio de metodologias desenvolvidas
no LabCQ/DepMed/FF/UFRJ.
3. Anlises quantitativas dos medicamentos
uniformidade de dose por contedo
Para o teste de unifor midade de dose por contedo
das preparaes selecionadas, foram separadas, alea-
toriamente, 10 cpsulas de cada frasco de contrapro-
va, as quais foram pesadas imediatamente antes da
execuo do ensaio analtico.
As anlises quantitativas dos medicamentos foram
realizadas por espectrofotometria no ultravioleta, em-
pregando equipamento devidamente calibrado (Shi-
madzu, modelo 2401PC, Japo).
Para a anlise das cpsulas de sinvastatina utili-
zou-se acetonitrila como solvente e a leitura de absor-
bncia realizada a 238nm ( mx), sendo que a absor-
bncia especfica disponvel na literatura (Merck In-
dex, 2001) (A 1%1 cm = 604) foi utilizada nos clculos. O
fator de diluio das amostras foi 1:1000mL -1 para cp-
Rev. Bras. Farm., 89(1), 2008
sulas de sinvastatina de 10mg e 1:2000mL-1 para cp-
sulas contendo 20mg do frmaco.
Para a anlise das cpsulas de hidro xizine 25mg
(USP 27, 2004), o solvente utilizado foi cido clordri-
co 0,1N e a leitura de absorbncia feita a 232nm. Uma
soluo-padro de hidroxizine foi preparada em pa-
ralelo nas mesmas condies das amostras. O fator de
diluio para padro e amostra foi 1:2500 mL -1.
4. Anlise dos dados
Os valores individuais resultantes para os teores
foram tabelados e o desvio padro relativo (DPR%)
para cada amostra foi calculado, empregando-se uma
planilha eletrnica (Excel 2000, Microsoft). A anlise
estatstica da significncia da correlao (Callegari-
Jacques, 2003) foi pelo programa estatstico Sigmas-
tat 1.0 (Jandel Co.).
RESULTADOS E DISCUSSO
Com a finalidade de se avaliar o perfil geral de
DPR das cpsulas manipuladas na Farmcia Univer-
sitria, elaborou-se um grfico (Fig. 1 ) que mostra
a freqncia de DPR em diferentes intervalos:
DPR 2,5%; 2,5% < DPR 3,5%; 3,5% < DPR 4,5%;
DPR > 4,5% para todas as preparaes manipuladas.
Para avaliar o per fil de DPR dos produtos selecio-
nados para este trabalho (sinvastatina 10mg e 20mg
e hidroxizine 25mg) elaboraram-se grficos isolados
(Fig. 2). Nesse caso, pode-se notar que as cpsulas
de hidroxizine 25mg acompanham o mesmo perfil de
distribuio de DPR que o perfil geral dos desvios
mostrados na Figura 1, enquanto que as cpsulas de
sinvastatina 10mg e 20mg apresentam um perfil di-
ferenciado.
A Tabela I resume os resultados obtidos para as
preparaes selecionadas quanto variao de peso
e uniformidade de dose por contedo.
A Figura 3 apresenta os grficos de disperso ob-
tidos entre as quantidades de substncia ativa, de-
terminadas analiticamente em cada uma das 10 cp-
sulas separadas e seus respectivos pesos, para as
cpsulas de sinvastatina 10 e 20mg e hidroxizine
25mg que apresentaram maior DPR na variao de
peso. Os valores dos coeficientes de Pearson indi-
cam forte correlao entre as variveis (r > 0,7) sen-
do significativos para = 0,05. Para as preparaes
com menor DPR no foi obtida correlao (r < 0,2), o
FIG. 1 - Perfil geral de desvios padro relativo de todas as preparaes de cpsulas da
Farmcia Universitria: cido flico 1mg; alendronato de sdio 10 e 70mg; cloroquina
difosfato 250mg; dapsona 50mg; Ginkgo biloba 40 e 80mg; hidroxizine 10 e 25mg;
neomicina 250mg; oxsoralen 10mg; piridoxina 100mg; sinvastatina 10mg, 20mg, 30mg
e 40mg.
29
 Sinvastatina 10mg

Sinvastatina 20mg

FIG. 2 - Perfil de DPR das cpsulas de sinvastatina 10mg e 20mg e hidroxizine 25mg
manipuladas na Farmcia Universitria/UFRJ.

TABELA I
Dados resumidos relativos aos testes de variao de
peso e uniformidade de dose por contedo de trs
medicamentosmanipulados sob forma de cpsulas.
As preparaes selecionadas so as de menor e maior
desvio padro relativo para o peso Hidroxizine 25mg
110
Uniformidade de dose por
Variao de pesoa R = 0,7404
2
Teor % ao declarado

contedo

Produto/Preparao Pesos (g) Teor (%)

mnimo DPR (%) mnimo DPR (%) 100
mximo mximo
mdio
Sinvastatina 10mg
0,1331 90
192/9/ 04 0,1396 1,20 98,51 2,09b
0,1359 105,13
r = 0,86
0,1190 p = 0,0014
139/9/04 0,1417 4,32 76,82 9,13c 80
0,1316 107,62
0,19 0,2 0,21 0,22
Sinvastatina 20mg
0,1300 Peso das cpsulas (g)
501/9/03 0,1400 1,88 90,23 4,59b
0,1371 105,46
FIG. 3 - Correlao entre as quantidades de frmacos, analiticamente determinadas e
0,1189 expressas em teor porcentual ao declarado e o peso individual de cada cpsula.
380/9/04 0,1352 4,52 81,54 7,33c
0,1271 102,24
Hidroxizine 25mg
0,1920
85/9/04 0,2004 1,17 85,03 3,45b o manipulador, mais baixos so os valores de DPR.
97,07
0,1971 Nas preparaes de cpsulas contendo sinvastati-
0,1808 na, h predominncia de valores de DPR mais eleva-
85,30
493/9/04 0,2110 3,78
104,92
5,39b dos, fato que pode ser justificado pela dificuldade de
0,1963
a
Nenhuma unidade da amostragem (n = 20) de cada preparao excedeu o limite de 10% escoamento que a mistura de ps desse ativo apre-
do peso mdio.
b
a amostra passa o teste.
senta, o que dificulta seu encapsulamento.
c
a amostra no passa o teste na primeira fase. Os resultados obtidos nos grficos de disperso das
formulaes estudadas (Fig. 3) apontam para uma boa
homogeneidade das misturas de ps (frmaco e excipien-
que sugere que a perfeita homogeneidade da mistu- tes), uma vez que o peso determinou entre 50 e 70% a
ra de ps pode no existir e/ou inevitveis erros alea- dose (r2 > 0,5), mesmo considerando-se a baixa relao
trios de anlise, associados pequena variao de frmaco/excipiente existente, como tambm observado
peso e teor, no permitiram evidenciar a correlao em trabalhos anteriores (Ferreira et al., 2003).
entre as variveis. Uma vez que a realizao do teste de uniformida-
de de contedo para cada preparao torna-se invi-
CONCLUSO vel para a farmcia magistral, tentou-se estabelecer
uma tolerncia mxima interna para a variao de peso
Observou-se que a maioria das cpsulas (70%) das cpsulas, principalmente as manipuladas com
apresentou DPR quanto variao de peso inferior baixos teores de frmacos, mais rigorosa que os limi-
ou igual a 2,5 e, ainda, que quanto mais treinado for tes farmacopicos (embora este teste no seja indica-

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do como ensaio isolado). Para tal, procurou-se identi-
ficar qual seria um valor de DPR para o peso que in-
dicasse um alerta para os possveis desvios de dose,
considerando-se o processo de mistura satisfatrio
quanto sua homogeneidade. Os testes realizados
at o momento indicam que, uma variao de peso
com DPR superior a 4%, pode resultar em lotes que,
se fossem submetidos ao teste de uniformidade de dose
por contedo, poderiam no passar o teste.
REFERNCIAS
1. Brasil. Resoluo - RDC n. 33 de 19.04.2000. As Boas Prticas de Manipulao
em Farmcias- BPMF Retificao - Dirio Oficial, 06.06.2001
2. Brasil. Resoluo - RDC n. 214 de 12.12.2006. Boas Prticas de Manipulao
de Medicamentos para Uso Humano em farmcias.
Rev. Bras. Farm., 89(1), 2008
3. Callegari-Jacques, S. M. Bioestatstica : princpios e aplicaes. Porto Alegre:
Artmed, 2003.
4. Farmacopia Brasileira. 4a. ed. So Paulo: Ed. Atheneu., 1988.
5. Farmacopia Brasileira. 4a. ed. So Paulo: Ed. Atheneu., 1996.
6. Ferreira, A.M.N.; Volpato, N.M.; Freitas, Z.M.; Costa, V.A.; Barros, C.M.; Chiave-
gatto, R.C.; Holandino, L.F.S.C.; Validao do processo de mistura e armazena-
mento de ps para preparo de cpsulas de hidroxizine 25mg. ANFARMAG
Brasil: v.IX, n-43, p- 88-91, 2003
7. Merck Index. 13th. ed. New Jersey: Merck & Co., 2001, p. 8618.
8. United States Pharmacopeia. 27th. ed. Rockville: USP Convention, 2004. Uni-
formity of dosage units. Cap 905a .
9. United States Pharmacopeia. 27th. ed. Rockville: USP Convention, 2004. Hi-
droxyzine, p. 945b .
Endereo para correspondncia
Glucia Miranda Pinheiro
Av. Brigadeiro Trompowsky, s/n - Rio de Janeiro/RJ - 21941-590
e-mail: glaucia@pharma.ufrj.br
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