Potencial erosivo y cariognico de frmacos peditricos

Antecedentes: Los medicamentos peditricos pueden poseer un alto potencial erosivo para los tejidos dentales
debido a la existencia de componentes cidos en sus formulaciones. El objetivo fue determinar el potencial
erosivo y cariognico de los medicamentos lquidos orales peditricos a travs del anlisis de sus propiedades
fisicoqumicas in vitro.

Mtodos: Se seleccionaron un total de 59 sustancias de la lista de medicamentos de la Agencia Nacional de

Vigilancia Sanitaria (ANVISA), pertenecientes a 11 clases teraputicas: analgsicos, antiinflamatorios no
esteroideos, corticosteroides, antihistamnicos, antitusivos, broncodilatadores , Antibacterianos, antiparasitarios,
antiemticos, anticonvulsivos y antipsicticos. La medicin del pH se realiz mediante potenciometra,
utilizando un medidor de pH digital. Para el ensayo qumico de la acidez titrable total (TTA), se utiliz una
solucin patrn de NaOH 0,1 N, que se titul hasta neutralizar el pH del frmaco. La cuantificacin de los
Contenidos de Slidos Solubles Totales (TSSC) se llev a cabo mediante refractometra utilizando la escala de
Brix y el anlisis del Contenido de Azcar Total se realiz de acuerdo con el mtodo de Fehling. Adems, se
analiz la informacin contenida en los insertos de frmaco con respecto a la presencia de sacarosa y tipo de
cido y edulcorante aadido a las formulaciones.

Resultados: Todas las clases de frmacos mostraron pH cido, y la media ms baja se encontr para los
antipsicticos (2,61 0,08). Hubo una gran variacin en los valores de TTA (0,1% - 1,18%) y SST (10,44% -
57,08%). Se identificaron altos contenidos totales de azcar en los antitusivos (53,25%) y anticonvulsivos
(51,75%). Como se describe en los insertos de frmaco, se aadi sacarosa en el 47,5% de las formulaciones,
as como cido ctrico (39,0%), sacarina sdica (36,4%) y sorbitol (34,8%).

Conclusin: Los frmacos analizados en este documento muestran caractersticas fisicoqumicas indicativas de
un potencial cariognico y erosivo en tejidos dentales. Las estrategias de los organismos competentes deben
ser implementadas con el fin de ampliar el conocimiento de los profesionales de la salud, los fabricantes de
frmacos y el pblico consumidor en general sobre los riesgos derivados del consumo de medicamentos
potencialmente dainos para los tejidos dentales.

Antecedentes
El uso de medicamentos en la infancia es alto, especialmente entre los nios menores de dos aos, por lo que
el uso crnico de medicamentos para tratar el asma y los trastornos de dficit de atencin o hiperactividad ha
ido en aumento. En Brasil, la prevalencia de consumo de drogas entre los tres y 12 meses de edad se estim
en el 65,0%, mientras que a los 24 meses fue del 54,7%, con cambios observados en el grupo de tratamiento
en funcin de la edad.

El hecho de que el diente se vea afectado por el uso de drogas se basa en el supuesto de que estos pueden
reducir el flujo de saliva y la capacidad de amortiguacin. Las formulaciones lquidas utilizadas durante un
perodo mnimo de tres meses se consideran un factor de riesgo para el aumento de los niveles de caries
dental. Por lo tanto, los nios que utilizan suplementos de vitamina C son 4,7 veces ms probabilidades de
desarrollar lesiones de erosin dental.
Los estudios que investigan los parmetros fisicoqumicos de los productos farmacuticos han proporcionado
valiosa informacin sobre su potencial cariognico y erosivo mediante la determinacin del potencial de
hidrgeno (pH), acidez titulable, contenido de slidos solubles y azcares totales.

Propsito
Este estudio tuvo como objetivo evaluar el potencial erosivo y cariognico de los medicamentos lquidos orales
peditricos a travs del anlisis de sus propiedades fisicoqumicas in vitro.

Mtodos
Los frmacos de este estudio comprendan 94 medicamentos lquidos para nios, incluidos en la lista de
medicamentos de referencia de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA). Como tal, esta lista
contiene los nombres de productos registrados por el Ministerio de Salud de Brasil, cuya eficacia, seguridad y
calidad han sido cientficamente probados.
La muestra estaba compuesta por medicamentos disponibles comercialmente como solucin o suspensin
oral, elixir, jarabe y suspensin oral en polvo, que deban pertenecer solamente a las clases teraputicas
comercializadas en tres o ms tipos de formulaciones. Por lo tanto, de acuerdo con los parmetros
establecidos, la muestra consisti en 59 medicamentos (62,8% del universo) clasificados en 11 clases y
preparados segn su indicacin teraputica (Tabla 1).

Las pruebas se realizaron por triplicado por un investigador debidamente calibrado. Los Coeficientes Intra-
Clase fueron determinados comparando las medidas de TTA y TSSC de una investigacin de referencia (PhD
en Qumica) y el investigador calibrado en el Laboratorio de Qumica Analtica del Departamento de Qumica
Industrial de la Universidad Estatal de Paraiba, Campina Grande, PB, Brasil. Los Coeficientes de Correlacin
Intraclase fueron iguales a uno.

El pH endgeno de cada muestra se determin utilizando el pH-metro digital HI-253 (Hanna Instruments Brasil
Imp. Y Exp Ltd., Sao Paulo, SP, Brasil). Inicialmente, las muestras se sometieron a diluciones en agua
destilada, de modo que se transfirieron 10 mL de cada medicamento a un matraz aforado de 100 mL y se
alcanz el volumen total aadiendo 90 mL de agua destilada. Despus se transfirieron 50 ml de la mezcla a un
vaso de precipitados, se sumergi en l un electrodo de vidrio y se procedi con lecturas y registro de los
valores obtenidos.

Con el fin de investigar la acidez titulable total (TTA), medida por porcentaje cido, se utiliz un volumen de 50
ml de la solucin diluida, se mantuvo bajo agitacin constante utilizando un agitador magntico (modelo
78HW1, equipo de laboratorio Coleman Com y Imp SA, Santo Andre, SP, Brasil). Se sumergi el electrodo
medidor de pH (HI-253, Brasil Hanna Imp. Ltd. y Exp. Sao Paulo, SP, Brasil) en esta solucin diluida al mismo
tiempo se titul una solucin de hidrxido sdico 0,1 N (NaOH) hasta que el pH cay 8.2-8.4, que corresponde
al punto de inflexin de la fenolftalena (indicador cido-base que cambia de color en valores de pH bien
definidos). Posteriormente, se registr el volumen de NaOH utilizado y se calcul el porcentaje cido de la
sustancia mediante la frmula qumica descrita a continuacin, cuyo resultado tuvo que ser ajustado por el
proceso de dilucin y expresado como porcentaje de cido ctrico.

Frmula

V = volumen de NaOH; Nap = concentracin estndar de la base de KOH (hidrxido de potasio); F = factor de
correccin; Meq-g = miliequivalentes por gramo de cido ctrico; Muestra = volumen de frmaco.

Las mediciones del contenido de slidos totales solubles (TSSC) o grados Brix (oBx) se realizaron mediante
refractometra a travs de la escala Brix utilizando el refractmetro Abbe (PZO-RL1R, Varsovia, Polonia). Con
la ayuda de una pipeta, se colocaron de dos a tres gotas de la medicina en la superficie del prisma de medida,
evitando la formacin de burbujas en el lquido, ya que stas reducen el contraste de la lnea lmite que debe
situarse entre una luz y Oscuro en el punto de interseccin del retculo. Posteriormente, fue necesario esperar
unos minutos hasta que el lquido entr en equilibrio trmico con el conjunto de prismas. El refractmetro se
coloc ante una fuente de luz natural. Adems, el ngulo de incidencia se ajust mediante el botn de
activacin y el porcentaje proporcionado por el equipo se registr despus.

La determinacin del contenido total de azcar en las muestras se realiz por el mtodo de Lane-Eynon
(Fehling). Inicialmente, se realiz la inversin de sacarosa (hidrlisis cida) utilizando 25 ml del medicamento,
seguido de la adicin de 5 ml de cido clorhdrico (HCl) y 75 ml de agua destilada. La solucin diluida contenida
en un matraz se calent a 70 C y permaneci en bao de agua durante diez minutos, con el fin de obtener
molculas de glucosa y fructosa. A continuacin, la mezcla se enfri en agua y se neutraliz su pH por
titulacin con NaOH al 30,0%. La solucin neutra obtenida se transfiri entonces a una bureta de 25 ml. En
paralelo, se mezclaron 5 ml de solucin A y 5 ml de solucin B de los reactivos de Fehling en una cpsula de
porcelana; Se aadieron 40 ml de agua destilada y la mezcla se someti a ebullicin durante cuatro minutos.
Se utiliz el contenido de la bureta como agente de titulacin y la aparicin de un precipitado de ladrillo rojo
como indicador del punto de inflexin. El punto final de la reaccin se indic mediante azul de metileno, que se
redujo a una forma incolora por un ligero exceso de azcar reductor.

El volumen requerido se registr y el porcentaje de azcares totales presentes en la muestra se calcul de

acuerdo con la siguiente ecuacin:
 FEO DILUTION 100
Total sugars % 14 VTITRATION

FEQ = Factor de equivalencia; VTITRATION = Volumen de titulacin requerido.

Adems del anlisis in vitro, la informacin relativa al tipo de cido y edulcorante contenidos en las
formulaciones se recogieron de los insertos del paquete de medicamentos.

Los datos se registraron en los grficos especficos del estudio y se organizaron con ayuda del Paquete
Estadstico para las Ciencias Sociales (SPSS) versin 18 y se presentaron mediante estadsticas descriptivas
(media, desviacin estndar, valores mnimo y mximo).

Resultados
Los valores de pH estaban en el intervalo de 2,43 (Claritin) a 7,48 (Predsim); La media fue 5,01 ( 1,47 SD) y el
55,9% de los medicamentos mostraron un pH inferior a 5,5. El anlisis de la media de cada grupo destac el
hecho de que todas las muestras presentaron un pH cido, y el valor medio ms bajo (2,61) fue
encontrado para los antipsicticos.

El anlisis de TTA por grupo de tratamiento mostr una variacin en las medias obtenidas (0,10% a 1,17%).
Individualmente, la aparicin de alta acidez para los medicamentos: solucin Vibral (1,23%); Ceclor (1,57%); Se
observ Amplictil (1,54%) y Neozina (1,56%) (Tabla 2).Variacin en las medidas obtenidas segn el grupo
de tratamiento.

La evaluacin de los insertos de paquetes de medicamentos demostr que aunque se ha aadido a menudo
cido ctrico (39,0%) en la composicin de las formulaciones, tambin se incorporan otros cidos tales como
los cidos benzoico, sorbico, actico, clorhdrico, tartrico, esteralico, ascrbico y lctico. Adems de la
adicin del cido ctrico tambin se incorporan cidos benzoico, actico, entre otros.

Total de slidos solubles Se midieron los contenidos en todos los medicamentos y se encontraron los
contenidos ms bajos para Aerolin (1,42%); Digesan (1,0%); Y Haldol (1,0%); Mientras que los contenidos ms
altos se identificaron en gotas de Tylenol (69,67%) y Depakene (65,33%). El porcentaje medio de azcares
totales identificados fue de 30,9% ( 15,5); Se estim el valor mnimo del 7,31% para el antibitico Keflex,
mientras que la solucin Vibral, Pen-v-oral y Unasyn alcanzaron la marca del 54,8%. Los valores medios,
mnimos y mximos de TSSC y contenido de azcar se resumen en la Tabla 3.

De acuerdo con el anlisis de los insertos, la sacarosa se encontr en el 47,5% de los medicamentos, y la
clase de frmacos antiemticos fue la nica carente de productos de azcar (Tabla 4). Con respecto a las
muestras que carecen de sacarosa, se encontr que la sacarina y el sorbitol eran los sustitutos artificiales de
eleccin, ya que estos se aadieron a aproximadamente 37,0% y 35,0% de los medicamentos,
respectivamente. Otros edulcorantes como ciclamato de sodio, aspartamo, acesulfame, xilitol y sucralosa
tambin se usaron, ya sea solo (37,3%) o asociado. La combinacin de dos, tres y cuatro edulcorantes se
encontr en el 25,4%, 5,1% y 1,7% de los casos, respectivamente. La sacarosa esta presente en casi la
mitad de los medicamentos y los antiemticos son el nico grupo que carece de productos de azcar.
Tambin existe una combinacin de edulcorantes y la utilizacin de sustitutos artificiales de la
sacarosa.

Discusin
La amplia gama de productos disponibles en el arsenal teraputico nacional ubica a Brasil entre los pases que
tienen un fuerte mercado de consumo. Sin embargo, hay consenso entre los profesionales de la salud de
que las formas de dosificacin lquidas, particularmente las soluciones orales y las suspensiones, son
las ms apropiadas para uso en pediatra, porque adems de facilitar la administracin y contribuir al
cumplimiento del tratamiento, permitiendo ajustar las dosis administradas de forma sencilla y rpida,
dependiendo de la patologa y del desarrollo del nio.
Desde la ltima dcada se han realizado varias investigaciones sobre medicamentos lquidos pertenecientes a
diferentes clases teraputicas, con el fin de producir informacin confiable sobre el perfil fsico-qumico de los
medicamentos utilizados por los nios, tanto en estudios internacionales como en estudios brasileos.

El anlisis del pH es una variable importante involucrada en el proceso de erosin dental. La literatura actual
muestra que hay un rango de 2,5 a 6,9 para los valores de pH de los medicamentos. Especficamente, de
acuerdo con los hallazgos aqu descritos, la mayora de las muestras mostraron un pH cido por debajo de 5,5,
lo que indica su condicin subsaturada en relacin con la hidroxiapatita del diente. A pesar de las deficiencias
de un estudio in vitro, se especula que la presencia de un pH ms bajo en las formulaciones se caracteriza
como un predictor de la erosin dental. Algunos manuales de usuario da sobre todo el consejo de tomar el
medicamento con agua. Si el cumplimiento de este consejo es familiar, el riesgo de erosin dental podra ser
menor. La presencia de un pH por debajo de 5.5 es predictor de la erosin dental ya que indica su
condicin subsaturada en relacin con la hidroxiapatita del diente.

Antipsicticos y antitusivos fueron las clases teraputicas que mostraron los valores de pH ms bajos. Esta
caracterstica debe observarse cuidadosamente, ya que la terapia con frmacos antipsicticos requiere, en
muchos casos, la ingestin de la solucin varias veces al da y durante un perodo indefinido de tiempo. Por
otra parte, se informa a sabiendas en la literatura que la tos es una condicin comn que ocurre en los nios,
por lo que los frmacos antitusivos son ampliamente utilizados, a veces sin la adecuada orientacin mdica.
Los frmacos antipsicticos y antitusivos son los que presenten un pH ms bajo.

El pH cido impide que los medicamentos lquidos estn contaminados con microorganismos. Adicionalmente,
se puede mencionar el hecho de que esta caracterstica est directamente relacionada con factores tales como
estabilidad qumica y biocompatibilidad del agente activo. El pH cido impide que los medicamentos estn
contaminados con microorganismos y de igual forma otorgan estabilidad qumica y biocompatibilidad
del agente activo.

? Farmacolgicamente, est claro que el establecimiento de valores de pH inapropiados durante el proceso

de formulacin del frmaco puede favorecer la descomposicin del ingrediente activo o perjudicar su actividad
teraputica. Desde la perspectiva de la odontologa, se configura una situacin alarmante y conflictiva ya que
por un lado se reconoce la importancia de la medicina como herramienta insustituible para restaurar y
mantener el estado de salud de los nios, por otro lado se percibe la posibilidad de intervencin de rganos Por
la caries dental y la erosin dental.

Los contenidos cidos se aaden a los medicamentos, ya que actan como agentes tamponantes,
responsables de mantener la estabilidad qumica, controlar la tonicidad, asegurar la compatibilidad
fisiolgica y mejorar el sabor, lo que hace que los medicamentos sean ms agradables al nio.

En este estudio, el cido ctrico se encontr en la mayor parte de los medicamentos probados, corroborando
datos de estudios previos. Este cido es un potente agente erosivo, porque tiene la capacidad de quelar el
calcio, aumentando las velocidades de disolucin del esmalte dental sobre los desafos de cido que se
imponen. La presencia de cidos benzoico, tartrico y clorhdrico se observ en varios medicamentos, lo que
confirma hallazgos previos.

La estimacin de la acidez titulable total establece una medida indirecta de la cantidad de tampn de saliva
requerida para proporcionar al medicamento un pH neutro. La capacidad tampn de la saliva est directamente
asociada a la presencia de bicarbonato en el flujo salival. Durante el perodo de reposo, la concentracin de
este compuesto disminuye, aunque hay pptidos, aminocidos y fosfatos que tambin estn implicados en el
mecanismo de amortiguacin. Sin embargo, despus de la administracin, las medicinas cidas estimulan el
flujo de saliva y la liberacin de mayores cantidades de bicarbonato.

Por lo tanto, se investig el porcentaje de cido de las formulaciones mediante anlisis titulomtrico, en el que
se us una solucin de NaOH estndar conocida. Se enfatiza que no pudimos realizar las pruebas en la
medicina cuyo ingrediente activo era ibuprofeno. Esto puede explicarse por el hecho de que dicho frmaco es
prcticamente insoluble en agua. Para las otras muestras, se encontr un amplio espectro de variacin,
posiblemente debido a las peculiaridades de los ingredientes activos. Los estudios que analizan medicamentos
antitusivos con metodologas similares han mostrado medidas de TTA de 0,18% y 0,29%. Estos resultados son
inferiores al 0,39% obtenidos en este estudio para las muestras antitusivas.

La prueba de deteccin de slidos solubles en medicamentos utiliz refractometra como mtodo de eleccin,
ya que a pesar de algunos inconvenientes (como la prdida de sensibilidad y la dependencia de la
temperatura) se ha utilizado en estudios de evaluacin de parmetros fsico-qumicos de medicamentos orales
lquidos. En este estudio, los slidos solubles significaron diferencias entre las muestras, con valores ms bajos
encontrados para la clase antiemticos, que no tenan azcar en su composicin. Se encontraron altos
porcentajes de antibiticos y analgsicos, que supuestamente tienen el potencial para desarrollar
caries dental.

Los azcares son ingredientes multifuncionales aadidos a las formulaciones de frmacos debido al sabor
desagradable de muchos constituyentes activos. Adems, la sacarosa se procesa fcilmente y est disponible
en diferentes tamaos de partculas secas, qumicamente y fsicamente estables, actuando como oxidante y
disolvente, y proporcionando viscosidad al medicamento. No es higroscpico y es menos costoso, lo que
influye en el precio final del producto.

Con respecto al uso de medicamentos que contienen vehculos azucarados, se encontr que aproximadamente
la mitad de las muestras probadas tenan azcar en su composicin, alcanzando una tasa media de 53,2%
para los antitusivos, lo cual es ligeramente superior al 48,0% identificado en un reciente estudiar. Sin embargo,
se observaron mayores contenidos de azcar en otros estudios con porcentajes que oscilaron entre 65,0% y
86,9%.

? La presencia de sacarosa en los medicamentos es notable, dado que todos los antipsicticos tenan tal
disacrido contenido en sus formulaciones. Adems, se observ que la descripcin de la dosis de Neozina
recomienda explcitamente su dilucin en "agua azucarada". Por lo tanto, los nios que utilizan esta sustancia
pueden tener un efecto acumulativo perjudicial que podra manifestarse como lesiones cariosas y erosivas en
la superficie del diente, teniendo en cuenta que dicho medicamento tiene un valor de pH inferior al de la
disolucin del esmalte, alta acidez y sacarosa en su formulacin.

Como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos lquidos generalmente tienen sabor desagradable,
por lo que ha sido necesario incluir diversos edulcorantes en el mismo producto para superar esto. En esta
investigacin, adems de sacarosa, los edulcorantes comnmente encontrados fueron sacarina de sodio,
sorbitol y ciclamato de sodio. Hipotticamente, se supone que la eleccin de uno u otro tipo de edulcorante,
o incluso la combinacin de muchos, como se observa en el 25,0% de los medicamentos estudiados, no slo
se debe al grado dado de dulzura, sino tambin a su compatibilidad con Los ingredientes activos.

Teniendo en cuenta todas las caractersticas antes mencionadas, las estrategias de los organismos
competentes deben ser implementadas para ampliar el conocimiento de los profesionales de la salud,
los fabricantes de frmacos y consumidores en general sobre los riesgos del consumo de
medicamentos potencialmente dainos para los tejidos dentales.

La Agencia Europea de Medicamentos estableci en 2007 un conjunto de medidas que incluyen una regulacin
especfica para el registro de frmacos e incentivos para la investigacin clnica y el desarrollo de
medicamentos para uso peditrico, principalmente debido al hecho de que las maniobras reguladoras estn
siendo establecidas en otros pases.

Conclusiones
- Se encontr que la mayora de los medicamentos mostraban valores de pH cidos inferiores a los necesarios
para la disolucin del esmalte dental;
- Anticonvulsivos y antitusivos fueron considerados potenciales factores de riesgo para el desarrollo de la caries
dental, ya que presentaron TSSC y azcares totales significativos en su composicin.