Los New Engl y el diario de medicina

artculo original

Clopidogrel con omeprazol o sin

en la enfermedad de la arteria coronaria

Deepak L. Bhatt, MD, MPH, Byron L. Cryer, MD, Charles F. Contant, Ph.D., Marc Cohen, MD,
Angel Lanas, MD, D.Sc., Thomas J. Schnitzer, MD, Ph. D., Thomas L. Shook, MD, Pablo
Lapuerta, MD, Mark A. Goldsmith, MD, Ph.D., Loren Laine, MD, Benjamin M. Scirica, MD, MPH,
Sabina A. Murphy, MPH,
y Christopher P. Cannon, MD, por los investigadores COGENT *

Abstracto

Fondo
Las complicaciones gastrointestinales son un problema importante de la terapia antitrombtica. Se cree que los inhibidores de Desde el Veterans Affairs (VA) Boston Healthcare
System (DLB); Escuela de Medicina de Harvard
la bomba de protones (IBP) para disminuir el riesgo de tales complicaciones, aunque ningn ensayo aleatorio ha demostrado
(DLB); y la Trombolisis en el Infarto de Miocardio
esto en pacientes que reciben terapia de plaquetas anti- dual. Recientemente, se han planteado preocupaciones acerca de la (TIMI) Grupo de estudio, Brigham y Hospital de
posibilidad de que los IBP para embotar la eficacia de clopidogrel. Mujeres (DLB, CFC, BMS, SAM, CPC) - todos en
Boston; la Universidad de Texas Southwestern y
Sistema de Salud VA Norte de Texas, Dallas (BLC);
Newark Beth Israel Medical Center, Newark, NJ
mtodos
(MC); la Universidad de Zaragoza, el Instituto
Se asign aleatoriamente a los pacientes con una indicacin para la terapia antiplaquetaria dual para recibir Aragons de Ciencias de la Salud, Centro de

clopidogrel en combinacin con omeprazol o placebo, adems de la aspirina. El punto final gastrointestinal Investigacin Biomdica en Red en Enfermedades
hepticas y Digestivas, Zaragoza, Espaa (AL); los
primario fue un compuesto de hemorragia manifiesta o OC- culto, lceras gastroduodenales sintomticos o
Departamentos de Medicina Fsica y Rehabilitacin y
erosiones, obstruccin o foration per-. El punto final cardiovascular primario fue un compuesto de muerte por Medicina Interna-Reumatologa, Universidad de

causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, revascularizacin, o derrame cerebral. El ensayo se Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago
(TJS); Parexel Internacional, Waltham, MA (TLS);
termin prematuramente cuando el patrocinador perdi financiacin.
Cogentus Pharmaceuticals, Menlo Park, CA (PL
[Ahora un empleado de Bristol-Myers Squibb,
Princeton, NJ], MAG [ahora un empleado de la
resultados constelacin Pharmaceuticals, Cambridge, MA]) y la
Universidad del Sur de California, Los Angeles (LL).
Se planific para inscribir a aproximadamente 5000 pacientes; un total de 3.873 fueron asignados al azar y 3761 se
solicitudes de reimpresin al Dr. Bhatt en Sistema de
incluyeron en los anlisis. En total, 51 pacientes tenan un evento gastrointestinal; la tasa de eventos fue del 1,1% Salud VA Boston, 1400 VFW Pkwy., Boston, MA
con omeprazol y 2,9% con placebo en 180 das (cociente de riesgos con omeprazol, 0.34, 95% intervalo de 02132, o en dlbhattmd @ post.harvard.edu.

confianza [IC], 0,18 a 0,63; P <0.001). La tasa de hemorragia gastrointestinal superior abierta tambin se redujo con
omeprazol en comparacin con el placebo (razn de riesgo, 0,13; IC del 95%, 0,03 a 0,56; P = 0,001). Un total de
109 pacientes tenan un evento cardiovascular, con tasas de eventos de 4,9% con omeprazol y 5,7% con placebo
(razn de riesgo con omeprazol, 0,99; IC del 95%, 0,68 a

* Los investigadores en el clopidogrel y la optimizacin

1,44; P = 0,96); subgrupos de alto riesgo no mostraron heterogeneidad significativa. Los dos grupos no presentaron
de los eventos gastrointestinales Trial (COGENT) se
diferencias significativas en la tasa de eventos adversos graves, aunque el riesgo de diarrea se increment con enumeran en el anexo complementario, disponible en
omeprazol. NEJM.org.

conclusiones En este artculo (10.1056 / NEJMoa1007964) se public

el 6 de octubre de 2010, a NEJM
Entre los pacientes que recibieron aspirina y clopidogrel, el uso profilctico de un PPI redujo la tasa de . org.
hemorragia gastrointestinal superior. No hubo interaccin cardiovascular aparente entre clopidogrel y
N Engl J Med 2010; 363: 1909-1917.
omeprazol, pero nuestros resultados no descartan una diferencia clnicamente significativa en los eventos
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cardiovasculares debido al uso de un IBP. (Fund- ed por Cogentus Pharmaceuticals; nmero ClinicalTrials.gov,
NCT00557921).

med j N Engl 363; 20 noviembre nejm.org 11, 2010 1909

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O
estudios, el clopidogrel se ha convertido en la OND sec-
N la base
ms comnmente de datos
utilizado de varios
medicamentos recetados en todo el
mundo. 1-9 La hemorragia gastrointestinal es el grave complicacin
hemorrgica ms comn del uso de antiplaquetario a largo plazo
tera- PY. 10,11 Los datos de estudios aleatorizados apoyan el concepto pacientes dieron su consentimiento por escrito para participar en
de que las terapias reducir la acidez de- complicaciones
gastrointestinales de pliegue de la terapia anti-plaquetaria implica la
aspirina, aunque los datos se basan en gran medida en los puntos
finales endoscpicos; ob- datos servational tambin apoyan este
efecto. 12-16
, ensayos controlados aleatorios han mostrado que los inhibidores
de la bomba de protones (IBP) reducir la tasa de hemorragia
gastrointestinal recurrente en pacientes de alto riesgo que reciben
aspirina. 17 estu- dios de observacin, sin embargo, sugieren que
puede haber una interaccin entre clopidogrel y los IBP que, si es
real, podra tener efectos clnicos significativos. 18,19
Estos estudios se han reforzado por los resultados de los anlisis ex investigadores acadmicos garantiza la exactitud e integridad de
vivo, muchos de los cuales han mostrado cin inhibiciones del
efecto antiplaquetario de clopidogrel por los IBP, omeprazol ms
consistentemente. 20-22 Otras medidas, adems, los polimorfismos
genticos han identificado que podra afectar a la respuesta al
clopidogrel y, al menos en teora, podra aumentar la probabilidad
de interacciones medicamentosas mediadas por el citocromo P-450. 23-27 El tamao de la muestra inicial previsto era de 3200 pacientes, con
Un nmero de otros estu- dios de observacin, sin embargo, no
mostr una interaccin BE- clopidogrel Tween y IBP. 28,29 Dada la
flicting datos con- respecto a una posible interaccin, la atencin
ptima de los pacientes que requieren terapia concomitante con
clopidogrel y los IBP sigue siendo incierto. 30-34
Iniciamos el clopidogrel y el Optimi- zacin de eventos
gastrointestinales Trial (COGENT) para evaluar la eficacia y
seguridad de la administracin concomitante de clopidogrel y los
cin se realiz centralmente con el uso de un sistema de
respuesta de voz interactiva antes de la ciacin ini- del
tratamiento del estudio. Parexel gener la secuencia de
aleatorizacin. Todos los sitios operados aprobacin der ONU de
juntas de revisin institucional o comits de tica, y todos los
el ensayo informados. El estudio se realiz de acuerdo con el
pro- tocolo de estudio (disponible en NEJM.org). Al trmino de la
prueba, la base de datos completa se transfiri a un investigador
principal acadmica. Los anlisis se realizaron de forma
independiente del patrocinador, por dos autores acadmicos. Un
director acadmico in- vestigator prepar el primer borrador del
manuscrito, que luego fue revisado y editado por el comit
directivo acadmico y otros thors au-; todos los autores
acadmicos tomaron la deci- sin de presentar el documento
para su publicacin. No hubo acuerdo hecho con respecto dad
confidential- de los datos entre el patrocinador y los autores
acad- mica o sus instituciones. El patrocinador no tena el
derecho de aprobar el manuscrito final. Los principales
los anlisis e interpretacin de los datos.
un perodo de acumulacin de de 1 ao y un perodo mximo de
seguimiento de 2 aos. El tamao Tar conseguir la muestra se
increment a 4200 y despus de 5000 para garantizar un nmero
suficiente de eventos gastrointestinales. El estudio fue diseado para
terminar una vez que se haban producido 143 eventos
gastrointestinales; Sin embargo, el estudio finaliz antes de tiempo,
cuando el patrocinador de repente e inesperadamente perdi su respaldo
finan- cial; el patrocinador ya no existe.
Los pacientes

IBP en pacien- tes con enfermedad de las arterias coronarias COGENT era un internacional, aleatorizado, doble ciego, con
que son clopidogrel ms aspirina ceiving re. doble simulacin, controlado con placebo, de grupos paralelos,
fase 3 estudio de la eficacia y seguridad de CGT-2168, una
combinacin de dosis fija de clopidogrel (75 mg) y omeprazol ( 20

mtodos mg), en comparacin con clopidogrel solo. cin Randomiza- se

Conducta estudio
El ensayo fue diseado por un comit de direccin acadmica
(vase el anexo complementario, disponible con el texto
completo de este artculo en NEJM
. org) y el patrocinador, cals Cogentus farmacu-. El comit
directivo fue el responsable de la direccin general de la
prueba. Una organizacin in- vestigacin clnica, Parexel, lleva una dosis de 75 a 325 mg al da. cegado
a cabo la gestin de datos y la estacin de seguimiento.
Randomiza-
realiz con el uso de bloques permutados estratificados. La
estratificacin se basa en dos factores basales: hallazgos
serolgicos para Helicobacter pylori ( uso positivo o negativo) y
comitante tant (frente a no-uso) de cualquier droga sin aspirina
nonsteroi- dal antiinflamatorio (AINE), incluyendo agentes
selectivos o no selectivos para ase-2 cyclooxygen-. Todos los
pacientes deban recibir aspirina con recubrimiento entrico en

1910 med j N Engl 363; 20 noviembre nejm.org 11, 2010

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kits de estudio y de etiqueta abierta aspirina con cubierta entrica fueron causas cardiovasculares, no fatal farction infarto de in-,
suministrados por Parexel a los investigadores. revascularizacin coronaria, o accidente cerebrovascular isqumico.
Los pacientes eran elegibles si tenan 21 aos de edad o No haba a priori del tamao de muestra cl- culo o hiptesis de no
ms y si el uso de la terapia con clopidogrel con aspirina inferioridad explcita para el punto final cardiovascular. Adjudicacin
concomitante se prev al menos durante los prximos 12 de eventos cardiovasculares fue realizada por un comit
meses, incluidos los pacientes que presentan un sndrome independiente de los cardilogos que no tenan conocimiento de las
coronario agudo o sometidos a la colocacin de un stent asignaciones de estudio con las drogas. eventos hemorrgicos no
coronario. pacien- tes se matricularon en 393 sitios en 15 pases gastrointestinales tambin se registraron y adjudi- cado.
desde enero de 2008 hasta diciembre de 2008.

pacientes hospitalizados para quienes descargan dentro de las

48 horas despus de la aleatorizacin no se anticip fueron
excluidos del estudio. criterios de exclusin adicio- nal fueron la
necesidad de un uso a corto plazo o a largo plazo de un PPI, un H 2- continuas, y los recuentos y porcentajes para las variables
antagonista de los receptores, sucralfato, o misoprostol; preexist-
ing esofagitis erosiva o enfermedad por varices esofgicas o
gstricas o ciruga gstrica nonendoscopic anterior; recepcin de
clopidogrel u otro piridina tieno- durante ms de 21 das antes de
izacin aleatorios; la recepcin de la terapia anticoagulante oral
que no poda ser interrumpido de forma segura para la dura- cin
del estudio; o terapia fibrinoltica reciente.
Puntos finales
El tiempo desde la aleatorizacin a la primera aparicin
de la enfermedad de reflujo gastroesofgico, como se
evidencia por sintomtica endoscpicamente con-
esofagitis erosiva, puesto firme, fue un punto final secun-
dario predefinido. Adjudicacin de eventos
gastrointestinales.Los fue realizada por un comit
independiente de los gastroenterlogos que estaban in-
consciente de las asignaciones de estudio con las
drogas.
Anlisis estadstico
Medianas y los rangos intercuartiles se informan para las variables
categricas. Los anlisis de las variables de tiempo hasta el evento
se llevaron a cabo con el uso de la estadstica de log-rank, curvas
de supervivencia de Kaplan-Meier y Cox modelos de riesgos
proporcionales. Las dos variables principales de estratificacin se in-
Concluyeron en los modelos. Estos anlisis se formaron per- en los
datos para los eventos adjudicadas y secundariamente en los datos
de los eventos comprobada por los investigadores de sitio: el evento
gastrointestinal compuesto, el evento compuesto cardiovascular,
infarto de miocardio y revascularizacin. puntos finales er Oth- se
analizaron de manera descriptiva. tasas de eventos de Kaplan-Meier
se calcularon en 180 das, cubriendo aproximadamente 85% del
perodo de seguimiento total. se informan cocientes de riesgos con
intervalos de confianza del 95%. Dada la sobre la terminacin
prematura de la prueba, dos autores acadmicos analizaron por
separado la base de datos y reconciliados cualquier discrepancia.
Todas las pruebas fueron de dos caras. se consideraron los valores
de P de menos de 0,05 para indicar la significacin estadstica. Los
anlisis se realizaron con el uso de software Stata, versin 9.2, y el
software R, versin 2.92 (R Desa- rrollo Core Team, 2009).

resultados

Los participantes del estudio

Un total de 4444 pacientes fueron seleccionados para su inclusin

El principal punto final ty Safe cardiovascular
preespecificado fue la combinacin de muerte por
en el estudio (Fig. 1 en el anexo complementario). De estos
pacientes, 3873 fueron sometidos a la aleatorizacin y 571 no lo
hicieron. Un total de 3761 pacientes fueron incluidos en los
anlisis: 1876 en el grupo de omeprazol y 1885 en el grupo de
placebo. La duracin mediana de seguimiento fue de 106 das,
con un mximo de 341 das (rango intercuartil, de 55 a 166). Los
dos grupos de estudio fueron bien adaptado con respecto a las
caractersticas iniciales

med j N Engl 363; 20 noviembre nejm.org 11, 2010 1911

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(Tabla 1). La poblacin de estudio representado pacien- tes con Resultados gastrointestinales

riesgo elevado de muerte por causas lar cardiovascu-, con ms de
un cuarto que tenga un historial de infarto de miocardio. La tasa de
cumplimiento estudio-frmaco ([nmero de pastillas dadas - nmero
de pldoras tomadas] nmero de pastillas dadas) fue de 84,5% en
el grupo de omeprazol y 83,3% en el grupo placebo (P = 0,25).
Hubo 55 eventos gastrointestinales adjudicadas, con 47 pacientes
que tiene un nico evento y 4 pacientes que tiene dos eventos. Un
total de 51 primeros eventos gastrointestinales fueron incluidos en
los anlisis de evento de tiempo a. La tasa de eventos, basndose
en el anlisis Kap lan-Meier, para el punto final gastrointestinal
primaria se redujo de 2,9% con placebo a 1,1%

Tabla 1. Las caractersticas basales de los pacientes, segn el tratamiento del estudio. *

Caracterstica omeprazol Placebo

Edad - ao

Mediana 68.5 68.7

Rango intercuartil 60,7-74,4 60,6-74,7

El sexo masculino - no./total no. (%) 1255/1876 (66.9) 1308/1883 (69.5)

raza blanca - no./total no. (%) 1754/1875 (93.5) 1769/1883 (93.9)

ndice de masa corporal

Mediana 28.4 28.3

Rango intercuartil 25,5-31,9 25,5-32,0

negativo para Helicobacter pylori - no./total no. (%) 980/1876 (52.2) 974/1885 (51.7)

El uso de AINE - no./total no. (%) 160/1876 (8,5) 164/1885 (8.7)

antecedentes cardiovasculares - no./total no. (%)

PCI 1334/1861 (71.7) 1331/1863 (71.4)

ACS 782/1855 (42.2) 792/1861 (42.6)

MI 566/1855 (30.5) 531/1861 (28.5)

ALMOHADILLA 223/1855 (12.0) 223/1861 (12.0)

Carrera 136/1855 (7,3) 151/1861 (8,1)

Otra enfermedad vascular 916/1855 (49.4) 948/1861 (50.9)

factores de riesgo cardiovascular - no./total no. (%)

Hipertensin 1497/1869 (80.1) 1526/1874 (81.4)

Diabetes 593/1869 (31.7) 536/1875 (28.6)

hipercolesterolemia 1478/1869 (79.1) 1446/1875 (77.1)

Otro 772/1868 (41.3) 756/1872 (40.4)

Fumar en la actualidad - no./total no. (%) 234/1868 (12.5) 265/1877 (14.1)

El uso actual de alcohol - no./total no. (%) 992/1876 (52.9) 961/1885 (51.0)

Historia de hemorragia gastrointestinal o lcera - no./total no. (%) 78/1876 (4,2) 77/1885 (4,1)

Medicamentos al inicio del estudio - no./total no. (%)

Aspirina 1111/1876 (59.2) 1119/1885 (59.4)

estatina 1274/1876 (67.9) 1254/1885 (66.5)

clopidogrel 1300/1876 (69.3) 1300/1885 (69.0)

* ACS marca el sndrome coronario agudo, gastrointestinal GI, MI infarto de miocardio, NSAID no esteroideo de drogas antiinflam- Matory, enfermedad arterial
perifrica PAD, y la intervencin coronaria percutnea PCI. Los datos para la edad que faltaban para dos pacientes en el grupo de omeprazol y para un
paciente en el grupo de placebo. Race fue reportado por el investigador.

Los datos para el ndice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la estatura en metros) haban desaparecido por 35 pacientes en el
grupo de omeprazol y 34 pacientes en el grupo placebo.

1912 med j N Engl 363; 20 noviembre nejm.org 11, 2010

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con omeprazol a los 180 das despus de la aleatorizacin (P

<0,001 por la prueba de log-rank) (Fig. 1). La razn de riesgo 1.00 Omeprazol

derivado del modelo de Cox fue de 0,34 (95% intervalo de

confianza [IC], 0,18 a 0,63; P <0.001). No hubo interacciones placebo

Probabilidad de Libertad de Primaria

significativas entre los subgrupos o de acuerdo con las Ables

Punto final gastrointestinal

estratificacin variabilidad: presencia frente a ausencia de H. pylori ( P
= 0,47 para la interaccin) y usar frente a la falta de uso de un 0.90

AINE (P = 0,97 para la interaccin) (Fig. 2 en el anexo

complementario). Haba una lnea frontera- interaccin significativa
sobre la base de sexo (p = 0,05 para la interaccin). P <0,001 por la prueba de log-rank

0.00 0
Las tasas de eventos para los componentes individuales del 50 100 150 180 200

punto final gastrointestinal compuesto se enumeran en la Tabla 2. Das

Se observaron diferencias significativas tween BE- el grupo No. en Riesgo

omeprazol y el grupo placebo con respecto a ing abierta
gastroduodenal bleed- (razn de riesgo con omeprazol, 0,12) y
abierta superior sangrado gastrointestinal de ori- gen desconocido
(razn de riesgo, 0,13). El tipo del punto final ite un proceso de
compostaje de la hemorragia gastrointestinal en general (abierta y
oculta) clnica tambin se redujo con omeprazol en comparacin
con el placebo (razn de riesgo, 0,30; 95% CI, 0,13 a 0,66; P =
0,001), como era el tasa del punto final compuesto de sangrado
troduodenal gas abierta o sangrado Tinal gastrointes- superior
abierta de origen desconocido: de 1,2% en el grupo placebo (que se de Tween BE- cardiovascular primaria los dos grupos (p = 0,98
producen en 15 de 1.885 pacientes) a 0,2% (que se producen en 2
de 1.876 pacientes ) (razn de riesgo con omeprazol, 0. 13; IC del
95%,
0,03-0,56; P = 0,001). El nmero de pacientes que necesitan
ser tratados durante 6 meses para prevenir una ocurrencia de
un evento que era parte del criterio de valoracin primario fue
gastrointestinal
55, y el nmero necesario para tratar de prevenir una aparicin
de sangrado gastrointestinal abierta fue 98. Hubo tambin una
reduccin significativa en el nmero de pacientes con eventos
gastrointestinales investigador definidos con ome zole p ra (39
pacientes) en comparacin con placebo (68 pacientes) (razn de final cardio- vascular no difirieron significativamente tween BE-
riesgo con omeprazol, 0,57; IC del 95%, 0,38 a 0,84; P = 0,005).
La tasa de los sntomas de la enfermedad de reflujo
gastroesofgico a 180 das fue del 0,2% en el grupo de
omeprazol y 1,2% en el grupo placebo (razn de riesgo, 0,22;
95% CI, 0,06 a 0,79; P = 0,01). Hubo un caso de obstruccin
gastrointestinal en cada uno de los dos grupos, sin perforaciones comparacin con el placebo (58 pacientes) (razn de riesgo con
en ninguno de los grupos.
placebo 1885 1455 951 523 260 231
Omeprazol 1876 1500 987 553 250 215
Figura 1. De Kaplan-Meier estimaciones de la probabilidad de permanecer libre de Primaria
gastrointestinales Eventos, segn el grupo de estudio.
La tasa de eventos para el punto final primario gastrointestinal en el da 180 estaba
1,1% en el grupo de omeprazol y 2,9% en el grupo placebo.
grupo zole), sin diferencia significativa en la tasa del punto final
por la prueba de log-rank) (Fig. 2). La tasa de eventos a los 180
das despus de la aleatorizacin fue de 5,7% en el grupo
placebo y
4,9% en el grupo de omeprazol (razn de riesgo con omeprazol,
0,99; IC del 95%, 0,68 a 1,44; P = 0,96).
El anlisis de subgrupos de los pacientes con formas OU
variabilidad de la enfermedad vascular, incluyendo infarto de
miocardio ous previ-, no mostr signifi- heterogeneidad no puede
(Fig. 3 en el anexo complementario). Tampoco los resultados
globales difieren significativa- mente sobre la base de los datos
serolgicos CON RESPECTO A H. pylori o el uso de AINE
concomitante (P = 0,42 y P = 0,68, respectivamente, para la
interaccin). Las tasas de los componentes individuales del punto
los dos grupos (Tablas 2 y 3). Hubo dos casos de stent definida o
probable trombosis en el grupo placebo y ninguno en el grupo de
omeprazol. No se encontr diferencia significativa entre los dos
grupos en el n- mero de pacientes con eventos investigador
definidos cardio- vasculares con omeprazol (61 pacientes) en
omeprazol, 1,03; IC del 95%, 0,72-1,47; P = 0,89).

Los resultados cardiovasculares y Otros

Haba 109 eventos cardiovasculares adjudicados (54 en el La tasa de episodios hemorrgicos no gastrointestinales
grupo de placebo y 55 en el omepra- adjudicadas no difiri significativamente BE-

med j N Engl 363; 20 noviembre nejm.org 11, 2010 1913

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Tabla 2. Las tasas de eventos para los puntos de valoracin primario compuesto y sus componentes individuales a los 180 das despus de la

aleatorizacin, de acuerdo con tratamiento del estudio. *

Omeprazol (N = Placebo (N Log-Rank P

Evento 1876) = 1885) Tasa de eventos (95% CI) Valor

omeprazol Placebo

no. de los pacientes con evento

Compuesto de eventos GI 13 38 1.1 (0.4-1.8) 2.9 (1.9 a 3.9) <0,001

hemorragia gastroduodenal abierta 1 8 0,1 (0,0-0,3) 0,6 (0,1-1,0) 0.03

Overt sangrado GI superior del desconocido 1 7 0,1 (0,0-0,3) 0.6 (0.1-1.1) 0.03
origen

hemorragia oculta 6 11 0,6 (0,0-1,2) 0,8 (0,3-1,3) 0.21

dolor GI con erosiva mltiple subyacente 3 8 0,2 (0,0-0,4) 0,7 (0,1-1,3) 0.05
enfermedades

lcera gastroduodenal sintomtica 2 6 0,1 (0,0-0,2) 0,2 (0,0-0,5) 0.27

evento cardiovascular 55 54 4.9 (3.4 a 6.4) 5,7 (4,0-7,3) 0.98

Infarto de miocardio 14 15 1,2 (0,5-2,0) 1,5 (0,6-2,4) 0.83

revascularizacin 42 45 4.0 (2.6 a 5.4) 4.6 (03.01 a 06.01) 0.70

Carrera 4 2 0,2 (0,0-0,5) 0,3 (0,0 hasta 0,7) 0.43

La muerte por causas cardiovasculares 5 3 0,4 (0,0 hasta 0,7) 0,3 (0,0 hasta 0,8) 0.49

Muerte por cualquier causa 5 5 0,4 (0,0 hasta 0,7) 0,5 (0,0-1,1) 1.00

* GI denota gastrointestinal.

interpolar el grupo omeprazol (0,5%) y el grupo pla- cebo
(0,1%) (razn de riesgo con omeprazol,
2,32; 95% CI, 0,60 a 8,98; P = 0,21).
Eventos adversos
La tasa de eventos adversos graves no difiri
significativamente entre los dos grupos (10,1% con
omeprazol y 9,4% con placebo, p = 0,48), ni la tasa de
eventos adversos en general (41,3% y
42,8%, respectivamente; P = 0,33). La diarrea fue portado re- en
3,0% de los pacientes que reciben omeprazol, en comparacin con y el uso de IBP.
1,8% de los que recibieron bo lugar- (P = 0,01). Ningn paciente
haba diarrea causada por la infeccin con Clostridium difficile. No
hubo nuevos casos diagnosticados de osteoporosis. Uno de los
casos de neuropata perifrica se inform en el grupo de cebo PLA. poten- cial de la terapia antitrombtica. estudios aleatorizados previos
No hubo di- ferencias significativas entre los dos grupos en las
sangrado gastrointestinal superior, en pacientes re- ceiving terapia
antiplaquetaria dual que fueron asignados aleatoriamente para
recibir tambin un IBP. ULTERIORES ms, nuestro estudio
prospectivo, doble ciego, aleatorizado no mostr un aumento
significativo en el riesgo de eventos cardiovasculares con el uso
concomitante de clopidogrel y omeprazol, un hallazgo consistente
incluso en subgrupos de alto riesgo y para los puntos finales
individuales. Aunque los estudios observacionales previos han dado
re- sultados contradictorios en este sentido, el presente estudio
revela que no hay seales de dao por concomitante de clopidogrel
La hemorragia gastrointestinal es una complicacin importante
han demostrado que el uso profilctico de IBP y H 2- del receptor de

tasas de neumona, dolor de cabeza, nuseas, anemia, o una los antagonistas reduce el riesgo de lceras endoscpicamente

fractura. ascer- contenida en los pacientes que recibieron aspirina. 13,14

Estos ensayos, sin embargo, no se han diseado para calcular los

Discusin eventos gastrointestinales clnicos, ni han evaluado el beneficio

potencial para los pacientes que reciben terapia de combinacin
Se encontr una reduccin significativa en el riesgo de eventos antiplaquetaria. Ensayos que muestran el valor de los IBP en la
clnicos gastrointestinales, incluyendo manifiesta prevencin recurrente

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alquilar hemorragia gastrointestinal han sido con duct- ed en

poblaciones con alto riesgo de hemorragia gastrointestinal. 17 Nuestro 1.00

juicio, en el que la poblacin estudiada fue de al menos 10 veces ms

Omeprazol
grandes que los de anteriores estudios aleatorios y no se selec- cionado

Probabilidad de Libertad de Primaria

para representar a los pacientes de alto riesgo, mostr una reduccin
placebo

Punto final cardiovasculares

significativa en los eventos que se manifiesta clnicamente hemorragias
gastrointestinales, incluyendo hemorragia manifiesta, con un IBP en 0.90

comparacin con placebo. El nmero necesario a tratar sera muy

probablemente ms bajos para una poblacin de pacientes con mayor
riesgo gastrointestinal que nuestra poblacin de estudio. P = 0,98 por la prueba de log-rank

0.00 0
agentes antiplaquetarios nuevos y ms potentes estn entrando 50 100 150 180 200

en el mbito clnico. 35-40 Sin embargo, la bsqueda reincorporacin al Das

clopidogrel sigue siendo importante, dado que tiene una amplia gama No. en Riesgo

de usos y que la forma genrica ya est disponible en ciertas partes placebo 1885 1449 945 515 250 218
Omeprazol 1876 1488 966 537 242 205
del mundo y puede ser ms ampliamente disponible relativamente
pronto. Adems, los estudios con dosis ms altas de clopidogrel estn
Figura 2. De Kaplan-Meier estimaciones de la probabilidad de permanecer libre de eventos
en curso. Por lo tanto, la evaluacin de posibles interacciones entre cardiovasculares primarios, segn el grupo de estudio.
medicamentos con clopidogrel sigue siendo importante. La tasa de eventos para el punto final cardiovascular primario en el da 180 fue del 4,9% en el grupo
de omeprazol y 5,7% en el grupo placebo.

El hecho de que varios (aunque no todos) los estudios han

demostrado que los IBP bloquean el efecto antiplaquetario de en efecto atenuar la eficacia de grel clopido-. Un estudio que
clopidogrel, a pesar de que hace pera no AP- ser cualquier interaccin involucr genotipado mucho ms grande sera necesario
clnica significativa entre los frmacos, tambin cuestiona el uso de la determinar si este es el caso. Sin embargo, con respecto al
prueba ex vivo antiplaquetario para alterar la terapia clnica. 28 Ex punto final cardiovascular, un mayor n- mero de pacientes
ensayos de plaquetas in vivo han sido ya demostrado ser de lo inicialmente previsto se rod es-, y aunque se trunc el
potencialmente engaosa larmente, particu- para la evaluacin de las perodo de seguimiento, se esperara que el riesgo de
interacciones de drogas. Por ejem- plo, preocupaciones iniciales sobre eventos cardiovasculares a ser mayor poco despus de la
ciones ex vivo manifestacin de interacciones con clopidogrel estatina aparicin de un sndrome coronario agudo o intervencin
no se confirmaron en estudios clnicos. 41,42 Adems el trabajo en el coronaria percutnea. La ausencia de un efecto sobre el
rea de evolucin de los ensayos de funcin plaquetaria es claramente sangrado no gastrointestinales tambin SUP- puertos la
necesario. El potencial de los estudios de observacin a ser engaoso ausencia de una interaccin entre clopidogrel y omeprazol,
es tambin digno de mencin. ya que si los IBP dismi- ish el efecto antiplaquetario de
clopidogrel, tambin deben disminuir la velocidad de
sangrado no gastrointestinales.
Existen limitaciones en nuestro anlisis. En primer lugar, ya
que el ensayo fue interrumpido prematuramente, su poder es
limitado, debido a un menor nmero de eventos que se haba
previsto. En segundo lugar, ser- hacer que el intervalo de Otra limitacin del estudio es que la formulacin de una
confianza alrededor de la razn de riesgo de eventos sola pldora utilizamos difiere de omeprazol genrico con
cardiovasculares es amplia, la au- sencia de la interaccin entre respecto a su cintica de liberacin. Por ltimo, este estudio no
clopidogrel y omeprazol no puede considerarse como una fue diseado para detectar cualquier diferencia entre los IBP
conclusin definitiva. Dado que el 94% de la poblacin era blanco, con respecto a una posible interaccin, aunque el PPI ms
la prevalencia esperada de homocigosis para el citocromo P-450 comnmente y consistentemente implicado en estudios ex vivo
gen de prdida de funcin ha sido omeprazol. 21,43

CYP2C19 fue de 2 a 3%, y en pacien- tes homocigotos, los IBP En conclusin, nuestra evaluacin de los IBP aleatorizado
puede reducir an ms el nivel del metabolito activo de frente a placebo en pacientes con enfermedad arterial coronaria
clopidogrel en un grado que que reciban doble antiplate-

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entre IBP y clopidogrel, mientras que hay una reduccin

Tabla 3. Ratios de peligro para el tratamiento con omeprazol, frente a placebo, de Cox de riesgos

proporcionales de modelado.
significativa en ing bleed- gastrointestinal con el uso PPI en
comparacin con placebo. La investigacin adicional ser
Evento Cociente de riesgos (95% CI) P Valor
necesaria para determinar el enfoque ptimo para reducir el
Compuesto de eventos gastrointestinales 0,34 (0,18 a 0,63) <0,001 riesgo de eventos adversos gastrointestinales en los pacientes
Compuesto de eventos cardiovasculares 0,99 (0,68 a 1,44) 0.96 que reciben terapia antitrombtica potente, pero pro- inhibicin

Infarto de miocardio 0,92 (0,44 a 1,90) 0,81 bomba de protones profilctico parece ser prometedor.

revascularizacin 0,91 (0,59 a 1,38) 0.64

Apoyado por Cogentus farmacuticos. formularios de divulgacin proporcionados por los

dejar que la terapia ofrece la seguridad de que no hay ninguna autores estn disponibles con el texto completo de este artculo en NEJM.org.
interaccin clnicamente cardiovascular significativa

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gastrointestinal en antiplaquetario frente a clopidogrel en pacientes

diario Archivo en nejm.org

Cada nmero de la diario ya est disponible en NEJM.org, comenzando por el primer artculo publicado en enero de
1812. El archivo completo es todo tipo de bsquedas y navegacin de ttulos y tablas de contenido es fcil y disponible
para todos. suscriptores individuales tienen derecho al libre acceso de 24 horas a 50 artculos de fichero de cada ao. El
acceso a los contenidos en el archivo est disponible en una base por artculo y tambin se est proporcionando a travs

muchas suscripciones institucionales.

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