AAOMM - Actualizaciones en Osteología

ACTUALIZACIONES EN OSTEOLOGA
Asociacin Argentina de Osteologa y Metabolismo Mineral.
Ernesto Bertani
Rio arroba, 2010
Acrlico sobre lienzo, 80 x 120 cm
www.ernestobertani.com.ar
Agradecimiento a Coleccin Zurbaran,
Cerrito 1522, CABA (www.zurbaran.com.ar)
VOL. 10, N 1
enero / abril 2014
ISSN 1669-8975 (Print); ISSN 1669-8983 (Online)
www.osteologia.org.ar
Rosario (Santa Fe), Argentina
Indizada en EBSCO, Latindex, LILACS, Scopus & Embase y SIIC Data Bases
Actualizaciones en Osteologa, VOL. 10 - N 1 - 2014 1

Publicacin de la Asociacin Argentina de Osteologa y Metabolismo Mineral.
VOL. 10, N 1
enero / abril 2014
ISSN 1669-8975 (Print); ISSN 1669-8983 (Online)
www.osteologia.org.ar
Rosario (Santa Fe), Argentina
Aparicin: cuatrimestral
Directora: Luisa Carmen Plantalech

Seccin Osteopatas Metablicas. Servicio de Endocrinologa y Metabolismo. Hospital Italiano de Buenos
Aires. Juan D Pern 4190,Ciudad de Buenos Aires (C1181ACH), Argentina.
Asociacin Argentina de Osteologa y Metabolismo Mineral

PROPIETARIO: Asociacin Argentina de Osteologa y Metabolismo Mineral
DOMICILIO LEGAL: 9 de julio 1324, (2000) Rosario, Santa Fe, Argentina
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2 Actualizaciones en Osteologa, VOL. 10 - N 1 - 2014

Comit Editorial
Publicacin de la Asociacin Argentina de Osteologa y Metabolismo Mineral.
DIRECTORA
Luisa Carmen Plantalech
Seccin Osteopatas Metablicas. Servicio de Endocrinologa y Metabolismo. Hospital Italiano de
Buenos Aires, Argentina. editora-responsable@osteologia.org.ar
DIRECTORES ASOCIADOS
Lucas R. M. Brun
Laboratorio de Biologa sea. Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de Rosario.
Rosario, Argentina. editor-asociado@osteologia.org.ar
Alfredo Rigalli
Laboratorio de Biologa sea. Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de Rosario.
Rosario, Argentina. Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas
(CONICET). editor-asociado@osteologia.org.ar
SECRETARIA DE REDACCIN
Mara Lorena Brance
Centro de Reumatologa, Rosario, Argentina. redaccion@osteologia.org.ar
CORRECTORA DE TEXTO
Prof. Mara Isabel Siracusa. maisasiracusa@yahoo.com.ar
CUERPO EDITORIAL
Alicia Bagur
Centro de Osteopatas Mdicas Dr. Carlos Mautalen. Buenos Aires, Argentina.
Teresita Bellido
Dept. of Anatomy & Cell Biology Adjunct Professor. Division of Endocrinology, Dept. of Internal
Medicine Indiana University School of Medicine. Indianapolis, USA
Ricardo Boland
Departamento de Biologa, Bioqumica y Farmacia. Universidad Nacional del Sur. Baha Blanca,
Argentina. Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas (CONICET)
Haraldo Claus Hermberg
Servicio de Endocrinologa y Metabolismo del Hospital Alemn. Buenos Aires, Argentina.
Adriana Dusso
Investigador Senior. Laboratorio de Nefrologa Experimental. IRB Lleida (Instituto de Investigaciones
Biomdicas de Lleida). Fundacion Privada Dr. Pifarr y Hospital Universitario Arnau de Vilanova.
Facultad de Medicina. Universidad de Lleida. Lleida. Espaa.
Jos Luis Ferretti
Director del Centro de Estudios de Metabolismo Fosfoclcico (CEMFoC). Hospital del Centenario.
Rosario. Argentina. Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas
(CONICET) y del CIUNR.
Ana Mara Galich
Jefa de la Seccin Osteopatas Metablicas y Mdica de planta del Servicio de Endocrinologa del
Hospital Italiano de Buenos Aires.
Carlos Mautalen
Centro de Osteopatas Mdicas Dr. Carlos Mautalen. Buenos Aires, Argentina.
Jos Luis Milln
Sanford-Burnham Medical Research Institue. La Jolla, CA, USA.

Comit Editorial
Armando Negri
Profesor Escuela de Medicina Universidad del Salvador y Escuela de Postgrado Universidad del
Salvador. Mdico de Planta senior. Instituto de Investigaciones Metablicas. Editor de la Revista
Argentina de Osteologa. Editor Asociado Revista de Nefrologa Dilisis y Transplante.
Beatriz Oliveri
Seccin Osteopatas Mdicas, Hospital de Clnicas, UBA. Buenos Aires. Centro de Osteopatas
Mdicas Dr. Carlos Mautalen. Buenos Aires, Argentina. Investigadora del Consejo Nacional de
Investigaciones Cientficas y Tcnicas (CONICET)
Lilian I. Plotkin
Assistant professor, Deptarment of Anatomy & Cell Biology Adjunct Professor. Indiana University
School of Medicine. Indianapolis, USA.
Rodolfo Puche
Laboratorio de Biologa sea y Metabolismo Mineral. Ctedra de Qumica Biolgica. Facultad de
Ciencias Mdicas. Universidad Nacional de Rosario. Rosario, Argentina
Emilio Roldn
Departamento de Investigaciones Musculoesquelticas, Instituto de Neurobiologa (IDNEU) Buenos
Aires; Direccin Cientfica, Gador SA. Buenos Aires, Argentina.
Ana Russo de Boland
Departamento de Biologa, Bioqumica y Farmacia. Universidad Nacional del Sur. Baha Blanca,
Argentina.
Nori Tolosa de Talamoni
Laboratorio de Metabolismo Fosfoclcico y Vitamina D Dr. Fernando Caas. Ctedra de Bioqumica
y Biologa Molecular. Facultad de Ciencias Mdicas. Universidad Nacional de Crdoba. Crdoba,
Argentina.
Helena Salerni
Ex presidente de la Sociedad Argentina de Osteoporosis. Mdica especialista en Osteopatas
Mdicas. Divisin Endocrinologa del Hospital Durand. Buenos Aires, Argentina.
Julio Ariel Snchez
Mdico Director, Centro de Endocrinologa. Rosario, Argentina.
Ex-director Actualizaciones en Osteologa 2005-2012.
Eduardo Slatopolsky
Renal Division. Department of Internal Medicine. Washington University School of Medicine. St.
Louis, Missouri, USA.
Jos R. Zanchetta
Director de la Maestra de Osteologa y Metabolismo Mineral de la Escuela de Posgrado de la Facultad
de Medicina, Universidad del Salvador. Director del Instituto de Investigaciones Metablicas (IDIM),
Argentina.
AUTORIDADES DE AAOMM
COMISIN DIRECTIVA 2014-2015
Presidente Vocales
Dra. Virginia Massheimer Dra. Gabriela Diaz Barboza
Dra. Mirena Butazzoni
Vicepresidente
Dra. Cristina Tau Dra. Lorena Brance
Dr. Adrin Campelo
Secretaria Dr. Pablo Cutini
Dra. Susana Morelli
Dra. Virginia Lezcano
Tesorera Dra. Graciela Santilln
Dra. Maria Beln Rauschemberger Dra. Marisa Sandoval

ndice
Vol 10, N4, enero / abril 2014
NDICE
EDITORIAL / Editorial
Densitometra sea por DXA: sobrevida asegurada
Bone densitometry by DXA: safe survival
Diana C. Gonzlez 7
CONSENSOS Y EDUCACIN EN OSTEOLOGA / Consense Documents and Osteology Education

Sndrome de hueso hambriento asociado al hiperparatiroidismo secundario
en la enfermedad renal crnica
Hungry bone syndrome associated to secondary hyperparathyroidism due
to chronic renal failure
Soledad Crucelegui, Guillermo Rosa Diez, Diego Serra, Mara Ins Ortiz, Mara Diehl 11
ARTCULOS ORIGINALES / Originals

Efectos de la ingesta de cafena materna en los niveles de cortisol materno
y en la osificacin endocondral de la prole
Effects of caffeine intake in mothers on maternal cortisol levels
and offspring endochondral ossification
Amanda Maria Sena Reis, Ana Cludia Moura Batista, Natlia de Melo Ocarino, Rogria Serakides 20
COMUNICACIONES BREVES / Short Comunication

Densidad de calcio de los alimentos lcteos
clasificados segn su densidad calrica
Calcium density from dairy foods classified according to their caloric density
Florencia Botticella, Mara Vernica Cmpora, Mara Josefina Ferro,
Florencia Scibona, Julieta Villalba, Mara Elena Torresani 37

ndice
SECCIN CULTURAL / Cultural Section

El colmillo del narval
Narwhal`s tusks
Ariel Snchez 42
ACTUALIZACIONES / Reviews
Osteocitos mirando hacia arriba (o La estructura sea vista desde abajo)
Osteocytes looking upwards (OR bone structure watched from below)
Jos Luis Ferretti, Gustavo Roberto Cointry, Ricardo Francisco Capozza 43
IMGENES EN OSTEOLOGA / Imaging in Osteology

El receptor de la vitamina D en clulas de msculo esqueltico
Vitamin D receptor in skeletal muscle cells
Ana Paula Irazoqui, Ricardo Boland, Claudia Buitrago 81
Diagnstico de las calcificaciones vasculares

por mtodos radiolgicos semicuantitativos
Diagnosis of vascular calcification by radiologyc and semiquantitative methods
Guillermo Rosa Diez, Mara Soledad Crucelegui, Griselda Irina Bratti, Mara Diehl, Ana Mara Galich 82
CONTROVERSIAS / Controversies
Controversias en la medicin de 25-hidroxivitamina D
Controversies in measuring 25-hydroxyvitamin D
Erich Fradinger 85
CASUSTICAS / Case Reports

Hipofosfatemia e hiperfosfatemia espurias en una paciente
con mieloma mltiple
Spurious hypophosphatemia and hyperphosphatemia in a patient
with multiple myeloma
Mara Diehl, Carolina L. Carrizo, Dorotea Fantl, Graciela B. Jimnez 91
COMENTARIOS BIBLIOGRFICOS / Bibliographical Comments

Glucocorticoid dose determines osteocyte cell fate.
FASEB J 2011; 25: 3366-76.
Carola B. Bozal 97

INSTRUCCIONES PARA AUTORES / Information for Authors 100

Actual. Osteol 2014; 10(1): 7-10.
Internet: http://www.osteologia.org.ar
EDITORIAL / Editorial
DENSITOMETRA SEA POR DXA: SOBREVIDA ASEGURADA

Diana C. Gonzlez*
Mdica, directora asociada en MAUTALEN, Salud e Investigacin.
La densitometra sea (DMO) tiene el meritorio ttulo de ser el primer mtodo objetivo que
permiti valorar cambios en el contenido mineral del hueso. Antes de la dcada del 70, los
mdicos no contbamos con un mtodo accesible, sencillo y prctico que permitiera valorar la
masa sea de nuestros pacientes.
En un artculo dedicado a describir el desarrollo de la DMO hasta el comienzo de los aos
90, los autores destacan una frase de Borje Nordin muy ilustrativa al respecto: la densitome-
tra sea rescat a la osteoporosis del reino de la adivinanza y la llev al de la ciencia mdica.1
La DMO ha sido y sigue siendo una herramienta fundamental para el diagnstico de la os-
teoporosis, enfermedad cuya caracterstica primordial es la disminucin de la resistencia sea
que predispone a la ocurrencia de fracturas ante traumatismos mnimos.
La masa sea cuantificable a travs de la densitometra por DXA est estrechamente aso-
ciada a la fortaleza sea, es decir, a la resistencia de los huesos a la deformacin y a la fractura
cuando son sometidos a diferentes grados de carga. Sin embargo, hay pacientes que se frac-
turan a pesar de tener una DMO normal y por otro lado pacientes con densidades seas muy
bajas no se fracturan. Se ha demostrado, adems, que varios de los frmacos de uso habitual
en el tratamiento de la osteoporosis tienen muy buena eficacia antifracturaria a pesar de indu-
cir cambios pequeos en la DMO, es decir que la mejora en la DMO explica solo parcialmente
esa eficacia antifractura.
Hoy sabemos que la masa sea es un factor importante entre los determinantes de la
resistencia sea, pero no es el nico ya que en ella intervienen: a) la estructura o geometra
de los huesos, que comprende forma, tamao y su microarquitectura (nmero, tamao y co-
nectividad trabecular) y b) las propiedades del material seo en cuanto a la mineralizacin, las
caractersticas cualitativas de la matriz sea y las microlesiones.
El nico acceso al estudio de la microarquitectura sea hasta hace unos aos era la histo-
morfometra a travs de la biopsia sea, mtodo invasivo solo aplicable en la prctica clnica a
determinadas y muy selectivas situaciones patolgicas.
Nuevas tcnicas no invasivas ms novedosas, como la tomografa computarizada (TC) vo-
lumtrica, la tomografa computarizada de alta resolucin, la resonancia magntica de alta
* Correo electrnico: dianabertini@fibertel.com.ar

Editorial
resolucin, la microtomografa computarizada, etc., al conseguir niveles de resolucin ms

altos permiten acceder a la configuracin de la microarquitectura sea y aportan datos sobre
calidad o resistencia seas que con la DMO no se obtienen.
El uso de esta nueva tecnologa presenta, sin embargo, limitaciones prcticas como el alto
costo, la exposicin a mayor radiacin, la falta de normativizacin de datos, la poca disponibi-
lidad de equipos y el hecho de que se aplica primariamente a la investigacin clnica.
La TC perifrica de alta resolucin (HR pQCT) aporta informacin sobre el esqueleto pe-
rifrico (por este mtodo se estudian radio y tibia), pero no nos da informacin directa sobre
la calidad sea de la columna y el fmur, que son las localizaciones ms importantes de las
fracturas osteoporticas. Otra limitacin es que los niveles de resolucin usados de 82 m
que permiten adecuados niveles de exposicin a la radiacin pueden ser insuficientes para
identificar cambios en la morfologa trabecular que son de similar magnitud. Lo mismo ocurre
con la porosidad intracortical por debajo de esa resolucin. El problema es que esos poros
ms pequeos seran los parcialmente reducidos por la terapia antirresortiva. Por otro lado, el
algoritmo utilizado para separar hueso de tejido blando y hueso cortical de trabecular tambin
puede dar lugar a una inadecuada cuantificacin del material seo, composicin y estructura,
ya que el hueso nuevo depositado durante el remodelamiento tiene menor densidad y no al-
canza el umbral del algoritmo para la separacin mencionada.2
Llegamos entonces a que la DMO por s sola es insuficiente para determinar la resistencia
sea, y en esto radica su principal dificultad para predecir el riesgo de fractura y evaluar la res-
puesta teraputica. Desde el punto de vista tcnico, la DMO por absorciometra de doble ener-
ga tiene la limitacin de ser una medicin plana (mide el rea proyectada por el hueso en un
plano de dos dimensiones) y no volumtrica y adems no diferencia entre los compartimentos
cortical y trabecular. Sin embargo, la medicin de DMO en columna, fmur o radio tiene buena
correlacin con la resistencia sea (r 2 = 50-90%) y puede considerarse que, hasta el momento,
es el factor cuantificable con mayor valor predictivo del riesgo de fractura.3
La realidad de la prctica clnica habitual nos muestra los distintos escenarios donde la
DMO es una herramienta de gran valor y, por el momento, irremplazable:
Ante una mujer en edad cercana a la menopausia, una DMO nos permite identificar aquella
paciente con una masa sea inadecuada para enfrentar la prdida sea que provocar la
cesacin de la produccin de estrgenos.
En la posmenopausia, la comparacin entre dos densitometras realizadas en el lapso de un
ao nos permite identificar una paciente con una prdida sea acelerada, en cuyo caso la
medicin de marcadores seos son tiles para confirmar un remodelamiento seo aumen-
tado y seleccionar la teraputica de prevencin ms adecuada.
En el caso de un paciente con antecedente de una o ms fracturas por traumatismos m-
nimos, aunque ya no necesitamos de la densitometra para establecer el diagnstico de
osteoporosis, esta nos permitir monitorizar los cambios positivos esperables con el trata-
miento instituido.
Desde el momento en que los incrementos en la DMO estn relacionados con disminucin
del riesgo de fractura se puede asumir, entonces, que el tratamiento est resultando eficaz,
si tiene como consecuencia un aumento de la densidad sea.
Por el contrario, si bien la DMO no es un subrogante perfecto de eficacia antifracturaria, lejos
de los ensayos clnicos y frente al paciente individual, una disminucin significativa de la masa
sea durante un tratamiento anticatablico nos permite considerar que la respuesta terapu-
tica es inadecuada o sospechar que el tratamiento no se ha cumplido correctamente.4

Editorial
La densitometra permiti, adems, abrir nuevos captulos en las osteoporosis secundarias

al identificar el impacto seo de algunas patologas que cursan con malabsorcin intestinal
como la enfermedad celaca y la enfermedad de Crohn, sin necesidad de llegar al grado ms
extremo de compromiso seo como es una osteomalacia. Las osteopenias y osteoporosis
secundarias provocados por tratamientos antineoplsicos coadyuvantes para el cncer de
mama como los inhibidores de la aromatasa tambin se detectaron y describieron gracias a
los estudios densitomtricos realizados en poblaciones de mujeres sometidas a esos trata-
mientos, lo que permiti la implementacin temprana de medidas de prevencin de la prdida
sea. Lo mismo es aplicable a la artritis reumatoidea con corticoterapia o sin ella, y en el se-
guimiento y decisin de tratamiento quirrgico en el hiperparatiroidismo primario, sobre todo
en el normocalcmico.
Otras aplicaciones del densitmetro

Con los equipos DXA tambin se puede realizar la morfometra vertebral (VFA) en el mis-
mo momento en que el paciente hace una densitometra. Este estudio permite en muy pocos
minutos identificar fracturas vertebrales, que a menudo son asintomticas y por lo tanto de
difcil reconocimiento clnico. No obstante, tiene algunas limitaciones, por ejemplo la dificultad
en la correcta visualizacin de vrtebras dorsales altas superiores a D7 en el 30 a 60% de los
pacientes, y que no permite el diagnstico diferencial entre fractura de origen osteoportico y
neoplsico, que s puede realizarse con imgenes de mayor resolucin como las que se obtie-
nen con tomografa computarizada o resonancia magntica. El anlisis semiautomtico de las
alturas vertebrales anterior, media y posterior y la relacin o cociente entre las alturas media/
posterior y anterior/posterior permiten identificar deformaciones vertebrales por acuamiento,
biconcavidad y compresin entre moderados y severos, de acuerdo con el esquema de
Genant, pero identifican con una moderada sensibilidad las deformaciones leves, por lo que
se recomienda la inspeccin visual usando el mtodo semicuantitativo de Genant ya mencio-
nado. Los puntos a partir de los cuales se producen las mediciones se corrigen manualmente,
lo que imprime al estudio cierta subjetividad y constituye otra de sus limitaciones. La escoliosis
tambin presenta dificultades para la interpretacin de fracturas vertebrales. Entre las ventajas
que ofrece la morfometra por DXA se encuentran: que es un estudio rpido y que se puede
hacer simultneamente con la densitometra, implica una muy baja radiacin (menos del 5% de
una radiografa simple de columna) y bajo costo en relacin con la radiologa convencional, hay
menos distorsin de la imagen porque el haz de rayos X es ortogonal a la columna reduciendo
el efecto de paralaje en los platillos vertebrales, y es de fcil acceso considerando los nume-
rosos densitmetros que se encuentran funcionando en la actualidad. Por lo tanto, sin recurrir
a la radiologa convencional, una morfometra realizada simultneamente con la densitometra
mediante la cual se estudia inicialmente a un paciente permitir un mejor diagnstico y la con-
siguiente eleccin de la teraputica adecuada segn se detecten o no fracturas vertebrales
prevalentes; esto da un valor agregado a la densitometra sea mejorando la prediccin de
riesgo de fracturas.
Los equipos DXA de ltima generacin permiten aplicar un programa para el anlisis es-
tructural de la cadera (HSA), por el cual, adems de obtener datos de distribucin de la masa
sea en sectores especficos del fmur proximal, aportan datos de la geometra estructural de
la cadera (ancho del cuello femoral, su ngulo y longitud, longitud de la cadera) y por complejos
algoritmos de clculo se obtienen momento de inercia, dimetros subperistico y endocortical,
grosor promedio del hueso cortical, mdulo de seccin e ndice de flexin.

Editorial
Algunas publicaciones recientes informan resultados alentadores obtenidos con la incorpo-

racin al densitmetro de un novedoso programa que, mediante el anlisis de la distribucin
de los niveles de grises de los pixeles de las imgenes obtenidas por DXA, permite obtener
informacin sobre el estado de la estructura trabecular, lo que se denomina trabecular bone
score (TBS).
El valor del TBS demostr estar relacionado con el nmero y la conectividad trabecular y,
por lo tanto, agregara informacin sobre la microarquitectura sea mejorando la capacidad
diagnstica de la densitometra. Este tema fue oportunamente revisado por el Dr. R. Puche en
Actualizaciones en Osteologa,5 y otra muy reciente revisin de Silva y cols. ilustra extensa-
mente la utilidad potencial del TBS como herramienta clnica en el diagnstico, prediccin de
riesgo y respuesta al tratamiento de la osteoporosis.6
Mientras se contina ganando experiencia con los estudios de microarquitectura del hueso
perifrico mediante la TC de alta resolucin, la informacin sobre la microarquitectura verte-
bral con el TBS y con los parmetros macroestructurales y las variables biomecnicas que
puede aportar el HSA, tanto para el clnico general como para el especialista en enfermedades
metablicas seas, la DMO de columna y fmur sigue siendo en la actualidad la mejor opcin
diagnstica y de seguimiento en la osteoporosis.
Referencias
1. Bagur A, Mautalen C. El desarrollo de la den- 4. Diez Prez A, Adachi JD, Agnusdei D, et al.
sitometra sea hasta el comienzo de los 90. Treatment failure in osteoporosis.
Osteoporosis y Enfermedades seas 2008; VII Osteoporosis Int 2012; 23: 2769-74.
(2): 20-3. 5. Puche R. El tejido seo esponjoso y su evalu-
2. Seeman E. Bone morphology in response to acin por medio de imgenes. Actual Osteol
alendronate as seen by high resolution com- 2013; 9(3): 277-87.
puted tomography: through a glass darkly. 6. Silva B, Leslie W, Resch H, et al. Trabecular
J Bone Miner Res 25(12): 2553-7. bone score: a noninvasive analytical method
3. Del Ro L. Avances en imagenologa. Cap. 19. based upon the DXA image. J Bone Miner Res
En: Ardila E, Mautalen C, Jimnez C (eds.) 2014; 29(3): 518-30.
Osteoporosis en Iberoamrica. 2a ed. Bogot:
Manual Moderno, 2012, p. 323-44.

Actual. Osteol 2014; 10(1): 11-19.
CONSENSOS Y EDUCACIN EN OSTEOLOGA

Consense Documents and Osteology Education
SNDROME DE HUESO HAMBRIENTO ASOCIADO AL HIPERPARATI-

ROIDISMO SECUNDARIO EN LA ENFERMEDAD RENAL CRNICA
Soledad Crucelegui,1 Guillermo Rosa Diez,1 Diego Serra,1 Mara Ins Ortiz,2 Mara Diehl2*
1. Servicio de Nefrologa, 2. Servicio de Endocrinologa y Medicina Nuclear, Hospital Italiano
de Buenos Aires.
Resumen miento, ya que existe una gran variacin indi-

El sndrome de hueso hambriento (SHH) se vidual en el requerimiento de calcio y vitamina
caracteriza por un aumento de la captacin D. La reduccin de la medicacin administra-
sea de calcio, fsforo y magnesio luego del da debe ser gradual. En casos de compromi-
descenso brusco de la hormona paratiroidea so seo grave la necesidad de suplementos
posparatiroidectoma. La hipocalcemia por de calcio y vitamina D por SHH puede prolon-
SHH es frecuente en pacientes con hiperpa- garse durante meses o aos. Es necesario un
ratiroidismo secundario a enfermedad renal seguimiento intensivo e interdisciplinario en el
crnica (HPT secundario). Los factores pre- posoperatorio inmediato y tardo para evitar
dictores del SHH tienen relacin con la mag- complicaciones.
nitud del hiperparatiroidismo y la gravedad del Palabras clave: sndrome hueso hambriento,
compromiso seo (elevacin de la fosfatasa paratiroidectoma, hiperparatiroidismo secun-
alcalina, dolores seos, alteraciones radiol- dario, hipocalcemia, enfermedad renal crni-
gicas). El descenso de la calcemia es rpido ca.
y puede asociarse a manifestaciones clnicas
como tetania y convulsiones. La hipofosfate-
mia de magnitud y la hipomagnesemia son in- Summary
frecuentes en pacientes con HPT secundario.
Se sugiere comenzar la infusin de gluconato HUNGRY BONE SYNDROME ASSOCIATED
de calcio preferentemente por va central con TO SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM
bomba de infusin continua al finalizar la ci- DUE TO CHRONIC RENAL FAILURE
ruga. El tratamiento con calcio y calcitriol va
oral se inicia cuando se autoriza la ingesta. Es Hungry bone syndrome (HBS) after
importante utilizar durante la dilisis un bao parathyroidectomy is characterized by an
rico en calcio. Asimismo es necesario realizar increase in the bone uptake of calcium,
controles de laboratorio frecuentes en el po- phoshate and magnesium induced by the
soperatorio inmediato para adecuar el trata- acute descent of parathyroid hormone.
* Correo electrnico: maria.diehl@gmail.com

Crucelegui y col.: Sndrome de hueso hambriento
en el hiperparatiroidismo secundario
Hypocalcemia is frequent following surgery for caracteriza al sndrome de hueso hambriento

secondary hyperparathyroidism in patients with (SHH).
chronic kidney disease. It may be abrupt and La resorcin sea inducida por la PTH dis-
associated with clinical manifestations such as minuye luego de la paratiroidectoma, mien-
tetany and seizures. Severe hypophosphatemia tras que la actividad osteoblstica persiste. El
and hypomagnesemia may be present but are desequilibrio entre la formacin y la resorcin
unusual in patients with chronic kidney disease. luego del descenso brusco de la PTH produce
The factors that predict HBS are related to un aumento de la captacin sea de calcio,
the severity of the hyperparathyroidism and fsforo y magnesio que determina el SHH.1
bone compromise (i.e., elevation of alkaline El SHH ocurre despus de la paratiroidec-
phosphatase, bone pain and radiologic toma en pacientes con hiperparatiroidismo
findings). We suggest initiating i.v. calcium primario (HPT primario) o secundario a enfer-
gluconate using a continuous infusion pump medad renal crnica (HPT secundario) o a la
and central venous catheter immediately after tiroidectoma por hipertiroidismo. En todas las
surgery. High-calcium hemodyalisis bath is circunstancias se advierte, previo a la ciruga,
recommended. Oral calcium and calcitriol un aumento del remodelamiento seo indu-
supplements should be administered as soon cido por el exceso de hormona paratiroidea
as possible. There is a wide variation in calcium o tiroidea. Tambin se ha descripto SHH en
and calcitriol requirement. Treatment is to be pacientes tratados con cinacalcet por HPT
adjusted according to frequent laboratory urmico y en pacientes con metstasis osteo-
controls. Calcium and vitamin D doses should blsticas.1,2
be reduced gradually. Patients with severe El descenso de la calcemia en el SHH es
bone disease may need prolonged treatment rpido y puede asociarse a manifestaciones
with calcium and vitamin D. An intensive and clnicas graves como la tetania y convulsio-
multidisciplinary follow-up after surgery and in nes. Tambin pueden producirse hipofosfate-
the long term are mandatory to ensure patient mia e hipomagnesemia. Ambas alteraciones
safety and favorable outcome. ocurren con mayor frecuencia en pacientes
Key words: hungry bone syndrome, parathy- con HPT primario en relacin con el HPT se-
roidectomy, secondary hyperparathyroidism, cundario.
hypocalcemia, chronic kidney disease. Existen controversias en los criterios diag-
nsticos, factores predictores, prevalencia,
Introduccin prevencin, tratamiento y seguimiento del
El hipoparatiroidismo y el sndrome de SHH luego de la paratiroidectoma por HPT
hueso hambriento (SHH) se consideran las secundario.
causas ms importantes de hipocalcemia lue- El objetivo de este artculo es aportar la
go de la ciruga paratiroidea y tiroidea. experiencia acumulada en el diagnstico y
El hipoparatiroidismo reduce la resorcin tratamiento del SHH luego de la ciruga de
sea, la reabsorcin tubular renal y la absor- paratiroides en pacientes con enfermedad re-
cin intestinal de calcio. La hipocalcemia es nal crnica e hiperparatiroidismo secundario
transitoria en la mayora de los pacientes, grave.
aunque en algunos casos el hipoparatiroidis-
mo posquirrgico es definitivo. Definicin, factores predictores e inciden-
La presencia de hipocalcemia posoperato- cia del sndrome de hueso hambriento
ria grave, prolongada, sintomtica, o que re- luego de la ciruga del hiperparatiroidismo
quiere un importante aporte de calcio, niveles secundario en la enfermedad renal crnica
de parathormona (PTH) normales o elevados El SHH es una complicacin importante en

pacientes operados por HPT secundario. La suficiencia cardaca, arritmias y prolongacin

incidencia publicada vara entre 20 y 100%, del intervalo QT en el electrocardiograma. Los
segn distintas observaciones. La amplitud signos de Chvostek y Trousseau orientan el
del rango se debe a los diferentes criterios diagnstico de hipocalcemia.12
diagnsticos.3,4,5 Las comunicaciones refieren presencia de
El SHH se define teniendo en cuenta los sntomas asociados a hipocalcemia entre 23
niveles de calcemia (< 7,5 a 8,5 mg/dl), pre- y 95% de los casos. La poblacin analizada
sencia de sntomas, duracin de la estada por McHenry con una mayora de pacientes
hospitalaria, necesidad de calcio intravenoso sintomticos se caracterizaba por un impor-
o la combinacin de ms de uno de estos pa- tante compromiso seo prequirrgico (dolor,
rmetros.3 En el trabajo de Cheng y col., la inci- fracturas, resorcin subperistica o tumores
dencia fue de 22% si el punto de corte era una pardos).13
calcemia menor de 7,0 mg/dl, y de 100% si se La ciruga de paratiroides en pacientes con
consideraban valores inferiores a 8,5 mg/dl.6 enfermedad renal crnica en estadio dialtico
En nuestra experiencia consideramos que representa una situacin de alto riesgo, ya que
un paciente presenta SHH cuando se obser- en esta poblacin vulnerable, la hipocalcemia
va descenso de calcemia < 8,5 mg/dl, dismi- puede poner en riesgo la vida. Se ha descripto
nucin de la fosfatemia con respecto al valor muerte sbita en un 4,8% en el primer mes
basal y/o altos requerimientos de calcio intra- posoperatorio: la poblacin presentaba calcio
venoso y por va oral. inico previo inferior a 1 mmol/l.10
Los factores predictores del SHH tienen La hipofosfatemia y la hipomagnesemia
relacin con la magnitud del hiperparatiroidis- sintomticas son infrecuentes en la insuficien-
mo y la gravedad del compromiso seo. cia renal, pero en nuestra experiencia algunos
Distintos trabajos consideran como fac- casos espordicos requirieron tratamiento.
tores predictores la edad menor o igual a
45 aos, 3,4,7,8 niveles elevados de PTH4,9,10 y Tratamiento del sndrome de hueso
fosfatasa alcalina4,6,8,9 prequirrgicos, la pre- hambriento. Preparacin previa a la
sencia de resorcin subperistica9 y el mayor paratiroidectoma
tamao glandular.8 En primer lugar es importante identificar al
La calcemia preoperatoria es controverti- paciente con riesgo de SHH. Segn nuestra
da. Algunos autores observaron una calcemia experiencia, la fosfatasa alcalina elevada o el
menor, aunque en rango normal-alto, en pa- compromiso seo (resorcin subperistica y
cientes con SHH. 7,8,10 En nuestra experiencia tumores pardos) son alarmas para preparar al
de 51 pacientes operados por HPT secunda- paciente antes de la ciruga.
rio reconocimos como factores predictores de Se recomienda administrar 1-2 g de cal-
SHH una normal alta calcemia y la fosfatasa citriol posdilisis en las tres sesiones previas
alcalina elevada.11 a la ciruga si los niveles de calcemia y fosfa-
temia lo permiten y dializar al paciente el da
Manifestaciones clnicas anterior al procedimiento quirrgico.14
El cuadro clnico consiste en las manifes- El tratamiento con bifosfonatos destina-
taciones propias de la hipocalcemia. Los sn- do a atenuar el remodelado seo y reducir la
tomas neuromusculares son las parestesias demanda de calcio es controvertido. Algunos
periorales y en extremidades, calambres, te- autores postulan su administracin con el fin
tania, estridor larngeo, convulsiones, deterio- de prevenir la hipocalcemia grave, disminuir el
ro del sensorio y coma, mientras que a nivel consumo de calcio en el posoperatorio y los
cardiovascular se observan hipotensin, in- das de internacin.15 En un anlisis retrospec-

tivo realizado en nuestro centro comparamos dario, que varan entre el uso de calcio intra-
la evolucin de pacientes con y sin tratamien- venoso en todos los pacientes,5,10,14 el inicio
to previo con bifosfonatos. No encontramos del tratamiento con calcio intravenoso, si la
diferencias significativas en el requerimiento calcemia disminuye ms de un 10% con res-
de calcio intravenoso, oral y calcitriol, ni en la pecto al valor basal,16 y la indicacin exclusiva
estada hospitalaria. Observamos hipocalce- para pacientes sintomticos o con valores de
mia de presentacin ms tarda, abrupta y en calcemia menores de 7,2 mg/dl.6,17
algunos casos sintomtica, entre los 15 y 30 Nuestro protocolo, similar a otros,5,10,14
das de la ciruga (Tabla 1). Esta hipocalcemia plantea iniciar la infusin de calcio inmediata-
se adscribe a la prdida de efecto teraputi- mente despus de la ciruga en todo paciente
co del bifosfonato. Sugerimos limitar su uso operado de hiperplasia paratiroidea por HPT
a aquellos pacientes con hipercalcemia que urmico con los factores de riesgo menciona-
requiera tratamiento antes de la ciruga para- dos. El frmaco de eleccin para uso intrave-
tiroidea.8 noso es el gluconato de calcio por producir
Se sugiere la colocacin de una va central menor necrosis tisular que el cloruro de calcio
en quirfano para evitar la flebitis que con fre- en caso de extravasacin. El cloruro de calcio
cuencia se asocia a la administracin de cal- tiene como otra desventaja el riesgo de acido-
cio en dosis altas por va perifrica. sis metablica en pacientes con enfermedad
renal crnica (Tabla 2). Habitualmente se inicia
Seguimiento y tratamiento inmediato lue- la infusin en el quirfano al finalizar la ciru-
go de la paratiroidectoma ga. Se administran inicialmente 10 ampollas
Existen distintos enfoques para la preven- de gluconato al 10% por va central (37,5 mg/
cin y tratamiento de la hipocalcemia debida hora de calcio elemental) y se regula la do-
a SHH posparatiroidectoma por HPT secun- sis segn el valor de la calcemia de control, la
Tabla 1. Requerimiento de calcio y calcitriol durante la internacin, duracin de la estada hospitalaria y

evolucin de la calcemia a los 15 y 30 das en 51 pacientes con enfermedad renal crnica operados por
hiperparatiroidismo secundario. Se compara la poblacin que recibi tratamiento con bifosfonatos previo
a la ciruga, con aquella no tratada. Hospital Italiano de Buenos Aires (2003-2007).
Bifosfonatos previos (n=14) Sin bifosfonatos (n=37)
Gluconato de calcio e.v. 5,265,00 g 5,754,60 g
Calcio elemental v.o. 23,3115,50 g 29,0422,00 g
Calcitriol e.v. 6,253.80 g 7,306,13 g
Calcitriol v.o. 21,8316,00 g 17,0015,26 g
Das de internacin 7,433,00 6,533,00
Calcemia da 15 postoperatorio 7,732,49 mg/dl 9,340,93 mg/dl
Calcemia da 30 postoperatorio 7,741,24 mg/dl 9,240,96 mg/dl

magnitud del descenso y la evolucin clnica. Se recomienda realizar una calcemia de

Se sugiere el uso de una bomba de infusin control cada 4-6 horas en las primeras 48 ho-
continua. ras (predilisis o 2 horas despus de finaliza-
En caso de hipocalcemia sintomtica se da esta) y controlar diariamente fosfatemia y
infunden 90-180 mg de calcio elemental en 50 magnesemia. La calcemia se mide como cal-
ml durante 10-20 minutos; es importante res- cio inico o total, segn la disponibilidad del
petar estos tiempos pues a mayor velocidad laboratorio. Esta ltima debe ser corregida en
hay riesgo de disfuncin cardaca. Esta dosis funcin de la albuminemia.
de carga eleva la calcemia de manera tran- Si la primera calcemia de control dismi-
sitoria, por lo que debe continuarse con una nuye con respecto a la basal prequirrgica,
infusin lenta de calcio en forma continua. se aumenta la dosis de calcio en funcin de
La va perifrica tiene como inconveniente la magnitud del descenso. Si la calcemia se
la flebitis y se aconseja una dilucin mxima mantiene en rango de normalidad en ausencia
de 10 ampollas de gluconato de calcio 10% de sntomas se mantiene la dosis y, si es ma-
en 500 ml de dextrosa en agua al 5%. La va yor de 10,5 mg/dl, se reduce o se suspende la
central permite mayores concentraciones y es infusin de calcio intravenoso (Figura 1).
de utilidad en los pacientes con enfermedad En nuestra experiencia es frecuente obser-
renal para evitar la sobrecarga de volumen. var un requerimiento de 0,5-2,0 mg/kg/h (en la
Tabla 2. Preparaciones de calcio: contenido de calcio elemental.
Compuestos de calcio Calcio elemental
Acetato de calcio (25% calcio elemental) 250 mg/gramo
Carbonato de calcio (40% calcio elemental) 400 mg/gramo
Gluconato de calcio (9% calcio elemental) 90 mg/gramo
Lactato de calcio (13% calcio elemental) 130 mg/gramo
Cloruro de calcio (27% de calcio elemental) 270 mg/gramo
Citrato de calcio No se utiliza en insuficiencia renal
CALCIO ORAL: Comprimidos de uso habitual
Carbonato de calcio 1.250 mg 500 mg por comprimido
Comprimidos lactato-gluconato de calcio 2.263 mg

1.000 mg por comprimido
ms carbonato de calcio 1.750 mg
CALCIO ENDOVENOSO: ampollas de uso habitual
Gluconato de calcio al 10%, ampolla de 10 ml,

90 mg/ampolla
(preparacin de eleccin)
Cloruro de calcio 10% ampolla de 10 ml 270 mg/ampolla

prctica entre 10 y 30 ampollas de 10 ml de pueden ser diferentes segn la gravedad del

gluconato de calcio al 10% por da) en las pri- SHH.
meras 72 horas del posoperatorio. Algunos pa- Los pacientes con hiperparatiroidismo gra-
cientes con HPT secundario grave necesitaron ve e hipercalcemia preoperatoria a veces ma-
dosis mayores, entre 40 y 50 ampollas/da. nifiestan sntomas aun presentando calcemias
Existe una gran variacin individual del re- en rango normal. La velocidad de descenso de
querimiento de calcio, por lo que estas dosis la calcemia es un factor para considerar.
PARATIROIDECTOMA
Infusin gluconato de calcio EV desde quirfano:

10 ampollas de gluconato al 10% en 500 ml a 21
ml/h o en 250 a 11 ml/h por va central
(37.5 mg/hora de calcio elemental)
Comenzar calcio y calcitriol VO cuando

se autorice la ingesta
Dilisis con bao rico en calcio
Control de calcemia
inicial cada 4-6 hs
Calcemia total Calcemia total Calcemia total

< 7,6 mg/dl 7,6 - 8,4mg/dl Calcemia total Calcemia total
8,4 - 9 mg/dl
9 - 10mg/dl >10mg/dl
Inica <0,95 mmol/l Inica 0,95-1,05 mmol/l
Se sugiere aumentar Se sugiere mantener Se sugiere reducir
Se sugiere aumentar Se sugiere aumentar dosis de calcio 25-50% igual dosis dosis de calcio
dosis de calcio dosis de calcio de calcio a la mitad o suspender
100-150% 50-75% (sin tendencia al descenso)
Este algoritmo se modifica en funcin de las caractersticas de cada paciente (calcemia basal, ve-
locidad y magnitud de descenso, posibilidad de recibir calcio oral, fosfatasa alcalina previa, grado de
compromiso seo) y su evolucin clnica (presencia de sntomas). Existe una gran variacin individual
en el requerimiento de calcio.
Figura 1. Algoritmo para el tratamiento de la hipocalcemia por sndrome de hueso hambriento postpara-
tiroidectoma en pacientes con hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crnica. EV: endove-
noso, VO: va oral.

Los pacientes con escaso compromiso pero es importante detectarla y corregirla ya

seo y fosfatasa alcalina en rango de normali- que puede ser causa de hipocalcemia refrac-
dad suelen requerir menor cantidad de calcio, taria por disminucin de la sntesis de PTH y
por lo que es importante adaptar el tratamien- resistencia a su accin.
to a cada caso en particular. En las sesiones de hemodilisis se debe
Se comienza con calcio y calcitriol va oral aumentar la concentracin de calcio en el
cuando se autoriza la ingesta. Se recomienda dializante a 3,5 mEq/l.15 Puede ser necesario
una dosis de calcio elemental por va oral entre incrementar la frecuencia de sesiones de di-
2 y 6 gramos/da, dividida en 3-5 tomas.14 16 lisis en caso de sobrecarga de volumen.
Habitualmente comenzamos con 1 gramo Se indica el alta hospitalaria con valores
de calcio elemental cada 6 horas lejos de las normales de calcemia 24 horas despus de la
comidas y se ajusta la dosis de acuerdo con suspensin del aporte intravenoso de calcio
los valores de calcemia y la tolerancia diges- y con buena tolerancia a los suplementos de
tiva. Los distintos compuestos de calcio con- calcio y del calcitriol va oral.
tienen diferentes porcentajes de calcio ele-
mental (Tabla 2). Asociado al calcio se indica Seguimiento a largo plazo posterior a la
calcitriol en dosis variables entre 0,25 y 1 g paratiroidectoma
cada 6 horas, segn los valores de calcemia Se recomienda evaluar los niveles de cal-
y fosfatemia. El calcitriol puede usarse por va cio y fsforo dos veces por semana, en forma
intravenosa u oral y optimiza la absorcin de semanal y luego quincenal, durante los dos
calcio y fsforo. primeros meses hasta obtener valores esta-
Basndose en la evolucin clnica y los bles y luego continuar con los controles men-
controles sucesivos se reduce gradualmente suales habituales.15
el aporte de calcio intravenoso hasta su sus- Se sugiere un control estricto de la calce-
pensin y se contina el tratamiento con cal- mia durante el primer trimestre del posopera-
cio y calcitriol va oral (VO). torio, en especial en pacientes tratados pre-
Los pacientes operados por HPT secunda- viamente con bifosfonatos.
rio presentan descenso de la fosfatemia. Al- La reduccin de la dosis de calcio y cal-
gunos pacientes pueden requerir suplementa- citriol debe ser gradual; los valores normales
cin de fosfato. Es preferible el aporte va oral de calcemia, fosfatemia y fosfatasa alcalina
y/o la dieta rica en lcteos en forma transitoria guan el descenso del aporte.
e incrementar la dosis de calcitriol (incrementa En casos de compromiso seo muy impor-
la absorcin intestinal). Si se requiere el uso tante, el requerimiento de calcio y vitamina D
de fosfato intravenoso por hipofosfatemia se- por SHH puede prolongarse durante meses o
vera (<1 mg/dl) o sintomtica nunca se debe aos.
administrar por la misma va que el glucona-
to de calcio, ya que precipita. Es preferible el Conclusiones
fosfato de sodio ya que el fosfato de potasio El SHH es una entidad clnica de relevancia
puede producir hiperpotasemia. en el posoperatorio inmediato del HPT secun-
Se aconseja la administracin del calcio dario a la enfermedad renal crnica y puede
lejos de las comidas, suspender los quelantes poner en riesgo la vida del paciente. Se ca-
no clcicos en el posoperatorio inmediato y racteriza por el descenso de la calcemia, de
evaluar segn la evolucin de la fosfatemia la fosfatemia y ocasionalmente tambin de la
la necesidad de reiniciarlos. magnesemia.
La hipomagnesemia no es un fenmeno La disminucin de la calcemia se produce
comn en pacientes con enfermedad renal, de manera abrupta, por lo que consideramos

conveniente la infusin intravenosa de calcio miento de dosis altas de calcio y calcitriol por
en el posoperatorio inmediato, aun con cal- tiempo prolongado.
cemias normales, para evitar la aparicin de Es necesario un seguimiento intensivo e
hipocalcemia sintomtica. interdisciplinario en el posoperatorio inmedia-
La magnitud del hiperparatiroidismo y la to y tardo para evitar complicaciones.
presencia de compromiso seo previo predi-
cen el requerimiento de calcio. El aporte ini- Conflicto de intereses
cial y de mantenimiento se decide teniendo en Los autores declaran no tener conflictos
cuenta el valor de calcemia, la presencia de de intereses.
sntomas y los factores predictores de SHH.
Se jerarquizan, en las primeras horas poso- (Recibido: febrero de 2014.
peratorias, la tendencia y velocidad del des- Aceptado: marzo de 2014)
censo de la calcemia. Es frecuente el requeri-
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of pamidronate helps prevent immediate Dis 2003 (Suppl 3): S 127-129.
En una fraccin de segundo volvi a examinar el sueo premonitorio que le haba

cambiado la vida durante tres aos, y comprendi el error de su interpretacin
Dios mo, se dijo asombrada. De modo que no era la muerte!
Encontr por fin la cerradura, oyendo los pasos contados en la oscuridad, oyendo
la respiracin creciente de alguien que se acercaba tan asustado como ella en la
oscuridad, y entonces comprendi que haba valido la pena esperar tantos y tantos
aos, y haber sufrido tanto en la oscuridad, aunque solo hubiera sido para vivir aquel
instante.
Cien aos de Soledad (1967)

Gabriel Garca Mrquez (1927-2014)

Actual. Osteol 2014; 10(1): 20-36.
ARTCULOS ORIGINALES / Originals
EFFECTS OF CAFFEINE INTAKE IN MOTHERS ON MATERNAL

CORTISOL LEVELS AND OFFSPRING ENDOCHONDRAL
OSSIFICATION
Amanda Maria Sena Reis, Ana Cludia Moura Batista, Natlia de Melo Ocarino, Rogria Serakides*
Universidade Federal de Minas Gerais. Brasil
Summary significantly lower in weight and long bone

The objective of the present study was to length compared at 3 days of age.
assess the effects of caffeine intake in mothers We conclude that caffeine does not stop
on maternal cortisol levels and on endochondral endochondral ossification, but rather inhibits.
ossification of the offspring after birth. A total In addition, the effects of caffeine were more
of 38 Wistar rats were analyzed, including a detrimental to the cartilage growth of 3-day-
control group and three treated with caffeine old pups, and the frequency and intensity of
at doses of 25, 50 and 100 mg/kg throughout the observed changes were dose-dependent.
pregnancy and lactation. Maternal cortisol Keywords: cartilaginous tissue, growth,
levels were measured by chemiluminescence caffeine, rats
in the morning period. Endochondral
ossification of the offspring was assessed at
3 and 21 days of age by histomorphometry. Resumen
Only the mothers in the group treated with 100 EFECTOS DE LA INGESTA DE CAFENA
mg/kg of caffeine exhibited significantly higher MATERNA EN LOS NIVELES DE CORTISOL
cortisol levels in comparison to the control MATERNO Y EN LA OSIFICACIN ENDO-
group. The offspring of mothers treated with CONDRAL DE LA PROLE
50 and 100 mg/kg doses of caffeine showed
significant reduction in the length of their limbs El objetivo del presente estudio fue evaluar
and vertebral bodies. Bone histomorphometry los efectos de ingesta de cafena sobre los ni-
at 3 days of age showed abnormalities at all veles de cortisol materno y sobre la osificacin
doses of caffeine. The 21-day-old offspring endocondral de las cras. Se analizaron 38 ratas
of mothers treated with caffeine remained Wistar, incluyendo un grupo control y tres tra-
* Direccin Postal: Escola de Veterinria da UFMG. Av. Antnio Carlos 6627, Caixa Postal 567, campus
Pampulha da UFMG, CEP 30161-970. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Correo electrnico: serakidesufmg@gmail.com (R. Serakides)

Sena Reis y col.: Caffeine and endochondral ossification
tados con cafena 25, 50 y 100 mg/kg durante content have been observed7. However, studies
la gestacin y lactancia. Los niveles de cortisol conclude that the dietary exposures of caffeine
materno se midieron por quimioluminiscencia are not teratogenic or are directly responsible
por la maana. La osificacin endocondral de for an increased risk of spontaneous abortion
las cras a los 3 y 21 das de edad fue evalua- or fetal growth retardation13.
da por histomorfometra. Slo las madres en el Demineralized bone fragments implanted
grupo 100 mg/kg de cafena mostraron niveles into the subcutaneous tissue of growing rats
de cortisol significativamente mayores en com- treated with caffeine resulted in the inhibi-
paracin con el control. Las cras de madres tion of chondrogenesis and a reduction of the
tratadas con cafena 50 y 100 mg/kg mostra- expression of collagen II, histone and TGF
ron una reduccin significativa en la longitud beta14. Thus, it has been postulated that high
de sus extremidades y cuerpos vertebrales. doses of caffeine can inhibit endochondral os-
La histomorfometria sea a los 3 das de edad sification in young rats15.
mostr alteraciones en todas las dosis de ca- Recently, the effects of prenatal exposure
fena. A los 21 das de edad, las cras presentan to caffeine at a dose of 120 mg/kg were in-
peso y longitud de huesos largos significativa- vestigated. The results demonstrated that caf-
mente inferiores en comparacin a los 3 das feine inhibits bone growth, and this effect is
de edad. Se concluye que la cafena no detie- associated with maternal exposure to gluco-
ne osificacin endocondral, sino que la inhibe. corticoids and the inhibition of IGF-1 expres-
Adems, los efectos de la cafena fueron ms sion in the epiphyseal plates16.
perjudiciales en las cras de 3 das de edad, y la Studies have shown that young, rapidly
frecuencia y la intensidad de los cambios fue- growing rats fed a diet supplemented with
ron dependientes de la dosis. 20-40mg/kg caffeine exhibited abnormalities
Palabras clave: tejido cartilaginoso, creci- in bone tissue structures that were similar to
miento, cafena. those occurring with age, such as a smaller
cross-sectional bone area with fewer osteo-
Introduction cytes present; however, these studies failed
Caffeine (1,3,7-trimethylxanthine) is a to examine the effects of caffeine on cartilagi-
pharmacologically active xanthine present in nous tissue8,17.
coffee, tea, sodas, energy drinks, chocolates, The objective of this study was to assess
cocoa based foods and drugs; thus, it is wide- the effects of caffeine intake (different doses)
ly consumed in the human diet 1,2,3,4. in mothers on endochondral ossification af-
In pregnant women, caffeine crosses the ter birth by histomorphometric analysis of the
placenta and is also conveyed through breast epiphyseal cartilage of 3-day-old rats and the
milk. Therefore, the consumption of this sub- articular cartilage and epiphyseal plates of
stance by the mother may pose a potential various bones in 21-day-old rats. The histo-
risk to the health of the fetus 5,6. morphometry studies were subsequently cor-
Although there are some beneficial effects related with maternal serum cortisol levels.
of caffeine, there have been several reports of
adverse effects on organisms 4,7,8,9,10. Materials and methods
Previous studies have shown that caffeine All experimental procedures were ap-
causes changes in the bone structure of fetuses proved by the Institutional Ethics Committee
and younger rats. In rat fetuses exposed to high in Animal Experimentation at Universidade
doses of caffeine, teratogenic changes such Federal de Minas Gerais (UFMG) (protocol no.
as palatoschisis, malformations of the limbs, 177/2010).
ectrodactyly11,12 and reduced bone mineral Thirty-eight adult female Wistar rats were

used in this study. Animals from the same ex- say System, Sanofi Diagnostics Pasteur, Inc.,
perimental group were housed at a density of Chaska, MN, USA) using a fully automated
six rats per cage on a 12-h lightdark cycle. system according to the manufacturers re-
The rats were fed commercial rat chow con- commendations and the kit instructions.
taining 22% crude protein, 1.4% calcium and
0.6% phosphorus. Food and water were pro- Necropsy and histological processing
vided ad libitum to all of the animals. After a Three days after birth, three pups from
30-day adaptation period, the rats were ran- each litter were euthanized and both the right
domly divided into four groups, three of which hind limb and the lumbar spine were collected
were treated with different doses of caffeine for histopathological analysis. At weaning,
and a control group. The treated groups (10 three 21-day-old pups from each litter were
animals/group) received daily caffeine (Sigma- euthanized; the left humerus, femur, and tibia,
Aldrich, St. Louis, MO, USA) diluted in 5 mL of and the thoracic and lumbar vertebrae were
distilled water at doses of 25, 50 or 100 mg/ collected for histomorphometric analysis. The
kg. Doses were administered by an oral-gas- bones were fixed in 10% formalin neutral buf-
tric probe at the same time each day over the fer for 24 hours, decalcified in 21% formic
course of the experimental period. As a pla- acid for a period of 20 days with changes of
cebo, the control group (8 animals) received the solution occurring every three days. Sub-
5 mL of distilled water administered daily by sequently, the bones were processed using a
oral-gastric probe. Rats from all groups were routine paraffin inclusion technique. Histologi-
subjected to vaginal cytology to monitor the cal sections (4 m) were stained with hema-
estrous cycle. Rats in estrus were kept in plas- toxylineosin (HE) before histological evalua-
tic cages with adult male rats for 12 h. After tion.
this period, vaginal smears were obtained
daily to detect spermatozoa. Copulation was Weight and size of offspring
confirmed by the presence of spermatozoa Weight measurements were recorded
in the vaginal cytology samples, and this day throughout the duration of the experimen-
was considered Day 0 of gestation. After co- tal period from birth to the end of weaning.
pulation, the females were kept individually in The size of 3-day-old pups was measured as
plastic cages. Animals in the treated and con- the distance from the neck to the base of the
trol groups continued to receive caffeine and tail, and the length of the pelvic and thoracic
water, respectively, by an oral-gastric probe members were also measured with a caliper.
throughout the duration of the experimental In 21-day-old pups, the length and width of
period (pregnancy and lactation). the long bones (femur, tibia and humerus)
were measured with a caliper18.
Measurement of maternal levels of serum
cortisol Histomorphometric analysis of the bones
After breastfeeding elapsed (21 days), the of 3-day-old rats
rats were anesthetized in the morning with The trabecular bone percentage was deter-
ketamine (40 mg/kg) and xylazine (10 mg/kg), mined using histological sections of vertebrae
and blood was collected by intracardiac punc- and long bones of 3-day-old rats. The per-
ture. The blood was collected in tubes and centage of trabecular bone was determined in
serum was obtained and stored at -20 C for the bones located directly below the epiphy-
subsequent measurement of cortisol levels. seal plate (i.e., the primary spongy bone) of
The cortisol measurements were performed two vertebral bodies in a random field of the
by chemiluminescence (Access Immunoas- lumbar spine and in a random field of the tibia

per animal. This analysis was performed with bral bodies was measured in three vertebrae
the aid of a 121-point graticule attached to the per animal with a 4x objective. Values were
microscope underneath a 40x objective. obtained using an eyepiece micrometer and
The thickness of the epiphyseal plates of were subsequently converted to mm using a
two vertebrae/animal from the 3-day-old rats micrometric slide.
was determined at three equidistant points Statistical analysis.
with the aid of an ocular micrometer on a Delineation was performed in a random
40x objective. The length of the vertebral manner and the mean and standard devia-
bodies was measured for two vertebrae per tion were determined for each variable. We
animal with a 10x objective. The values were performed an ANOVA and compared the
obtained using an eyepiece micrometer and means using a Student-Newman-Keuls test.
were subsequently converted to mm using a Differences were considered to be significant
micrometric slide. if p<0.05 19. For data analysis the GraphPad
In 3-day-old rats, the percentage of nuclei, InStat software version 3.05 was used.
the percentage of chondroblast gaps and the
percentage of cartilaginous tissue matrix in
the cartilaginous epiphysis of the distal femur Results
and of the proximal tibia were determined with
the aid of a 121-point graticule attached to the Measurement of maternal levels of serum
microscope under the 40x objective. cortisol
The group control exhibited mean and
Histomorphometric analysis of the bones standard deviation of serum cortisol of
of 21-day-old rats 0.4860.089. The group treated with dose of
The percentage of trabecular bone was caffeine 25 mg/kg exhibited mean and standard
determined using histological sections of ver- deviation of serum cortisol of 0.46250.0744.
tebrae and long bones from 21-day-old rats. The group treated with dose of caffeine 50
The percentage of trabecular bone was deter- mg/kg exhibited mean and standard deviation
mined in six random fields of primary spongy of serum cortisol of 0.5550.1740. The group
bone, in three vertebral bodies per animal in treated with dose of caffeine 100 mg/kg ex-
the thoracic spine 1-7, in the thoracic spine hibited mean and standard deviation of serum
8-13, in the lumbar spine 1-3, in the lumbar cortisol of 0.76250.1847.
spine 4-6, and in primary spongy bone of the The groups treated with lower doses of caf-
femur, tibia, and humerus. This analysis was feine (25 and 50 mg/kg) exhibited serum corti-
performed with the aid of a 121-point graticule sol levels similar to the control group (p0.05).
attached to the microscope under the 40x ob- However, concentrations of cortisol were sig-
jective. nificantly higher in the mothers treated with
The thickness of the epiphyseal plates 100 mg/kg caffeine than in the control group.
of three vertebrae bodies per animal from
21-day-old rats was determined at three equi- Weight, size of offspring and histomorpho-
distant points with the aid of a micrometer metric analysis of the bones of 3-day-old
ocular on a 10x objective. In articular cartilage rats
and the epiphyseal plates of femurs, tibias The weights of the offspring of rats treated
and humeri, the mean thickness was mea- with 50 and 100 mg/kg of caffeine were sig-
sured at 15 points distributed throughout their nificantly lower than those of the control group
length with the aid of an eyepiece micrometer throughout the experimental period. Howe-
and a 10x objective. The length of the verte- ver, the weight of the offspring of rats treated

with 25 mg/kg caffeine was not different from significant differences were observed among
those of the offspring of control rats (Table 1). the 25 mg/kg caffeine-treated group, the 50
Similar to previously described weight re- mg/kg caffeine-treated group and the control
sults, the distance measured from the neck group (Table 2).
to the base of the tail and the length of the
hind limbs of the 3-day-old offspring of the Epiphyseal plate and primary spongy bone
rats treated with 50 and 100 mg/kg of caf- of the tibia and vertebrae
feine were significantly lower compared to the The epiphyseal plate of long bones and
control group. No significant difference was vertebrae of 3-day-old offspring of rats treated
observed between the 25 mg/kg caffeine- with caffeine was poorly differentiated and
treated group and the control group (Table 2); different areas could not be distinguished
however, it is interesting that the length of the from each other. In contrast, it was possible
forelimbs of 3-day-old rats was significantly to visualize a well-differentiated hypertrophic
lower in all the caffeine-treated groups when columnar zone in the control group. In the
compared to the forelimb lengths of the con- offspring of the 100 mg/kg caffeine-treated
trol group (Table 2). The length of the spine rats, the epiphyseal plate cells were quite
of the 3-day-old offspring of the 100 mg/kg disorganized and were undifferentiated in all
caffeine-treated rats was significantly lower of the areas examined. The thickness of the
when compared to the control group and the epiphyseal plate of the 3-day-old offspring of
other caffeine-treated groups. However, no the 50 and 100 mg/kg caffeine-treated rats
Table 1. Pup weight (g) of rats treated with different doses of caffeine and control rats from birth to weaning
(meanSD).
Days Control Caffeine 25mg/Kg Caffeine 50mg/Kg Caffeine100mg/Kg
Day 1 7,23 0,62 A 7,38 0,66 AB 6,53 0,65 B 5,87 0,96 B
Day 3 9,55 0,77 A 9,19 1,11 A 8,17 1,75 A 6,84 1,13 B
Day 5 12,65 1,48 A 11,67 1,46 A 9,85 1,30 B 9,12 1,07 B
Day 7 16,50 2,05 A 14,63 2,37 A 12,19 2,04 B 11,06 1,59 B
Day 9 18,89 2,71 A 17,72 2,87 A 14,58 3,27 B 13,43 1,35 B
Day 11 23,59 3,08 A 21,50 3,67 A 18,44 1,83 B 16,26 1,59 B
Day 13 26,46 3,67 A 25,19 4,91 A 21,61 2,09 B 19,42 2,46 B
Day 15 29,38 4,80 A 28,01 5,25 A 24,86 2,44 AB 22,79 2,68 B
Day 17 33,47 5,64 A 31,08 5,64 AB 27,55 2,91 B 25,21 2,70 B
Day 19 39,30 7,00 A 36,16 6,06 AB 31,91 3,58 B 28,58 2,93 B
Day 21 44,66 9,30 A 44,32 6,26 A 38,82 4,70 AB 34,96 3,82 B
* Means with capital letters equal in the line do not differ by Student Newman Keuls test (SNK) (p0.05).
Day 1 = 24 hours after parturition.

was significantly lower than that of the control lower when compared to the control group
group. Empty chondroblast lacunae were also (Table 3, Figure 1). Interestingly, regardless
observed in the offspring of caffeine-treated of which bone was examined, all caffeine-
rats (Table 2). treated groups displayed trabeculae lined by
The primary spongy bone of the tibia of active cuboidal osteoblasts, as observed in
3-day-old offspring of rats treated with 50 the control group (Figure 1).
and 100 mg/kg of caffeine displayed thin
trabecular bones with a significant reduction in Cartilaginous epiphysis of the femur and
the percentage of trabecular bone. The group tibia of 3-day-old rats
treated with 25 mg/kg of caffeine exhibited In all groups of offspring from caffeine-
characteristics of the primary spongy bone treated mothers, pyknotic chondroblasts and
of the tibia that were similar to those of the a large number of empty lacunae were ob-
control group. The percentage of primary served, both of which are characteristic of tis-
spongy bone in the lumbar vertebrae of all sue degeneration and necrosis. The groups
groups treated with caffeine was significantly treated with 50 or 100 mg/kg of caffeine, the
Table 2. Body length measured from the neck to the base of the tail, the length (mm) of the members, the
length (mm) of the vertebral body, and vertebral epiphyseal plate width (mm) of three-day-old offspring of
untreated control rats and those treated with different doses of caffeine (meanSD).
Variable (mm) Control Caffeine 25 mg/Kg Caffeine 50 mg/Kg Caffeine 100mg/Kg
Body length 38,200 3,084 A 38,125 1,246 A 33,330 2,550 B 31,937 2,367 B
Pelvic member 3,160 0,150 A 2,675 0,088 A 2,060 0,084 B 1,980 0,063 B
Thoracic member 3,270 0,231 A 3,087 0,064 B 2,550 0,143 C 2,230 0,200 C
Length of the
1,505 0,126 A 1,490 0,136 A 1,300 0,107 A 1,125 0,143 B
vertebral body
Epiphyseal
0,398 0,015 A 0,375 0,043 AB 0,322 0,055 BC 0,305 0,037 C
plate width
Table 3. Percentage of trabecular bone in the primary spongy bone of the proximal tibia and lumbar
vertebrae of 3-day-old offspring of control rats and those treated with different doses of caffeine (meanSD).
Bone site Control Caffeine 25mg/Kg Caffeine 50mg/Kg Caffeine 100mg/Kg
Tbia 39,812 8,965 A 39,498 14,138 A 22,968 9,644 B 19,502 1,902 B

Lumbar
43,796 14,080 A 28,342 7,773 B 31,566 8,067 B 21,402 2,436 B
vertebrae

Figure 1. Three-day-old rat. HE, bar = 94.59 m. A, B, C and D) The primary spongy bone of the tibia
of mice of control groups and groups treated with 25, 50 and 100 mg/kg of caffeine, respectively. The
amount of trabecular bone in the groups treated with caffeine at doses of 50 and 100 mg/kg (C, D) was
smaller when compared to the control group (A) and the group treated with 25 mg/kg caffeine (B). E, F,
G and H) The primary spongy bone of the vertebrae of the rats of the control group and groups treated
with caffeine at doses of 25, 50 and 100 mg/kg, respectively. The amount of trabecular bone in the
groups treated with caffeine at doses of 25 mg/kg (B), 50 mg/kg (C), and 100 mg/kg (D) was lower when
compared to the control group (A).
percentages of pyknotic chondroblasts and the weight of the offspring of rats treated with
empty lacunae were significantly higher in 25 mg/kg caffeine was not different from those
the cartilaginous epiphysis of the femur and of the control rats.
the tibia when compared to the control group The length of the long bones (femur, tibia
(Figure 2, Table 4). and humerus) of 21-day-old pups of rats treat-
ed with all doses of caffeine was significantly
Weight, size of offspring and histomorpho- lower when compared to the control group
metric analysis of the bones of 21-day-old (Table 5).
rats With regard to the width of the long bones,
The weights of the offspring of rats treated only the femur and tibia widths of the offspring
with 50 and 100 mg/kg of caffeine were sig- of rats treated with 50 and 100 mg/kg of caf-
nificantly lower than those of the control group feine were significantly lower when compared to
throughout the experimental period. However, the control group. The width of the humerus did

Figure 2. Cartilaginous epiphysis of the tibia of rats (three days old). HE, bar = 23.64 m. A, B, C and D)
Control groups and groups treated with caffeine at doses of 25, 50 and 100 mg/kg, respectively. Empty
chondroblast gaps were present in all groups treated with caffeine. Groups treated with 50 or 100 mg/kg
of caffeine had the largest number of pyknotic nuclei and empty gaps of chondroblasts when compared
to the control group.
Table 4. Percentage of empty lacunae in 100 cells in the cartilaginous epiphysis of the femur and tibia of
3- day-old offspring of control rats and those treated with different doses of caffeine (meanSD).
Femur 7,00 2,23 C 19,00 11,11 B 29,60 11,52 BC 55,00 20,00 A
Tbia 4,40 2,40 C 21,80 8,46 B 32,00 7,03 B 58,25 19,38 A
not differ significantly among the groups treated In the control group, the articular cartilage
with caffeine and the control group (Table 5). of the long bones showed a well-differentiated
The length of the vertebral bodies of the entire layer of chondroblasts and each was morpho-
column was significantly smaller in 21-day-old logically distinct. The chondroblasts of the
offspring of the rats treated with 100 mg/kg of surface zone displayed a lower nuclear volume
caffeine when compared to the control group. At and a smaller gap in comparison with those
a dose of 50 mg/kg of caffeine, the length of the found in the mid and deep layers, where the
vertebral bodies was significantly lower when chondrocytes contained a large nucleus with
compared to the control group but only in the relaxed chromatin and were housed in large
segment of the fourth to sixth lumbar vertebrae. gaps. In all of the caffeine-treated groups,
The vertebral length of the 25 mg/kg caffeine- chondrocytes showed more intense and dif-
treated group did not differ significantly from fuse nuclear pyknosis than was observed in
that of the control group (Table 5). the control group. Furthermore, at a dose of

Table 5. Length and width (cm) of the femur (F), tibia (T) and humerus (H) and thoracic (VT) and lumbar
(VL) vertebral length (mm) of 21-day-old offspring of control rats and those treated with different doses of
caffeine (meanSD).
Variable Control Caffeine 25mg/Kg Caffeine 50mg/Kg Caffeine 100mg/Kg
length F 1,804 0,046 A 1,730 0,068 B 1,653 0,057 C 1,586 0,059 D
length T 2,344 0,081 A 2,156 0,088 B 2,127 0,061 B 1,977 0,079 C
length H 1,569 0,037 A 1,514 0,045 B 1,454 0,047 C 1,399 0,049 D
width F 0,207 0,011 A 0,201 0,003 AB 0,196 0,007 B 0,195 0,014 B
width T 0,153 0,005 A 0,150 0,0003 A 0,138 0,010 B 0,114 0,013 C
width H 0,169 0,015 A 0,161 0,018 A 0,171 0,016 A 0,257 0,232 A
VL 1-3 2,962 0,269 A 2,687 0,470 A 2,533 0,265 AB 2,256 0,380 B
VL 4-6 3,102 0,174 A 2,946 0,400 AB 2,699 0,210 B 2,513 0,311 B
VT1-7 1,907 0,139 A 1,789 0,210 A 1,758 0,204 A 1,519 0,208 B
VT 8-13 2,148 0,459 A 1,944 0,295 AB 1,915 0,205 AB 1,669 0,152 B
100 mg/kg, pups still displayed a large quanti- with voluminous nuclei and gaps, sometimes
ty of empty chondrocytes lacunae. The thick- with prominent nucleoli. Chondroblasts in
ness of the articular cartilage was significantly this area in the group treated with 25 mg/kg
greater in the humerus of the offspring of rats of caffeine exhibited some nuclear pyknosis.
treated with 100 mg/kg of caffeine (Table 6). However, the changes were more intense in
The thickness of the epiphyseal plates of the groups treated with 50 and 100 mg/kg of
the long bones and vertebrae of 21-day-old caffeine: the chondroblasts showed intense
offspring of rats treated with caffeine did not nuclear pyknosis (Figure 3) that presented
differ significantly when compared to the control with either a multifocal or diffuse distribution.
group (Data not shown). However, several Foci of empty lacunae of chondroblasts were
changes were observed in the morphology of present. For the caffeine-treated groups,
the epiphyseal plate of bones, especially in chondrocytes in the zone of differentiation
the areas of proliferation and differentiation, were small and displayed multifocal nuclear
or the columnar zone. In the control group, pyknosis diffusely distributed throughout
the epiphyseal plate in all of the bones that zone. The zone of differentiation was
examined appeared well-differentiated also less organized in the caffeine-treated
and the cellular morphology of each of the groups; it lacked a columnar pattern as
zones was distinctly different. In the zone of well-defined as the control group. All of
proliferation, the chondroblasts presented these features were more pronounced in the

Figure 3. Proliferation Zone of the growth plate of the femur of rats at 21 days of age. HE, bar = 9.45 m. A,
B, C and D) control groups and groups treated with caffeine at doses of 25, 50 and 100 mg/kg, respectively.
A) Chondrocytes with numerous nuclei and loose chromatin. B) Chondrocytes with numerous nuclei
with slightly condensed chromatin. C) Chondrocytes with pyknotic nuclei and some empty gaps. D)
Chondrocytes with intensely pyknotic nuclei and with some empty gaps.
Table 6. Thickness (mm) of the articular cartilage of the long bones (femur, tibia, and humerus) of 21-day- old
offspring of control rats and those treated with different doses of caffeine (meanSD).
Femur 0,493 0,074 A 0,523 0,045 A 0,530 0,089 A 0,565 0,045 A
Humerus 0,379 0,040 B 0,408 0,037 B 0,385 0,053 B 0,488 0,094 A
Tbia 0,474 0,053 A 0,445 0,800 A 0,472 0,058 A 0,497 0,075 A
groups treated with 50 and 100 mg/kg of femur, tibia, and humerus, the thoracic ver-
caffeine (Figure 4). tebrae (8-13) and the lumbar vertebrae (1-6)
The hypertrophic zone of the epiphyseal did not differ significantly among any of the
plate showed similar morphology among groups (Table 7). However, the percentage of
all the groups, including the control group. trabecular bone in the thoracic vertebrae seg-
Chondrocytes showed large gaps and cores ment 1-7 obtained from the offspring of rats
that were sometimes bulky and sometimes treated with 50 and 100 mg/kg of caffeine was
pyknotic with vascular invasion and a small significantly lower when compared to the con-
amount of extracellular matrix. No formation trol group (Table 7, Figure 5). In these caffeine-
of a terminal distal bone plate was observed treated groups, the trabeculae were present
in any of the animals. in fewer numbers and were less intercon-
The percentage of trabecular bone in the nected. However, the morphology of the os-
epiphysis, the primary spongy bone of the teoblasts and osteocytes was similar among

Figure 4. Columnar zone of the epiphyseal plate of the femur of rats at 21 days of age. HE, bar = 9.45 m.
A, B, C and D) Control group and groups treated with caffeine 25, 50 and 100 mg/kg, respectively. A)
Chondrocytes arranged in columns with large nuclei and loose chromatin. B) Chondrocytes arranged in
columns with smaller nuclei compared to the control with slightly condensed chromatin. C) Chondrocytes
poorly organized in columns with small nuclei and discretely condensed chromatin. D) Chondrocytes with
large amounts of pyknotic nuclei and flattening of the columnar zone.
the groups. The osteocytes were voluminous, and the milk22,23. Thus, one cannot rule out the
were sometimes housed in enlarged gaps, possibility that cortisol is a contributing factor
and sometimes exhibited small nuclei within in the changes found during the growth of off-
narrow gaps. The osteoblasts were always vo- spring whose mothers received caffeine at a
luminous and were arranged in one or more dose of 100 mg/kg during pregnancy and lac-
layers coating the surface of the trabeculae tation. The administration of caffeine at a dose
(Figure 5). of 120 mg/kg during the middle third to the
end of gestation also resulted in high levels of
Discussion maternal cortisol 16; however, it is important to
The plasma concentrations of cortisol in note that this would not be the main mecha-
mothers at 21 days of lactation were higher nism by which caffeine affects endochondral
only in the group treated with caffeine at a growth because the 25 and 50 mg/kg doses
dose of 100 mg/kg when compared to the were able to alter bone growth despite levels
control group. The elevation of cortisol can be of maternal cortisol that were statistically simi-
explained by the psychoactive effects of caf- lar to the control group.
feine on the nervous system20, which induce Chronic use of high doses of caffeine (50
a release of dopamine, and consequently in- and 100 mg/kg) by the rat during pregnancy
crease the levels of glucocorticoids21. Caffeine and lactation also affected the weight of their
can also increase cortisol secretion by acting offspring. Research has shown that both low
directly on the hypothalamus or by acting doses (4 mg/day) and high doses of caffeine
indirectly through stimulation of the release (120 mg/kg) in mice and doses above 300
of epinephrine by the adrenal gland. These mg/day in humans can also reduce the body
mechanisms of action have important implica- weight of offspring 16,24,25. It is likely that caf-
tions for the ability of caffeine to affect beha- feine interferes with the intrinsic fetal-mater-
vioral stress21. Cortisol in pregnant or lactating nal-placental balance, affecting the formation
females can also pass through the placenta and growth of the fetus, and consequently

Figure 5. Primary spongy bone of the thoracic vertebrae 1-7 of rats at 21 days of age and Trabecular
bone of the thoracic vertebrae 1-7 of rats at 21 days of age HE, bar = 94.59 m. A, B, C and D) control
group and groups treated with caffeine at doses of 25, 50 and 100 mg/kg, respectively. The percentage
of trabecular bone in the groups treated with caffeine at doses of 50 and 100 mg/kg was lower when
compared to the control group. E, F, G and H) Control group and groups treated with 25, 50, and 100
mg/kg caffeine, respectively. In all groups, the osteoblastic coating is uniform and formed by bulky
osteoblasts arranged in one or more layers.
the fetal birth weight 15. It is postulated that plain the low weight of caffeine-treated pups
the vasoconstrictor effects of caffeine, via an at weaning is the reduced nutritional quality
increase in catecholamines, may influence of the milk. Caffeine has been shown to re-
placental development and reduce the fetal duce the content of copper, zinc and iron in
oxygen supply26,27. It is probable that caffeine milk28 and, consequently, the development of
also causes unknown changes in the pla- the feeding pup. Another possibility could be
centa that may lead to low fetal birth weight. a change in the palatability of the milk. Stud-
The gestational period in rats treated with 50 ies have also shown that the palatability of
and 100 mg/kg of caffeine was one day less animal feed can be affected by the addition of
when compared to the control group (data not caffeine, leading to a decrease in food intake,
shown). This may be an alternative explana- and, consequently, the weight of the animals 29.
tion for the lower birth weight of the offspring Elevated levels of cortisol in mothers treated
of these groups. with the highest dose of caffeine (100 mg/kg)
Another hypothesis that does not explain may also have contributed to the low weight
the low birth weight, but which might ex- of the pups at weaning. Because high levels

Table 7. Percentage of trabecular bone in the epiphysis and primary spongiosa of the long bones and
vertebrae of 21-day-old offspring of control rats and those treated with different doses of caffeine
(meanSD).
Femur-Ep. 23,510 7,500 A 27,650 6,740 A 25,130 0,470 A 23,340 0,003 A
Femur-Met. 35,420 9,490 A 30,650 6,030 A 30,790 4,040 A 30,770 5,820 A
Tbia-Ep. 27,940 9,340 A 24,080 5,220 A 24,420 6,650 A 21,820 9,840 A
Tbia-Met. 34,550 3,770 A 38,810 14,750 A 35,590 5,940 A 35,800 5,980 A
Humerus-Ep. 30,980 14,520 A 23,990 10,190 A 24,960 5,470 A 25,990 4,320 A
Humerus-Met. 34,140 3,230 A 34,250 5,390 A 33,240 10,160 A 35,800 8,380 A
VL1-3 24,140 2,610 A 28,930 18,060 A 22,890 9,040 A 19,650 8,730 A
VL4-6 26,530 7,830 A 19,500 7,030 A 20,120 5,920 A 20,400 7,930 A
VT1-7 31,620 9,170 A 28,440 8,760 AB 22,130 5,880 B 18,310 4,220 B
VT8-13 24,610 5,680 A 18,210 5,630 A 21,260 4,680 A 22,440 3,570 A
*Ep.: Epiphysis; *Met.: Metaphysis; VL: Lumbar vertebrae; VT : Thoracic vertebrae.
of this hormone affect the animals behavior23 fetus and intensify the effects of caffeine. The
and increase both maternal and fetal stress elevated cortisol levels can affect the fetus
levels 23,30, high cortisol levels can result in a through at least two possible pathways. In the
decrease in the receptivity between mother first pathway, the maternal cortisol crosses
and pup. Cortisol is passed to the pups both the placenta and directly exerts its effects on
through the placenta and through milk, and the fetus, acting on the hypothalamic-pituitary
can also affect the endochondral formation axis31. Fetal exposure to elevated cortisol,
and the growth of pups, thus exerting negative arising directly from the mother and indirectly
overall effects on skeletogenesis22,23. However, affecting the hyper-activation of the fetal
serum cortisol concentrations in mothers after hypothalamic-pituitary axis, can then affect fetal
weaning were only higher in the group treated growth. It increases the fetal caloric expenditure
with 100 mg/kg of caffeine when compared to through an increase in neuromuscular activity
the other groups. Thus, it is postulated that and glycogenolysis32. In the second pathway,
cortisol levels may be responsible for the low the maternal cortisol crosses the placenta
birth weights observed only in the 100 mg/kg and affects the regulation of related placental
caffeine-treated group. hormones such as corticotropin, leading to
Beyond the direct effects of caffeine, high hyperperfusion of the placenta and resulting in
levels of plasma cortisol can pass to the reduced blood flow to the fetus 33,34.

The results of the present study demonstrate because the average consumption of caffeine
that caffeine, particularly at doses of 50 and varies widely per country, and the variety and
100 mg/kg, significantly affected endochondral quantity of individual human diet that can
growth, with a dose of 25 mg/kg resulting in contain caffeine as coffee, tea, sodas, energy
milder changes. Because the 3-day-old rats drinks, chocolates, cocoa based food, and
exhibited caffeine-induced changes, it is drugs 1,2,3,4. Searches can not account for all
postulated that prenatal endochondral bone the sources of caffeine in the human diet, so
formation may also have been altered. A delay our research also used higher doses. Also to
in postnatal growth was confirmed in this be taken into account individual habits like
study, but growth did not stop completely by smoking, drinking alcoholic beverage and
the observation that there was no formation drug use that may increase or decrease the
of the distal terminal bone plaque below the time of clearance of caffeine1,5. The periods
growth plate. There were also no moments of and amounts of caffeine used in this study
interruption and resumption of growth, as was are also related to the proportionality of the
evident from the absence of transverse bone relationship: quantity supplied, lifespan of
trabeculae in the metaphysis. Interestingly, the animals, including time of pregnancy and
growth reduction was most likely the result of metabolism versus human consumption
a decrease in the growth rate. The inability to through the various sources of caffeine in diet,
differentiate among the zones of growth, the metabolism as well as life expectancy and
degenerative changes or even the cell death gestation time longer.
observed in the cartilage indicates a reduction By analysis of the trabecular bone
in growth rate. This reduction in growth had percentage, the effects of caffeine were
been previously observed by other researchers found to be more significant in the bones of
who reported that the offspring of rats treated 3-day-old rats than in 21-day-old rats. The
with caffeine were smaller in size and also percentage of trabecular bone in 3-day-old
exhibited a reduction in the expression of rats was lower in the tibia and vertebrae,
some factors (IGF-1, histone, collagen I and even with administration of the lowest dose
II and aggrecan) involved in the mechanism of caffeine (25 mg/kg). In 21-day-old rats, the
of action of caffeine on endochondral percentage of trabecular bone was only minor
ossification15,16. In addition, subcutaneous in the 1-7 segments of the thoracic vertebrae
implantation of demineralized bone fragments at the 50 and 100 mg/kg doses of caffeine.
in mice in which chondrogenesis was inhibited This reduction in the percentage of trabecular
by a reduction in the expression of collagen bone below the cartilage was most likely due
II, histones and TGF beta also resulted in to a reduction in bone growth. There was no
smaller sizes14. Regardless, the present study indication of osteoporosis in any of the animals;
seems to be the first to detail and compare the trabeculae presented regular osteoblastic
the morphological changes in the growth of coverage and the presence of voluminous
cartilage tissue induced by caffeine. In addition, osteoblasts was observed, as in the control
this study demonstrated that these changes group. Caffeine is also considered a risk factor
occurred at low doses, such as 25 mg/kg, for osteoporosis and periodontal disease in
without the intervention of maternal cortisol. adults35. In vitro, it has a negative effect on
Moreover, compared with the caffeine levels osteoblasts, in which it reduces cell viability
tested in previous studies, the level lowest and increases apoptosis 36,37,38,39. Furthermore,
tested in this study is closer to those typically the addition of caffeine to osteoblast
ingested by humans 11,14. However it is difficult cultures decreases protein synthesis and the
to estimate the actual human consumption, expression of genes such as collagen, alkaline

phosphatase, osteocalcin, osteopontin, changes in the cartilaginous tissue of the off-

histone and Cbfa1/Runx-2 36,39
. Other research spring after birth. Although the serum corti-
indicate que caffeine has a beneficial effect on sol levels were not altered when the mothers
cultured primary adipose-derived stem cells were treated with low doses of caffeine, high
and bone marrow stromal cells, enhancing doses of caffeine (100 mg/kg) increased the
differentiation to osteoblasts, this effect, serum levels of maternal cortisol, and this is
which is mediated via RUNX2 activation at associated with more severe changes in the
low doses is Significantly suppressed at high cartilaginous tissue related to endochondral
doses40. However, in this study, despite the ossification of the offspring.
reduced percentage of trabecular bone, which
is generally a feature of osteopenia, there Acknowledgements
was no atrophy or osteoblastic hypoplasia, This work was supported by grants from
both of which are common morphological Fundao de Amparo Pesquisa de Mi-
characteristics of osteoporosis. nas Gerais (Fapemig), Conselho Nacional de
Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico
Conclusions (CNPq) and Pr-Reitoria de Pesquisa (PRPq)
We conclude that caffeine inhibits endo- of the Universidade Federal de Minas Gerais.
chondral ossification in the offspring of rats
treated with caffeine during pregnancy and Declaration of interest
lactation. The effects of caffeine are more The authors declare that they have no con-
damaging to cartilage growth in 3-day-old flict of interest.
pups. In addition, the frequency and inten-
sity of the changes are dose-dependent and (Recibido: septiembre 2013.
low doses of caffeine (25 mg/kg) can cause Aceptado: enero 2014)
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Actual. Osteol 2014; 10(1): 37-41.
COMUNICACIONES BREVES / Short Comunication
DENSIDAD DE CALCIO DE LOS ALIMENTOS LCTEOS

CLASIFICADOS SEGN SU DENSIDAD CALRICA
Florencia Botticella, Mara Vernica Cmpora, Mara Josefina Ferro, Florencia Scibona, Julieta Villalba,
Mara Elena Torresani*
Ctedra de Dietoterapia del Adulto. Carrera de Nutricin, UBA.
Resumen Summary
En la edad adulta se observa disminu- CALCIUM DENSITY FROM DAIRY FOODS
cin de la densidad mineral sea, ganan- CLASSIFIED ACCORDING TO THEIR
cia de peso corporal y redistribucin de la CALORIC DENSITY.
masa grasa con predomino de la grasa ab-
dominovisceral. Esto favorece el riesgo de In adulthood decreased bone mineral density,
enfermedades cardiometablicas. Con el body weight gain and redistribution of fat mass
propsito de generar una herramienta que with predominance of fat abdominovisceral
oriente a los profesionales de la salud para is observed. This increases the risk of
cubrir las recomendaciones actuales de cal- cardiometabolic diseases. In order to create a
cio, sin descuidar la prevencin y el control tool to guide health professionals to cover current
del peso corporal, se confeccion una tabla calcium recommendations, without neglecting
de alimentos y productos lcteos agrupados the prevention and body weight control, a table of
segn la densidad calrica y la densidad de food and dairy products was compiled grouped
calcio que aportan. A travs del concepto de according to the caloric density and calcium
densidad de nutrientes, la clasificacin resul- density. Through the concept of nutrient density,
tante permite evaluar la calidad nutricional the resulting classification allows to evaluate the
de los alimentos y seleccionar los que apor- nutritional quality of food, and select those that
ten alta densidad de calcio y baja o normal provide high calcium density and normal or low
densidad calrica. caloric density.
Palabras clave: densidad de calcio; densi- Key words: calcium density; caloric density;
dad calrica; alimentos lcteos. dairy foods.
* Correo electrnico: mtorresani@fmed.uba.ar

Botticella y col: Densidad de calcio de los alimentos lcteos
En la edad adulta se observa disminu- Con el propsito de generar una herra-

cin de la absorcin del calcio e incremento mienta que oriente a los profesionales de
de las prdidas renales, asociados a la dis- la salud en el control del peso corporal, la
minucin de la densidad mineral sea. En prevencin de los factores de riesgo cardio-
consecuencia, las recomendaciones nutri- metablicos y adems cubrir las recomen-
cionales de este mineral son mayores, te- daciones actuales de calcio, se confeccion
niendo en cuenta las observaciones de los una tabla donde se clasifican los alimentos
organismos internacionales.1 o productos lcteos segn la densidad ca-
Los lcteos constituyen la fuente natural lrica y la densidad de calcio que aportan.
ms importante de calcio; la leche, el yo-
gur y algunos quesos, son los alimentos con Metodologa
mayor aporte. El calcio se encuentra unido a Para la construccin de la tabla de ali-
la casena del suero, y su contenido no vara mentos se consideraron las marcas de pri-
por ello prcticamente entre los productos mera lnea disponibles en el mercado local.
enteros o descremados. Se tuvieron en cuenta el contenido de calcio
Se recomiendan los lcteos como fuente y las caloras por 100 gramos de alimentos o
de calcio; estos presentan mejor biodispo- productos lcteos declarados en el rotulado
nibilidad a nivel intestinal; en las dietas ha- nutricional y se efectu el promedio de esos
bituales aportan entre el 75 y el 80% de las valores cuando se encontraron dos o ms
recomendaciones de calcio.2 marcas lderes para un mismo producto.
En la edad adulta se gana peso corporal Se calcularon los ndices de densidad
y se observa redistribucin de la masa grasa calrica (DC) y densidad de calcio (DCa). La
con mayor predomino de la grasa abdomi- DC se expres en kcal/g y se obtuvo rela-
novisceral, que favorece el riesgo de enfer- cionando el aporte calrico y el volumen del
medades cardiometablicas.3 En el merca- alimento. Para obtener la DCa se relacion
do local se observa una amplia variabilidad el contenido de calcio con las caloras apor-
de alimentos lcteos disponibles, con dife- tadas y se expres en mg/kcal.
rentes aportes lipdicos y calricos; se plan- Se clasific a los alimentos lcteos se-
tea, entonces, la necesidad de llevar a cabo gn la DC, considerando densidad calrica
una oportuna seleccin de alimentos, que normal a igual aporte calrico por volumen
asegure un adecuado aporte de calcio pero, de producto (DC=110% kcal/g).
a la vez, con el menor tenor calrico posible. Como resultado se obtuvieron tres cate-
El concepto de la densidad de nutrientes goras de alimentos o productos lcteos:
fue originalmente desarrollado por Hansen 1) Alimentos o productos lcteos con DC
y Wyse,4 con la intencin de comparar la baja: < 0,9 kcal/g
cantidad de los nutrientes aportados por un 2) Alimentos o productos lcteos con DC
alimento en relacin con la energa provista normal: 0,9 a 1,1 kcal/g
por l. En consecuencia, aquellos alimentos 3) Alimentos o productos lcteos con DC
que presentan una alta densidad de nutrien- alta: > 1,1 kcal/g
tes son ms importantes como fuentes de A su vez, dentro de cada una de estas
estos que como fuentes de energa.5 categoras se agruparon los alimentos o
La densidad de nutrientes es una manera productos en orden decreciente segn la
de medir la eficacia de los alimentosque se DCa que aportan.
consumen para una salud ptima. Cuanto Como puede observarse en la tabla
ms alta densidad tenga un alimento, ms resultante, entre los alimentos o productos
nutrientes aportar por calora.6 lcteos con baja densidad calrica se

Clasificacin de alimentos o productos lcteos segn Densidad Calrica y Densidad de Calcio por 100 gramos
Densidad calrica Densidad de calcio %

Alimentos Calcio (mg%) Caloras (%)
(kcal/g) (mg Ca/kcal)
Yogur suplementado con calcio 400 50 8,0
Leche fluida totalmente descremada 130 33 3,9
Yogur saborizado bebible descremado 110 30 3,7
Bebida lctea con fitoesteroles 129 41 3,1
Leche deslactosada parc. descremada 140 45 3,1
Yogur saborizado batido descremado 133 45 2,9
Leche fermentada descremada 108 39 2,8
Leche fluida parcialmente descremada 120 44 2,7
Yogur saborizado firme descremado 110 43 2,6
Leche chocolatada parc. descremada 120 51 2,4
Yogur c/ colchn de frutas descremado 116 53 2,2
Baja (<0,9)
Leche fluida entera 123 57 2,2
Yogur c/ cereales descremado 134 69 1,9
Yogur natural entero 123 67 1,8
Leche deslactosada entera 105 58 1,8
Postre lcteo descremado 146 80 1,8
Yogur con fitoesteroles descremado 102 67 1,5
Yogur saborizado firme entero 125 89 1,4
Leche chocolatada entera 112 81 1,4
Queso untable 0% 100 74 1,4
Leche fermentada entera 95 82 1,2
Yogur saborizado bebible entero 93 87 1,1
Ricota magra 365 102 3,6
Yogur saborizado batido entero 132 104 1,3
Normal
Flan light 106 99 1,1
(0,9 a 1,10)
Flan entero 114 106 1,1
Queso untable semidescremado 102 104 1,0
Leche en polvo fortificada con calcio 1850 360 5,1
en polvo descremada 1303 360 3,6
Queso cremoso light 700 213 3,3
Quesos duros enteros 996 384 2,6
Queso rallado entero 1390 571 2,4
Queso en hebras light 700 290 2,4
Queso untable fundido light 350 153 2,3
Queso en hebras entero 800 359 2,2
Queso semiduro entero 646 364 1,8
Queso fundido 645 364 1,8
Leche en polvo entera 821 490 1,7
Leche condensada light 250 146 1,7
Alta (> 1,10)
Queso cremoso entero 452 289 1,6
Queso untable fundido entero 635 474 1,3
Ricota entera 209 169 1,2
Leche condensada 284 321 1,1
Yogur c/ cereales entero 118 118 1,0
Dulce de leche entero 322 341 0,9
Yogur c/ colchn de frutas entero 98 146 0,7
Postre lcteo entero 112 183 0,6
Dulce de leche light 64 256 0,3
Queso untable entero 56 245 0,2
Crema de leche 65 352 0,2
Manteca 15 758 0,1

encuentran aquellos que brindan pocas alimentos segn su densidad de nutrientes

caloras en mayor volumen y, por ende, como un medio para evaluar la calidad nu-
pueden aumentar la saciedad sin un gran tricional.10 En tal sentido, la FDA ha manifes-
aporte energtico. En cambio, entre los de tado su inters en el rediseo de la etiqueta
mayor densidad calrica se ubican aquellos de los alimentos utilizando un estndar de
que, aun en poca cantidad, ofrecen ms densidad de nutrientes y la proporcin de
caloras, pues concentran grasas o azcares nutrientes a caloras.
en su composicin. A medida que disminuye la ingesta de
A nivel mundial ha aumentado en los energa con la edad, es importante consumir
ltimos aos la tasa de las enfermedades mayor proporcin de alimentos ricos en nu-
no transmisibles; uno de los factores de- trientes, para que la ingesta recomendada
terminantes es la presencia de un perfil de ellos no disminuya.
nutricional no saludable determinado por En relacin con el calcio, a los fines de
el alto aporte calrico y bajo contenido de cubrir las recomendaciones nutricionales y
nutrientes.7 a su vez sostener un enfoque preventivo de
Las tendencias actuales muestran que la las enfermedades crnicas no trasmisibles,
problemtica del sobrepeso, la obesidad y la se sugiere en la poblacin adulta seleccio-
diabetes seguirn en ascenso en la poblacin nar alimentos lcteos que aporten alta den-
latinoamericana durante los prximos aos. sidad de calcio y baja o normal densidad
Por otro lado, el envejecimiento poblacional calrica.
pone en evidencia la osteoporosis como Se concluye que la aplicacin del con-
patologa prevalente de nuestros tiempos. cepto de densidad de nutrientes permite a
Segn la Encuesta Nacional de Nutricin los consumidores identificar, dentro de cada
y Salud se ha corroborado en mujeres en grupo de alimentos, aquellos ms nutritivos,
edad frtil, una alarmante deficiencia de in- saludable y asequibles, seleccionando en
gesta de calcio en la Argentina, observacio- forma adecuada todos los nutrientes nece-
nes similares a las referidas a nivel mundial.8 sarios sin perder el control sobre el consu-
Con el fin de ayudar a mejorar la relacin mo diario de caloras.
entre los nutrientes y la energa, las Guas
Alimentarias propias de cada pas reco- Conflicto de intereses
miendan que los consumidores incorporen Los autores declaran no tener conflictos de
en su dieta alimentos saludables, definidos intereses.
ms por la presencia de los nutrientes bene-
ficiosos que por la ausencia de determina- (Recibido: diciembre de 2013.
dos ingredientes.9 Esta orientacin alimen- Aceptado: marzo de 2014)
taria presupone el reconocimiento de los

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Actual. Osteol 2014; 10(1): 42.
SECCIN CULTURAL / Cultural Section
EL COLMILLO DEL NARVAL

Ariel Snchez*
Centro de Endocrinologa, Rosario.
Elnarval(Monodon monoceros) es un ce-

tceo odontoceto de la familia Monodonti-
daeque habita los mares delrticoy el norte
del Ocano Atlntico. Es el nico integrante
del gneroMonodony una de las dos espe-
cies de la familia junto a laballena beluga.
Los machos de esta especie se caracteri-
zan por presentar uncolmillomuy largo y re-
torcido de manera helicoidal que puede llegar
a medir dos metrosy pesar hasta diezkilogra-
mos. Se cree que este diente especializado
puede ser un receptorsensorialo un carcter
sexual secundario.
La poblacin mundial es de algo ms de
75.000 ejemplares. En 2008 fue catalogado
como especiecasi amenazada, debido a que Figura 1. Narval con su colmillo
se mantiene una caza significativa, controla-
da, en Canad y Groenlandia (Dinamarca) por
parte del pueblo inuit, que se beneficia con
su carne, su grasa y el comercio del colmillo.
Este es una hermosa pieza ebrnea, con un
perfil espiralado. La Figura 1 muestra un nar-
val con su colmillo. En la Figura 2 se ve uno
de esos colmillos transformado en elegante
bastn.
Fuente: Wikipedia
Figura 2. Bastn de colmillo de narval
* Correo electrnico: asanchez@circulomedicorosario.org

Actual. Osteol 2014; 10(1): 43-80.
ACTUALIZACIONES / Reviews
OSTEOCITOS MIRANDO HACIA ARRIBA

(o La estructura sea vista desde abajo)
Jos Luis Ferretti, Gustavo Roberto Cointry, Ricardo Francisco Capozza
Centro de Estudios de Metabolismo Fosfoclcico (CEMFoC), Universidad Nacional de Rosario/
CONICET.
Slo existen los tomos y el vaco; todo lo dems es opinin.

Demcrito (460-370 a.C.)
La msica no est separada de los sonidos.

Baruch de Spinoza (1632-1677)
A la Naturaleza no le importa en absoluto que sus abstrusos mtodos

y procedimientos sean expuestos al Mundo segn la mediocridad de los hombres.
Aforismo del siglo IX
Resumen la resistencia de los huesos integrados como

Los sistemas biolgicos integrados a nivel rganos. Ese intento involucra suposiciones
de complejidad individual deben analizarse creativas, hiptesis arriesgadas y paradigmas
sobre la base del conjunto de interacciones insoslayables, pero permite comprender la
que ocurren entre todos sus elementos, des- etiopatogenia y la fisiopatologa de todas las
de el nivel molecular hasta el de sistemas de osteopatas fragilizantes desde un punto de
rganos, que es el que interesa a los clnicos. vista dinmico, cercano al inters del oste-
Los huesos nacen, se desarrollan y mueren logo prctico. Este artculo 1) considera los
biomecnicamente. As los consideraremos osteocitos como parte de un sistema, orga-
en este artculo, y en esa direccin deberan nizado en los niveles de complejidad celular,
tambin los ostelogos orientar el diagnsti- tisular y orgnico, que comprende la estruc-
co y el tratamiento de las afecciones que los tura resistiva de un hueso ideal (matriz sea
fragilizan. mineralizada, vasos y nervios, clulas intrnse-
El inusual objetivo de este artculo es revi- cas - osteocitos - y extrnsecas - osteoblastos,
sar el conocimiento actual sobre los osteoci- osteoclastos y sus precursores -), integrado en
tos como ncleos sensores de los mecanis- el esqueleto del vertebrado que lo contiene en
mos que regularan la rigidez, la tenacidad y los niveles de complejidad sistmico e indivi-
* Correo electrnico: jlferretti@arnet.com.ar

Ferretti JL y col: Osteocitos
dual, sobre el cual tienen lugar influencias me- The unusual aim of this article is to review
cnicas y endocrinometablicas; 2) respeta el the current knowledge on osteocytes as
paradigma que propone que todas las estruc- sensitive headquarters of the mechanisms
turas resistivas vivientes estn reguladas, de which seem to govern the whole-bone
modo que las deformaciones provocadas por (structural) stiffness, toughness and strength at
las cargas mximas que usualmente soportan the organ level of integration. Thus, use is made
resulten mucho menores que las que determi- of creative suppositions, risky hypotheses, and
naran su fractura; es decir, manteniendo razo- unavoidable paradigms, in the hope to help
nables factores de seguridad; y 3) fundamen- understand the pathophysiology and the real
ta la organizacin de un sistema estructural nature of all bone-weakening diseases from
que propone la existencia de un mecanismo a dynamic point of view, close to the clinical
de control retroalimentado de su rigidez a nivel and therapeutic interest of the osteologists.
tisular, del cual los osteocitos, como unidades No less than three distinctive features of this
constitutivas a nivel celular, representan sus article support that philosophy: 1) Osteocytes
componentes sensores. Se espera que esta are regarded as parts of a system organized
revisin, que los autores pretenden apoyar at the cell, tissue and organ levels of biological
con algunas contribuciones propias, oriente complexity, which involves the supporting
a los ostelogos a razonar en consonancia structure of an ideal bone - mineralized bone
con los ltimos hallazgos del anlisis biome- matrix, vessels and nerves, intrinsic (osteocytes)
cnico seo, que constituyen el conocimiento and extrinsic (blasts, clasts) cells and their
necesario para interpretar, diagnosticar, tratar precursors -, integrated in a vertebrates
y monitorizar la evolucin de todas las osteo- skeleton at the systemic and individual
patas fragilizantes, en funcin de los factores levels, and subjected to both mechanical
determinantes excluyentes de la resistencia a and metabolic interactions; 2) The leading
la fractura. paradigm proposes that all living supporting
Palabras clave: osteocitos; biomecnica structures are biologically regulated, in such
sea; estructura sea; resistencia sea; to- a way that the stresses and strains provoked
mografa sea; pQCT. by the maximal loads they usually stand result
much lesser than those that will break them
Summary (i.e. maintaining reasonable safety factors);
OSTEOCYTES LOOKING UPWARDS (OR 3) The organization of the proposed structure
BONE STRUCTURE WATCHED FROM is based on a feedback mechanism that will
BELOW) control its stiffness at both tissue and organ
The mechanistic investigation of the levels of complexity, of which osteocytes (its
complex molecular and cellular pathways cellular units) will be the sensor elements.
that underlie the manifestations of all Authors hope this revision - which they pretend
biological systems is plausible; however, such to have supported with a reasonable amount of
systems are better understood - especially original evidences will help osteologists to get
by clinicians - when they are studied at the familiar with bone structural and biomechanical
highest possible (ideally, individual) level of analysis, to understand, diagnose, treat, and
structural organization. Bones are born, grow monitor all bone-weakening condition as
and dead biomechanically. This way they will resulting from changes in the true, structural
be described and interpreted in this article, determinants of bone strength.
as needed to understand the mechanisms by Key words: osteocytes; bone biomechanics;
which many weakening diseases affect their bone structure; bone strength; bone
behavior as struts or levers. tomography; pQCT.

Introduccin parte (Figura 1b). En ese caso, a esta nueva

Connotaciones epistemolgicas unidad se le reconoce un nivel de complejidad
El tratamiento de este tema requiere la in- ms alto que el de sus componentes. Esta si-
tegracin de algunos conceptos abstractos tuacin puede repetirse, sucesivamente, ge-
de Biologa General y de Metodologa Cientfi- nerando una escala curiosamente nica de
ca, que sintetizaremos en esta digresin pre- niveles de complejidad para todos los seres
via. Los dos primeros aforismos enunciados vivos: molecular/supramolecular-macromole-
como epgrafes comparten su racionalidad y cular, organelar, celular, tisular, orgnico, sis-
su intemporalidad. El primero podra trasla- tmico (de sistemas de rganos), individual,
darse a Einstein, y el segundo a Aristteles, poblacional, comunitario y ecosistmico.
viajando ms de 20 siglos hacia atrs o hacia b) La organizacin de esas estructuras es el
adelante, sin problemas. El tercero (un des- conjunto de transformaciones e interacciones
concertante corolario de los otros dos) apun- entre componentes y unidades que el sistema
ta al corazn del tema que nos ocupa y ser expresa, interpretado por el observador res-
respetado en todo este artculo, porque es petando el tercer aforismo referido arriba, y
aplicable a cualquier investigacin cientfica. las pautas del paradigma reconocido (Figura
Los modelos que debe disear el investi- 1-a). Los espacios de organizacin entre los
gador solo pueden tener sentido dentro del distintos niveles estn vacos, de modo que la
entorno deliberadamente limitado de la rea- organizacin de la materia viva puede conce-
lidad que pretende analizar. Ese fragmento birse como una escalera de escalones firmes,
del Universo, que deja afuera todo lo dems, pero estancos. Adems, el comportamiento
es lo que constituye un sistema. Ergo, todos observable de las estructuras vivientes sue-
los sistemas surgen de una intencionalidad, le presentar una propiedad nica: cuando el
que inevitablemente respeta ciertos sesgos, accionar de una unidad en un determinado ni-
llamados paradigmas. Los investigadores vel de complejidad perturba el trabajo de otra
somos usuarios culposos, aunque no dolo- en un nivel superior, esta tiende a reaccionar
sos, de esos paradigmas y tendemos a man- oponindose a la transformacin original (Fig
tenerlos. Este artculo est escrito por esa 1-b, flechas). Se configura as un mecanismo
clase de indagadores, simplemente porque de interaccin retroalimentado negativo, que
otra no hay. Como contraparte de esas difi- tiende a mantener un statu quo del funciona-
cultades, hay dos lmites naturales de las ma- miento de las unidades interactuantes,1 que le
nifestaciones observables de las estructuras permite al observador distinguir variables de-
vivientes, que simplifican su interpretacin: terminantes (reguladoras) y determinadas
uno atae a las estructuras mismas; el otro, a (reguladas) en el sistema delimitado, den-
su organizacin. tro del paradigma aceptado. As, la estruc-
a) Respecto de las estructuras, su anlisis tura viviente observada cambia (por pisos
siempre distingue componentes materiales de complejidad), porque es materia; pero la
definidos (p. ej., clulas), que operan como organizacin asignada por el observador no
unidades de accin dentro del sistema (Figu- cambia (ni por pisos, ni en conjunto), porque
ra 1-a). A su vez, la accin integrada de un es una idea, preconcebida por l y reforzada
conjunto de componentes puede manifestar o no por la investigacin realizada.
propiedades emergentes, por sobre las que No tendra sentido otorgarle una razn de
aporta la suma del trabajo de cada uno. Esta ser al funcionamiento del sistema delimita-
distincin seala el acceso a una nueva unido. Segn Maturana,2 los componentes de
dad (en el ejemplo, un tejido), de la cual los las estructuras vivientes manifiestan relacio-
componentes unitarios (las clulas) ahora son nes de especificidad (asociadas al DNA), de

1a 1b
Figura 1-a. Observacin de una estructura viviente con criterio cientfico, inspirada en Maturana.2 El ob-
servador reconoce componentes y unidades, que a su vez pueden ser componentes de otras unidades
ms complejas, e interpreta las transformaciones e interacciones manifestadas por los componentes
(nicas manifestaciones vitales observables) como reflejando relaciones, que le sugieren una organiza-
cin estable (autopoyesis).
b. Arreglo tpico de todas las estructuras vivientes en niveles definidos y estancos de complejidad es-
tructural, que mantienen entre s intercambios y relaciones que, en ciertos casos, pueden interpretarse
como parte de sistemas regulatorios de variables controladas.
constitucin (asociadas a las protenas) y de gicas (incluidos los esqueletos) sepan, ni

orden (asociadas a las enzimas y a su ambien- deban hacer lo que hacen. Ellas hacen so-
te), organizadas de modo que su nico senti- lamente lo que pueden hacer, y, cada vez
do aparente sera mantener logsticamente que pueden hacer algo, inevitablemente lo
la aptitud de manifestar permanentemente hacen. Los qumicos explican ese compor-
ese mismo funcionamiento, como nico re- tamiento como una afinidad dentro de las
curso para la supervivencia (autopoyesis) interacciones moleculares. Los fsicos cunti-
(Figura 1-a). Trasladando estos conceptos a cos tienen otras ideas.3 Esto no desautoriza a
la Osteologa, todas las transformaciones e quienes opinan, teleolgicamente, que las es-
interacciones observables de los esqueletos tructuras vivientes (incluidos los esqueletos)
ocurriran simplemente porque de otro modo sirven para algo determinado. Pero ese es
perturbaran la estabilidad de su organizacin un problema del investigador, no de la estruc-
como estructuras vivientes. Es decir que eso tura estudiada (Figura 1-a). Por eso, a lo largo
no ocurrira necesariamente respondiendo a de este artculo, nunca se alude al concepto
un esquema funcional con un determinado de funcin, que, para los autores, no tiene
objetivo. Que de ese accionar surjan tam- sentido cientfico.
bin transformaciones e interacciones que La siguiente exposicin considerar los
parezcan servir a determinados propsitos osteocitos como parte de un sistema, or-
quedara fuera de esta discusin. Entonces, ganizado en los niveles de complejidad ce-
no puede decirse que las estructuras biol- lular, tisular y orgnico, que comprender la

estructura resistiva de un hueso ideal (matriz habran podido producirse. Ahora s, queda
sea mineralizada con sus vasos y nervios, claro: servir (que no necesariamente impli-
todas sus clulas intrnsecas - osteocitos - ca cumplir funciones), en Biologa, no va en
y extrnsecas - osteoblastos, osteoclastos y infinitivo; va en pasado compuesto: haber
sus precursores -), integrado en el esquele- servido es la cuestin, y solo cuenta respec-
to del vertebrado que lo contiene, en los ni- to de la seleccin natural y la evolucin de
veles de complejidad sistmico e individual, las especies. Esto s tiene importancia para
sobre el cual tienen lugar influencias de sus este artculo, porque apunta al papel que los
entornos mecnico y endocrinometablico. osteocitos podran haber desempeado du-
El paradigma respetado para el caso (Para- rante todo el proceso evolutivo, incluidos los
digma de Utah 4,5) propone que todas las es- vertebrados actuales. Ni la seleccin natu-
tructuras resistivas vivientes estn reguladas, ral ni la evolucin se investigan (son ideas):
de forma que las deformaciones provocadas lo que hacemos quienes las defendemos es
por las cargas mximas que usualmente so- recoger evidencias experimentales parciales
portan resulten mucho menores que las que del comportamiento observable de sistemas
determinaran su fractura; es decir, mante- (materiales) especficamente delimitados para
niendo razonables factores de seguridad. Y contribuir a fundamentar su proposicin.
la organizacin del sistema estructural que se Los esqueletos surgieron dentro del agua, 6
pretende fundamentar propone la existencia que entonces era el hbitat de toda vida ani-
de un mecanismo de control retroalimentado mal no artrpoda, pero no se circunscribieron
de su rigidez a nivel tisular, del cual los os- a ese medio por mucho tiempo. El ambiente
teocitos, en cuanto unidades constitutivas a extraacutico constituy un campo fertilsimo
nivel celular, representaran sus componentes para diversificar los comportamientos de to-
sensores. das las especies de vertebrados que logra-
ron salir del agua, hace unos 300 millones
Incumbencias osteolgicas de aos. Fuera del agua, muchas especies
Natividad biomecnica de los huesos desarrollaron aptitudes para reptar, caminar,
Los huesos y esqueletos se comprenden correr, saltar, trepar, volar, y volver a nadar sin
mejor si se analizan sus componentes y uni- ser peces,7 adaptando su aparato masticato-
dades, y las propiedades, transformaciones rio para comer lo accesible; y manteniendo,
e interacciones que manifiestan en distintos los machos, su capacidad de luchar por las
niveles de complejidad estructural (Figura 1), hembras, y las hembras, su aptitud para parir.
que si se les atribuyen funciones. Opinar Esto es lo que la Ciencia puede proponerles
que los esqueletos tienen la funcin de ac- (no asegurarles) a los teleologistas del pa-
tuar como escudos protectores para la mdu- sado, respecto de para qu sirvieron los
la sea, o como reservorio de minerales para huesos hasta hoy.
el equilibrio del medio interno (propiedades Las manifestaciones pasadas de los es-
para las cuales no se conocen enfermeda- queletos dependieron siempre de las propie-
des asociadas), tiene tan poco sentido como dades de los huesos en tanto vigas o palan-
pensar que una de las funciones del hgado cas rgidas y resistentes. Es decir, que el ori-
sea la de mantener, por su peso, el equilibrio gen y el desarrollo filogentico y ontogentico
del cuerpo. Sin embargo, s tiene sentido atri- del hueso (a nivel de complejidad tisular), de
buir a los esqueletos utilidades registradas los huesos (a nivel orgnico) y de los esque-
respecto de la historia natural de su com- letos (a nivel de sistemas de rganos), debie-
portamiento, en relacin con cosas pasadas ron haber sido siempre selectivamente orien-
que, sin su presencia o su participacin, no tados por determinantes mecnicos, antes

que metablicos, desde su aparicin sobre resquebrajaduras hasta determinar la fractu-

la Tierra.8 Las condiciones de rigidez y resis- ra) 9 (Figura 2-a). La expresin de estas dos
tencia no son estrictamente paralelas (Figura propiedades al nivel de hueso-rgano solo es
2-a). La resistencia a la fractura de un hueso posible por la integracin de lo que podemos
est determinada, primariamente, por la rigi- llamar la calidad mecnica del tejido minera-
dez (resistencia a la deformacin inductora lizado (Figura 2-a, izq.) y la calidad arquitec-
de resquebrajaduras), pero, adicionalmente, tnica del diseo estructural seo 10 (Figura
tambin por la tenacidad de su estructura (re- 2-a, der.), que a su vez dependen de los si-
sistencia a la formacin y al progreso de las guientes determinantes: 9
Figura 2-a. Determinacin biolgica de las propiedades materiales (rigidez y tenacidad del tejido, iz-
quierda), del diseo cortical o trabecular (calidad arquitectnica de la distribucin del tejido, derecha),
y de la resistencia a la fractura de un hueso integrado como rgano (propiedades estructurales, centro-
abajo). En flechas gruesas se esquematiza el asa regulatoria que describe el funcionamiento del me-
canostato. Abajo, a la derecha, se esquematizan los momentos de inercia (MI) de una seccin cortical
diafisaria, supuesta con la cara anterior hacia arriba, con respecto a los ejes de referencia para flexin
anteroposterior (x) y lateral (y), y para torsin (z). Cada MI se calcula como la suma integral de los pro-
ductos de las reas de cada pixel de la imagen sea (tomogrfica) por los cuadrados de sus distancias al
eje correspondiente; por eso, los MIs crecen exponencialmente con la perifericidad del tejido cortical
con respecto al eje considerado.

La calidad del tejido (independiente de la produce cartlago hialino, y su ulterior osifi-

forma) est representada, por un lado, por su cacin genera hueso - obviamente, tramado,
rigidez especfica, que depende de la calidad porque no hubo otro antes - de tipo endocon-
y del grado de mineralizacin del colgeno;11y dral. En cambio, si el mismo tejido es defor-
por otro, por su tenacidad, que depende del mado segn lo que se llama esfuerzo de cor-
mismo colgeno, de otras protenas no co- te o deslizamiento (en ingls, shear; similar al
lgenas y de los concentradores de estrs desplazamiento de las hojas de un libro sobre
(stress raisers), que son soluciones de con- el cual se hubiera parado alguien que girara
tinuidad de la matriz determinadas por lagu- su cuerpo), su diferenciacin se orienta hacia
nas, poros, canalculos, sistemas de Havers, tejido conectivo fibroso, y su ulterior osifica-
y resquebrajaduras provocadas por el uso cin produce hueso - tramado - de tipo mem-
(microdao; en ingls, microdamage [Figura branoso. Y si no se lo somete a estmulo me-
2, izq.]). cnico alguno, termina desarrollndose car-
La calidad del diseo (forma, tamao tlago fibroso, que no generar ulteriormente
y estructura del hueso, independiente de la hueso.12 Ms adelante, el uso del esqueleto
calidad del tejido) est dada por la eficacia as generado modificar permanentemente la
mecnica de la distribucin arquitectnica estructura de cada hueso, orientando la re-
del tejido duro en las cortezas y en las tramas distribucin de su tejido mineralizado segn
trabeculares, en relacin con la direccionali- patrones de estimulacin direccional, exclu-
dad de las cargas deformantes.8 sivamente mecnicos, segn se describe
Algunos aspectos de esta naturaleza me- luego. Por encima de eso, el desuso (mec-
cnica de los huesos constituyen verdaderos nico) del hueso determinar la destruccin y
misterios biolgicos. Quin podra explicar la desaparicin del tejido mineralizado que lo
hoy por qu, de dos clulas mesodrmicas constituye. Todos esos procesos mecnicos
indiferenciadas vecinas, en cierto momento estn gobernados por osteocitos.
del desarrollo embrionario, una de ellas - can- Ergo: Los huesos nacen, se desarrollan y
didata a mioblasto desarrolla un tejido pro- mueren biomecnicamente. As los descri-
ductor de fuerza inductora de estrs (carga biremos e interpretaremos en este artculo, y
direccionalmente ejercida por unidad de rea con ese criterio deberan tambin orientarse
transversal de la estructura que la produce el diagnstico y el tratamiento de las afeccio-
o que la soporta) para transmitirlo vectorial- nes que los fragilizan. Recordar el aforismo:
mente a la otra clula - candidata a condro- Hueso que no trabaja, se orina. Eso ocurre
blasto, luego reemplazable por un osteoblas- solo gracias a los osteocitos, sin la interferen-
to, eventualmente destinado a osteocito -, cia natural de ninguna hormona, metabolito, o
que generar ms tarde un tejido capaz de gen como agentes de cambio.
absorber o soportar ese estrs?6 Cuando surgieron los esqueletos, ya es-
Por otro lado, s existen ya algunas evi- taban presentes, en las especies que los
dencias experimentales de la natividad bio- desarrollaron, varios sistemas de control del
mecnica de los huesos, relativas al desa- equilibrio mineral del medio interno, filoge-
rrollo del tejido seo, en cuanto competidor nticamente prioritarios para el sostn de la
exitoso por la absorcin del estrs. Cuando vida. Digmoslo teleolgicamente: En ese
un tejido embrionario mesenquimtico osteo- momento, en todos los vertebrados, estos
gnico es sometido por su ambiente natural sistemas reorientaron su desarrollo, obran-
a estrs mediante compresin en todos sus do como si fuera conveniente aprovechar las
puntos por igual, como si estuviera dentro de reservas minerales del esqueleto para sus fi-
un globo inflado con agua, su diferenciacin nalidades regulatorias propias, ignorando las

necesidades regulatorias que podran haber- factores no direccionales locales y sistmicos

se satisfecho respecto de la eficacia mec- que los afectan. Dichos aspectos han sido
nica del esqueleto. En pocas palabras: Los revisados en dos artculos previos de esta
sistemas endocrino-metablicos no regulan revista.18,19 En este trataremos de demostrar
nada en los esqueletos; antes bien, parecen que las manifestaciones ms trascendentes
servirse de algunos de sus componentes bio- del trabajo de los osteocitos reflejan interac-
qumicos para solucionar sus propios proble- ciones con las otras clulas seas, dentro del
mas regulatorios. Esta interpretacin impone entorno de influencias biomecnicas, cuyo
reconocer dos determinantes ambientales significado biolgico debe interpretarse tam-
excluyentes de las propiedades estructurales bin en niveles de complejidad ms altos: el
seas: uno direccional (vectorial), derivado de tisular y el orgnico. Esas interacciones ex-
estmulos mecnicos producidos por el uso plican cmo los huesos, autorregulando la
del esqueleto, y el otro no direccional, resul- eficacia mecnica de su estructura, pueden
tante de factores locales y sistmicos, endo- modificar mucho las expresiones finales (pro-
crino-metablicos, no mecnicos.13 piedades emergentes) de fenmenos que
cursan en los niveles de complejidad inferio-
Los osteocitos, dentro del sistema res: molecular, organelar y celular.
integrado propuesto Evidencia creciente sugiere que los osteo-
De todas las clulas seas, solo los osteocitos responderan especficamente a su de-
citos son intrnsecos al tejido mineralizado, formacin, que es una consecuencia natural
de cuya estructura forman parte, y de cuyo de la deformacin de la estructura del hueso
mecanismo de control biomecnico consti- en la que estn inmersos, aunque los meca-
tuiran el nico sensor conocido. Los blastos nismos ntimos del proceso no estn an bien
y clastos estn fuera de ese subsistema es- definidos.20 Tampoco est claro cmo estimar
tructural resistivo que podemos delimitar por la intensidad, la direccionalidad, ni el signo de
simple conveniencia. No obstante, la partici- la estimulacin que efectivamente les llega a
pacin de esas clulas en el control de la efi- los osteocitos de un hueso deformado segn
cacia mecnica del sistema entero es esen- un determinado patrn de carga.21 Cunto es
cial, aunque solo como efectores. En nuestra deformado proporcionalmente un osteocito
opinin, los osteocitos son tan importantes medio-diafisario de un hueso largo, cargado
que se puede afirmar que su vida constituye en flexin al centro? Cuestiones como esta
la vida del hueso. En efecto: salvo en ciertos reconocen tres problemas diferentes para re-
peces con esqueleto seo acelular,6 no hay solver: a) cunta carga le llega al tejido mine-
hueso vivo sin osteocitos vivos; en tanto, no ralizado que constituye el entorno del osteo-
podra decirse lo mismo de los osteoblastos cito, por unidad de rea seccional (es decir:
y osteoclastos. As como se dice que cada cunto estrs soporta el tejido en ese punto);
hombre tiene la edad de sus arterias, tambin b) cunta deformacin sufre el tejido, alrede-
puede decirse que cada hueso tiene la vitali- dor del osteocito, en trminos porcentuales
dad de sus osteocitos.14-17 de longitud y c) qu clase de deformacin
Obviamente, los osteocitos operan a ni- le produce esa situacin al osteocito mismo
vel de complejidad celular, como unidades (acortamiento, estiramiento, etc.). Analicemos
(Figura 1-a) conformadas por componentes estas cuestiones, una por una.
organelares y moleculares. Por eso, su fun- a) Cunto estrs llega al sitio. Cuando
cionamiento puede entenderse parcialmente un hueso es cargado en determinado sentido,
analizndolos a ese nivel, incluyendo los me- la fuerza que opera sobre su estructura se dis-
canismos celulares de sus respuestas a los tribuye en funcin de su complejidad geom-

trica, definida por el diseo arquitectnico de es independiente de la forma del hueso. Esa
la corteza o de las tramas trabeculares (del variable, conocida como mdulo de elastici-
mismo modo que la fuerza del viento se distri- dad (abreviado: E),9 vara paralelamente con
buye diferencialmente a lo largo de las varillas el grado de mineralizacin.11 La deformacin
que soportan la estructura de un paraguas, del tejido en cualquier punto estar siempre
segn cmo se lo oriente). Esto es lo que efec- moderada por una combinacin de E con el
tivamente determina el estrs (= fuerza/rea diseo del hueso.25
transversal a la carga) inducido en cada punto c) Cmo se deforma el osteocito.
del hueso.9 Existen indicadores morfomtricos Existen solo cinco maneras tpicas de de-
no invasivos de la calidad del diseo arquitec- formar un hueso, u otro cuerpo slido cual-
tnico de las tramas trabeculares, medibles quiera: en compresin (acortndolo), en trac-
por -CT,22 y del diseo de las cortezas, me- cin (alargndolo), en flexin (doblndolo), en
dibles por pQCT,10,23,24 que permiten describir torsin (retorcindolo), y en esfuerzo de corte
su influencia en la determinacin de ese es- (ejemplo del libro referido antes). Adems, los
trs en cada punto de un hueso. Esa influen- ingenieros reconocen solo tres descriptores
cia depende de dos determinantes del estrs: fsicos de un proceso cualquiera de deforma-
la direccionalidad de la carga y la geometra cin: la compresin, la traccin y el esfuerzo
del diseo seo. En general, la resistencia a la de corte.25 Esta simplificacin se debe a que
compresin est determinada en buena parte la flexin produce una combinacin de defor-
por la simple cantidad de tejido duro - masa maciones en compresin, del lado cncavo
trabecular, o cortical - presente en la seccin de la curvatura, y de traccin, del lado con-
transversal a la carga; pero, para evaluar la re- vexo; y la torsin tambin combina traccin,
sistencia a la flexin o a la torsin de las difi- en sentido longitudinal, y compresin, en
sis de huesos largos, deben medirse otras va- sentido transversal, del cuerpo deformado.
riables, entre ellas los llamados momentos de Ms an: un osteocito in vivo, flotando en su
inercia (MIs) de sus secciones transversales laguna, solo podra ser deformado en com-
(Figura 2-a, abajo-derecha). Los MIs son pro- presin o en traccin, dado que sus propios
porcionales al rea de la seccin, pero tambin sensores moleculares de deformacin solo
crecen exponencialmente con el cuadrado de podran detectar acortamientos o estiramien-
la distancia a la cual el tejido cortical est dis- tos. Esto simplifica bastante el anlisis del
puesto respecto del eje de referencia seleccio- problema de la transduccin mecanobio-
nado para determinar la clase de deformacin lgica de los estmulos fsicos provocados
analizada: flexin de diversos tipos, o torsin. por las cargas, a las respuestas bioqumi-
En general, a una mayor eficacia arquitectni- cas de los osteocitos estimulados, aunque
ca del diseo del hueso corresponde siempre la deformacin de los osteocitos puede ser
una menor cantidad de estrs que juega efec- amplificada a nivel de la laguna. 21 A conti-
tivamente sobre el osteocito. Por esa razn, la nuacin explicaremos cmo la respuesta
optimizacin del diseo resulta un recurso cru- osteoctica a solamente una clase de de-
cial para adecuar la resistencia de los huesos a formacin con doble signo: acortamiento o
cualquier circunstancia. alargamiento, puede determinar variaciones
b) Cunto se deforma el tejido en ese tridimensionales de la distribucin del ma-
punto. La deformacin del tejido alrededor terial duro, y de la rigidez y la resistencia del
del osteocito est determinada no solo por hueso, en cualquier direccin del espacio,
la intensidad del estrs que efectivamente optimizando, con solo eso, el diseo del
afecta esa regin sea, sino tambin por la hueso-rgano para resistir las cinco clases
rigidez especfica del tejido mineralizado, que diferentes de deformacin.

Resultados estructurales de la respuesta ralmente ese proceso resultara inhibido.16,31

osteoctica al estmulo mecnico Sea como fuere, el resultado de la respuesta
Los osteocitos parecen responder al sen- a los osteocitos siempre incrementa la forma-
sado histrico de deformaciones del tejido en cin neta local de hueso nuevo - lamelar -,
dos formas opuestas26 (Figura 2-b): sobrepuesto al preexistente, que refuerza la
a) Cuando las deformaciones sensadas estructura en ese punto. Las tasas de defor-
muestran amplitudes o frecuencias relati- maciones altas tambin previenen la apopto-
vamente altas (Figura 2-b, der.), los osteoci- sis natural de los osteocitos.32 Sin embargo,
tos reconocen la correspondiente seal de el registro de deformaciones demasiado altas
error y, como respuesta, liberan mediadores y/o frecuentes puede originar la formacin
hacia las lining-cells vecinas, con las que los de hueso nuevo tramado, en vez de lamelar,
vinculan sus canalculos ms superficiales. y producir microdao (fatiga sea), con acti-
Entre esos mediadores, que estimulan la di- vacin de la remodelacin reparadora y con
ferenciacin de las lining-cells a osteoblastos resultados mecnicamente negativos.33
activos, se conocen algunos del tipo anti- b) Cuando la amplitud y la frecuencia
esclerostina o asociados al sistema Wnt/- histricas de las deformaciones sensadas
catenina.27 Si hubiera estado desarrollndo- son relativamente bajas (Figura 2-b, izq.), los
se en ese sitio un pozo remodelatorio previo, mismos osteocitos reconocen tambin la co-
no orientado mecnicamente (remodelacin rrespondiente seal de error, opuesta a la
aleatoria, stochastic remodeling 28-30), gene- anterior, a la cual responden liberando hacia
Figura 2-b. Funcionamiento de los osteocitos (sensores) y de los osteoblastos y osteoclastos (efectores)
en relacin con el sistema propuesto para el mecanostato seo como servomecanismo de control de la
rigidez estructural sea.

las mismas lining-cells factores mediadores osteocitos no pueden distinguir si una caren-
locales, tambin opuestos a los anteriores, cia histrica de deformaciones responde a una
entre los cuales se conocen algunos asocia- baja actividad fsica, o a una alta rigidez de la
dos al sistema RANK/RANK-L.34 Estos men- estructura sea local del individuo. Viceversa,
sajeros inducen a las lining-cells a separarse, tampoco pueden discriminar si una historia de
permitiendo el acceso de osteoclastos al lu- deformaciones altas responde a un exceso de
gar, promoviendo la eliminacin de parte del actividad fsica, o a una baja rigidez del tejido.
hueso descubierto y debilitando la estructu- Est en discusin la influencia del signo del
ra en ese punto. La magnitud de la seal de estmulo (estiramiento/acortamiento) y de la
error modula la posible respuesta acoplada presin hidrosttica local, sobre el comporta-
de la formacin sea, que tanto puede con- miento de los osteocitos en distintas partes del
figurar una remodelacin orientada (targeted esqueleto.
remodeling 28-30) en modo desuso, con ba- El servosistema que coordina de esta ma-
lance negativo de los pozos,35 como llegar a nera los osteocitos, blastos y clastos, a nivel
anularse. Este ltimo caso configurara una de complejidad tisular, fue concebido por
fase puramente destructiva, no acoplada, de Harold M. Frost como el mecanostato seo.13
una modelacin. La inactividad absoluta y la Dado que las deformaciones sensadas son
ingravidez inducen, adems, apoptosis de los adimensionales (son variaciones relativas de
osteocitos y rpida destruccin de hueso.36 longitud, L, en funcin de otra longitud, de
El resultado global de ese sistema, que fun- reposo, L), es cmodo expresarlas como va-
ciona como un edificio inteligente, adecuara riaciones porcentuales (100 * L/L), en la di-
el diseo del hueso a las cargas usuales, por reccin analizada. Pero, como los L son en
remocin de material excesivo y/o adicin de general muy pequeos, resulta ms prctico
material necesario, en sitios adecuados, para hacerlo en unidades concretas, no proporcio-
mantener siempre constante un cierto grado nales.40 Con esa finalidad se dividi la longitud
de rigidez regional.37,38 En general, mayores total de reposo en millonsimos, como unida-
deformaciones inducen aumentos de rigidez, des de deformacin (en ingls, deformacin =
y viceversa, configurndose un sistema regu- strain), llamadas microstrains (Strains). As,
latorio retroalimentado negativo (Figura 2-a, por ejemplo, una deformacin del 1% (10.000
centro) que, respondiendo a la deformacin, por milln) de la longitud de reposo equiva-
controla la rigidez de todos los huesos mviles le a 10.000 Strains. El mecanostato parece
o sometidos a cargas, exceptuando los cra- mantener la deformabilidad estructural sea
neofaciales y los del odo. Las respuestas del en un nivel prximo al 0,2% de la longitud de
sistema resultaran proporcionales a las mag- reposo (2000 Strains) en cualquier direccin,
nitudes (importancia de los llamados picos para los esfuerzos fisiolgicos mximos de
de deformacin) y/o a las frecuencias de las todos los huesos mviles, en todos los verte-
deformaciones sensadas, as como a su velo- brados. En congruencia con el llamado Pa-
cidad, o grado de impacto.39 Adems, tambin radigma de Utah,5 este nivel de deformacin
se compensaran las diferencias histricas de est bastante alejado del que determina inde-
respuestas a seales de error bajas o altas re- fectiblemente la fractura de cualquier hueso,
gulando el rea bajo la curva de deformacio- que es del 2,0% (20.000 Strains).
nes en el tiempo (comportamientos propor- La Figura 2-c esquematiza la correspon-
cional, diferencial e integral del sistema). dencia entre la magnitud promedio de las
Obviamente, las respuestas de los osteocitos deformaciones histricas de un hueso (eje
son ciegas a los factores externos determi- X, expresada en Strains) y las respuestas
nantes de las deformaciones sensadas. Los locales modelatoria -formadora- o remode-

latoria con balance negativo -perdedora- (eje delacin local en modo desuso (perdedora de
Y, expresada como positiva o negativa, sin hueso) o de la modelacin (ganadora) por los
unidades ni valores) correspondientes a cada mediadores liberados por los osteocitos.35 El
nivel de deformacin sensada.40 La grfica no rango de deformaciones comprendido entre
describe el accionar de los osteocitos, pero ambos lmites se considera una zona de con-
muestra el resultado visible de su participa- fort del sistema, dentro de la cual el trabajo
cin como sensores de deformaciones. Se osteoctico no estimula la modelacin ni la re-
destacan, sobre el eje X, dos lmites crticos modelacin. La definicin de dicha zona est
de deformacin de la estructura sea vecina actualmente en discusin.41 Esos umbrales
a los osteocitos: uno a 0,7, y el otro a 2 mide disparo son meras concepciones teri-
lsimos (700 y 2000 Strains). Estos valores cas del funcionamiento del sistema pero, a
estn propuestos como los lmites inferior y falta de otros argumentos, pueden contribuir
superior de la escala de deformaciones pro- a explicar, a veces, los efectos de algunos tra-
ducidas por los niveles normales de actividad tamientos que parecen desplazarlos sobre
de cualquier individuo activo, y corresponde- el eje X de la grfica, favoreciendo o dificul-
ran a los umbrales de disparo de la remo- tando las respuestas modeladoras o remo-
Figura 2-c. Graficacin didctica de las respuestas ganadora (modelante) y perdedora (remodelante)
de la masa o la eficacia estructural de un hueso, referidas a los correspondientes umbrales de disparo
(seales de error de deformaciones demasiado altas o demasiado pobres, respectivamente) medidos
en milsimos de la longitud sea de reposo (1 milsimo = 1000 Strains).40 Se indica el umbral para mi-
crodao o para formacin de hueso tramado (unos 3500 Strains).

deladoras de los osteocitos. 4,13,35,42-50 Es difcil de los osteocitos. Al principio, cuando la es-
discernir si los efectos de este tipo resultan tructura sea del paciente es todava normal,
de verdaderas alteraciones del mecanismo las deformaciones sensadas son casi nulas,
sensor osteoctico, o de simples modificacio- y se remueve naturalmente hueso a gran ve-
nes de sus respuestas,51 o de las de los efec- locidad. Ms tarde, cuando las prdidas han
tores blsticos o clsticos. El rendimiento del reducido la rigidez de sus huesos, el paciente
sistema no sera simtrico a ambos lados de contina perdiendo hueso naturalmente, pero
la zona de confort: por encima del umbral a menor velocidad, porque sus osteocitos
modelatorio (a la derecha del grfico), la res- ya han comenzado a sensar algunas defor-
puesta formadora de los osteocitos es eficaz maciones. Finalmente, cuando ya el simple
en personas jvenes, pero decae mucho con traslado pasivo del paciente produce defor-
la edad.21,42 Adems, sobrepasado cierto lmi- maciones seas similares a las provocadas
te de deformaciones (unos 3500 Strains, del en salud por los esfuerzos fisiolgicos mxi-
orden de las que soportan los levantadores mos, los osteocitos vuelven a sensar defor-
de pesas), el hueso adicionado podra ser del maciones normales (recurdese que ellos son
tipo tramado, y podra producirse microdao, ciegos a los determinantes externos de las
incrementndose la remodelacin reparadora deformaciones) y no envan ms mensajes
que alterara la continuidad de la microestruc- destructores a sus osteoclastos vecinos.
tura cortical (fatiga sea), con resultados En todo este proceso, nunca tiene lugar la
mecnicamente negativos. Contrariamente, intervencin de hormonas o genes alterados.
por debajo del umbral para el disparo de la Tanto el nivel de masa sea medido en sa-
remodelacin en modo desuso (a la izquier- lud, como las prdidas iniciales rpidas y las
da), la respuesta perdedora de hueso es muy ulteriores ms lentas, como en el statu quo
eficaz y tiende a aumentar con la edad. Se final, todo ocurre solo gracias al mecanosta-
considera que, cuando el promedio de defor- to, centrado en el accionar a ciegas de los
maciones no sobrepasa los 100 Strains (0,1 osteocitos.
milsimo), tiene lugar la destruccin pura de
hueso, modelatoria, no acoplada a una res- De rigideces, resistencias y
puesta formadora. Por eso, en personas de safety factors
edad con actividad normal, la indicacin de La rigidez estructural sera la nica pro-
ejercicios fsicos reglados es poco eficaz piedad sea servocontrolada conocida en
para ganar hueso de novo; en tanto que la todos los vertebrados.53 La resistencia del
recomendacin a individuos poco activos de hueso, que estara dada por el estrs (fuer-
llevar una actividad normal puede evitar pr- za por unidad de rea transversal a la carga)
didas muy importantes. que la estructura sea manifestara como re-
Esta situacin (hueso que no trabaja, se accin igual y opuesta a la fuerza de carga
orina), gobernada por el mecanostato en (Principio de accin y reaccin) para cada va-
funcin exclusiva del trabajo de los osteo- lor de deformacin producido, no se puede
citos, se expresa crudamente en pacientes controlar, porque no se puede medir biolgi-
cuadripljicos. A partir del accidente, los le- camente como la deformacin. Pero tambin
sionados pierden hasta un 50% de la masa resultara, en cierto modo, modulada por el
sea densitomtrica del raquis en unos 36 sistema en forma indirecta, siempre parale-
meses.52 Pero el progreso de esa prdida no la a la rigidez (ms adelante). El control de
es lineal, sino exponencial decreciente, asin- la rigidez por el mecanostato provee que las
ttico en un nivel mnimo, irreductible. Esta deformaciones seas provocadas por los es-
es una clara manifestacin del papel sensor fuerzos fisiolgicos mximos sean de unos

2000 Strains, en tanto que la deformacin demos decir que Los motores moleculares
mxima soportada por el hueso sin fractu- y los sensores organelares que determinan
rarse es de 20.000 Strains; es decir que los el funcionamiento de sus clulas, integrados
huesos trabajan normalmente contando con al nivel tisular, permiten que el mecanostato
un factor de seguridad (safety factor, SF) provea un control retroalimentado de la rigi-
de 20.000/2.000 = 10 en trminos de rigidez estructural de los huesos a nivel de r-
dez.54 Los correspondientes valores de estrs ganos, adecuado al uso mecnico habitual
que el hueso as regulado puede manifestar del esqueleto a nivel de sistema de rganos,
(o soportar) frente a esfuerzos fisiolgicos gracias al cual es posible mantener adecua-
mximos, y al ser exigido por las mximas dos factores de seguridad a nivel individual
cargas, son, respectivamente, de unos 30 y (Paradigma de Utah).4,5
180 meganewtons/m2 (MN/m2) o megapasca- El mecanostato sera capaz de orientar la
les (MPa); o bien, unos 3 y 18 kg/mm2 . Esto estructura sea en forma tridimensional. Uno
da lugar a un SF de 180/30 = 6, en trminos de los secretos de los osteocitos para res-
de resistencia a la fractura. La diferencia entre ponder tridimensionalmente a deformacio-
los SFs de 10 para deformacin y 6 para re- nes sensadas solo en una direccin, y con
sistencia est dada por la prdida gradual de solo dos sentidos posibles: acortamiento-es-
resistencia que todos los huesos manifiestan tiramiento, es la disposicin de sus prolonga-
al comenzar a resquebrajarse, que reduce el ciones en todas las direcciones del espacio.
valor final de estrs devuelto por el hueso a Al detectar la direccin, el sentido y la mag-
los altos valores de deformacin que tienen nitud de esos estmulos unidimensionales,
lugar en esas condiciones. los osteocitos pueden orientar el quita-y-pon
Para los telelogos - el mismo Hal Frost de material mineralizado en cualquier punto
lo era-, el logro de estos SFs constituira un del esqueleto. As pueden optimizar no solo
objetivo natural de la existencia de este y la masa mineralizada presente en cualquier
de los dems mecanostatos.5 Perdonmosle seccin sea, relevante para la resistencia a
a Hal este teleologismo circunstancial: por la compresin, sino tambin los MIs de las
fuera de esa filosofa, l mismo invent el do- difisis de los huesos largos (Figura 3-a), re-
ble marcado con tetraciclina,55 descubri la levantes para la resistencia a la flexin y a la
modelacin y la remodelacin seas y sus torsin. La figura muestra cmo pueden los
diferencias,56 seal a los osteocitos como el osteocitos disear secciones seas dia-
ncleo sensor del mecanostato seo, ape- fisarias complejas, con MIs optimizados
nas descripta su aptitud sensora57,58, y reco- para resistir a la flexin en cualquier sentido y
noci la importancia de la fuerza muscular a la torsin, como los de la tibia humana, por
sobre la estructura sea,35,59 cerrando, con encima de lo necesario para resistir solamen-
criterios biomecnicos, el crculo de asocia- te en compresin. Recurdese que los MIs
ciones morfolgicas musculoesquelticas seccionales capturan la distancia a la cual el
iniciado por Galileo y continuado por Wolff.60 tejido cortical est dispuesto en la seccin
Frost 5,13,53 concibi el mecanostato como con respecto a ejes de referencia tericos,
un sistema estrictamente biomecnico, que de cuya existencia no les llega a los osteo-
cuenta con los osteocitos como sensores, y citos ninguna seal. Planteado en forma
con los osteoblastos y clastos como efecto- simple: cmo (re-)distribuyen los osteocitos
res direccionales, cibernticamente orienta- el tejido cortical seccional de las difisis en
do al mantenimiento de los SFs, integrado en forma diferencial, priorizando ciertas direc-
varios niveles de complejidad (organizacin ciones en desmedro de otras, determinadas
intermedia del esqueleto56) (Figura 1-b). Po- todas en relacin con ejes de deformacin

diferentes del hueso? La cuestin pasa por pero ambos tipos de estmulo determinan la
la intensidad relativa de esos acortamientos liberacin de mediadores formadores y des-
y estiramientos. El ejemplo ms sencillo es la tructores en forma proporcional a la magni-
deformacin en flexin. Por ejemplo: con el tud de las deformaciones producidas. Ob-
fin de optimizar el MI para flexin lateral de viamente, la flexin del hueso determinar
un hueso largo de seccin smil-cilndrica, el una compresin del lado cncavo y un es-
tejido cortical debe redistribuirse, tendiendo tiramiento del lado convexo, cuya intensidad
a acumularse en los sectores ms lejanos al relativa crecer hacia la periferia de la sec-
eje de flexin y (en este caso, los sectores cin. Esto determina una mayor respuesta
laterales, tal como lo muestra la seccin elp- osteoctica formadora (engrosamiento) ha-
tica de hueso del esquema). Los osteocitos cia la periferia de los cuadrantes laterales,
responden solamente a acortamientos, por con respecto al anterior y al posterior. Esto
compresin, o a estiramientos, por traccin; ocurre por haberse orientado su deposicin
Figura 3-a. Patrn complejo de deformaciones provocadas por el uso en el tercio superior de la tibia
humana (derecha), reduccin de ese esquema a un simple modelo de compresiones y tracciones de
intensidades variables (izquierda) y orientacin espacial de la modelacin y la remodelacin por los
osteocitos, de la que resulta un diseo seo (evaluado aqu por sus MIs abajo, izq) especficamente
orientado para minimizar las deformaciones habituales de los entornos celulares y del hueso entero.

en el sentido ms exigido, induciendo a la -no regulatorio- de su resistencia, concebi-

seccin a adoptar progresivamente una for- da como su capacidad de soportar estrs de
ma elptica, alargndose en el sentido late- carga, que, al menos, corre paralelo a la va-
ral (eje x). Entonces, el valor del MI para el riacin de la rigidez. Esto le permite al meca-
eje perpendicular al considerado (eje y) ser nostato controlar colateralmente la resisten-
mayor, porque los MIs aumentan en funcin cia a la fractura. Por esto es que se relaciona
del cuadrado de la distancia a la cual la masa el mantenimiento del SF de 6 antes referido
de material cortical est dispuesta respecto para estrs de fractura (resistencia), con el
del eje seleccionado.8 La reiteracin de este accionar del sistema para controlar directa-
fenmeno en diferentes puntos a lo largo del mente el SF de 10 para rigidez estructural.
hueso, trasladar el efecto al terreno 3-D. La Adems, y aparte de su propuesta acti-
figura esquematiza estas interacciones, re- vidad como agentes endocrinos sistmicos,
feridas a las deformaciones complejas pro- que no corresponde tratar aqu, los osteoci-
vocadas en la tibia por las tracciones tendi- tos pueden participar en mecanismos rele-
nosas y fasciales, que son traducidas en el vantes para la resistencia a la fractura, que no
ambiente osteoctico a meros estiramientos tienen relacin con el mecanostato descripto.
o acortamientos, claro que con distintas in- Conocemos dos asociaciones sugestivas en-
tensidades puntuales. De esos efectos dife- tre los osteocitos y la produccin y la repa-
renciales resulta la complicada geometra de racin de resquebrajaduras inducidas por el
la seccin tibial y de la tibia entera 129 (y la de uso en el seno del tejido cortical, que afectan
cualquier otro hueso). la tenacidad del hueso: 1) la produccin de
As, los osteocitos regularan la rigidez es- resquebrajaduras es inversa a la densidad de
tructural sea; pero, pese a las correlaciones lagunas con osteocitos vivos, aunque no se
entre los SFs referidas arriba, no surge de sabe qu es lo que ocurre primero 61 y 2) la
eso que tambin regulen la propiedad que lesin de las prolongaciones osteocticas ve-
realmente importa, que es la resistencia a la cinas a la resquebrajadura sea promovera
fractura, porque esta depende tambin de la y orientara la formacin de un canal de Ha-
tenacidad estructural 9 (Figura 2-a). La resis- vers hacia el sitio lesionado, otro ejemplo de
tencia a la fractura es una variable sin uni- remodelacin orientada.17,28-30 As, el tejido
dades, para la cual no se conocen mecanis- resquebrajado resulta eliminado por los os-
mos de medicin biolgica, como s poseen teoclastos convocados, y el material de repo-
los osteocitos para medir deformaciones y, sicin rellena el tubo, restaurando la continui-
obviamente, lo que no se puede medir, no se dad de la estructura. Ntese que la secuencia:
puede regular. Sin embargo, el sensado os- [resquebrajadura (reduccin de tenacidad) ->
teoctico permite no solo adecuar la rigidez lesin osteoctica (reconocimiento de la anor-
estructural sea, sino tambin modificar malidad) -> atraccin de clastos y blastos ->
paralelamente, aunque no estrictamente re- remodelacin reparadora (normalizacin de
gular, la cantidad de masa (rea) sea mine- la tenacidad)] sugiere el trabajo de un meca-
ralizada presente en distintos puntos de las nismo regulatorio retroalimentado, que podra
secciones, que constituye el denominador controlar al menos uno de los determinantes
del cociente que expresa el estrs (fuerza/ de la tenacidad del tejido y, por extensin, del
rea) soportado por la estructura (Figura 3-b, hueso (Figura 2-a). Accesoriamente, el clsi-
centro-arriba). Aunque esa variacin de masa co control del diseo seo por el mecanosta-
(rea) no est estrictamente asociada a la to para regular la rigidez estructural contribui-
variacin de la rigidez estructural del hueso, ra agonsticamente con esa regulacin de la
al menos constituye un recurso modulatorio tenacidad del tejido.62 De hecho, el umbral

Figura 3-b. Esquema del funcionamiento del mecanostato teniendo en cuenta los niveles de compleji-
dad de organizacin estructural sea (molecular, celular, tisular y orgnico) en los cuales se manifiesta
(izq.). Se distingue el control clsico de la rigidez estructural (derecha) y una modulacin paralela, acce-
soria, de la resistencia del hueso (centro), que resulta de variaciones del rea de seccin - denominador
del clculo de estrs ( = F/A ) soportado por la estructura - aunque la resistencia no est sujeta a un
control retroalimentado como variable regulada.
de disparo modelatorio (unos 2000 Strains) hueso-rgano (Figura 2-a). Curiosamente, si

est razonablemente por debajo del umbral as fuera, ambos sistemas regulatorios reco-
de produccin de microdao (fatiga sea - noceran como ncleos sensores a los osteo-
unos 3500 Strains - Figura 2-c). citos. Algunas evidencias concretas sopor-
Es prematuro aceptar esta proposicin, tan esta propuesta de regulacin indirecta
pero ese mecanismo podra configurar un de la resistencia sea por los osteocitos. La
segundo mecanostato y elevar a dos las densidad de osteocitos vivos por unidad de
propiedades estructurales seas servocon- campo histomorfomtrico de cualquier hueso
troladas: la rigidez y (al menos en parte) la es la variable que mejor discrimina entre in-
tenacidad, que son los dos determinantes dividuos fracturados y sanos.14,15 Adems, el
excluyentes de la resistencia a la fractura del producto de un indicador de rigidez tisular (la

vDMO cortical) por cualquiera de los MI de un determina fragilidades seas por desuso, que
hueso largo, propuesto y validado por noso- requieren tratamientos fisitricos y 3) cuan-
tros como un estimador de su rigidez estruc- do una enfermedad endocrino-metablica
tural gobernada por el mecanostato 63 (vase afecta sistmicamente a cualquiera de sus
BSIs, ms adelante, y la Figura 6-c), corre- clulas (osteocitos, blastos, clastos) pueden
laciona mejor con su resistencia a la fractura ocurrir desplazamientos a la izquierda o a la
que con su rigidez. Un aspecto interesante derecha de cualquiera de los dos umbrales
de esta doble regulacin de la rigidez y la del sistema (setpoints - Figura 2-c) que deter-
tenacidad es que estas dos variables estn minan que este funcione engaado, como si
inversamente relacionadas en todos los es- se ubicara la zona de confort entre valores
queletos, a nivel tisular (a mayor rigidez del distintos de los normales. Esto puede ocasio-
tejido, menor tenacidad, y viceversa), debido nar fragilidades secundarias, como las produ-
a la precisa seleccin natural de un mismo cidas por menopausia, diabetes, raquitismo u
determinante, que es el grado de mineraliza- osteomalacia, hiperparatiroidismo, etc., que
cin de la matriz. 64 Tal vez esto explique por requieren tratamientos farmacolgicos.
qu, a) respecto de la rigidez, los osteocitos La evaluacin del trabajo osteoctico y de
regularan a priori la distribucin del material su impacto mecnico ofrece inters diag-
mineralizado para prevenir deformaciones nstico. Por el momento, no es posible es-
excesivas de la estructura de cada hueso y timar no invasivamente el grado de actividad
b) respecto de la tenacidad, los osteocitos de los osteocitos de un paciente, pero s se
solo enmendaran a posteriori los resultados pueden determinar algunos indicadores del
catastrficos (resquebajaduras) producto del sistema osteomuscular, cuyas variaciones,
fracaso previo de propiedades estructurales individuales o asociadas, pueden proveer evi-
cuyas variaciones, en principio, no son ca- dencias indirectas de la eficacia del trabajo
paces de detectar. Notablemente, en ambos regulador del mecanostato que los incluye.
casos, sus efectos se expresan siempre a ni- Para establecer qu propiedades seas con-
vel de complejidad orgnica, por encima del vendra determinar con ese propsito, vale
tisular o el celular. considerar las siguientes 4 caractersticas
de las relaciones naturales entre las cargas
Traduccin a la clnica que usualmente deforman a los huesos y el
Sobre la base de estos conceptos, pode- modo como ellos las soportan: 1) la fuerza
mos proponer un esquema etiopatognico de la musculatura regional es la principal pro-
para todas las osteopatas fragilizantes, cen- veedora de estimulacin mecnica (estrs de
trado en el mecanostato, que distingue solo carga, input del mecanostato, picos de strain)
tres clases de afecciones: 65-70 1) cuando la sobre el hueso que se va a estudiar; 71 2) la
enfermedad afecta directamente las clulas masa de tejido mineralizado contenida en una
sensoras (osteocitos) y/o efectoras (blastos, seccin del hueso transversal a la carga es
clastos) del sistema, se producen fragilidades un determinante directamente eficaz de la re-
seas primarias (mal de Paget, osteogne- sistencia a deformaciones en compresin, no
sis imperfecta, osteodistrofias, etc.), menos en flexin o torsin; 9,10 3) la densidad mineral
comunes que las dems, que no tienen, en volumtrica de ese tejido refleja su rigidez es-
general, tratamientos especficos; 2) cuando pecfica (mdulo elstico, E), que determina
tiene lugar una hipoactividad o inactividad, o su capacidad intrnseca de oponerse a cual-
una inmovilizacin, en individuos con un me- quier deformacin producida por la carga,
canostato normal, la falta de input del siste- con independencia de la forma del hueso 11 y
ma (pobre estimulacin de osteocitos sanos) 4) la distribucin espacial de ese tejido en los

distintos cuadrantes de una seccin sea re- (CMO) y magra (correlativa de la fuerza mus-
fleja la eficacia de su diseo para resistir de- cular) del cuerpo entero, o de los miembros
formaciones en flexin de cualquier tipo, o en por separado, con menor correlato biomec-
torsin.8 Algunas de esas variables pueden nico. Se puede proponer, razonablemente,
evaluarse empleando pQCT, o tcnicas simi- que no menos de 5 de las familias de rela-
lares, en un mismo hueso (largo). Son ellas: ciones que esas variables pueden manifestar
a) el CMO, idealmente cortical, o bien total, si entre s son analizables a partir de las deter-
es hueso metafisario; b) la vDMO cortical; c) minaciones referidas. Esta posibilidad podra
Los MIs de las secciones diafisarias, calcula- trasladarse al diagnstico, si se contara con
dos para flexin o para torsin (Figura 2-a y cartas normales de referencia estandariza-
d), el rea de corte mxima de la musculatura das. Esas relaciones son:
del miembro al cual el hueso pertenece, que 1. Las relaciones hueso/msculo (h/m;
estima la fuerza mxima que ella es capaz de Figura 4-a,b,c,d), que expresan la proporcio-
ejercer sobre el sistema de palancas seas.72 nalidad entre cualquier variable sea (y) y la
Asimismo, esa fuerza puede determinarse masa densitomtrica (DXA, Figura 4-a), el
en forma directa, dinamomtrica. Tambin rea de corte mxima (pQCT, Figura 4-b), o
pueden medirse por DXA las masas mineral la fuerza dinamomtrica (plataformas de piso,
Figura 4-a. Relacin h/m antropomtrica entre las masas densitomtricas sea (CMO) y muscular (ma-
gra) del cuerpo entero en 1450 nios y nias, hombres, y mujeres premenopusicas y posmenopusicas.
77
Primera evidencia de la existencia de un mecanostato seo nico para la especie, y de la interaccin
(positiva) de las hormonas sexuales con la relacin h/m determinada.

Figura 4-b. Grfica Z-scorizada de una relacin hueso/msculo (h/m) tomogrfica, determinada en hom-
bres y mujeres premenopusicas normales en conjunto, referida en este caso a la masa sea. Se selec-
cionaron como variables el CMO tibioperoneo (y) y el rea mxima de la musculatura de la pantorrilla (x),
medidos por pQCT al 66% de altura de la tibia.
grip-strength, etc., Figura 4-d) de la muscu- compatible con un trabajo osteoctico normal.
latura regional (x).59,66,72-82 Cartas Z-scoriza- Una relacin h/m baja con musculatura nor-
das73,75 de las relaciones h/m permiten esta- mal reflejara una inadecuacin de la estruc-
blecer, comparativamente, si las propiedades tura sea a esa fuerza. En casos de osteope-
seas guardan o no relaciones normales con nia, eso identificara su naturaleza metab-
el estrs mximo que la musculatura regio- lica o sistmica, que puede involucrar un
nal puede inducirles, siempre que no existan desplazamiento de los umbrales de disparo
afecciones primarias de la estructura de los del sistema para modelacin o remodelacin
msculos que alteren la proporcionalidad en- (Figura 2-c), o bien una afeccin primaria de
tre su masa y su fuerza.81 La Figura 4-c es- las clulas del mecanostato, pudiendo ambas
quematiza esas relaciones. Una relacin h/m comprometer o no a los osteocitos. Nosotros
normal reflejar una adecuacin estructural hemos demostrado esta concepcin, asocia-
del hueso a la fuerza muscular. Valores bajos da a la distincin entre osteopenias fisiol-
de ambas variables podran corresponder a gicas y osteoporosis verdaderas propues-
una persona menuda normal; pero, en casos ta por Frost,83 en diversos estudios clnicos
de osteopenia, tambin identificaran su na- usando DXA 74,84-87 o pQCT (Figura 5-a).88,89
turaleza mecnica, o por desuso, que sera Algunas implicaciones teleolgicas de estas

Figura 4-c. Grfica idealizada de una relacin h/m, y aplicaciones diagnsticas, segn el texto.
relaciones respecto de las diferencias sexua- contener la seccin tibial que naturalmen-
les de disponibilidad de masa sea por uni- te trabaja a la compresin uniaxial casi pura
dad de masa muscular asociadas a la nece- (que nosotros establecimos como el sitio al
sidad de nutrir a las eventuales cras,42,90-92 14-15% de altura del hueso)129 para resistir 6
motivaron trabajos alusivos.17,24,46,59,65-67,81,82,93 veces esa fuerza sin fracturarse (tal como los
2. La evaluacin del estado del factor arquitectos calculan el grosor de las colum-
de seguridad (SF) de un hueso, que expre- nas de los edificios, basndose en el estrs
sa en qu medida la resistencia de su estruc- mximo tpico del cemento armado, multipli-
tura est optimizada para que el desafo me- cndolo luego por un factor de seguridad
cnico cotidiano opere lejos del lmite crtico determinado). Para el hueso resistiendo en
de fractura.65 La Figura 4-d esquematiza la compresin, vale: [rea sea tericamente
determinacin del SF respecto de la resisten- adecuada = 6 * fuerza mxima a soportar fi-
cia tibial a la compresin (que normalmente siolgicamente/180 MPa]; c) midiendo des-
valdra 6), en tres pasos: a) determinando la pus por pQCT el rea sea que realmente
fuerza dinamomtrica mxima de la muscu- contiene la seccin en ese sitio, se establece
latura regional (sural) se calcula la fuerza que en qu proporcin el rea sea tericamente
efectivamente afectar al hueso, segn las adecuada para resistir una fractura por com-
palancas seas correspondientes; b) cono- presin est satisfecha en el paciente, dentro
ciendo la capacidad natural mxima del tejido del paradigma establecido al principio de este
seo para soportar estrs (fuerza/rea sec- artculo.4,5 En trminos prcticos: [cobertura
cional) sin fracturarse (180 MPa, o 18 kg/mm2) porcentual del SF = 100 * hueso presente/
se calcula qu rea de tejido seo debera hueso necesario]. Esta evaluacin constitui-

Figura 4-d. Determinacin no invasiva del grado de satisfaccin del Safety Factor (SF) para la tibia
humana. Primero se determina dinamomtricamente la fuerza efectivamente ejercida en compresin
uniaxial sobre el hueso mediante una plataforma de piso al efectuar un salto en una sola pierna, a la
mxima altura posible (izquierda). Luego, conociendo que el tejido seo cortical normal soporta un
estrs de 180 MN/m2 o MPa (unos 18 kg/mm2) como lmite prefractura, se calcula la mnima masa mi-
neralizada (rea sea tericamente adecuada) que debera contener la seccin tibial a la altura del 14%
(donde tiene lugar la compresin en forma ms pura) para soportar 6 veces el estrs provocado por el
salto (derecha). Determinando el rea sea real del paciente a esa misma altura por pQCT (abajo, dere-
cha), se calcula luego la relacin porcentual entre el valor real y el adecuado de rea sea (abajo), que
estimar en qu proporcin est controlado el SF calculado para esa resistencia en su nivel adecuado.
ra un verdadero diagnstico biomecnico de cantidad disponible del mismo (CMO, x). He-
fragilidad sea en trminos porcentuales, que mos demostrado que, en huesos largos, es-
captara la participacin de los osteocitos en tas relaciones difieren en complejidad segn
el mecanostato, referido directamente al su- se analicen sus metfisis 90 o sus difisis.94 En
jeto estudiado, sin necesidad de compararlo las metfisis (Figura 5-a) existen diferencias
con individuos diferentes. sexuales (pubertad, menopausia) entre los
3. Las relaciones de distribucin/ dimetros seos y entre los tejidos cortical y
masa (d/m), que expresan la eficacia con la trabecular, que se refieren aparte. En las di-
cual el mecanostato optimiza el diseo seo fisis, el anlisis puede efectuarse por correla-
para resistir flexin o torsin (MI, y), distribu- ciones como la de la Figura 5-b. Los valores
yendo el tejido mineralizado en funcin de la normales de esa relacin descartan la afecta-

5-a 5-b
Figura 5-a. Secciones esquemticas de metfisis radiales de nios y nias, mujeres premenopusicas
y posmenopusicas, y hombres normales, segn datos de pQCT.91,92. Las diferencias estructurales re-
flejan interferencias hormonales sobre el mecanostato, con probable efecto sobre los umbrales de de-
formacin para el disparo modelatorio y remodelatorio por los osteocitos (Figura 2-c). Estas relaciones
reflejan las expresadas en forma de relaciones h/m antropomtricas (Figura 4-a) y estaran relacionadas
con la aptitud del esqueleto femenino de acumular mineral en exceso para proporcionarlo a las cras.
5-b. Ejemplo de curva de relacin de distribucin/masa (d/m), obtenido midiendo por pQCT un MI para
flexin (y) y el CMO cortical (x), al 40% de altura tibial, en hombres y mujeres sanos sedentarios (S) o
corredores (R).
cin del mecanostato y de los osteocitos por dios,23,24,65,69,95-99 expresan la eficacia con que
la enfermedad, y los valores bajos permiten el mecanostato optimiza el diseo diafisario
proponerla, como diagnstico patognico (evaluado por alguno de los MIs, y) para re-
presuntivo. Estas relaciones tambin podran sistir flexin o torsin, en funcin de la ma-
cuantificar biomecnicamente el impacto de yor o menor dificultad para deformar el tejido
una osteopenia (carencia de tejido minera- duro (evaluada mecnicamente, o asimilada a
lizado, sin alusin expresa a su distribucin la vDMO cortical, x; Figura 6-a).94 La relacin
espacial), en funcin de la severidad con que negativa hiperblica que obtuvimos, que mu-
esa carencia afectara la optimizacin del chos confirmaron luego, aunque sin recono-
diseo del hueso, que es el verdadero de- cer su significado fisiolgico,100-116 es tpica de
terminante de fragilidad (osteoporosis).94 La las asociaciones entre variables reguladas por
anormalidad de una relacin d/m indica una sistemas retroalimentados, y puede asimilar-
incapacidad del mecanostato para optimizar se a la que vincula los gastos para mejorar la
el diseo diafisario, que puede o no involucrar calidad de los materiales (x) y para contratar
a los osteocitos. al arquitecto cuando se construye una casa
4. Las relaciones de distribucin/cali- (y; Figura 6-b). En un hueso, los valores nor-
dad (d/c), que, segn nuestros propios estu- males de esa relacin descartaran la afecta-

Figura 6-a. Curva experimental original, obtenida en ratas machos y hembras, a partir de la cual se
plantearon originalmente las relaciones d/c, 95-97 graficando el MI para flexin femoral (y) vs la rigidez es-
pecfica del tejido cortical del mismo hueso determinada mecnicamente (x).
6-b. Esquema didctico del significado biolgico de una curva d/c, asimilado a la relacin inversa que
normalmente existe entre los gastos originados en mejorar la calidad de los materiales y en los honora-
rios del arquitecto para la construccin de una casa.
6-c. Validacin original del poder predictor del producto MI x vDMO (= Bone Stregth Index, BSI; x) deter-
minado por pQCT en fmures de ratas de dos tamaos distintos, sobre la carga real de fractura en flexin
determinada mecnicamente (y).
cin del mecanostato y de los osteocitos por afecciones derivadas o no de valores bajos
la enfermedad, y los valores bajos permitiran o altos de vDMO cortical, que solo pueden
proponerla, como diagnstico patognico producirse por cambios en su mineralizacin
presuntivo.94 Las curvas d/c toman en cuen- y/o en la remodelacin intracortical haversia-
ta directamente un indicador de la rigidez del na, suficientes para saturar la capacidad del
tejido duro; o sea, de la dificultad con que los mecanostato para compensarlos adecuando
estmulos mecnicos podran deformar a los el diseo seo. Hemos evidenciado esto 1)
osteocitos. Por eso, las curvas d/c evaluaran en ratas, tratadas con corticoides (inductores
el funcionamiento del mecanostato (impli- de apoptosis osteoctica; Figura 7-a),47,94,117-122
cando o no a los osteocitos en el diagnsti- bifosfonatos (protectores antiapoptticos de
co, segn el caso) en forma ms especfica los osteocitos; Figura 7-b), 44,48,123-126 PTH (tam-
por su modo de actuar que como lo haran bin protectora) en un modelo con una pata
las curvas d/m. Adems, podran distinguir inmovilizada y la otra sobrecargada (primera

Figura 7-a. Relaciones d/c, determinadas por pQCT (primer ejemplo de este tipo de anlisis de los efec-
tos de un tratamiento osteoactivo) en fmures de ratas tratadas con dexametasona (DMS), graficadas
con referencia al IC para 95% de los datos de una curva d/c de controles normales.47 Interaccin nega-
tiva del tratamiento, promotor de apoptosis osteoctica.
7-b. Curvas d/c determinadas por pQCT (MI) y test mecnicos (mdulo E) en fmures de ratas macho y
hembra tratadas o no con olpadronato (OLPD).44 Interferencia positiva del tratamiento, protector antia-
popttico de los osteocitos.
7-c. Curvas d/c determinadas por pQCT en fmures de ratas con una pata trasera inmovilizada y la otra
sobrecargada (IM/OL), tratadas o no con PTH anablica (PT), vs. las de controles intactas sin tratar.43 Pri-
mera evidencia (1995) de una interaccin positiva de la PTH (protectora antiapopttica de los osteocitos)
con la eficacia del mecanostato, y del efecto agonista del ejercicio fsico sobre esa interaccin.
evidencia de un agonismo hormonal con la 5. Los ndices de Resistencia seos

actividad fsica sobre la relacin d/c; Figura (Bone Strength Indices, BSIs), que evalan,
7-c),43 y otros tratamientos68,127, y en ratones con especificidad de sitio, la rigidez estructu-
con distinta conformacin corporal, 128 y 2) en ral (resistencia a la deformacin determinan-
seres humanos con distintos grados de ac- te de fractura) de huesos largos.63 Nosotros
tividad fsica 94,129-132 (Figura 8-a), en mujeres mismos desarrollamos originalmente los BSI,
pos-MP (mejora de la arquitectura cortical ra- como una derivacin matemtica de nuestras
dial por PTH) 49 y en cirrticos 133 y hemodiali- curvas d/c. La forma smil-hiperblica de esas
zados crnicos (Figura 8-b). curvas indica que el producto entre los valo-

Figura 8-a. Relacin d/c entre el MI para flexin y la vDMO cortical medidos por pQCT a 65% de la al-
tura de la tibia de hombres y mujeres sanos sedentarios (S) o entrenados en carrera (R),94 mostrando las
mismas caractersticas que las grficas expuestas en las Figuras 6 y 7.
8-b. Relacin d/c medida como en (a) al 38% de la altura de la tibia de hombres hemodializados, con
referencia a una curva d/c Z-scorizada obtenida de 100 hombres sanos (Tesis de Doctorado, Dra. Irene
Grappiolo, UNR). La relacin d/c variable de los pacientes reflejara diferencias de influencia del entorno
metablico, que explicaran sus distintos riesgos de fractura en regiones corticales, mejor que como
podra hacerlo la DXA.
res de y (MI) y de x (vDMO cortical) de cual- sea, el grado de participacin etiolgica de

quiera de sus puntos tender a arrojar resul- la calidad del material mineralizado (vDMO,
tados constantes. Para el caso, ese producto independiente de los osteocitos) o de su dis-
representara la rigidez estructural del hueso tribucin espacial (MIs, determinados por los
estudiado, que es calculable, en estructuras osteocitos a travs del mecanostato).135 Su
tubulares, simplemente como MI x E, sien- valor predictivo se demostr en fracturados
do E la rigidez especfica (mdulo elstico) de Colles136 y fue destacado por otros auto-
del material del tubo,134 que en los huesos es res.137-144
estimada por la vDMO cortical.11,64 Los BSIs
(=MI * vDMO cortical; Figura 6-c) trasladan al Por qu mirar hacia arriba
terreno prctico (resistencia a la fractura) la Las descripciones publicadas de la tra-
expresin de las curvas d/c y permiten esta- duccin mecnico-biolgica en los osteocitos
blecer, adems del diagnstico de fragilidad en los niveles molecular y celular 18-21,34,58,145 y

las crecientes alusiones a su participacin en a niveles superiores, tienden a ser automti-

mecanismos homeostticos sistmicos146-148 camente neutralizadas por interacciones ser-
inducen a creer que es posible extrapolar vocontroladas que tienen lugar entre todos
directamente esos resultados a niveles ms los niveles (Figura 1-b). Curiosamente, en
elevados de complejidad estructural sea. todos los esqueletos, el nico sistema regu-
Esto puede ser correcto en algunos casos; latorio conocido que comprende ese tipo de
pero, en general, el sistema que hemos deli- interacciones interniveles es el mecanostato
mitado como mecanostato comprende la or- seo (Figura 2-a,b y 3), y los osteocitos son,
ganizacin del trabajo de sus componentes precisamente, los encargados de trasladar las
y unidades, integrada en niveles de comple- correspondientes transformaciones e interac-
jidad estructural molecular, organelar, celular, ciones a los niveles de complejidad suprace-
tisular, orgnico y sistmico (Figura 1-b), en lulares. Estos conceptos pueden ordenarse
forma diversa y compleja.56 Esta distincin es en un esquema sencillo (Figura 9), adaptado
importante, porque, como ya se anticip, las para su traduccin elemental a la clnica, que
perturbaciones originadas en niveles infe- expone la organizacin del control biolgico
riores de complejidad, que consiguen afectar de la eficacia mecnica de la estructura sea
Figura 9. Esquematizacin por pisos de integracin de los factores y mecanismos determinantes de

la resistencia sea a la fractura, didcticamente organizada para apreciar sus aplicaciones clnicas y
teraputicas (explicacin en el texto).

en forma completa, didcticamente descripta las clulas seas (flecha hueca), cualquiera
en forma de niveles de organizacin de las sea el estado funcional del mecanostato; y
propiedades correspondientes y de los pro- con ellas, la eficacia regulatoria biomecnica
cesos que las determinan, en relacin con la de todo el esquema. Esta forma didctica de
Figura 2-a. El esquema de la Figura 9 est es- representacin permite apreciar dos condi-
tructurado en pisos ascendentes segn su ciones importantes para la teraputica clnica
grado reciente de integracin. Cada piso con- (a nivel de complejidad individual), para las
tiene la totalidad de los factores determinan- cuales los osteocitos desempean un papel
tes de lo que representa y depende, en forma protagnico central:
excluyente, del estado del piso inferior. Ergo, 1) Ningn tratamiento farmacolgico (piso
ningn elemento de un piso puede cambiar, inferior) puede producir cambios efectivos en
si no cambia alguno de los elementos de pi- la calidad sea (piso superior) si no modula
sos inferiores en forma suficiente como para de alguna forma el funcionamiento de al me-
afectarlo. Y viceversa, para que cualquier nos uno de los componentes o propiedades
cambio producido en un piso influya sobre de cada uno de todos los pisos intermedios
algn factor contenido en un piso ms alto, del esquema en forma relevante. Esto expli-
necesariamente debe afectar a sus compo- ca por qu la masa sea densitomtrica
nentes determinantes, con la intensidad sufi- (DMO), que no figura en el esquema, es irrele-
ciente. Yendo en sentido descendente, el piso vante a esos efectos.
superior describe la llamada calidad sea, 2) Si un tratamiento alterara por cierto
que es la resistencia a la fractura, determina- tiempo el funcionamiento de cualquiera de las
da excluyentemente por la rigidez y la tenaci- clulas seas, y con l, el del mecanostato
dad estructurales del hueso. El piso siguiente en pleno, entonces, apenas se lo suspendie-
contiene los dos determinantes excluyentes ra, el mismo sistema tendera rpidamente a
de esas dos propiedades: la calidad mecni- neutralizar todo cambio inducido previamen-
ca del tejido mineralizado y la calidad arqui- te en la eficacia estructural sea (Tabla 1).
tectnica del diseo. El siguiente expone los Esta drstica observacin comprende tanto
tres nicos mecanismos conocidos que pue- los tratamientos que afectan directamente a
den afectar esas dos calidades: el crecimien- los osteocitos, sean aplicados en forma sis-
to en largo, la modelacin y la remodelacin. tmica (farmacolgicos: bifosfonatos, PTH,
El siguiente indica las nicas clulas capaces estrgenos, calcitonina -anti-apoptticos-) o
de manifestar esos mecanismos: osteocitos, direccional (fisioterpicos: ejercicio dirigido,
blastos y clastos, que constituyen el nico con especificidad de sitio), como todos los
punto de acceso al esquema de las interac- dems tratamientos que no parecen afectar a
ciones genticas (a la izquierda). Sobre el piso los osteocitos, sino a los efectores, blastos y
superior se muestra, a la izquierda, la influen- clastos, o al tejido seo mismo (denosumab o
cia direccional del entorno mecnico, cuyas similares, ranelato de estroncio, calciferoles,
consecuencias (deformaciones) son sensa- etc.). Los agentes antiapoptticos han mos-
das por los osteocitos, pudiendo afectar por trado agonismo con los efectos del entorno
esa va los componentes y/o las propiedades mecnico del esqueleto sobre los osteoci-
de los pisos superiores al celular (mecanis- tos. Entre ellos, a) los bifosfonatos producen
mo direccional de funcionamiento del me- efectos antirremodelatorios ms prolongados
canostato -flechas llenas-). Y el piso inferior que las dems drogas, pero no muy inten-
contiene todos los factores no mecnicos sos en trminos de masa sea, que pueden
(metablicos, sistmicos) que pueden afectar traducirse en mejoras del diseo diafisario
en forma no direccional el funcionamiento de en huesos no remodelantes (fmures de roe-

Tabla 1 - Efectos transitorios que cabe esperar de tratamientos antirremodelatorios o anablicos

crnicos, que modifican la actividad de los osteoblastos y osteoclastos (centro) en distintos individuos
(izquierda), y evolucin ms probable de los mismos hacia la desaparicin luego de suspenderlos (dere-
cha). Se destaca el valor de aprovechar el tiempo de tratamiento para controlar la afeccin responsable
de la osteopenia, en individuos activos.
dores),48,123-126 pero no en seres humanos; sin antinatural respecto de la situacin previa

embargo, pueden tambin contaminar los del paciente. Por esta razn, el mecanostato
cristales de apatita, rigidizando demasiado siempre tender, tarde o temprano, al com-
la matriz y reduciendo su tenacidad, y b) la pletar o suspender el tratamiento, a retrotraer
PTH intermitente produce aumentos pro- el estado biomecnico de su esqueleto a su
modelatorios de masa, menos persistentes, nivel inicial, salvo que la mejora obtenida haya
pero mucho mayores que los que inducen respetado una direccionalidad espacial me-
los bifosfonatos, que pueden traducirse con- cnicamente relevante.149
venientemente en mejoras geomtricas del Esta circunstancia parece decepcionan-
diseo diafisario en el radio distal humano,49 te. Sin embargo, cuando la osteopata fragi-
aunque a veces puede incrementarse dema- lizante reconoce factores causales definidos
siado el turnover seo. Pero, de todos modos, de cualquier tipo, el perodo de tratamien-
cualquiera de los tratamientos referidos, apli- to durante el cual el mecanostato trabajara
cado para prevenir o mejorar una osteopenia engaado por sus efectos (es decir: con
o una osteopata fragilizante, producir al sus umbrales de disparo desplazados) po-
menos parte de sus efectos de una manera dra aprovecharse para tratar de neutralizar

accesoriamente al factor causal (Tabla 1). Si peces carentes de osteocitos constituye todo
eso se lograra, al finalizar el tratamiento, las un misterio.150 Pero es cada vez ms evidente
eventuales mejoras de la resistencia sea (no que cualquier tratamiento que pretenda ejer-
estrictamente de la masa mineralizada) debe- cer efectos reales sobre la estructura sea
ran mantenerse, en proporcin con el grado humana debe estar orientado, primordial y
de neutralizacin etiolgica alcanzado me- direccionalmente, a ellos. Y parece que la
diante otros recursos, gracias a la orientacin nica forma de conseguir eso, aparte de se-
modelatoria/remodelatoria a cargo de los os- leccionar el tratamiento adecuado (PTH, es-
teocitos. Nuestros estudios en animales y se- trgenos, bifosfonatos), es haciendo trabajar
res humanos sugieren que tanto la proteccin paralelamente el esqueleto en forma espe-
antirremodelatoria producida por los bifos- cficamente orientada segn los vectores a
fonatos 123-126 como el aumento anablico de respetar (teleolgicamente) tal como la
masa sea inducido por la PTH intermitente Seleccin Natural parece haberlo dispuesto.
43,48
podran ser convenientemente orientados Tal vez el lector (si ha sobrevivido hasta
por la indicacin simultnea de ejercicios di- aqu) haya percibido que este artculo le indu-
seados en las direcciones especficas de las jo, primero, la sensacin epistemolgica de
cargas inductoras de las deformaciones que que los mecanostatos no existen, y que,
se desea prevenir. Otros estudios segura- al final, termin proponindole pero que los
mente ampliarn la lista de estos potenciales hay, los hay!. Si as ocurri, no tiene por
recursos combinados, frmaco-fisitricos. qu preocuparse por el trueque de ideas: la
No est todo dicho respecto del papel de razn de ese vuelco de opinin radica, exclu-
los osteocitos como ncleos sensores del sivamente y sin duda alguna, en el descubri-
mecanostato. De hecho, la regulacin biome- miento de la existencia y la forma de trabajo
cnica de los esqueletos seos de algunos de los osteocitos.
Un da descubr el camino para saberlo todo;

pero antes de llegar al final, me despert.
Werner Heisenberg
(Descubridor del Principio de Indeterminacin,
Premio Nobel de Fsica en 1932)
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de
intereses.
(Recibido: febrerol 2014.

Aceptado: marzo 2014)

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FGF23 in mineral metabolism and systemic Art No. 343.
complications. Bone 2013: 54:222-9.
RECONOCIMIENTOS
- Los trabajos referidos de los autores fueron de todo el Grupo, y la presentacin de ms

apoyados por sucesivos subsidios del de 400 ponencias fuera del Pas, relativas a la
CONICET, de la SECyT/MinCyT, y del Consejo temtica de este artculo.
de Investigaciones de la UNR. Entre los eventos referidos destacan
los Sun ValleyWorkshops on Hard Tissue
- La Fundacin de Investigaciones Metablicas Biology, en los cuales uno de nosotros (JLF)
(FIM) de Buenos Aires, dirigida por el Dr tuvo ocasin de discutir directamente con el
Jos R Zanchetta, apoy la concrecin de Dr. HM Frost, durante una semana cada ao
los doctorados de dos de los autores (GRC, desde 1991 hasta 2005, todos los aspectos
RFC) en la UBA, la vinculacin internacional de este artculo referidos con su autora.
Macondo era entonces una aldea de 20 casas de barro y caabrava construidas

a la orilla de un ro de aguas difanas que se precipitan por un lecho de piedras
pulidas, blancas enormes como huevos
prehistricos. El mundo era tan reciente, que muchas cosas carecan de nombre, y
para mencionarlas haba que sealarlas con el dedo.


Actual. Osteol 2014; 10(1): 81.
EL RECEPTOR DE LA VITAMINA D EN CLULAS DE MSCULO

ESQUELTICO
Ana Paula Irazoqui, Ricardo Boland, Claudia Buitrago
Laboratorio de Qumica Biolgica, Dpto. de Biologa, Bioqumica y Farmacia, Universidad
Nacional del Sur-INBIOSUR (CONICET).
Clulas C2C12 en estadio proliferativo estimuladas con 1,25(OH)2D3, que fueron incubadas con
un anticuerpo primario antirreceptor de vitamina D (VDR) y un anticuerpo secundario conjugado
a un fluorforo verde. La foto obtenida en un microscopio confocal muestra la localizacin in-
tracelular, predominantemente nuclear, del VDR.
* Correo electrnico: cbuitrag@criba.edu.ar

Actual. Osteol 2014; 10(1): 82-84.
DIAGNSTICO DE LAS CALCIFICACIONES VASCULARES POR

MTODOS RADIOLGICOS SEMICUANTITATIVOS
Guillermo Rosa Diez,1 Mara Soledad Crucelegui,1 Griselda Irina Bratti,1 Mara Diehl,2 Ana Mara Galich2
1. Servicio de Nefrologa y 2. Servicio de Endocrinologa del Hospital Italiano de Buenos Aires.
Las calcificaciones vasculares se obser- 1) Score de Adragao

van determinadas mediante la radiologa con-
vencional. Este mtodo constituye una he- a) Tcnica
rramienta de bajo costo y de vital importancia Se requieren radiografas (Rx) de frente de
para la toma de decisiones teraputicas en mano y una panormica de pelvis.
pacientes con enfermedad renal crnica.1 En la Rx de pelvis el foco debe situarse so-
La radiologa permite evaluar la presen- bre el punto medio de la lnea que une ambas
cia o ausencia de las calcificaciones vas- espinas ilacas anterosuperiores; y la exten-
culares, y realizar diferentes ndices para sin debe iniciarse 2 a 3 cm por encima de
transformar este mtodo cualitativo en uno las crestas ilacas hasta 2 cm por debajo del
semicuantitativo, de esta manera, valorar borde inferior de ambos isquiones. En el caso
el desarrollo de la afeccin, as como tam- de las manos, las radiografas se toman por
bin su evolucin. Para tal propsito se han separado (una por cada mano), haciendo foco
descripto dos formas de evaluar las calci- en el carpo y con una extensin que incluya
ficaciones vasculares, uno es el Score de toda la mano, el carpo y el tercio distal radio-
Adragao2 y el otro es el ndice de Kauppila.3 cubital.
Para una adecuada interpretacin y segui- b) Evaluacin
miento, se requiere considerar, por un lado, La Rx de pelvis se divide en cuatro cua-
una tcnica apropiada para la adquisicin de drantes con dos lneas imaginarias, una ver-
las radiografas (determinacin del foco y ex- tical que pasa por las apfisis espinosas de
tensin) y, por el otro, una evaluacin semi- la columna y otra horizontal, por encima de la
cuantitativa para determinar el grado de cal- cabeza de los fmures (Figura 1).
cificacin. La Rx de ambas manos, de frente, tambin
* Correo electrnico: guillermo.rosadiez@hospitalitaliano.org.ar

Imgenes en osteologa
se divide en cuatro cuadrantes con una lnea de 0 a 8 puntos. El diagnstico de las calcifi-
imaginaria vertical entre ambas manos y una caciones vasculares mediante este ndice con
lnea horizontal situada a la altura de los hue- un valor mayor de 3 se correlacion con un
sos del carpo (Figura 2). De esta manera obte- importante grado de enfermedad vascular, in-
nemos ocho cuadrantes. En cada uno de ellos ternacin y muerte por causa cardiovascular.2
se debe observar si existe calcificacin vas- Con la aplicacin de este mtodo es posible
cular. Su presencia en cada cuadrante nos da diagnosticar las calcificaciones en la arteria
1 punto, y su ausencia, 0; el ndice comprende femoral, la ilaca, la radial y las digitales.
Figura 2. Rx de frente de mano. Se observan las li- Figura 2. Rx de frente de mano. Se observan las li-
neas que delimitan los cuatro cuadrantes (ver texto). neas que delimitan los cuatro cuadrantes (ver texto).
2) ndice de Kauppila longitud de cada placa calcificada, identifica-

da a lo largo del perfil anterior y posterior de la
a) Tcnica aorta, situado a nivel de cada vrtebra lumbar
Se requiere una Rx de perfil de abdomen, considerada (Figura 4). Por lo tanto, el ndi-
con foco en lumbar 4 y con una extensin ce puede variar desde 0 a un mximo de 24
desde dorsal 11/12 hasta el coxis. puntos, lo que corresponde a un mximo por
b) Evaluacin vrtebra de 6 puntos (grave = 3 de anterior +
La arteria aorta con calcificacin debe ser 3 de posterior) teniendo en consideracin las
identificada como una estructura tubular por cuatro vrtebras lumbares.
delante de la cara anterior de la columna ver- Bellasi y cols. demostraron una buena co-
tebral (Figura 3). Solo se considera el seg- rrelacin entre las calcificaciones vasculares
mento de la aorta abdominal correspondien- diagnosticadas mediante el ndice Kauppila y
te a la altura de la primera a cuarta vrtebra las calcificaciones coronarias diagnosticadas
lumbar. La puntuacin va de 1 a 3 (1 = leve, mediante tomografa computarizada por haz
2 = moderada, 3 = grave) de acuerdo con la de electrones.4

Imgenes en osteologa
El diagnstico de las calcificaciones vas- tes con enfermedad renal crnica.5 Una ade-
culares debe ser incluido dentro de la evalua- cuada tcnica radiolgica es una herramienta
cin y decisin teraputica de los trastornos til y accesible para lograrlo.
del metabolismo fosfoclcico de los pacien-
Figura 3. Rx de perfil de abdomen. Se visualiza ra- Figura 4. Identificacin de longitud de

quis lumbar y aorta calcificada. cada placa calcificada segn posicin de las vrte-
bras (ver texto).
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos
de intereses.
(Recibido: marzo de 2014.
Aceptado: marzo de 2014)
Referencias
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Actual. Osteol 2014; 10(1): 85-90.
CONTROVERSIAS / Controversies
CONTROVERSIAS EN LA MEDICIN DE 25-HIDROXIVITAMINA D

Erich Fradinger*
Instituto de Investigaciones Metablicas, Buenos Aires, Argentina.
Resumen troles de calidad externos es tambin esen-

En los ltimos aos ha habido un impor- cial, as como recomendable que los pacien-
tante incremento en la demanda a los labo- tes sean monitorizados en el mismo laborato-
ratorios de determinaciones de vitamina D. rio y con la misma metodologa.
Como consecuencia se han desarrollado va-
rios ensayos automatizados para tratar de cu-
brir esa demanda, reemplazando los ensayos Summary
manuales. Los ensayos automatizados afron-
tan dificultades tcnicas, como la naturaleza CONTROVERSIES IN MEASURING
hidrofbica de la 25-hidroxivitamina D, ml- 25-HYDROXYVITAMIN D
tiples compuestos relacionados circulantes,
fuerte afinidad a protenas, linealidad de los There has been an important increase in
ensayos, etc. La utilizacin de un mtodo de demand for the laboratory assessment of
referencia internacional, materiales estndar vitamin D. As a consequence, a number of
de referencia y procedimientos especficos automated assays have been developed to
proveen los medios para que los fabricantes cope with that demand, replacing manual
estandaricen sus mtodos. No hay duda de techniques. Automated assays confront with
que los ltimos ensayos automatizados y cro- technical difficulties such as hidrophobic
matogrficos han mejorado sus performan- nature of 25-hydroxyvitamin D, multiple re-
ces pero an existen discrepancias, lo que lated compounds in serum, strong binding
obliga a analizar cada ensayo con precaucin. to proteins, assay linearity, etc. The use of
Dados los mltiples problemas que afectan el an International Reference Method, Stan-
desempeo de los ensayos de 25-hidroxivi- dard Reference Materials and specific pro-
tamina D sera esencial que los laboratorios cedures provide the means for manufactur-
implementaran estrictos procedimientos de ers to accurately standardize their methods.
control de calidad. La participacin en con- There is no doubt that the latest automated
* Correo postal: Instituto de Investigaciones Metablicas, Buenos Aires, Argentina. Libertad 836 1er piso.
CABA. Correo electrnico: efradinger@idim.com.ar

Fradinger E: Medicin de 25-hidroxivitamina D
and chromatographic assays have improved problemas de matriz y daba como resulta-
their performances, but discrepancies are still do valores ms elevados por interferencias
present so that each assay must be analyzed de metabolitos que no eran purificados en la
carefully. Given the multiple problems affect- cromatografa. Este dato no es menor, ya que
ing the performance of 25- hydroxyvitamin D trabajos muy conocidos y citados a lo largo
assays it would be essential that laboratories de los aos usaron este mtodo de anlisis.3
implement strict quality control procedures. El primer radioinmunoensayo que utiliz un
Participation in external quality assessment anticuerpo especfico para 25OHD2 y 25OHD3
schemes is also essential and it is recom- fue desarrollado por Hollis usando como tra-
mended that each patient must be followed zador 25OHD tritiada.4 Luego se modific
always at the same laboratory and with the usando 25OHD yodada como trazador.5
same methodology. Este ensayo se ha usado durante aos
para informar el estado nutricional de vitami-
na D internacionalmente y con l se han defi-
Introduccin nido los actuales niveles de corte de deficien-
La vitamina D3 (colecalciferol) se sintetiza cia o suficiencia de vitamina D.6
en piel a partir de su precursor 7-dehidroco- Paralelamente tambin se desarrollaron
lesterol por accin de los rayos ultravioleta tcnicas como cromatografa lquida de alta
tipo B, o se absorbe a nivel intestinal por in- eficacia (HPLC) y cromatografa lquida aso-
gesta. Circula en sangre unida a su protena ciada a espectrometra de masa (LC-MS/MS).
ligadora (DBP). En el hgado es hidroxilada en Ambos mtodos pueden cuantificar por se-
carbono 25 por la 25-hidroxilasa (enzima que parado la 25OHD2 y la 25OHD3.
no tiene regulacin homeosttica) generando Con el avance del conocimiento cientfico
25-hidroxivitamina D (25OHD). Esta molcula asociando niveles circulantes de 25OHD a ac-
tiene vida media larga y es utilizada como in- ciones clsicas (metabolismo fosfoclcico) y no
dicador del estado nutricional de vitamina D. clsicas (enfermedad cardiovascular, diabetes,
La vitamina D2 (ergocalciferol) es de ori- esclerosis mltiple, cncer de mama, de colon,
gen vegetal, se absorbe a nivel intestinal por de prstata, etc.), las solicitudes de determina-
ingesta y se hidroxila de forma similar a la vi- ciones de 25OHD a los laboratorios se ha in-
tamina D3. crementado en niveles difciles de manejar con
La 25OHD tambin circula unida a DBP tcnicas manuales. Por eso se han desarrollado
y en rin es hidroxilada en carbono 1 por ensayos comerciales adaptables a plataformas
la enzima 1 alfa-hidroxilasa generando la automticas de ms fcil acceso para facilitar
1,25-dihidroxivitamina D. Si bien esta ltima la tarea a los laboratorios. La mayora de estos
es el metabolito activo, no se lo utiliza como ensayos usan anticuerpos coespecficos para
marcador de estado nutricional por su vida 25OHD2 y 25OHD3 y sus principales caracters-
media corta y porque su sntesis est estric- ticas se hallan bien descriptas.7
tamente regulada por la hormona paratiroi- Las controversias que rodean la medicin
dea, el calcio, el fsforo y el FGF23. de 25OHD estn directamente relacionadas
El primer ensayo de 25OHD fue desarro- con los problemas que existen para deter-
llado por Haddad y col. en 19711; usaba como minarla en el laboratorio: su naturaleza alta-
ligando la DBP y 25OHD tritiada como traza- mente hidrofbica, su fuerte unin a la DBP,
dor, aislando la 25OHD con cromatografa a la presencia de mltiples metabolitos de vita-
baja presin. Belsey y col.2 lo simplificaron mina D que pueden interferir en los ensayos,
eliminando el paso cromatogrfico (lo que se la estandarizacin adecuada, la linealidad de
llam ensayo directo), pero este tena muchos los ensayos, etctera.

Disociacin de la 25OHD de su protena tura idntica pero con configuracin este-

ligadora reoqumica diferente. Se ha informado que el
Este paso es clave en el ensayo ya que C-3 epi-25OHD circula tanto en nios como
se requiere para el anlisis que la 25OHD no en adultos. El cruzamiento con este com-
est unida a su protena ligadora. Con el ra- puesto est descripto segn los fabricantes7
dioinmunoanlisis (RIA) la precipitacin de la y la mayora de los ensayos basados en
muestra con acetonitrilo asegura la liberacin LC-MS/MS cruzan con l.
de la 25OHD y el ensayo se lleva a cabo en Los isbaros son molculas con el mis-
un tubo distinto de aquel en el cual se hace mo peso molecular que la 25OHD y que
la separacin. interfieren especficamente en los ensayos
En los ensayos automatizados, cada pro- LC-MS/MS, ya que generan pares ini-
veedor tiene su propio sistema de liberacin cos con la misma relacin carga /masa
(cambios de pH, reactivos en concentracio- que la 25OHD. Ejemplos de isbaros
nes no divulgadas, etc.) y aseguran que la son el 7a-hidroxi-4-colesten-3-uno (precur-
disociacin de la 25OHD es total. Cabe des- sor de cido biliar) y el 1a-OHD3, frmaco uti-
tacar aqu que el ensayo se hace en la misma lizado en pacientes renales crnicos.9
copa en la que se realiza la disociacin, lo que
hace que sea susceptible de interferencia con Estandarizacin
otros compuestos. Un estudio muy interesan- Segn informes recientes del Programa de
te demuestra que la misma DBP puede inter- Control de Calidad Externo DEQAS (Vitamin
ferir en los ensayos automatizados al obser- D External Quality Assessment Scheme), se
varse una relacin inversa entre concentra- ha verificado una mejora en la precisin en-
cin de DBP y 25OHD.8 Es decir, no todos los tre todas las metodologas utilizadas en los
ensayos existentes podran utilizarse en pa- laboratorios participantes.10 Sin embargo,
cientes con distintas patologas en las que se esto no implica una mayor exactitud en los
encuentre alterada la concentracin de DBP. resultados. Para avanzar en el tema se nece-
Tener muy en cuenta a los pacientes hemo- sitan un mtodo de referencia internacional,
dializados, pacientes crticos y embarazadas. materiales de referencia estndar (SRM) y
procedimientos especficos para asegurar la
Especificidad estandarizacin. Estos temas ya han sido pu-
Este problema tambin es central. Resulta blicados y explicados en detalle.11-13
indispensable que el anticuerpo reconozca a El SRM 972 ha sido suplantado por el SRM
la 25OHD3 y la 25OHD2 ya que en varios pa- 972a por problemas de conmutabilidad para
ses medican a los pacientes con vitamina D2. los inmunoensayos, pero el SRM 2972 (cali-
Cruzamientos menores con 25OHD2 pueden bradores en solucin alcohlica) sigue vigente.
subestimar los valores de 25OHD total. El Un problema muy comn en el anlisis
caso ms conocido fue el del inmunoensayo bioqumico de esteroides es la preparacin
automatizado de Nichols, que al poco tiempo de los estndares utilizados en cada ensa-
de comercializado tuvo que ser dado de baja yo. Algunos se presentan como basados
por subestimar la concentracin de 25OHD2. en suero humano (human serum based),
Todos los ensayos (RIA y automatiza- preparados con sueros a los que se les efec-
dos) cruzan 100% o ms con el metabolito tu la remocin de los esteroides con carbn
24, 25 (OH)2 D cuyos valores oscilan entre 10 activado, tcnica que requiere la acidificacin
y 15% del valor total de 25OHD. Esto obvia- de estos. Esto crea una matriz distinta del
mente sobreestima los valores de 25OHD total. suero del paciente y puede ser otra causa de
Los epmeros son molculas con estruc- diferencias entre mtodos.

Para proseguir con el proceso de mejora cibir las muestras del programa y evaluar sus
continua, el NIH (National Institute of Health) resultados comparando con valores medidos
en colaboracin con el NIST (National Insti- en el NIST con mtodos de referencia.24 Para
tute for Standards and Technology), el CDC casi todos los SRM enviados por VitDqap,
(Centers for Disease Control and Prevention) los laboratorios que usan inmunoensayos y
y la Universidad de Ghent en Blgica han lan- los que usan LC-MS/MS informan resultados
zado el Programa de Estandarizacin de En- ms altos que el NIST; muy probablemente
sayos de vitamina D (VDSP), con el que se es- este desvo se deba a los factores anterior-
pera que todos los proveedores de reactivos mente expuestos.
y laboratorios con ensayos propios (in-house)
logren una adecuada estandarizacin.14 La clnica
Con todas las fuentes de variables expues-
Ensayos tas, la pregunta que puede surgir en la comu-
La literatura en los ltimos dos aos es nidad mdica es qu hacer ante un resultado
abundante en cuanto a comparaciones entre de vitamina D. Por supuesto que lo ideal es
los recientes ensayos automatizados vs. RIA o que los proveedores continen (y lo hacen)
vs. HPLC o vs. LC-MS/MS.15-23 Es esperable que mejorando sus ensayos para lograr mayor pre-
por todo lo planteado anteriormente se com- cisin, mayor exactitud, trazabilidad a mto-
pruebe variabilidad entre los ensayos automati- dos y utilizacin de estndares de referencia,
zados, variabilidad con respecto a LC-MS/MS, reformulacin de sus curvas de calibracin,
variabilidad en respuesta a los SRM, distinta disminucin de la variabilidad lote a lote, etc.
linealidad, etc. Diferentes clculos estadsticos: Se debe considerar que todo valor que se ob-
regresiones Passing-Bablock u otras, anlisis tiene de una tcnica analtica es solo una esti-
de Bland-Altman, coeficientes de correlacin macin del valor real, debido a la incertidum-
de concordancia (CCC), anlisis Kappa, con- bre de la medida.25 Si hablamos de un valor
firman esas diferencias. Es imprescindible que de corte, siempre es importante conocer la
cada mtodo sea evaluado con precaucin, ya incertidumbre alrededor de ese valor de corte.
que dos mtodos pueden ser comparables en Mientras tanto, las Guas Clnicas de la Endo-
ciertos rangos de concentracin de 25OHD y crine Society 6 sugieren textualmente: todas
no en otros rangos. Las diferencias entre mto- las metodologas son adecuadas si uno apun-
dos ponen en duda el uso de un nico valor de ta a valores ms altos que los actuales puntos
corte y sugieren que la prevalencia de dficit es de corte. Esto concuerda con Cavalier y col.,
dependiente del ensayo. Es decir, un paciente 26
en un trabajo de 2009 en el cual (por la fe-
puede ser clasificado como suficiente o insu- cha en que se realiz) no se evaluaron todos
ficiente segn el mtodo que se use. Ms an, los ensayos hoy disponibles. Considerando la
debido a estas diferencias se ha propuesto cal- incertidumbre de la medida, sugirieron que el
cular un valor de corte especfico para cada en- valor real de un paciente va a ser mayor de
sayo, lo que dificultara tambin el seguimiento 32 ng/ml, si el valor medido es mayor de 40
del paciente en el tiempo, ya que el laboratorio ng/ml. Textualmente: si el mdico considera
puede cambiar el mtodo. que el status adecuado de vitamina D es de-
Es muy interesante observar el comporta- finido como mayor a 32 ng/ml, deber asegu-
miento de los ensayos en programas condu- rarse que el paciente tenga un valor mayor a o
cidos por organismos especializados. El NIST igual a 40 ng/ml. En un editorial reciente, un
instaur el Vitamin D Metabolites Quality reconocido experto en el tema 27 sugiere que
Assurance Program (VitDqap). En forma gra- no hay mayores problemas (desde el punto de
tuita, los laboratorios pueden inscribirse, revista clnico) si los informes del control de cali-

dad de cada laboratorio entran en la media del Cabe hacerse otra pregunta: con el adve-
control externo DEQAS, sumado a un estricto nimiento del mtodo de referencia LC-MS/
control interno (CV interensayo <10%). MS establecido por organismos especializa-
En esta misma seccin y revista, Masta- dos, no sera necesario reevaluar el corte de
glia y col.28 describieron perfectamente las 30 ng/ml? o el de 20 ng/ml? Es una tarea ex-
diferencias de criterios entre el IOM (Institu- tremadamente difcil, ya que habra que vol-
te of Medicine) y la CMI (Comunidad Mdi- ver a estudiar la 25OHD poblacional (medida
ca Internacional especializada en vitamina D) por ese mtodo) y relacionarla con absorcin
acerca de los niveles adecuados de vitamina de calcio, supresin de hormona partiroidea,
D. Un anlisis muy detallado sobre la base de densidad mineral sea, reduccin del riesgo
Medicina Basada en la Evidencia se ha publi- de cadas y fracturas, riesgo de osteomalacia,
cado recientemente.29 Asimismo, Snchez y acciones no clsicas, etctera.
col.3 publicaron la Gua prctica de diagns-
tico, prevencin y tratamiento de la hipovita- Conflicto de intereses
minosis D, donde tambin se analizan estos El autor declara no tener conflictos de
temas. Cuando se habla de valores de corte intereses.
tan definidos (20 ng/ml o 30 ng/ml) sera muy
importante tener en cuenta todos los factores (Recibido: enero 2014.
aqu enunciados. Aceptado: marzo 2014)
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CASUSTICAS / Case Reports
HIPOFOSFATEMIA E HIPERFOSFATEMIA ESPURIAS EN UNA

PACIENTE CON MIELOMA MLTIPLE
Mara Diehl,1* Carolina L. Carrizo,1 Dorotea Fantl,2 Graciela B. Jimnez 3
1. Seccin Osteopatas Metablicas. Servicio de Endocrinologa y Medicina Nuclear; 2. Seccin
Hematologa. Servicio de Clnica Mdica; 3. Laboratorio Central. Hospital Italiano de Buenos
Aires.
Resumen parte es importante considerar la posibilidad

El mieloma mltiple se asocia con insufi- de interferencia en la medicin del fosfato en
ciencia renal e hiperfosfatemia y tambin me- pacientes con paraproteinemia para evitar
nos frecuentemente con sndrone de Fanconi estudios diagnsticos y tratamientos inne-
e hipofosfatemia. Sin embargo, en aisladas cesarios y potencialmente peligrosos. Este
ocasiones, se han descripto hipofosfatemia e caso clnico es la primera descripcin de hi-
hiperfosfatemia espurias por interferencia de pofosfatemia e hiperfosfatemia espurias por
paraprotenas en el anlisis bioqumico. interferencia de paraprotenas en una misma
Se presenta una paciente de 64 aos con paciente, segn nuestro conocimiento.
diagnstico de mieloma mltiple con valores Palabras clave: mieloma mltiple, hiper-
basales de calcemia y fosfatemia normales, fosfatemia espuria, hipofosfatemia espuria,
que evoluciona con hipofosfatemia severa pseudohipofosfatemia, pseudohiperfosfate-
(< 0,5 mg/dl). Se indica tratamiento con fosfa- mia, paraprotenas.
to intravenoso que se suspende a las 8 horas
ante la rpida normalizacin (3,8 mg/dl). Un
control posterior muestra un valor de fosfate- Summary
mia >16 mg/dl. Se repite la determinacin con
dilucin de la muestra con resultado normal SPURIOUS HYPOPHOSPHATEMIA AND
(3,8 mg/dl). A los dos meses, una fosfatemia HYPERPHOSPHATEMIA IN A PATIENT
menor de 0,5 mg/dl fue normal posdilucin WITH MULTIPLE MYELOMA
(3,5 mg/dl). En pacientes con hipofosfatemia
severa sin causa clara se debera descartar Patients with multiple myeloma may
la presencia de hipergammaglobulinemia. present either hypophosphatemia as a
Existen casos en los que esta alteracin llev consequence of proximal tubular dysfunction
al diagnstico de mieloma mltiple. Por otra or hyperphosphatemia in the setting
* Correo electrnico: maria.diehl@gmail.com

Diehl y col.: Hipofosfatemia e hiperfosfatemia espurias
of renal failure. Nonetheless, spurious puede estar mediado por disminucin de la

hypophosphatemia and hyperphosphatemia absorcin intestinal de fsforo, aumento de
due to paraprotein-interfering serum phosphate la prdida urinaria o pasaje del lquido extra-
assays have been occasionally described. celular al intracelular. La hipofosfatemia se-
A 64 year-old female with multiple myeloma vera (menor de 1 mg/dl) es infrecuente. Sus
and phosphatemia within the normal range consecuencias son potencialmente graves ya
at the time of diagnosis developed severe que puede producir, entre otras alteraciones,
hypophosphatemia (<0.5 mg/dl). Potassium disfuncin de los glbulos rojos (hemlisis),
phosphate was administered intravenously and de leucocitos (infecciones) y plaquetas, rab-
withdrew 8 hours later when serum phosphate domilisis e insuficiencia cardaca.1
levels normalized (3.8 mg/dl). Some days later El mieloma mltiple se asocia con sndro-
serum phosphate was >16 mg/dl. A diluted me de Fanconi e hipofosfatemia por prdida
blood sample displayed a real value of 3.8 mg/dl. tubular renal de fsforo y tambin con insufi-
Two months later, a laboratory control showed ciencia renal e hiperfosfatemia. Sin embargo,
hypophosphatemia <0.5 mg/dl again but when en aisladas ocasiones se describi la interfe-
the sample was diluted the phosphate level rencia de las paraprotenas en la determina-
was 3.5 mg/dl. In patients with paraproteinemia cin de la fosfatemia con hiperfosfatemia o
and hyper or hypophosphatemia we must hipofosfatemia espurias.2-22
consider interference in the determination of Se presenta el caso clnico de una pacien-
phosphate. On the other hand when severe te con mieloma mltiple y valores de fosfate-
hypophosphatemia or hyperphosphatemia of mia normales, por debajo del rango normal o
unclear origin is present multiple myloma elevado por interferencia de paraprotenas en
should be ruled-out. This is the first description su medicin.
of spurious hypophosphatemia and
hyperphosphatemia attributable to reading- Caso clnico
interfering effect of paraproteins occurring in Una paciente de sexo femenino, de 64
a single individual. aos, con diagnstico de mieloma mltiple
Key words: multiple myeloma, spurious hy- estadio III (componente monoclonal de tipo
perphosphatemia, spurious hypophosphate- inmunoglobulina G lambda) y osteoporosis
mia, pseudohypophosphatemia, pseudohy- asociada se interna en el ao 2006 para iniciar
perphosphatemia, paraproteins. tratamiento quimioterpico.
En los anlisis de laboratorio al momento
del diagnstico presenta: hematocrito 26%
Introduccin (VR: 37-47%), hemoglobina 8 mg/dl (VR: 11,5-
El fsforo es un componente esencial del 16 g/dl), creatinina 1,3 mg/dl (VR: 0,5-1,2 mg/dl),
hueso y otros tejidos y participa en mltiples eritrosedimentacin 104 mm (VR: 2-20), fosfa-
procesos celulares como el almacenamiento tasa alcalina 46 UI/L (VR: 31-100UI/l), prote-
de energa, la composicin de las membra- nas totales 15,2 g/dl (VR: 6,3-7,8), albmina
nas y las seales de transduccin. El fosfato 2,5 g/dl (VR: 3,2-5), banda monoclonal 10,4
es un anin predominantemente intracelular y g/dl, IgG srica 13.400 mg/dl (VR: 800-1700),
el 85% del fsforo corporal total se encuentra calcemia 9,3 mg/dl (VR: 8,5-10,5), fosfatemia
en el esqueleto. Sus concentraciones sricas 4,3 mg/dl (VR: 2,5-4,5). Las determinaciones
se mantienen entre 2,5 y 4,5 mg/dl y estn de fosfatemia fueron realizadas por un equipo
reguladas por el pH, la dieta y factores hor- Beckman-Coulter de la lnea Synchrom LX20
monales.1 (metodologa: cintica- cronometrada).
El descenso de los valores de fosfatemia Se indica tratamiento con vincristina, adria-

micina, prednisona, infusin de pamidronato Discusin

90 mg intravenoso (IV) y suplemento de calcio Los pacientes con mieloma mltiple pueden
elemental 1 g/da. Comienza con episodios de presentar hipofosfatemia por tubulopata asocia-
diarrea que se autolimitan y suspende el apor- da o hiperfosfatemia por insuficiencia renal se-
te de calcio. Evoluciona con hipocalcemia e cundaria a la enfermedad de base. Sin embargo,
hipofosfatemia con astenia como nico snto- la hipofosfatemia y la hiperfosfatemia pueden ser
ma, que fueron atribuidas a prdida digestiva espurias por interferencia de las paraprotenas.
y al tratamiento con bifosfonatos. Recibe tra- En esta paciente, la rpida normalizacin
tamiento con calcio y calcitriol va oral y evo- de los niveles sricos a las pocas horas del
luciona con normalizacin de la calcemia pero inicio de la reposicin de fsforo y la llamati-
con fosfatemias bajas: 0,9 y menor de 0,5 va variacin de sus valores sricos motivaron
mg/dl (valor confirmado). Se indica infusin la bsqueda de causas de interferencia en la
de fosfato de potasio 30 mmol/da IV que se medicin de la fosfatemia.
suspende a las 8 horas por normalizacin de En la determinacin de la fosfatemia, el
la fosfatemia (3,8 mg/dl). Presenta posterior- fosfato reacciona con el molibdato de amonio
mente fosfatemias ligeramente elevadas sin para formar un compuesto amarillo (fosfomo-
medicacin. En un control al alta con un valor libdato) que es detectado por espectrofoto-
de fosfatemia mayor de 16 mg/dl se realiza metra. En los mtodos manuales, la prueba
una dilucin de la muestra; siendo el resulta- se realiza en muestras desproteinizadas, para
do real normal (3,5 mg/dl). A los dos meses, evitar la interferencia generada por precipita-
en un control de rutina, se advierte una fos- cin de protenas. Con los autoanalizadores,
fatemia menor de 0,5 mg/dl, pero fue normal la interferencia originada por las protenas es
posdilucin: 3,5 mg/dl (Tabla 1). minimizada por dilucin de la muestra.12,23
Figura 1. Influencia de las paraprotenas en la medicin de la fosfatemia.

Tabla 1. Valores de calcemia y fosfatemia (predilucin y posdilucin) en paciente con mieloma mltiple e
hiperfosfatemia/hipofosfatemia espurias por interferencia de paraprotenas en la medicin de la fosfatemia.
Laboratorio 5/09/06 26/09/06 27/09/06 29/09/06 30/09/06 02/10/06 06/10/06 21/11/06
<0,5
>16 <0,5
Fosfatemia
4,3 2,0 0,9 Confirmado 3,8 5,3
VR: 2,5-4,5 mg/dl Posdilucin: Posdilucin:
con nueva
3,8 3.5
muestra
Calcemia
inica 0,96 1,07 1,09 1,07
VR: 1-1,35 mmol/l
Creatininemia
1,3 1,0 0,8 0,8 0,8
VR: 0,5-1,2 mg/dl
Protenas
totales 15,2 8,9 10 9,4 9,7 9,7
VR: 6,3-7,8 g/l
Banda
monoclonal 10,4 6,38 6,7 4,56
g/l
La presencia de altas concentraciones de serv interferencia con hipofosfafemia espuria

inmunoglobulinas puede coprecipitar con los en el 7,3% de esta poblacin. Se recomienda
reactivos causando un aumento de la densidad la dilucin de la muestra al medio o al tercio,
ptica e hiperfosfatemia espuria. El mecanis- cuando las protenas totales superen los 8,0
mo causante de hipofosfatemia se adscribe a g/dl para as asegurar un resultado de fosfate-
la interferencia en la formacin del fosfomolib- mia fiable y fidedigno y tambin considerarla
dato (Figura 1). Estas alteraciones se vinculan en aquellos pacientes que presenten bandas
a las caracteristicas caractersticas especficas monoclonales.22 Sera de utilidad alertar al
de las globulinas anmalas, dado que el agre- personal del laboratorio, respecto de los pa-
gado de globulinas humanas normales no ori- cientes con antecedente de mieloma o gam-
gina alteraciones de gran magnitud.2 mapatas.
Para evitar esta interferencia se puede En la mayora de los casos, la interferencia
reanalizar la muestra de tres maneras dife- se observa en pacientes con mieloma mlti-
rentes: con dilucin de la muestra (mtodo ple con aumento monoclonal de IgG o IgA,
ms utilizado), despus de la remocin de las 5,8,16,20
pero tambin se ha informado en casos
protenas con sulfosalicilatos que producen de gammapata monoclonal de significado
precipitacin de estas, o con ultrafiltrado de incierto y en hipergammaglobulinemia poli-
protenas. clonal. No es posible predecir su aparicin ya
En una reciente investigacin fueron eva- que no se ha encontrado correlacin entre la
luadas las fosfatemias en 55 pacientes con magnitud de la paraproteinemia y el hallazgo
protenas totales elevadas (> 8 g/dl) y se ob- de hiperfosfatemia o hipofosfatemia espurias.

En esta paciente con mieloma mltiple y Por otra parte, es importante considerar
aumento de la inmunoglobulina G srica, la la posibilidad de interferencia en la medicin
hipofosfatemia inicial fue interpretada como del fosfato en pacientes con paraproteinemia
verdadera. Sin embargo, los valores normales para evitar estudios diagnsticos y tratamien-
posdilucin demostraron que tanto la hiper- tos innecesarios y potencialmente peligrosos.
fosfatemia como la hipofosfatemia eran atri- Existen mltiples publicaciones de pacien-
buibles a interferencia de las paraprotenas. tes con mieloma mltiple e hiperfosfatemia o
La presencia de valores de fosfatemia norma- hipofosfatemia espurias pero no encontramos
les, bajos o elevados muestra que la interfe- otras descripciones de ambas alteraciones en
rencia no es constante. No encontramos rela- una misma paciente; este sera el primer caso
cin entre la magnitud de la paraproteinemia referido.
y la aparicin de alteraciones espurias en la
fosfatemia (Tabla 1). Conflicto de intereses
En pacientes con hipofosfatemia severa Los autores declaran no tener conflictos
sin causa clara se debera descartar la pre- de intereses.
sencia de hipergammaglobulinemia monoclo-
nal o policlonal. Existen casos descriptos en (Recibido: enero 2014.
los que esta alteracin llev al diagnstico de Aceptado: febrero 2014)L
mieloma mltiple.6
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Am J Kidney Dis 1998; 11(3):260-3. plex. Scand J Clin Lab Invest 1980; 40(5):483-6.
18. Barutuoglu B, Parildar Z, Mutaf I, Habif S,
Las cosas tienen vida propia, pregonaba el gitano con spero acento, todo es
cuestin de despertarles el nima.


Actual. Osteol 2014; 10(1): 97-99.
COMENTARIOS BIBLIOGRFICOS / Bibliographical Comments
Glucocorticoid dose determines osteocyte cell fate.

Jia J, Yao W, Guan M, Dai W, Shahnazari M, Kar R, Bonewald L, Jiang JX, Lane NE.
FASEB J 2011; 25: 3366-76.
Carola B. Bozal*
Ctedra de Histologa y Embriologa. Facultad de Odontologa, UBA, Argentina.
Es interesante observar que, en cuadros libres y macromolculas destruidas. El proce-

de osteoporosis inducida por glucocorticoi- so de autofagia es uno de los procesos bio-
des (GC), la prdida de masa sea no expli- lgicos ms importantes que permiten que
ca el incremento del riesgo de fracturas que una clula sobreviva al estrs y se mantenga
presentan los pacientes, en tanto estos sufren la homeostasis celular mediante la degrada-
fracturas en condiciones de mayor densidad cin/digestin de organelas daadas.4 Este
mineral sea que pacientes con osteoporosis proceso se caracteriza por la formacin de
posmenopusica. autofagosomas, cuando estos se unen con
El cuadro de osteoporosis inducida por los lisosomas y forman los autolisosomas;
glucocorticoides se caracteriza por presentar luego ocurre la digestin de la organela y las
disminucin en el volumen seo trabecular, en molculas que se producen son liberadas al
el grosor trabecular y en la formacin sea.1 citoplasma para el reciclaje y la obtencin de
Los GC tambin afectan en forma directa la energa celular. Sin embargo, la autofagia es
funcin de osteoblastos y osteocitos en tan- considerada como un cuchillo de doble filo
to inhiben la proliferacin y diferenciacin del en tanto es un proceso involucrado no solo en
linaje osteoblstico, disminuyen la madura- la proteccin de una clula sino tambin en
cin y actividad osteoblstica e inducen la la muerte celular.5 La funcin protectora de la
apoptosis de osteoblastos y osteocitos.2 En autofagia ocurre bajo condiciones de estrs
este sentido, la prdida de los osteocitos por moderado o perodos cortos de estrs. La au-
apoptosis inducida por los GC3 provocara tofagia es un mecanismo probable por el cual
una disrupcin en la red de intercomunicacin los osteocitos podran reparar sus organelas
osteocitaria dando lugar a una falla para dirigir celulares o la membrana plasmtica daa-
la remodelacin sea en sitios de microfrac- das. Sin embargo, si la condicin de estrs
turas. se prolonga en el tiempo, se comenzaran a
Los tratamientos con GC se asocian con acumular autofagosomas en el citoplasma, lo
acumulacin intracitoplasmtica de radicales cual podra llevar a la muerte celular.
* Direcin postal: Ctedra de Histologa y Embriologa. Facultad de Odontologa, UBA. Marcelo T. de

Alvear 2142 1A. CABA (1122), Buenos Aires, Argentina. Correo electrnico: carolabozal@yahoo.com

Comentarios Bibliogrficos
Si bien se conoce que los GC inducen fagia en mucho mayor medida que las dosis
apoptosis en los osteocitos,6 los autores del ms altas de GC.
presente trabajo sostienen que el tratamien- Si bien numerosos trabajos en la literatura
to prolongado con GC en ratones provoc un han reportado apoptosis en los osteocitos en
incremento del mecanismo de autofagia en animales tratados con GC 3,6 y en osteocitos
los osteocitos.7 Es por ello que la hiptesis in vitro,8 hay que destacar que no se dispona
del trabajo que estamos comentando postula hasta ese momento de reactivos para deter-
que la autofagia es uno de los mecanismos minar la presencia de autofagia. Sin embargo,
con los que responde el osteocito ante la ex- los estudios previos no se contraponen con
posicin a GC. En tal sentido, el objetivo del el presente trabajo, en tanto con altas dosis
trabajo consisti en caracterizar el tipo de falla de GC los autores encuentran apoptosis en
celular de los osteocitos tanto in vivo como in los osteocitos, confirmando los resultados de
vitro que provocan los GC dependiendo de la Weinstein y cols.3,6,8 En este trabajo demues-
dosis a la que se exponen estas clulas. tran que no se ha evidenciado expresin de
El estudio in vivo se realiz con ratones de genes proapoptticos, o la presencia de os-
3 meses a los que se les implantaron pellets teocitos apoptticos con bajas dosis de GC
de liberacin lenta durante 28 das de predni- (1,4 mg/kg/da). Por el contrario, los ratones
solona en dosis de 1,4 mg/kg/d; 2,8 mg/kg/d tratados durante 28 das con altas dosis de
y 5,6 mg/kg/d. Se detectaron osteocitos en GC (2,4 mg/kg/da) presentaron osteocitos
autofagia y/o apoptosis mediante el anticuer- apoptticos en el hueso cortical. Adems se
po monoclonal para el marcador de autofagia sabe que los GC activan el mecanismo oxi-
LC3 y un kit para la deteccin de muerte ce- dativo y aceleran el envejecimiento del tejido
lular. En el ensayo in vitro se someti a los seo.9 Si bien en el presente trabajo el trata-
cultivos de clulas MLO-Y4 (linaje osteoctico) miento con GC in vitro no activ el mecanis-
a una dosis de 10-8 a 10-6 M de dexametasona mo antioxidante aunque s increment signi-
durante 24 horas; se las transfundi con un ficativamente los niveles de estrs oxidativo,
vector de GFP-LC3 para cuantificar la autofa- parecera que la respuesta antioxidante que
gia y se las incub con LysoSensor Blue para se observ in vivo estara provocada por el
colocalizar el GFP-LC3 (marcador de autofa- estrs oxidativo inducido por los GC, y los
gia) y los lisosomas. Se realiz RT-PCR para osteocitos responderan a esto con autofagia.
determinar genes relacionados con los proce- Cuando las clulas se exponen durante
sos antioxidantes, autofagia y apoptosis. periodos prolongados al estrs que provo-
Luego de 28 das de tratamiento con bajas can los GC se produce un exceso de recicla-
dosis de GC en ratones se produjo una activa- je de organelas daadas que pueden llevar
cin significativa del mecanismo autofgico, a la muerte celular. En una lnea celular os-
que aument la autofagia en osteocitos loca- teocitaria (MLO-Y4) se pudo determinar que
lizados principalmente en la zona de hueso el tratamiento con dexametasona incrementa
cortical. Con las mayores dosis de GC, dis- la expresin de marcadores de autofagia y la
minuy la respuesta antiapopttica y se incre- acumulacin de autofagosomas.7 En el mis-
ment el nmero de osteocitos en apoptosis. mo trabajo, los autores determinaron que la
Adems se encontr una disminucin en la dexametasona provoc una disminucin en el
activacin de la expresin de genes respon- nmero de osteocitos metablicamente nor-
sables del estrs oxidativo dosis-dependiente males, y este efecto se increment an ms
de GC. En este sentido, las dosis ms bajas cuando se inhibi el proceso de autofagia.
de GC activaron la expresin de los genes re- Esto estara indicando que la autofagia sera
lacionados con el estrs oxidativo y la auto- un intento de los osteocitos para atenuar el

Comentarios Bibliogrficos
efecto que los GC provocan sobre su propio de los osteocitos incrementando la fragilidad
metabolismo. Con el incremento de las dosis sea, estaramos frente a un nuevo paradig-
de GC las defensas antioxidantes de las c- ma en relacin con la fragilidad sea induci-
lulas se encuentran desbordadas, y la capa- da por GC. De ser as, la modulacin de los
cidad de supervivencia de los osteocitos dis- mecanismos oxidativos y de autofagia en el
minuye, lo cual direcciona a la clula hacia la tratamiento de pacientes con osteoporosis in-
apoptosis. ducida por GC podra ser nuevo blanco para
Queda ahora por determinar si, en condi- conservar la formacin sea a fin de prevenir
ciones de tratamiento con dosis bajas de GC la fragilidad y el incremento de fracturas en
que induce la autofagia de los osteocitos, el estos pacientes.
hueso resulta con menor fragilidad que la ob-
servada luego del tratamiento prolongado con Conflicto de intereses
altas dosis. Si se comprobara que las bajas La autora declaran no tener conflictos de
dosis de GC que inducen autofagia en los intereses.
osteocitos no afectan la formacin sea y la
resistencia del hueso, en contraposicin con (Recibido: enero 2014.
las altas dosis de GC, que inducen apoptosis Aceptado: marzo 2014)
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Actual. Osteol 2014; 10(1): 100-107.
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nih.gov/nlmcatalog). Los nombres de las revistas deben ir en bastardilla.
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cientficas deben presentarse de acuerdo con los siguientes ejemplos:
Revistas
Schroeder JS, Hunt SA. Chest pain in heart transplanted recipients. N Engl J Med 1991;
324:1805-7.
Libros
Philips DJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM (eds). Hyperten-
sion: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995, p.
465-78.
Congresos
DuPont B. Bone marrow transplantation in severe combined immunodeficiency with an unrela-
ted MLC compatible donor. In: White HJ, Smith R (eds). Proceedings of the third annual meeting

of the International Society for Experimental Hematology. Houston: International Society for Ex-
perimental Hematology; 1974: 44-6.
Sitios de internet
World Health Organization (WHO). The Stop TB Web Alert. (2000 December 6- 12, week 48)
http://www.stoptb.org/updates/index.html
Las Tablas se presentarn en hojas individuales al final del texto y numeradas con nmeros
arbigos; stas deben ser indispensables y comprensibles por s mismas y poseer un ttulo
claramente explicativo de su contenido. No se emplearn lneas verticales de separacin entre
columnas ni lneas horizontales, salvo, en general, tres: las que separan el ttulo de la Tabla, los
encabezamientos del resto, y la que indica la terminacin de la Tabla.
En el texto se indicar el lugar aproximado de ubicacin con la leyenda Inserte Tabla nmero
xxx en este sitio
Las Figuras deben enviarse en forma separada del parte del texto. Slo se incluir en el ma-
nuscrito una leyenda explicativa. El formato de imgenes requerido es .jpg o .tif con una
resolucin no menor de 300 dpi. No se aceptarn imgenes en archivos de Word. En las micro-
fotografas se indicar la escala o el aumento utilizado. Considerar que, si bien en la versin on
line la imagen se muestra en color, en la versin impresa se presentar en escala de grises. En
el texto se indicar el lugar aproximado de ubicacin con la leyenda Inserte Figura nmero xxx
en este sitio.
Todos los artculos que publica Actualizaciones en Osteologa son enviados a revisin por
pares (peer-review). La revisin est a cargo del Editor y por lo menos dos revisores con am-
plia experiencia en el tema. La identidad de los autores y de los revisores se mantiene en forma
confidencial. El Editor devolver a los autores, sin pasar por el proceso de arbitraje, aquellos
manuscritos que no se ajusten a las normas de preparacin o que no coincidan con los prop-
sitos y orientacin de Actualizaciones en Osteologa.
El tiempo de evaluacin durar entre 30 y 60 das. Se notificar por correo electrnico al autor
responsable sobre la aceptacin (con correcciones o sin ellas) o el rechazo del manuscrito. La
decisin de este ser inapelable. El Comit de Redaccin se reserva el derecho de introducir,
con conocimiento de los autores, todos los cambios editoriales exigidos por las normas grama-
ticales y las necesidades de compaginacin. Los trabajos aceptados con modificaciones sern
devueltos a sus autores para eventuales correcciones y se les otorgar para la devolucin un
plazo no mayor de 30 das. Luego de su aceptacin y diagramacin se otorgar a los autores
72 horas para revisar la prueba de galera.
Acordamos con los lineamientos expuestos por el International Committee of Medical Jour-
nal Editors (ICMJE, http:// www.icmje.org) stos guiarn las resoluciones del Comit Edi-
torial en lo referente a Conflicto de intereses de revisores, autores y editores, relaciones
con la industria, apoyo financiero, confidencialidad de los manuscritos, relaciones entre
revistas mdicas, los medios populares de difusin y otros aspectos no mencionados en
estas instrucciones.

POLTICA EDITORIAL

Transferencia de Derechos de Autor
Una vez aceptado el manuscrito y antes de su publicacin, se debe enviar al editor una carta de
concesin de los derechos de autor y consentimiento de publicacin, firmada por los autores la
cual puede obtenerse del sitio web www.osteologia.org.ar . En el caso de que los autores certi-
fiquen que el artculo arriba mencionado es trabajo original y no ha sido previamente publicado
excepto en forma de resumen, y sea aceptado para publicacin en
Actualizaciones en Osteologa, los derechos de autor sern transferidos a la Asociacin Ar-
gentina de Osteologa y Metabolismo Mineral.
Actualizaciones en Osteologa es una publicacin de Acceso Abierto, sin embargo los derechos
de propiedad intelectual debern ser reconocidos. La transcripcin por cualquier medio de
los contenidos de la revista ser debidamente referenciado, indicando la autora y la fuente
bibliogrfica. Asimismo, para la reproduccin escrita del material de la revista se solicitar la
autorizacin pertinente.
Autora: La lista de autores debe estar conformada nicamente por aquellas personas que ha-
yan participado en la concepcin y realizacin del trabajo, participado en la redaccin del texto
y que hayan aprobado la versin del texto que ser publicada.
Responsabilidades ticas. Cuando se describen experimentos realizado en seres humanos

se debe indicar si los procedimientos realizados siguieron las normas ticas del comit de ex-
perimentacin humana (institucional o regional), y de acuerdo con la Asociacin Mdica Mun-
dial y la Declaracin de Helsinki. Asimismo se debe enviar el modelo de consentimiento infor-
mado utilizado para la realizacin del estudio. Cuando se describen experimentos en animales
se debe indicar si se han seguido las pautas de una institucin o consejo de investigacin sobre
cuidado y la utilizacin de animales de laboratorio.
La revista Actualizaciones en Osteologa apoya las polticas para registro de ensayos clnicos
de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) y del International Committee of Medical Journal
Editors (ICMJE), reconociendo la importancia de esas iniciativas para el registro y divulgacin
internacional de informacin sobre estudios clnicos, en acceso abierto. En consecuencia, sola-
mente se aceptarn para publicacin, a partir de 2007, los artculos de investigaciones clnicas
que hayan recibido un nmero de identificacin en uno de los Registros de Ensayos Clnicos
validados por los criterios establecidos por la OMS y el ICMJE, cuyas direcciones estn dispo-
nibles en el sitio del ICMJE (www.icmje.org). El nmero de identificacin se deber registrar al
final del resumen.

Instructions for authors
INSTRUCTIONS FOR AUTHORS

Manuscripts may be written in Spanish or in English and should be sent to actualizaciones@

osteologia.org.ar.
Actualizaciones en Osteologa contributions for publication in the following categories:

Original Articles, Reviews, Brief Communications, Case Reports, Images in Osteology,
Editorials, Letters to the Editor, Bibliographic Comments, Consensus and Education in
Osteology, Controversies, Cultural Section.
MANUSCRIPT SUBMISSION GUIDELINES
Manuscripts should be prepared in a word processor (preferably a recent version of Microsoft

Word), on A4 paper size, with margins of at least 25 mm, double-spaced, in an Arial 10 font.
Pages should be numbered consecutively.
Abbreviations, acronyms and symbols. Only standard abbreviations, acronyms and symbols
must be used. Their use in the title and abstract should be avoided. The first time an abbreviation
or acronym is used it will be preceded by the full name, except when it is a standard unit of
measurement.
Measuring units: Units of the International System of Units (SI) http://www.bipm.org/en/si/

base_units/ must be used; for decimals, use commas in Spanish, and periods in English.
The first page should contain the following information: (a) title of the work in Spanish and
English, (b) abbreviated title for running head, (c) author/s first and last name/s, the latter
must be underlined; (d ) name of the institutions in which they work, (e) address and email of
the corresponding author, (f) section of the journal to which paper corresponds; (g) conflict of
interest.
Original Articles will be divided into Introduction, Materials and Methods, Results and Discussion,
without numbering them. Titles must be written in bold type. The recommended maximum text
length is 5,000 words and up to 6 figures and 6 tables will be accepted. It is suggested not to
include more than 45 references. A 250-word Abstract in Spanish and in English, not including
tables or figures, preceded by an appropriate heading, must also be included.
Reviews and Consensus and Education in Osteology have a recommended maximum text
length of 6,000 words and up to 6 figures and 6 tables will be accepted. It is suggested not to
include more than 60 references. A 250-word Abstract in Spanish and in English, preceded by
an appropriate heading, must also be included.

Brief Communications, Controversies and Case Reports will have a recommended maximum
of 3,000 words of text extension and up to 4 figures and 4 tables will be accepted. It is suggested
not to include more than 30 references.
In all these cases, an Abstract must also be submitted in Spanish and in English, preceded by
an appropriate heading. Each abstract should not exceed 250 words, not including tables or
figures. Also, 3 to 6 key words in English and Spanish are required as listed in Medical Subject
Headings, MeSH. To check them go to the following link http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/.
Letters to the editor and Bibliographic Comments have a recommended maximum of 1000
words and up to 2 figures or tables will be accepted. It is suggested not to include more than
10 references.
Images in Osteology must be submitted in image format (.jpg or .tif) with no less than 300
dpi resolution. Images in Word files will not be accepted. They must be accompanied by a text
with a recommended maximum of 500 words length. It is suggested not to include more than
5 references.
Acknowledgments. When necessary, people, institutions or organizations that have collaborated

or financed the work will be acknowledged.
Conflict of interest statement. Authors must disclose any financial relationship that could lead
to a conflict of interest in relation to the published article.
References. These will be limited to items directly related to the work itself, avoiding extensive
literature reviews. They will be consecutively numbered in the text using the superscript
format. They will be placed at the end of the manuscript in the order they are mentioned in the
text. All authors may be included when they are six or less; if there are more, the third name will
be followed by et al. ( et alia: and others). Titles of journals must be abbreviated according to the
style used in Index Medicus as NLM Title Abbreviation (the list may be obtained at http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/nlmcatalog). The names of journals should be in italics
In the list of references, journals, books and book chapters, and proceedings of scientific
meetings should be submitted according to the following examples
Journals
Schroeder JS, Hunt SA. Chest pain in heart transplanted recipients. N Engl J Med 1991;
324:1805-7.
Books
Philips DJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM (eds). Hypertension:
pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995, p. 465-78.
Congresses
DuPont B. Bone marrow transplantation in severe combined immunodeficiency with an unrelated
MLC compatible donor. In: White HJ, Smith R (eds). Proceedings of the third annual meeting

of the International Society for Experimental Hematology. Houston: International Society for
Experimental Hematology; 1974: 44-6.
Websites
World Health Organization (WHO). The Stop TB Web Alert. (2000 December 6- 12, week 48)
http://www.stoptb.org/updates/index.html
Tables will be presented on separate pages at the end of the text and numbered in Arabic
numerals; they must be essential and understandable by themselves and have a clear explanatory
title of their content. No vertical lines between columns and horizontal lines will be used, except
in general three lines: one separating the Table title, another for the headings of the rest, and the
last one indicating the end of the Table.
The manuscript text will indicate the approximate location with the legend Insert Table number
xxx here.
Figures should be submitted separately from the text. The manuscript text will only include an
explanatory legend. The required format of images is .jpg or .tif no less than 300 dpi resolution.
Images in Word files will not be accepted. In the micrographs the scale or magnification used
must be indicated. Take into account that while in the online version the image is shown in color,
in the printed version it will be presented in grayscale. The manuscript text will indicate the
approximate location with the legend Insert Figure number xxx here.
All articles published in Actualizaciones en Osteologa are subject to peer review. The review
is made by the Editor and at least two reviewers with extensive experience in the subject. The
identity of the authors and reviewers is kept confidential. The Editor will return to the authors,
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en Osteologa.
Evaluation time takes between 30 and 60 days. The corresponding author will be notified by
email on the acceptance (with or without corrections) or rejection of the manuscript. This decision
is final. The Editorial Committee reserves the right to introduce, to the authors knowledge, all
editorial changes required by grammatical rules and layout needs. Accepted papers will be
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We agree with the guidelines set out by the International Committee of Medical Journal Editors
(ICMJE, http://www.icmje.org) to guide the resolutions of the Editorial Committee regarding
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PUBLISHING POLICY

Transfer of Copyright
Upon acceptance of the manuscript and prior to publication, a letter to the editor must sent to
grant copyright and publication consent, signed by the authors, which can be obtained from the
www.osteologia.org.ar website. In case the authors certify that the above mentioned article is
original work, it has not been previously published except in abstract form, and is accepted for
publication in Actualizaciones en Osteologa, copyright will be transferred to the Argentine
Association of Osteology and Mineral Metabolism.
Actualizaciones en Osteologa is an Open Access publication, however, intellectual property

rights must be acknowledged. Transcription by any means of the contents of the journal will be
properly referenced, indicating the author and the source. Also, for the written reproduction of
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Authorship: The list of authors should be made up only by those who have participated in the
conception and realization of the work, been involved in drafting the text and have approved the
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Ethical responsibilities. When experiments performed in humans are described, indicate

whether the procedures performed followed ethical standards of the (institutional or regional)
committee on human experimentation, and in accordance with the World Medical Association
and the Declaration of Helsinki. You must also send the informed consent model used for the
study. When animal experiments are described, indicate whether you followed the guidelines of
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Actualizaciones en Osteologa journal supports policies for registry of clinical trials of the
World Health Organization (WHO) and the International Committee of Medical Journal Editors
(ICMJE), recognizing the importance of such initiatives for the registration and international
dissemination of information on clinical studies in open access. Therefore, since 2007, it only
accepts for publication clinical research articles that have received an identification number
in one of the Clinical Trials Registry validated by the criteria established by WHO and ICMJE,
whose addresses are available at the ICMJE site (www.icmje.org). The identification number
must be recorded at the end of the abstract.
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ACTUALIZACIONES EN OSTEOLOGA

Asociacin Argentina de Osteologa y Metabolismo Mineral.

Actualizaciones en Osteologa, VOL. 10 - N 1 - 2014 1

Directora: Luisa Carmen Plantalech

Asociacin Argentina de Osteologa y Metabolismo Mineral

2 Actualizaciones en Osteologa, VOL. 10 - N 1 - 2014

Actualizaciones en Osteologa, VOL. 10 - N 1 - 2014 3

4 Actualizaciones en Osteologa, VOL. 10 - N 1 - 2014

CONSENSOS Y EDUCACIN EN OSTEOLOGA / Consense Documents and Osteology Education

ARTCULOS ORIGINALES / Originals

COMUNICACIONES BREVES / Short Comunication

Actualizaciones en Osteologa, VOL. 10 - N 1 - 2014 5

SECCIN CULTURAL / Cultural Section

IMGENES EN OSTEOLOGA / Imaging in Osteology

Diagnstico de las calcificaciones vasculares

CASUSTICAS / Case Reports

COMENTARIOS BIBLIOGRFICOS / Bibliographical Comments

6 Actualizaciones en Osteologa, VOL. 10 - N 1 - 2014

DENSITOMETRA SEA POR DXA: SOBREVIDA ASEGURADA

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8 Actualizaciones en Osteologa, VOL. 10 - N 1 - 2014

La densitometra permiti, adems, abrir nuevos captulos en las osteoporosis secundarias

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Algunas publicaciones recientes informan resultados alentadores obtenidos con la incorpo-

10 Actualizaciones en Osteologa, VOL. 10 - N 1 - 2014

CONSENSOS Y EDUCACIN EN OSTEOLOGA

SNDROME DE HUESO HAMBRIENTO ASOCIADO AL HIPERPARATI-

Resumen miento, ya que existe una gran variacin indi-

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Hypocalcemia is frequent following surgery for caracteriza al sndrome de hueso hambriento

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pacientes operados por HPT secundario. La suficiencia cardaca, arritmias y prolongacin

Actualizaciones en Osteologa, VOL. 10 - N 1 - 2014 13

Tabla 1. Requerimiento de calcio y calcitriol durante la internacin, duracin de la estada hospitalaria y

Bifosfonatos previos (n=14) Sin bifosfonatos (n=37)

Gluconato de calcio e.v. 5,265,00 g 5,754,60 g

Calcio elemental v.o. 23,3115,50 g 29,0422,00 g

Calcitriol e.v. 6,253.80 g 7,306,13 g

Calcitriol v.o. 21,8316,00 g 17,0015,26 g

Das de internacin 7,433,00 6,533,00

Calcemia da 15 postoperatorio 7,732,49 mg/dl 9,340,93 mg/dl

Calcemia da 30 postoperatorio 7,741,24 mg/dl 9,240,96 mg/dl

14 Actualizaciones en Osteologa, VOL. 10 - N 1 - 2014

magnitud del descenso y la evolucin clnica. Se recomienda realizar una calcemia de

Tabla 2. Preparaciones de calcio: contenido de calcio elemental.

Compuestos de calcio Calcio elemental

Acetato de calcio (25% calcio elemental) 250 mg/gramo

Carbonato de calcio (40% calcio elemental) 400 mg/gramo

Gluconato de calcio (9% calcio elemental) 90 mg/gramo

Lactato de calcio (13% calcio elemental) 130 mg/gramo

Cloruro de calcio (27% de calcio elemental) 270 mg/gramo

Citrato de calcio No se utiliza en insuficiencia renal

CALCIO ORAL: Comprimidos de uso habitual

Carbonato de calcio 1.250 mg 500 mg por comprimido

Comprimidos lactato-gluconato de calcio 2.263 mg

CALCIO ENDOVENOSO: ampollas de uso habitual

Gluconato de calcio al 10%, ampolla de 10 ml,

Cloruro de calcio 10% ampolla de 10 ml 270 mg/ampolla

Actualizaciones en Osteologa, VOL. 10 - N 1 - 2014 15

prctica entre 10 y 30 ampollas de 10 ml de pueden ser diferentes segn la gravedad del