ACTUALIZACIN

Cncer de cabeza y cuello

F. Navarro Expsito*, J.L. Lpez Gonzlez y M. lvarez-Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

Palabras Clave: Resumen

- Carcinoma de cabeza y Introduccin. Los carcinomas de cabeza y cuello constituyen un grupo heterogneo de neoplasias loca-
cuello lizadas en las vas aereodigestivas superiores, y representan el 5% de los cnceres diagnosticados en la
- Tabaco edad adulta.

- Alcohol Factores de riesgo. Los principales factores de riesgo son el consumo de tabaco y alcohol, y la infeccin
por el virus del papiloma y el virus de Epstein-Barr.
- Virus del papiloma
- Quimioterapia Diagnstico. Alrededor de dos tercios de los tumores de cabeza y cuello se diagnostican en fase local-
mente avanzada (estadios III y IV).
- Radioterapia
Tratamiento. El tratamiento de los tumores de cabeza y cuello es complejo, debido a la variedad de subti-
- Cetuximab
pos, los lmites anatmicos de la regin, as como la importancia de conservar la funcin del rgano. La
- Inmunoterapia eleccin del tratamiento va a depender de la localizacin del tumor, la estadificacin y la resecabilidad.
Por tanto, el abordaje teraputico de estos tumores debe ser multidisciplinar y de forma individualizada
para cada paciente.

Keywords: Abstract
- Head and neck carcinoma Head and neck cancer
- Tobacco Introduction. Head and neck carcinomas are a heterogeneous group of tumours located in the upper
- Alcohol aerodigestive tract, and account for 5% of adult malignancies.
- Papillomavirus Main risk factors. Main risk factors are alcohol and tobacco consumption, and the Epstein-Barr and
- Chemotherapy human papillomavirus infections.

- Radiotherapy Diagnosis. Around two thirds of head and neck tumours are diagnoses in a locally advanced stage
(stages III and IV).
- Cetuximab
Treatment. Their treatment is complex due to the variety of the subtypes, the anatomical limits of the
- Immune therapy
region, as well as the importance of preserving organ function. The treatment of choice will depend on
the tumour location, stage and resectability. Therefore, therapeutic approach of these tumours must be
multidisciplinary and individualised for each patient.

Introduccin clnica de presentacin, progresin de la enfermedad, enfo-

Los carcinomas de cabeza y cuello (CCC) engloban un gru-
po heterogneo de neoplasias localizadas en las vas aereodi-
gestivas superiores, con diferencias en su incidencia, forma
*Correspondencia
Correo electrnico: fatimanavarro_md@yahoo.es
que teraputico y pronstico.
Anatoma
La anatoma de cabeza y cuello es compleja. Estos tumores
se dividen en varios subgrupos, teniendo en cuenta las cinco
reas bsicas anatmicas. En la figura 1 se recogen las dife-
rentes regiones en las que se divide.

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 ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)

Senos paranasales
Cavidad
nasal Nivel I
IB Submandibulares
Cavidad Nivel II II IA Submentonianos
oral Nasofaringe Cadenas
Orofaringe yugulares
Faringe superiores
III Nivel III
VA Cadena yugular
Hipofaringe
media
Glndulas
salivares Laringe
Nivel V VB IV
Trquea Esfago Supraclavicular
espinal
Nivel IV
Cadena yugular
baja

Fig. 1. Anatoma de las regiones de cabeza y cuello. Fig. 2. Niveles o reas de drenaje linftico del cuello.

1. Cavidad oral: labios, suelo de boca, dos tercios anterio- Edad

res de la lengua, trgono retromolar, enca superior e inferior,
paladar duro y mucosa oral.
La incidencia de estos tumores aumenta con la edad, sobre
2. Faringe. Se divide en: orofaringe (paladar blando, rea
todo a partir de los 50 aos. Generalmente, la mediana de
tonsilar, base de lengua y pared posterior de la faringe); hi-
edad en el momento del diagnstico est en torno a los 60
pofaringe (seno piriforme, superficie posterior de la laringe
aos. Sin embargo, los tumores de nasofaringe y glndulas
y paredes inferoposterior e inferolateral de la faringe); naso-
salivares aparecen en pacientes ms jvenes. En los ltimos
faringe.
aos, se ha observado un aumento de la incidencia de estos
3. Laringe. Se divide en 3 reas anatmicas: laringe su-
tumores en adultos jvenes, en relacin con un mayor nme-
pragltica, gltica (cuerdas vocales verdaderas, mucosa de la
ro de casos de tumores de la cavidad oral. En mujeres, y en
comisura anterior y posterior), y la laringe subgltica (que se
pacientes con ausencia de los factores de riesgo clsicos, estos
extiende hasta el borde inferior del cartlago cricoides).
tumores se desarrollan a una edad ms temprana.
4. Cavidad nasal y senos paranasales que incluye, maxilar,
hueso etmoides, esfenoides y senos frontales.
5. Glndulas salivales mayores (partidas, submandibula-
res y sublinguales) y menores.
Raza
Por otro lado, la Academia Americana de Otorrinolarin-
En Estados Unidos, la incidencia y la mortalidad son ms
gologa y Ciruga de Cabeza y Cuello ha recomendado la
elevadas en los hombres afroamericanos.
estandarizacin de los diferentes niveles del cuello, segn los
patrones de drenaje linftico, fundamental para planificar un
tratamiento adecuado de los tumores de cabeza y cuello
(fig. 2), ya que cada subgrupo de CCC presenta un patrn de TABLA 1
Drenaje linftico de la cabeza y el cuello en relacin con la localizacin
diseminacin linftica caracterstico (tabla 1). del tumor primario

Drenaje linftico Localizacin del tumor

Epidemiologa Nivel I
Submandibular Labio superior e inferior, lengua, suelo de la
boca, piel de la cara
El CCC constituye la sexta neoplasia en la poblacin mun-
Submentoniano Labio inferior, mentn, parte anterior de la
dial, y representa el 5% de todas las neoplasias. Su incidencia cavidad oral (incluye tercio anterior de la lengua y suelo
de la boca)
ha registrado un aumento muy significativo en los ltimos 30
Nivel II Cavidad oral y faringe (incluye paladar blando, base
aos, con ms de 500.000 casos nuevos al ao en el mundo1. de lengua y seno piriforme)
Nivel III Laringe, hipofaringe y tiroides
Nivel IV Laringe, hipofaringe, tiroides, esfago cervical y traquea
Sexo Nivel V
Supraclavicular Nasofaringe, tiroides, senos paranasales y rea posterior
del cuero cabelludo
Los tumores de cabeza y cuello son ms frecuentes en varones,
Espinal rea infraclavicular (incluye pulmn, esfago, mama,
con una relacin desde 2:1 a 4:1. En Espaa la tasa de inciden- pncreas, tracto gastrointestinal, rea genitourinaria
cia anual en hombres es de 20 por 100.000 habitantes. y ginecolgica)

1834 Medicine. 2017;12(31):1833-48


Geografa
Estos tumores presentan una gran variabilidad geogrfica.
En Estados Unidos el CCC representa un 3% de todos los
cnceres, con 62.000 casos anuales y 13.000 muertes debidas
a la enfermedad. En Europa, se producen aproximadamente
150.00 casos nuevos, y mueren 70.000 personas por este tipo
de tumor cada ao, con un incremento de cncer oral y fa-
rngeo2.
Localizacin anatmica
La distribucin aproximada de los tumores de cabeza y cue-
llo es la siguiente: cavidad oral (44%), laringe (31%) y farin-
ge (25%). Sin embargo, la incidencia tambin vara segn la
localizacin anatmica del tumor. En los varones afroameri-
canos, la incidencia de cncer de laringe es aproximadamen-
te un 50% ms elevada. En Europa, el tumor de laringe es el
ms frecuente (40%), con un incremento importante en las
ltimas 3 dcadas del cncer oral y de faringe. En los pases
del Mediterrneo y el lejano Oriente, hay una mayor inci-
dencia de cncer nasofarngeo, siendo endmico en algunas
reas2.
Factores de riesgo
La mayora de los tumores de cabeza y cuello se asocian con
el consumo de tabaco y alcohol. La combinacin de estos
factores incrementa el riesgo de desarrollo de CCC en 15-40
veces. Sin embargo, hay otros factores que tambin tienen un
papel importante en su desarrollo, como son la infeccin v-
rica, los factores ocupacionales y dietticos, la radiacin y la
susceptibilidad gentica3.
Tabaco
Numerosos estudios epidemiolgicos han demostrado la re-
lacin entre el consumo de tabaco en todas sus formas y el
CCC. As, el riesgo de padecer CCC en pacientes fumado-
res es entre 5 y 25 veces superior comparado con los no fu-
madores, estando directamente relacionado con la edad de
comienzo, la duracin del consumo y la dosis diaria. El aban-
dono de este hbito se asocia con una disminucin signifi-
cativa del riesgo.
Se ha observado tambin que la exposicin prolongada al
humo del tabaco es un factor de riesgo para el desarrollo de
estos tumores, especialmente en mujeres y en cncer de len-
gua. El tabaco sin humo o el masticar tabaco est asociado
con lesiones premalignas y cncer escamoso en la cavidad
oral. Respecto a la asociacin del consumo de marihuana y el
desarrollo de CCC, es controvertida.
Alcohol
El alcohol, por s mismo, es un factor de riesgo para el desa-
rrollo de tumores del tracto aereodigestivo superior. Su efec-
CNCER DE CABEZA Y CUELLO
to carcinognico es dosisdependiente, con un rango que va-
ra desde el 5,5 (para ingestas de alcohol de ms de 50 g/da)
al 33,8 (para ingestas de alcohol de ms de 120 g/da). Tam-
bin parece que influye el tipo de bebida. As, el consumo de
licores se asocia con mayor riesgo comparado con el consu-
mo de vino. Parece que puede haber una interaccin entre la
ingesta de alcohol y una susceptibilidad gentica con el ries-
go de desarrollo de CCC por la presencia de polimorfismo
gentico del alcohol deshidrogenasa y aldehdo deshidroge-
neasa. La ingesta de alcohol y el tabaco tienen un efecto mul-
tiplicador del riesgo de desarrollo de CCC.
Infecciones vricas
Hay varias infecciones vricas relacionadas con el desarrollo
de CCC: el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus del papilo-
ma humano (VPH), el virus del herpes simple (VHS) y el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La asociacin
entre la infeccin vrica crnica y el desarrollo de CCC pa-
rece que se debe a que estos virus interfieren en la funcin
de los genes supresores tumorales, y a que pueden actuar
como cofactores, aumentando la activacin, amplificacin y
sobreexpresin de oncogenes en los tejidos tumorales.
Virus de Epstein-Barr
Mltiples estudios han demostrado la asociacin de la expo-
sicin al VEB con el desarrollo de CCC, concretamente con
el cncer de nasofaringe. El virus se puede detectar en la
mucosa y en la sangre perifrica de los pacientes afectados.
Se sabe que los pacientes con carcinoma de nasofaringe tie-
nen ttulos elevados de anticuerpos contra varios productos
del VEB, lo que puede servir como prueba diagnstica de
cribado y como marcadores predictivos para el desarrollo del
tumor. Adems, la presencia de ADN del VEB en sangre pe-
rifrica parece tener tambin un significado pronstico.
Virus del papiloma humano
Es responsable del 15-35% de los tumores de cabeza y cue-
llo, pero esta asociacin es del 50-90% para los tumores de
orofaringe y cavidad oral. Dentro del VPH, es el subtipo 16
el que se detecta con mayor frecuencia. El cncer de orofa-
ringe VPH+ es ms frecuente en varones jvenes, no fuma-
dores ni bebedores. Varios estudios epidemiolgicos han
demostrado un aumento del riesgo de cncer de orofaringe y
de lesiones malignas del tracto anogenital relacionadas con el
VPH, en pacientes con prcticas sexuales de alto riesgo. Pa-
rece que los CCC asociados al VPH seran una entidad pa-
tognica diferente, ya que son tumores, en general, con me-
jor pronstico, con un aumento de las tasas de respuestas al
tratamiento y mayor supervivencia, lo que se atribuye a una
mayor sensibilidad al tratamiento de quimioterapia y radio-
terapia. Sin embargo, no existe suficiente evidencia para rea-
lizar un tratamiento menos intenso en estos pacientes4.
Virus del herpes simple
El VHS est menos relacionado con el desarrollo de carcino-
ma oral que el VEB o VPH. Varios estudios serolgicos han
demostrado que los pacientes con CCC tienen niveles ms
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)
elevados de anticuerpos IgM para VHS tipo 1 que los sujetos
control.
Virus de la inmunodeficiencia humana
Los pacientes con VIH pueden desarrollar diferentes neo-
plasias de cabeza y cuello, como son los carcinomas epider-
moides de cavidad oral o los linfomas no Hodgkin.
La implicacin de otros agentes infecciosos como Helico-
bacter pylori est por determinar.
Factores ocupacionales
Hay un pequeo grupo de tumores de cabeza y cuello que se
asocian con factores ocupacionales. Se ha observado un au-
mento del riesgo de cncer de la cavidad nasal en los traba-
jadores de la metalurgia, construccin (cemento), madera,
industria textil y cuero y refineras. El formaldehdo se asocia
con el desarrollo de cncer de nasofaringe y cavidad nasal.
Por otro lado, la asociacin entre el cncer de laringe y la
exposicin a asbesto es controvertida.
Exposicin a radiaciones
El tratamiento con radioterapia previa se asocia con un au-
mento del riesgo de tumores en glndulas salivares y sarco-
mas de cabeza y cuello. Las personas que tienen una actividad
laboral al aire libre, con exposicin prolongada a radiaciones
ultravioletas, presentan un aumento del riesgo de cncer de
labio.
Factores dietticos
Estudios epidemiolgicos sugieren que la ingesta de frutas,
verduras, alimentos frescos y leche pueden reducir el riesgo
de desarrollo de cncer de cabeza y cuello. Hay un aumento
del riesgo con el consumo de grasa animal, alimentos fritos y
pescados ahumados, relacionado con los altos niveles de ni-
trosaminas. El consumo de semillas del rbol oriental y nuez
de areca se ha relacionado con el CCC, debido a que contie-
ne alcaloides que originan algunas nitrosaminas con capaci-
dad carcinognica.
Factores genticos
Diversos factores genticos parece que tienen un papel im-
portante en la etiologa de estos tumores, ya que pueden
interaccionar con otros factores de riesgo ya conocidos. En
este sentido, hay datos que sugieren que habra diferencias
fenotpicas en cuanto a la capacidad de reparacin del ADN
y la sensibilidad a los carcingenos que podran ser heredi-
tarias, ya que solo una fraccin de fumadores va a desarro-
llar este tipo de cncer. Tambin diversos estudios han de-
mostrado un incremento de 3 a 8 veces en el riesgo de
desarrollar CCC en los parientes de primer grado de pa-
cientes con cncer del tracto aereodigestivo. Pacientes con
1836 Medicine. 2017;12(31):1833-48
anemia de Fanconi tienen mayor riesgo de desarrollo de
tumores, CCC, sndrome mielodisplsico y leucemia mie-
loide aguda. Por tanto, es importante la identificacin de
individuos con alto riesgo, ya que sera de gran utilidad para
el desarrollo de estrategias de diagnstico precoz y preven-
cin primaria.
Otros factores de riesgo
Otros factores de riesgo implicados en el desarrollo del CCC
son la mala higiene oral y la enfermedad periodontal que se
asocia con el carcinoma de cavidad oral; la inmunodepresin
por trasplante renal se asocia con cncer de labio. El uso de
colutorios con alcohol no parece estar asociado con el desa-
rrollo de este tipo de tumores
Histologa
El 90-95% de estos tumores son de histologa escamosa y, en
funcin de la queratinizacin, se distinguen tres grados histo-
lgicos de diferenciacin: bien diferenciado (ms del 75%
de queratinizacin), moderadamente diferenciado (25-75% de
queratinizacin) y pobremente diferenciado (menos del 25%
de queratinizacin). Otros tipos histopatolgicos menos fre-
cuentes incluyen carcinomas verrugosos (variante del carcino-
ma escamoso), linfomas (en vula, base de lengua y amgdala),
sarcomas (seno maxilar y mandbula), melanomas. En las gln-
dulas, especialmente en la partida, podemos encontrar otros
tipos histolgicos como el adenocarcinoma, el carcinoma ade-
noide qustico o el carcinoma mucoepidermoide. En los carci-
nomas de nasofaringe es frecuente la presencia de tumores de
extirpe linfoepitelial o el carcinoma indiferenciado.
En general, las lesiones pobremente diferenciadas pre-
sentan un aumento de la incidencia de metstasis regionales
y peor pronstico, aunque el grado histolgico no es un pre-
dictor del comportamiento clnico del tumor. Sin embargo,
la invasin linftica perineural y la afectacin tumoral de la
cpsula del ganglio linftico s son factores predictores de un
comportamiento agresivo.
Historia natural
Biologa molecular
El CCC, al igual que la mayora de los tumores, suele ser el
resultado de la acumulacin de alteraciones moleculares que
incluyen la activacin secuencial de oncogenes y la desacti-
vacin de genes supresores de tumores, lo que genera cam-
bios fenotpicos en las clulas tumorales y les permite seguir
creciendo. En los CCC se han identificado una serie de alte-
raciones genticas que se correlacionan con determinadas
lesiones histopatolgicas caractersticas de las distintas fases
de progresin del tumor. Se ha descrito un modelo secuen-
cial de alteraciones genticas que presumiblemente ocurren
 CNCER DE CABEZA Y CUELLO

Mucosa Hiperplasia/ Displasia media/ Displasia severa/ Invasin/cncer de

normal hiperqueratosis moderada carcinoma in situ cabeza y cuello

Prdida Prdida Prdida 11q, 13q, Prdida

9p21 (p16) 3p, 17p 13 14q, mutacin p53 6p, 8p, 4q

Fig. 3. Carcinognesis del cncer de cabeza y cuello.

durante la progresin del cncer escamoso de cabeza y cue- media, tinnitus, obstruccin nasal y dolor, otalgia refleja y
llo (fig. 3)5. disfuncin de pares craneales II al VI.
El primer cambio ms frecuente es la prdida de la re-
gin cromosmica 9p21 que contiene el gen p16, lo que oca-
siona una inactivacin de este gen que acta como un inhibi- Tumores de cavidad nasal y senos
dor de las quinasas ciclina-dependientes. Esta alteracin se paranasales
puede encontrar en mucosas hiperplsicas e hiperqueratsi-
cas. La prdida de heterocigosidad (LOH) puede ocurrir de
Las manifestaciones ms frecuentes son rinorrea, epistaxis
forma precoz durante el desarrollo del CCC. La LOH en
y obstruccin nasal unilateral.
17p13, con mutacin o inactivacin del gen supresor de tu-
mores p53, ocurre en el 50% de los CCC. La alteracin de
la funcin p53 se asocia con la progresin de la displasia al
cncer invasivo. Se han encontrado otras alteraciones gen-
Tumores en el labio y la cavidad oral
micas como 4p, 6p, 8p, 11q, 13q y 14q que podran actuar
Suelen comenzar como lesiones excrecentes y lceras orales
como predictores de progresin a malignidad. Por ltimo, la
que no curan, y suelen causar dolor, prdida de piezas denta-
amplificacin y sobreexpresin del gen de la ciclina D (cro-
rias, odinofagia, sangrado, otalgia refleja y prdida de peso
mosoma 11q13) es frecuente (40-60% de los CCC), suele
con elevada presencia de adenopatas palpables.
aparecer de forma ms tarda y se asocia con un peor prons-
tico. Aunque este modelo parece explicar de forma excelente
los cambios moleculares que ocurren en los CCC, es incom-
pleto e impreciso, ya que muchos de los genes implicados
Tumores de orofaringe
todava no se conocen, y no tiene en cuenta alteraciones en
Suelen tener un curso clnico insidioso y, por tanto, se suelen
algunos genes como el del receptor del factor de crecimiento
manifestar cuando la enfermedad est ya avanzada con disfa-
epidrmico (EFGR), muy importante en la actualidad como
diana teraputica de esta enfermedad.
TABLA 2
Sntomas y signos generales de los cnceres de cabeza y cuello
Manifestaciones clnicas Masa dolorosa en el cuello
Odinofagia
Las manifestaciones clnicas de los tumores de cabeza y cue- Disfagia
llo son muy variadas y van a depender de la localizacin. En Sensacin de cuerpo extrao
general, los sntomas y signos son secundarios al efecto masa Disfona
y/o dolor del tumor primario o de la afectacin ganglionar, e Otalgia y/ o alteracin de la audicin
invasin de estructuras adyacentes o nervios (tabla 2). Hemoptisis
Trismus
Disnea
Carcinoma de nasofaringe Epistaxis
Rinorrea
La forma de presentacin ms frecuente en el carcinoma de Lagrimeo

nasofaringe es una masa en el cuello (90%). Otros sntomas Dficits de pares craneales

incluyen la prdida de audicin asociada a una otitis serosa lcera oral que no cura

Medicine. 2017;12(31):1833-48 1837

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)
gia, dolor (odinofagia, otalgia), sangrado o masa en el cuello.
Los pacientes con VPH positivo presentan con frecuencia
masas qusticas en el cuello, lo que obliga a realizar un diag-
nstico diferencial con el carcinoma escamoso qustico me-
tastsico asociado con VPH. Igualmente, los tumores de hi-
pofaringe producen pocos sntomas hasta que la enfermedad
est avanzada (aproximadamente en un 70% son estadios III
en el momento del diagnstico) y suelen causar disfagia, odi-
nofagia, otalgia, hemoptisis, disnea, cambios en la voz o masa
en el cuello.
Cncer de laringe
Los sntomas van a depender de la localizacin. As los tumo-
res glticos inicialmente presentan disfona persistente, y
posteriormente puede aparecer disfagia, otalgia referida, tos
crnica, hemoptisis y estridor. Los tumores supraglticos
suelen diagnosticarse ms tardamente y presentar sntomas
relacionados con la obstruccin de la va area o adenopatas
palpables. Los tumores subglticos son raros y causan estri-
dor o disnea.
Aproximadamente un 5% de los CCC comienzan como
metstasis cervicales en el momento del diagnstico, siendo
ms frecuente (50%) en los tumores de hipofaringe y naso-
faringe.
Diagnstico
Ante la sospecha clnica de CCC se recomienda seguir los
pasos que enumeramos a continuacin.
Historia clnica
Un paciente adulto con cualquiera de los sntomas antes re-
feridos que dura ms de 4 semanas, o que estando asintom-
tico presenta una masa en el cuello debe ser remitido al oto-
rrinolaringlogo para su valoracin.
Es importante recoger en la historia clnica los posibles
factores de riesgo, como el consumo de tabaco y alcohol,
otros factores ambientales y la historia de cncer en el pa-
ciente y sus familiares. En no fumadores con sntomas orofa-
rngeos o ganglios cervicales es importante el antecedente de
infeccin por el VPH o prcticas sexuales de riesgo.
Exploracin fsica
Una exploracin fsica completa debe incluir:
1. Examen de la piel y cuero cabelludo: para buscar posi-
bles lceras, ndulos, manchas pigmentadas o lesiones sospe-
chosas.
2. Exploracin de pares craneales: es fundamental en pa-
cientes con este tipo de tumores, ya que a veces es la primera
manifestacin del tumor.
3. Exploracin de ojos, odos y nariz para evaluar la pre-
sencia de masas, sangrado y drenaje anormal.
1838 Medicine. 2017;12(31):1833-48
4. Exploracin de la cavidad oral: la halitosis puede ser el
primer signo de un tumor del tracto aerodigestivo superior.
Se deben valorar los dientes, encas y mucosa, movilidad de
la lengua, amgdalas para descartar posibles asimetras, deter-
minar una posible dificultad para abrir la boca (trismus) y
una exploracin bimanual del suelo de la boca, lengua y me-
jillas para determinar la extensin de tumores de la cavidad
oral. Ante cualquier lesin sospechosa se debe realizar una
biopsia.
4. Exploracin del cuello: es esencial en este tipo de tu-
mores. Debe realizarse una palpacin de todas las cadenas
ganglionares para establecer el nivel de localizacin de cual-
quier masa, as como su relacin con estructuras adyacentes.
Igualmente, es importante sealar caractersticas como mo-
vilidad, densidad, tamao y dolor.
Laringoscopia
La laringoscopia indirecta permite examinar la nasofaringe,
hipofaringe y laringe, as como las cuerdas vocales y su mo-
vilidad. La laringoscopia directa o nasofaringoscopia permite
examinar todo el tracto aerodigestivo superior, incluyendo
los senos piriformes, base de la lengua, paredes farngeas,
epiglotis y aritenoides, as como la toma de biopsias.
Panendoscopia
Esta prueba incluye la realizacin de laringoscopia, esofagos-
copia y broncoscopia, permitiendo la visualizacin de naso,
oro e hipofaringe, laringe, esfago y bronquios principales,
as como la toma de biopsias y la deteccin de segundas neo-
plasias sincrnicas primarias (tumor escamoso de cabeza y
cuello, esfago o pulmn).
Analtica completa
Con hemograma, bioqumica srica completa y estudio de
coagulacin.
Radiografa de trax
Debe realizarse de forma rutinaria una radiografa de trax
posteroanterior y lateral para descartar metstasis pulmona-
res o un segundo tumor primario.
Tomografa computadorizada
Es un estudio bsico en este tipo de tumores, ya que permite
identificar la extensin de la enfermedad, la afectacin gan-
glionar regional (ndulos patolgicos: mayores de 10-11 mm
de dimetro axial o con necrosis central). Tambin permite
distinguir lesiones qusticas de slidas.
 CNCER DE CABEZA Y CUELLO

Resonancia magntica vencia global (SG), posiblemente por diseminacin de la en-

Mejora la informacin respecto a la tomografa computado-
rizada (TC) en cuanto al tamao, localizacin y extensin del
tumor, sobre todo en los tumores de nasofaringe, orofaringe
(lengua) y glndula partida, y es ms sensible para tumores
superficiales. Permite una mayor definicin de los tejidos
blandos, distinguiendo mejor entre tejido tumoral y sano, y
es ms adecua para detectar invasin de mdula sea. La re-
sonancia magntica (RM) es superior a la TC en la valora-
cin de la invasin perineural, de la base del crneo e intra-
craneal.
Tomografa por emisin de positrones
Es una prueba de diagnstico indicada para el estudio del
tumor primario y la estadificacin inicial, as como para la
reestadificacin tras el tratamiento4. La tomografa por emi-
sin de positrones (PET) es superior a la TC y a la RM en la
deteccin de metstasis ganglionares regionales, as como de
metstasis a distancia y de segundos tumores primarios6,7.
Tiene un valor importante en la evaluacin postratamiento
para descartar la persistencia de enfermedad o recurrencia,
as como en los pacientes con metstasis cervicales con tu-
mor primario desconocido6. Con la PET/TC integrada se
consigue una evaluacin superior8.
Otros estudios
La ecografa abdominal debe incluirse en el estudio de ex-
tensin de los carcinomas de nasofaringe, por presentar una
mayor frecuencia de metstasis a distancia. La TC de trax
y/o abdomen o la gammagrafa sea deben realizarse nica-
mente cuando exista la sospecha de metstasis a distancia o
en el contexto de ensayos clnicos.
Confirmacin histolgica
Ante la sospecha de CCC, debe realizarse un estudio histo-
lgico para su diagnstico definitivo. Si es posible, se realiza
una biopsia de la lesin sospechosa, fundamentalmente de
los bordes para evitar las reas de necrosis.
fermedad durante el acto quirrgico9.
Estadificacin
La estadificacin de los tumores de cabeza y cuello se basa
en la exploracin fsica y en las pruebas de imagen. Se em-
plea la clasificacin TNM del American Joint Committee on
Cancer10 y The International Union for Cancer Control que se
resume en la tabla 3. La T hace referencia a la extensin
anatmica del tumor primario y vara segn la localizacin.
La N (presencia o ausencia de afectacin ganglionar) es uni-
forme para todos los tumores primarios de cabeza y cuello,
excepto el carcinoma de nasofaringe. La presencia clnica de
afectacin ganglionar indica al menos un estadio III, y gan-
glios linfticos a nivel ipsilateral mayores de 3 cm, mltiples
ganglios ipsilaterales o ganglios contralaterales de cualquier
tamao, se clasifica como estadio IV. La M hace referencia a
la presencia o ausencia de metstasis a distancia. El sistema
de estadificacin con respecto a las metstasis y agrupacin
por estadios es prcticamente uniforme para todos estos tu-
mores (tabla 4).
TABLA 3
Clasificacin de la UICC de los tumores de cabeza y cuello
T Tumor primario
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor 2 cm o confinado a la localizacin de origen
T2 Tumor comprendido entre 2-4 cm, o extensin a una estructura subyacente
T3 Tumor > 4 cm, extensin a estructuras adyacentes, fijacin cuerda vocal
T4 Tumor con invasin de estructuras adyacentes profundas (piel, msculo, hueso,
cartlago tiroideo, base de crneo, pares craneales)
N Ganglios linfticos regionales
N0 No hay metstasis en los ganglios linfticos regionales
N1 Metstasis en un ganglio linftico de tamao 3 cm
N2 N2a Metstasis en un nico ganglio linftico con un tamao entre 3 y 6 cm
N2b Metstasis ipsilateral en ms de un ganglio con un tamao 6 cm
N2c Metstasis bilateral o contralateral en uno o ms ganglios con tamao
6 cm
N3 Metstasis en ganglios linfticos con un tamao > 6 cm
M Metstasis a distancia
M0 No hay metstasis a distancia
M1 Metstasis a distancia
Los tumores de laringe, faringe, senos paranasales y nasofaringe tienen su propia
clasificacin del T.

La puncin por aspiracin con aguja fina (PAAF) es una

prueba sencilla, generalmente utilizada en el diagnstico ini-
cial, sobre todo en pacientes con una masa en el cuello sin un
tumor primario del tracto aerodigestivo superior en princi- TABLA 4
Clasificacin por estadios
pio evidente. Esta tcnica tiene una sensibilidad y especifici-
dad del 89-98%, con un porcentaje del 5-16% de falsos ne- Estadio O T1s N0 M0
gativos, sobre todo en masas qusticas del cuello. Su Estadio I T1 N0 M0
negatividad no debe ser interpretada como ausencia de Estadio II T2 N0 M0
malignidad, por lo que debe realizarse una nueva PAAF an- Estadio III T3 N0 M0
tes de hacer una biopsia escisional. La realizacin de una T1-3 N1 M0
biopsia abierta de una masa del cuello est contraindicada Estadio IV IVA T4 N0-2 M0

porque ocasiona peor control local, aumento de la tasa de IVB Cualquier T N3 M0

IVC Cualquier T cualquier N M1
metstasis a distancia y disminucin de las tasas de supervi-

Medicine. 2017;12(31):1833-48 1839

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)
Pronstico
El factor ms importante determinante del pronstico es el
estadio en el momento del diagnstico. La supervivencia a 5
aos para la mayora de los pacientes con estadio I es supe-
rior al 80%, pero menos del 40% para los estadios III y IV.
La afectacin ganglionar reduce la supervivencia en un 50%
comparada con el tamao tumoral.
El pronstico para el cncer de orofaringe asociado con
VPH, cuando la enfermedad est localmente avanzada, es de
un 30-50% superior en comparacin con tumores similares
no asociados al VPH, aunque esta mejora se reduce en fuma-
dores.
La mayora de las recidivas en estos tumores son locorre-
gionales (80%). Las metstasis a distancia no suelen ser fre-
cuentes en el momento del diagnstico, suelen ser tardas
(10-12%), salvo en los tumores de hipofaringe y nasofaringe,
y va aumentado su presencia con la progresin de la enfer-
medad. Las localizaciones ms frecuentes de las metstasis
son pulmn, hueso e hgado.
La incidencia de segundos tumores primarios tras un
CCC es del 15 al 30%, generalmente tumores de cabeza y
cuello en otras regiones, pulmn o esfago, lo que incre-
menta de forma significativa el riesgo de mortalidad tras un
tratamiento curativo inicial. Sin embargo, la incidencia de
segundos tumores primarios en pacientes con un cncer
de orofaringe parece estar disminuyendo, probablemente
debido a la elevada incidencia de VPH asociada a este tipo
de tumores, y a que estos pacientes no suelen ser fumadores
importantes.
Factores pronsticos
En los tumores de cabeza y cuello se han identificado diver-
sos factores que van a influir en la evolucin de la enferme-
dad. Se suelen agrupar como relacionados con el paciente,
con el tumor y con el tratamiento11.
Factores relacionados con el paciente
Edad
La edad avanzada es un factor desfavorable en la evolucin
de la enfermedad por la presencia de mayor nmero de co-
morbilidades, lo que incrementa el riesgo de complicaciones
derivadas de los tratamientos. Sin embargo, en estudios de
quimioterapia adyuvante no se han encontrado diferencias
en la respuesta al tratamiento en relacin con la edad.
Sexo
No hay evidencia de diferencias en el pronstico entre hom-
bres y mujeres.
Estado general del paciente o performance status
Es un factor pronstico importante. As, los pacientes con
buen estado general tienen mejor pronstico en trminos de
respuesta y SG.
1840 Medicine. 2017;12(31):1833-48
Prdida de peso
Una prdida de peso superior al 40% implica una menor
supervivencia.
Consumo de alcohol y tabaco
Un consumo persistente de estas sustancias tras el diagns-
tico se ha relacionado con un aumento de la toxicidad al
tratamiento, de la tasa de recidivas locorregionales y de se-
gundas neoplasias, lo que supone una menor supervivencia,
aunque no hay evidencia de impacto en la respuesta al tra-
tamiento.
Factores inmunolgicos
Aunque se han realizado mltiples estudios es esta rea,
no se ha podido definir el valor pronstico de estos par-
metros.
Factores relacionados con el tumor
Localizacin del tumor
Es un factor pronstico muy importante. Los tumores de
hipofaringe, especialmente los del seno piriforme, y de naso-
faringe tienen peor pronstico. Por el contrario, los tumores
de cavidad oral tienen un pronstico ms favorable.
Estadio
Es el factor pronstico ms importante. Se ha demostrado
que el tamao del tumor y la afectacin ganglionar son fac-
tores predictivos de respuesta al tratamiento y de SG. En
concreto, la afectacin ganglionar es decisiva, ya que la su-
pervivencia se relaciona con el nmero de ganglios afectados,
el tamao y la localizacin de los mismos. Otros datos pato-
lgicos de gran importancia son la rotura capsular o la exten-
sin a partes blandas.
Grado de diferenciacin
Aunque se acepta que los tumores ms diferenciados se aso-
cian con menor afectacin ganglionar y menos tasa de reci-
divas, no parece existir una correlacin entre el grado histo-
lgico y la respuesta al tratamiento y la supervivencia.
Ploida del tumor
Cuando se analiza el contenido de ADN tumoral mediante
tcnicas de citometra de flujo, se ha encontrado una corre-
lacin significativa entre el grado de aneuploida del tumor y
la supervivencia. Los tumores aneuploides se asocian con una
menor supervivencia respecto a los diploides.
Oncogenes y genes supresores de tumores
Se han estudiado mltiples familias de oncogenes y genes
supresores de tumores, como myc, ras, c-erb, prad-1, entre
otros. As, la sobreexpresin de los oncogenes EGFR, ras y
myc se asocian con un peor pronstico. Las alteraciones de
genes supresores parece que se relacionan con una mayor
agresividad del tumor. En concreto, las mutaciones de p53 se
asocian con mayor tasa de recadas y mayor resistencia al
tratamiento radioterpico.
 CNCER DE CABEZA Y CUELLO

Relacionados con el tratamiento
La respuesta al tratamiento es uno de los factores pronsti-
cos ms importante en los pacientes con CCC. As, la res-
puesta completa tras el tratamiento quimioterpico se asocia
con una mayor supervivencia.
Tratamiento
El tratamiento de los pacientes con CCC es complejo (fig. 4).
La eleccin del tratamiento va a depender del estadio de la
enfermedad, localizacin del tumor, estado general del pa-
ciente y, en muchos casos, de la importancia de mantener la
funcin del rgano. Por lo tanto, el manejo de estos tumores
debe ser multidisciplinar.
La ciruga y la radioterapia son los tratamientos clsica-
mente utilizados en el abordaje de este tipo de tumores. Sin
embargo, desde los aos ochenta, la quimioterapia se utiliza
en el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada, en
combinacin con la radioterapia y la ciruga, para aumentar
la supervivencia y la preservacin de rgano.
En general, los pacientes con estadio I y II en la mayora
de las localizaciones pueden tratarse con ciruga o con radio-
terapia. Para el 60% de los pacientes que presentan enferme-
Carcinoma escamoso de cabeza y cuello
Estadios I y II Enfermedad localmente avanzada
Estadios III, IV (M0)
Ciruga o radioterapia
Resecable
Ciruga Preservacin
de rgano
RT
+/ Ciruga + radioterapia
QT Quimio-radioterapia
Concomitante
Cetuximab + radioterapia
dad localmente avanzada (estadio III, IV, M0) se requiere el
empleo combinado de los distintos tratamientos con inten-
cin curativa.
Ciruga
La ciruga en los tumores de cabeza y cuello va a depender del
tamao del tumor primario y de las estructuras adyacentes
afectadas. En cirugas muy extensas, normalmente se requie-
ren injertos para permitir una reconstruccin ms funcional.
El tratamiento del cuello o vaciamiento ganglionar cer-
vical tambin va a depender de la localizacin del tumor pri-
mario. Los pacientes con tumores en cualquiera de los tres
tramos de la faringe presentan adenopatas palpables con
mayor frecuencia (70-85%). En general, en los casos de cue-
llo clnicamente negativo (N0) y con un tumor localizado en
una regin con riesgo de afectacin ganglionar microscpica
est indicada la realizacin de vaciamiento ganglionar cervi-
cal. El vaciamiento ganglionar cervical puede ser radical o
funcional. En el vaciamiento cervical funcional se extirpan
nicamente las cadenas ganglionares, y se realiza en pacien-
tes en los que no hay evidencia de afectacin ganglionar
cervical en el momento del diagnstico, y con un riesgo de
afectacin ganglionar inferior al 30%, o cuando tras un tra-
tamiento neoadyuvante hay una res-
puesta completa clnica ganglionar.
En el vaciamiento cervical radical se
extirpan todos los ganglios regiona-
les (del nivel I al V), vena yugular,
nervio espinal accesorio y el msculo
esternocleidomastoideo. Se realiza
cuando hay evidencia constatada de
afectacin ganglionar (N2, N3) y en
aquellos pacientes en los que con re-
misin completa del tumor primario
tras un tratamiento neoadyuvante se
Irresecable confirma persistencia de la enferme-
dad ganglionar por PET-TC. Esta
ciruga tiene una elevada morbilidad,
PS 0-1 PS 2-3 sobre todo la prdida de funcin del
hombro. Generalmente se realiza un
vaciamiento radical modificado, en
QT+RT RT+/ cetuximab
QT induccin Qt paliativo
el que se preservan estructuras no
seguido de Tratamiento linfticas.
RT +/QT paliativo

Respuesta? Radioterapia
Respuesta Respuesta No
completa incompleta respuesta La radioterapia se utiliza como tra-
No S tamiento nico en los estadios I y II,
+/ Vaciamiento ya que es tan eficaz como la ciruga
ganglionar Ciruga local
Seguimiento en estos estadios. La eleccin de una
+/
vaciamiento u otra modalidad de tratamiento va a
ganglionar depender de la localizacin del tu-
mor, calidad de vida del paciente,
secuelas del tratamiento y del resul-
Fig. 4. Algoritmo de tratamiento del cncer de cabeza y cuello. QT: quimioterapia; RT: radioterapia.
tado funcional.

Medicine. 2017;12(31):1833-48 1841

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)
En pacientes con tumores localmente avanzados (esta-
dios III y IV), se prefiere la combinacin de radioterapia con
otras modalidades de tratamiento. La radioterapia posopera-
toria est indicada en pacientes con alto riesgo de recidiva
locorregional, como son tumores T3-4/N0, margen positivo
o menor de 5 mm, invasin perineural, perilinftica o vascu-
lar, afectacin ganglionar mltiple o de gran tamao y/ o
invasin extracapsular.
El control del tumor se correlaciona con la dosis de la
radioterapia y el volumen tumoral; por lo tanto se necesita
una dosis de radioterapia proporcional al nmero de clulas
en el tumor. As, para el control de enfermedad microsc-
pica en los tumores de cabeza y cuello se requiere una dosis
de aproximadamente 50 Gy, mientras que para tumores de
mayor tamao (T3 y T4) se deben administrar dosis de unos
70 Gy. Generalmente, para un tratamiento definitivo con
radioterapia convencional se administran 1.8 a 2.0 Gy por
fraccin, 5 fracciones por semana con una dosis total de 66
a 70 Gy durante 6 a 7 semanas, lo que en principio permi-
tira la regeneracin del tejido sano pero no del tejido tu-
moral durante el tratamiento. Sin embargo, hay datos clni-
cos que demuestran que se obtienen mejores resultados con
los esquemas de fraccionamiento en comparacin con la
radioterapia convencional. El hiperfraccionamiento se basa
en la administracin de dosis individuales ms pequeas,
para conseguir una dosis total mayor, sin un aumento de la
toxicidad (dosis de 1.1 a 1.2 Gy/fraccin, 2 fracciones por
da con una dosis total de 74 a 80 Gy). Sin embargo, este
tipo de tratamiento no se realiza de forma habitual, ya que
exige un mayor tiempo asistencial, tanto para el paciente
como para la institucin, lo que puede suponer un proble-
ma en el cumplimiento. El fraccionamiento acelerado con-
siste en administrar una dosis igual o similar a la de la ra-
dioterapia convencional en menor tiempo, con lo que se
mejora el control local, pero aade una importante toxici-
dad mucosa, sin un claro beneficio en la supervivencia. Un
metanalisis de 15 estudios publicado en 2006, con 6.515
pacientes, la mayora con estadio III y IV, en el que se com-
paraba el hiperfraccionamiento o fraccionamiento acelera-
do frente a radioterapia convencional, demostr un mejor
control local con las dos primeras tcnicas12. En los pacien-
tes tratados con hiperfraccionamiento se demostr un be-
neficio significativo en la SG, pero no con el fracciona-
miento acelerado. Por otro lado, tcnicas de radioterapia
tridimensional y de intensidad modulada, que consisten en
administrar la dosis mxima sobre el tumor, evitando tratar
el tejido sano, reducen los efectos secundarios, particular-
mente sobre glndulas salivares, laringe, mdula espinal y
rganos auditivo y fonatorio13.
La braquiterapia se puede utilizar para tumores peque-
os o en combinacin con la radioterapia convencional, para
lesiones ms extensas en localizaciones seleccionadas como
la lengua, suelo de la boca, amgdala y nasofaringe. Tambin
se puede utilizar para el tratamiento de las recurrencias, par-
ticularmente en pacientes previamente radiados.
Toxicidad de la radioterapia
Las toxicidades agudas graves ms frecuentes con la radiote-
rapia incluyen epidermitis, mucositis, prdida del gusto, xe-
1842 Medicine. 2017;12(31):1833-48
rostoma, disfagia, alopecia. Debe realizarse una valoracin
por el dentista y, si hay piezas dentarias que es necesario ex-
traer, debe realizarse antes de la radioterapia, ya que la ex-
traccin sobre una mandbula radiada puede producir osteo-
necrosis. Los radioprotectores como amifostina y pilocarpina
no han demostrado de forma consistente disminuir la xeros-
toma. Durante el tratamiento, el paciente debe tener una
higiene bucal adecuada y administrarse fluor14.
Quimioterapia
La quimioterapia tiene un papel muy importante en el trata-
miento de los tumores de cabeza y cuello en sus distintos
estadios. Para los pacientes con enfermedad metastsica o
locorregional no susceptible de tratamiento, la quimiotera-
pia es paliativa. Sin embargo, en los pacientes con enferme-
dad locorregional potencialmente curable, la quimioterapia
se utiliza en combinacin con radioterapia y ciruga. El be-
neficio de la quimioterapia en estos tumores viene definido
por la tasa de respuesta objetiva en la enfermedad medible,
tiempo a la progresin, impacto en la supervivencia y el xito
en la preservacin de rgano.
Hay muchos frmacos activos en el tratamiento de los
tumores de cabeza y cuello, siendo cisplatino probablemente
el frmaco ms importante.
Quimioterapia adyuvante
La quimioterapia adyuvante es la administracin de quimio-
terapia despus de la ciruga, con el objetivo de eliminar una
posible enfermedad residual microscpica y metstasis a dis-
tancia. En los tumores de cabeza y cuello, no ha demostrado
un beneficio en cuanto al control local ni de supervivencia
(beneficio de supervivencia a 5 aos menor del 1%)15. Sin
embargo, en los pacientes con alto riesgo de recurrencia
(mrgenes de reseccin positivos, extensin extracapsular
ganglionar, mltiples ganglios afectos, T3-4/N0, invasin
linfovascular, cncer de orofaringe con afectacin cervical
nivel IV o V), la administracin de quimioterapia con cispla-
tino y radioterapia concurrente tras la ciruga es ms eficaz
que la radioterapia sola. As lo han demostrado dos ensayos
fase III (RTOG 9501 y EORTC 22931)16, en los que la ad-
ministracin de cisplatino con radioterapia aumenta el inter-
valo libre de enfermedad y SG frente radioterapia sola. Sin
embargo, este tratamiento combinado es ms txico y, por
tanto, debe ofrecerse a pacientes con buen estado funcional
y con mayor riesgo de recurrencia (mrgenes positivos y
afectacin ganglionar extracapsular)17,18. La administracin
de cetuximab en combinacin con radioterapia est siendo
evaluada en pacientes con factores de riesgo intermedio
(mltiples ganglios afectos, T3-4/N0, invasin linfovascular,
cncer de orofaringe con afectacin cervical nivel IV o V).
Quimioterapia concurrente con radioterapia
La asociacin de quimioterapia y radioterapia ha demostrado
mejores resultados en pacientes con CCC avanzado compa-
rado con radioterapia sola. Estos datos se confirman en un
metaanlisis publicado en el ao 2000, con un aumento de la
supervivencia en los pacientes con tumores localmente avan-

zados que recibieron el tratamiento combinado19. En una
revisin actualizada del metaanlisis se confirman estos re-
sultados con un beneficio de la supervivencia a los 5 aos del
8%, pero a expensas de una mayor toxicidad. Cuando el an-
lisis se restringe a los pacientes tratados con cisplatino, el
beneficio se eleva al 11%20.
El esquema considerado como estndar en el tratamiento
con quimioterapia concurrente con radioterapia en pacien-
tes con CCC avanzado irresecable es cisplatino 100 mg/m2
los das 1, 22 y 43 de radioterapia.
Quimioterapia de induccin/neoadyuvante
Las tericas ventajas de la quimioterapia de induccin (QTI)
o neoadyuvante incluyen la eliminacin precoz de enferme-
dad micrometastsica, disminucin precoz del tumor prima-
rio, ya que no hay alteracin de la vascularizacin de la zona
por tratamientos previos, lo que permite una mayor penetra-
cin del frmaco, y una disminucin del volumen tumoral, lo
que puede permitir la conservacin de las funciones de fona-
cin y deglucin, al evitar realizar tratamientos mutilantes,
pero a costa de un incremento de la toxicidad, coste y dura-
cin del tratamiento21.
Varios estudios aleatorizados en pacientes con cncer de
hipofaringe y laringe, en los que se compara el tratamiento
con QTI con cisplatino y 5-FU seguido de radioterapia con
la laringuectoma, han demostrado un elevado nmero de
respuestas objetivas (respuestas completas del 30-40%), per-
mitiendo una preservacin de rgano en un porcentaje ele-
vado, sin efecto negativo sobre la supervivencia22. Sin embargo,
el impacto de este tipo de quimioterapia en la supervivencia
es controvertido. Un gran metaanlisis (MACH-NC) publi-
cado en el ao 2000, en el que se incluyeron un total de
10.850 pacientes con enfermedad localmente avanzada, tra-
tados con distintos esquemas de quimioterapia, no demostr
beneficio estadsticamente significativo de la supervivencia
con la QTI19. Cuando se analizaron los pacientes tratados
nicamente con combinaciones de cisplatino y 5-FU, se ob-
serv un beneficio absoluto de la SG.
En los ltimos aos, se han publicado estudios de qui-
mioterapia basada en tripletes, es decir, combinacin de cis-
platino y 5-FU con taxanos (paclitaxel, docetaxel), con los
que se han obtenido resultados muy interesantes. Dos ensa-
yos fase III prospectivos publicados en 2007 (TAX 323 y
TAX 324)23,24, en los que se compar el tratamiento neoadyu-
vante con el esquema docetaxel, platino y 5-FU (TPF) fren-
te a cisplatino y 5-FU seguido de tratamiento complementa-
rio con radioterapia frente a quimiorradioterapia (QRT) en
pacientes con enfermedad locorregional irresecable, demos-
traron una SG y supervivencia libre de progresin (SLP)
significativamente superior para la rama de tratamiento con
TPF. Sin embargo, la toxicidad hematolgica fue superior en
la rama de tratamiento con taxanos en ambos estudios. En
otro estudio fase III en el que se compararon 3 ciclos de
paclitaxel, cisplatino y 5-FU frente a cisplatino y 5-FU, se-
guido de radioterapia con cisplatino concomitante, se obtu-
vieron mayor nmero de respuestas objetivas y SLP en el
brazo de paclitaxel25. Un metaanlisis con datos de 1.772
pacientes de 5 estudios confirma que aadir taxanos a los
esquemas de QTI comporta una disminucin significativa
CNCER DE CABEZA Y CUELLO
del riesgo de muerte (SG 42% frente a 35% a 5 aos, hazard
ratio HR 0,79, 95% intervalo de confianza CI 0,70-0,89),
y de la tasa de recada locorregional (tasa de fallo local del
44% frente al 52%, HR 0,79, 95% CI 0,66-0,94)26.
En cuanto al papel de la QTI en la preservacin de rga-
no, en los pacientes con enfermedad localmente avanzada
resecable, el primer estudio aleatorizado prospectivo publi-
cado fue el de Veterans Administration en el ao 1991, donde
los pacientes con cncer de laringe avanzado se aleatorizaron
a recibir QTI con cisplatino seguido de radioterapia frente a
ciruga seguida de radioterapia. En este estudio, el 64% de
los pacientes consigui la preservacin de laringe funcional
sin detrimento en la supervivencia27. Posteriormente, otros
dos estudios en los que se compar el tratamiento conven-
cional (ciruga seguida de radioterapia) frente a QTI con
cisplatino y 5-FU seguida de radioterapia, confirmaron la
viabilidad del tratamiento preservador de rgano mediante
la QTI seguida, en pacientes respondedores de radioterapia,
sin diferencias significativas en SG28,29. La superioridad de la
quimioterapia basada en tripletes (taxano-platino-fluoracilo)
ha sido demostrada en varios estudios fase III. En el ao
2009, el grupo francs public un estudio que comparaba el
tratamiento con TPF con el estndar, PF (ciplatino-fluoraci-
lo), seguido de RT o QRT en pacientes con cncer de larin-
ge o hipofaringe resecables, con una tasa de preservacin
larngea superior para TPF (70,3% frente a 58,1% a 5 aos).
Tambin fue superior la tasa de supervivencia libre de dis-
funcin larngea en el brazo tratado con TPF. La SG, SLP y
el control locorregional mostraron un beneficio no significa-
tivo con TPF30. Otros dos estudios publicados siguiendo esta
lnea fueron el TAX 323 y 32423,24. En el ao 2009 se publi-
caron los datos del subgrupo de pacientes con cncer de la-
ringe e hipofaringe del TAX 324, demostrndose que para
los pacientes resecables de inicio, la supervivencia libre de
laringectoma fue superior para la rama de tratamiento con
TPF respecto a PF, con un HR de 0,59 (0,37-0,95) p = 0,030.
En la actualidad, se han incorporado nuevas dianas tera-
puticas en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello.
Cetuximab es un anticuerpo monoclonal IgG1 dirigido con-
tra el receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR),
con gran afinidad y especificidad. El EGFR se expresa en la
superficie de muchos tumores slidos epiteliales incluido el
CCC en ms del 90%. Estudios preclnicos en este tipo de
tumores demostraron que cetuximab aumentaba la respuesta
a la radioterapia. En combinacin con la radioterapia, se de-
mostr en un estudio fase III que aadir cetuximab a la radio-
terapia frente a la radioterapia sola en tumores localmente
avanzados irresecables aumenta significativamente el control
local y la supervivencia comparado con la radioterapia sola31-33.
La toxicidad fue similar en ambas ramas, salvo la toxicidad
cutnea que fue mayor con cetuximab, ya que es su principal
efecto adverso. La dosis recomendada es de 400 mg/m2 ini-
cial, seguida de 250 mg/m2 semanal (fig. 4). La eficacia del
tratamiento concomitante con cetuximab se ha explorado en
un estudio fase II TREMPLIN, donde los pacientes tras re-
cibir QTI con TPF x 3 ciclos eran aleatorizados a recibir
cisplatino con radioterapia o cetuximab con radioterapia. No
hubo diferencias en cuanto a la preservacin larngea, ni en
supervivencia local, y aunque hubo ms recadas locales en la
Medicine. 2017;12(31):1833-48 1843
ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)
rama de tratamiento con cetuximab, se pudo realizar una me-
jor ciruga de rescate en esta rama, sin impacto en la SG34.
En resumen, en la actualidad, la evidencia cientfica y las
guas clnicas recomiendan en el cncer de orofaringe y/o los
tumores de mejor pronstico (enfermedad no voluminosa,
afectacin ganglionar unilateral) el tratamiento con QRT
concomitante con cisplatino. En caso de pacientes con mal
estado general, edad superior a 75 aos o comorbilidades que
contraindiquen el tratamiento con cisplatino (insuficiencia
renal, hepatopata, cardiopata, ototoxicidad), se puede con-
siderar el tratamiento con cetuximab 400 mg/m2 la semana
previa a la RT, seguido de dosis de 250 mg/m2 semanales
durante la radioterapia).
En el caso de tumores de otras localizaciones o enferme-
dad voluminosa, debera considerarse el tratamiento con
QTI, preferiblemente a TPF y, tras 3 ciclos, realizar una eva-
luacin mediante exploracin fsica y pruebas de imagen
(TC). Si hay respuesta parcial o completa, se continuar el
tratamiento con quimiorradioteraia o radioterapia sola, en
funcin de estado general, y toxicidades previas. En caso
de no presentar respuesta, se deber valorar la posibilidad de
ciruga.
Para la preservacin de rganos en el cncer de laringe e
hipofaringe avanzado, la QRT se considera el tratamiento
estndar.
Quimioterapia paliativa
La quimioterapia es el tratamiento de eleccin en los pacien-
tes con CCC con recurrencia o enfermedad metastsica, no
susceptible de tratamiento locorregional, con una intencin
esencialmente paliativa. La mediana de supervivencia para
estos pacientes es de 6 a 9 meses, con una supervivencia a un
ao del 20-30%.
Primera lnea de tratamiento. El tratamiento estndar en
primera lnea lo constituyen regmenes de poliquimioterapia
basados en platino. Cisplatino sigue siendo el frmaco ms
importante, con un beneficio de supervivencia de 10 sema-
nas, pero con una toxicidad limitante de dosis asociada que
incluye toxicidad hematolgica, neurotoxicidad, nefrotoxici-
dad y ototoxicidad. La combinacin de cisplatino y 5-FU, en
diversos estudios, se asocia con un aumento de las tasa de
respuestas pero no con un beneficio de la supervivencia. El
tratamiento con metrotexate en monoterapia ha mostrado
tasas de respuesta inferiores a cisplatino, pero con un mejor
perfil de toxicidad. Los taxanos (docetaxel, paclitaxel) han
sido evaluados en varios estudios, en combinacin con plati-
nos, demostrando elevadas tasas de respuesta, con toxicidad
manejable.
En los ltimos aos, se han incorporado nuevas dianas
teraputicas que tienen como objetivo mejorar los resultados
sin aumentar los efectos secundarios. En este sentido, los re-
sultados ms prometedores los ofrece el tratamiento con ce-
tuximab, un anticuerpo monoclonal anti-EGFR. Varios estu-
dios han demostrado la actividad de cetuximab en el
tratamiento de la enfermedad metastsica/recurrente tanto
en primera lnea como tras fracaso con platino. En el estudio
EXTREME, ensayo fase III, en pacientes con tumores de
cabeza y cuello con enfermedad recurrente o metastsica que
1844 Medicine. 2017;12(31):1833-48
fueron aleatorizados a recibir cisplatino +5-FU con o sin ce-
tuximab, el tratamiento combinado con cetuximab demostr
un aumento significativo de la tasa de respuestas, tiempo a
la progresin (10,1 frente a 7,4 meses) y de mediana de SG
(10 frente a 7,4 meses)35. Un estudio espaol fase II de com-
binacin de paclitaxel 80 mg/m2 y cetuximab semanal hasta
la progresin o toxicidad inaceptable demostr una tasa de
respuesta del 54% y de control de la enfermedad del 80%.
La SLP fue de 4,2 meses y la SG alcanz los 8,1 meses. De-
bido a la buena tolerancia y a los datos de eficacia de este
tratamiento, este esquema es muy empleado en nuestro me-
dio en pacientes no candidatos a recibir un esquema con cis-
platino o en segunda lnea tras progresin a platino36.
Segunda lnea de tratamiento y posteriores. En los pa-
cientes con progresin de la enfermedad que han recibido
tratamiento previo con platino, el pronstico es malo, con
tasas de respuestas que oscilan entre el 7 y el 49%.
La eleccin del tratamiento de segunda lnea vendr con-
dicionada por el tipo de quimioterapia recibida previamente,
estado general del paciente, as como de sus comorbilidades.
Entre los frmacos de segunda lnea se encuentran doce-
taxel, metrotexate, ifosfamida, vinorelbina y gemcitabina en
monoterapia24 y la combinacin de paclitaxel y cetuximab
semanales.
Otros frmacos estudiados en este tipo de tumores dirigi-
dos contra el EGFR en segunda lnea son gefitinib, erlotinib
y afatinib, inhibidores de la tirosinquinasa, que tambin han
demostrado actividad. Se administran de forma oral y sus
efectos secundarios ms frecuentes son la diarrea y el rash
acneiforme37,38. En un reciente estudio fase III en el que se
compar afatinib frente a metrotexate, se ha demostrado un
beneficio significativo en SLP (2,6 frente a 1,7 meses) a favor
de afatinib, con una toxicidad de ambos frmacos manejable39.
Otras lneas de investigacin relacionadas son alteracio-
nes de la va PI3K/Akt/mTOR, protenas reparadoras del
ADN, vas de la seal de transduccin (inhibidores de farne-
sil transferasa, inhibidores PKC), protenas implicadas en la
regulacin del ciclo celular (quinasas ciclina dependiente),
proteosomas y angiognesis. En estudios con inhibidores de
mTOR, como temsirolimus y everolimus tras progresin a
platino, se han alcanzado tasas de estabilizacin de la enfer-
medad del 57 y 31%, respectivamente.
Inmunoterapia
Actualmente se estn realizando estudios de varios agentes
inmunoterpicos, en concreto anti-PD-1, nivolumab y pem-
brolizumab, en pacientes con CCC metastsico. En el ao
2016 se han publicado los resultados de un estudio fase III
CHECKMATE-141, que compara el agente antiPD-1, nivo-
lumab frente a la quimioterapia en segunda lnea, con una
disminucin del riesgo de muerte del 30%, y una mediana de
SG en la rama de tratamiento con nivolumab de 7,5 meses
(5,1 meses con quimioterapia). El porcentaje de pacientes
vivos a los 12 meses fue del 36% con nivolumab frente al
17% con quimioterapia. El beneficio de nivolumab fue supe-
rior en pacientes con VPH + o expresin de PD-L1 mayor

de 1%40. Tambin pembrolizumab en segunda y tercera l-
neas tras progresin a quimioterapia frente a quimioterapia
ha demostrado en un estudio fase III (KEYNOTE-040) bue-
nos resultados41.
Se estn llevando a cabo tambin estudios con vacunas
teraputicas en CCC, en particular en los tumores VPH+.
Reirradiacin
La reirradiacin es la administracin de un segundo curso de
radioterapia sobre un volumen previamente irradiado, des-
pus de un intervalo de tiempo que puede oscilar de meses a
aos. La reirradiacin con o sin quimioterapia puede ser
considerada en un grupo seleccionado de pacientes con recu-
rrencia local o locorregional limitada, y manteniendo el vo-
lumen a irradiar lo ms pequeo que sea posible. Hay que
utilizar tcnicas conformadas y reproducibles de radioterapia
como IMRT con IGRT (aceleradores con cone-beam, to-
moterapia, cyberknife, protones, braquiterapia, etc.), para
minimizar la dosis a los tejidos de alrededor, empleando hi-
perfraccionamientos si es posible o radioterapia normofrac-
cionada, con una dosis total en el rango de 60 Gy. Uno de los
grandes problemas de la reirradiacin es la tolerancia de la
mdula espinal, ya que esta tiene un intervalo de recupera-
cin dosis dependiente. Con la irradiacin se consiguen unas
tasas de control local del 15 al 65% y una mediana de super-
vivencia de 10 meses.
Seguimiento
El seguimiento de los tumores de cabeza y cuello es funda-
mental para detectar de forma precoz una recurrencia o un
segundo tumor. Se debe realizar una exploracin fsica com-
pleta cada 1-3 meses, cada 2-4 meses durante el segundo ao,
cada 3 a 6 meses durante los 3 a 5 aos siguientes y poste-
riormente cada 6-12 meses. Se debe prestar especial atencin
a las secuelas de los tratamientos. Se recomienda en los pa-
cientes con irradiacin del cuello una evaluacin de la fun-
cin tiroidea al ao, 2 y 5 aos42. El mayor riesgo de recidiva
es durante los 3 primeros aos tras el tratamiento. Despus
de los 3 aos, los segundos tumores, sobre todo cncer de
pulmn y de cabeza y cuello son la causa de mayor mortali-
dad y morbilidad en estos pacientes y, dado que en algunos
casos estos segundos tumores pueden ser tratados con inten-
cin curativa, se recomienda realizar pruebas de imagen ra-
diolgica de la zona, radiografa de trax o TC cada 6 meses.
Prevencin y quimioprevencin
La recomendacin ms importante para la prevencin de los
tumores de cabeza y cuello es evitar fumar y limitar la ingesta
de alcohol. Tambin sabemos que los CCC VPH+ estn aso-
ciados con algunas prcticas sexuales, por lo que es importan-
te una adecuada educacin al respecto. Se recomienda la ad-
ministracin profilctica de vacuna VPH en adolescentes, para
prevenir el cncer de crvix en mujeres y verrugas genitales en
CNCER DE CABEZA Y CUELLO
varones. Todava no hay datos sobre cmo va a afectar esta
medida a la incidencia de los CCC relacionados con VPH.
Las lesiones premalignas graves como las displasias y eri-
troplasias, en la cavidad oral, faringe y laringe progresan a
cncer en un 40%. Estas lesiones, por tanto, requieren una
biopsia o escisin de la lesin. Hasta la fecha, no hay ninguna
quimioprevencin que haya demostrado su eficacia. Los re-
tinoides parece que pueden mejorar estas lesiones premalig-
nas. Aunque algunos estudios demostraron que en pacientes
con CCC tratados con isotreonina se disminua la incidencia
de segundos tumores, grandes estudios aleatorizados no han
demostrado beneficio en la prevencin con la administracin
de 13-cis-retioide, ni vitamina A, ni N-acetilcistena.
Carcinoma escamoso cervical de origen
desconocido
Se define como carcinoma escamoso de origen desconocido
a la afectacin ganglionar cervical con histologa de maligni-
dad, sin poder determinar el tumor primario tras un minu-
cioso estudio completo. Representa el 3% de todas las neo-
plasias, y el 2-5% de los tumores de cabeza y cuello. Entre
un 2 y un 5% de los tumores de cabeza y cuello se van a
presentar como una adenopata cervical como primera mani-
festacin, y en un 10% con afectacin adenoptica bilateral.
La mediana de edad de presentacin suele ser los 55-65 aos,
y con mayor frecuencia en varones.
El 80-90% de estos tumores tiene una histologa de car-
cinoma de clulas escamosas, aunque se pueden encontrar
otras histologas como adenocarcinoma, carcinomas indife-
renciados, linfomas, sarcomas, etc.
Las reas linfticas que se afectan con mayor frecuencia
son el nivel II, seguido del nivel III, IV y V. Si la afectacin
cervical ganglionar es en el tercio superior o medio, lo ms
frecuente es que el tumor primario se localice en el rea oto-
rrinolaringolgica (ORL), mientras que si la afectacin es
cervical baja o supraclavicular se debe sospechar una neopla-
sia primaria de pulmn.
Diagnstico
El diagnstico del carcinoma escamoso cervical de origen
desconocido es de exclusin (fig. 5). El primer paso para la
evaluacin de estos pacientes es realizar una anamnesis deta-
llada, exploracin fsica completa y ORL meticulosa, con
exploracin endoscpica de la nasofaringe, base de la lengua,
hipofaringe y laringe. Es importante palpar las amgdalas y la
base de la lengua para descartar la existencia de lesiones de
consistencia irregular o fcilmente sangrantes.
A continuacin se debe realizar una radiografa de trax,
til para descartar un tumor pulmonar. La TC y/o RM nos
dan informacin sobre la extensin locorregional de la en-
fermedad, determinar la resecabilidad de la masa adenopti-
ca y, en algunos casos, ayuda a identificar el tumor primario.
Tambin es til para la valoracin de respuesta tras el trata-
miento.
Medicine. 2017;12(31):1833-48 1845
 ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)

La RM se debe considerar en la evaluacin inicial del

paciente, en caso de sospecha de invasin intracraneal.
Masa/adenopata cervical
Si no se observa ninguna lesin sospechosa, se debe rea-
lizar una PET o PET/TC. Una reciente revisin confirma la
Historia clnica eficacia de la PET en la identificacin del tumor primario en
Exploracin fsica, exploracin ORL
(laringoscopia indirecta)
pacientes con carcinoma cervical de origen desconocido. La
Analtica PET detecta aproximadamente el 25% de los tumores pri-
marios, y hasta en un 27% es capaz de detectar nuevas me-
tstasis43.
Tumor primario desconocido
La PET o PET/TC se debe realizar antes de la panen-
doscopia, porque puede orientar la toma de biopsias, y para
PAAF evitar falsos positivos por la manipulacin durante la endos-
Estudio anatomopatolgico (IHQ,....) copia.
La laringoscopia directa se realiza bajo anestesia, para
evaluar de forma adecuada la cavidad oral, orofaringe, larin-
Negativo Positivo ge e hipofaringe. Tambin se realiza una nasofaringoscopia y
esofagoscopia. Se recomienda tomar biopsia de todas las zo-
Repetir PAAF/biopsia PET-TAC nas sospechosas. Si no se encuentra ninguna lesin sospecho-
PET-TAC sa, se toman biopsias aleatorias de la nasofaringe, base de la
Considerar
otro diagnstico lengua, amgdalas y seno piriforme en el rea de la lesin.
Endoscopia y biopsias
dirigidas (bajo anestesia
Muchos autores recomiendan la amigdalectoma uni o bila-
si fuera necesario) teral, ya que hasta en un 25% de los casos se encuentra un
(IHQ,...) tumor primario en la amgdala y, en un 10% de los casos, es
bilateral44.
Historia clnica
Exploracin ORL
Exploracin fsica
(laringoscopia indirecta)
Analtica
Diagnstico histolgico
Rx de trax Cavidad nasal
TAC cervical/ Cavidad oral Para el diagnstico histolgico de la adenopata se puede
toracoabdominal Orofaringe Toma de realizar una PAAF, extirpacin de un ganglio (evitando la
RMN craneal/cervical Nasofaringe biopsias
PET/TAC Hipofaringe realizacin de biopsia en cua), o el vaciamiento ganglionar
Laringe cervical.
Es importante una evaluacin minuciosa por parte del
Laringoscopia directa patlogo mediante tcnicas histolgicas e inmunohistoqu-
Nasofaringoscopia micas y, si fuera necesario, incluso con microscopa electr-
Broncoscopia
Esofagoscopia nica y tcnicas de reaccin en cadena de la polimerasa, para
intentar determinar el origen del tumor primario.

Localizacin del tumor

primario?
Tratamiento
El objetivo del tratamiento en estos pacientes es controlar la
No S
enfermedad en el cuello y evitar el desarrollo del tumor pri-
mario. El factor pronstico ms importante en este tipo de
Tratamiento tumores es el estadio clnico al diagnstico. As, la supervi-
N1 N2,N3. especfico segn
Afectacin vencia a los 5 aos es de un 60% cuando la enfermedad es
localizacin del
extracapsular primario N1, y disminuye hasta un 26% cuando la enfermedad es N3.
Cirugia La ciruga con radioterapia posoperatoria o QRT y la
+ radioterapia son los tratamientos utilizados en estos pacien-
RT
Resecable Irresecable tes.
Los pacientes con enfermedad ganglionar N1 sin exten-
sin extracapsular pueden tratarse solo con ciruga, siempre
Ciruga RT/QT
+ +/ y cuando no se haya realizado una biopsia abierta. Sin em-
RT/QT Ciruga bargo, el riesgo de recurrencia en las mucosas es del 20-30%45.
La radioterapia posoperatoria se recomienda en los pacientes
Fig. 5. Algoritmo de diagnstico y tratamiento del carcinoma cervical de ori- con extensin extracapsular o N2/N3. No hay estudios alea-
gen desconocido. ORL: otorrinolaringolgico; PAAF: puncin por aspiracin torizados que hayan comparado la radioterapia posoperato-
con aguja fina; PET: tomografa por emisin de positrones; TAC: tomografa
ria con la QRT posoperatoria, pero diversos estudios han
axial computadorizada.
demostrado que la QRT es ms eficaz en estas situaciones, al

1846 Medicine. 2017;12(31):1833-48


mejorar el control locorregional y evitar la aparicin del tu-
mor primario. Sin embargo, la QRT se asocia con una mayor
toxicidad46,47.
La radioterapia, como tratamiento radical definitivo, est
indicada en pacientes con enfermedad N1 y N2a sin exten-
sin extracapsular, dejando la diseccin del cuello en el caso
de persistencia de la enfermedad. Se realiza irradiacin sobre
el cuello para el control regional de la enfermedad y sobre las
mucosas para evitar la aparicin del tumor primario. En ge-
neral, se incluye la nasofaringe, orofaringe, con o sin hipofa-
ringe. Varios estudios han demostrado que la radioterapia
con intensidad modulada tiene la misma eficacia en cuanto al
control locorregional, con menor toxicidad. Por otro lado,
en los pacientes N2b o N3 y con extensin extracapsular se
recomienda el tratamiento de QRT concomitante48.
Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artculo no aparecen datos de
pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
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Metaanlisis Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
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