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Antecedentes La reteplasa (activador del plasmingeno recombinante), un mutante del activador del

plasmingeno tisular alteplsico, tiene una semivida ms larga que su molcula parental y produjo
resultados angiogrficos superiores en estudios piloto de infarto agudo de miocardio. En este gran
ensayo clnico, comparamos la eficacia y seguridad de estos dos agentes trombolticos.

Mtodos Un total de 15.059 pacientes de 807 hospitales de 20 pases que presentaron dentro de las 6
horas despus del inicio de los sntomas con elevacin del segmento ST o bloqueo de rama fueron
asignados aleatoriamente en una proporcin de 2: 1 para recibir reteplasa, en dos dosis de bolo 10 MU
cada 30 minutos de diferencia, o una infusin acelerada de alteplasa, hasta 100 mg infundido durante
un perodo de 90 minutos. La hiptesis primaria fue que la mortalidad a los 30 das sera
significativamente menor con la reteplasa.

Resultados La tasa de mortalidad a los 30 das fue de 7,47 por ciento para la reteplasa y de 7,24 por
ciento para la alteplasa (ajustada P0,54; odds ratio, 1,03; intervalo de confianza del 95 por ciento, de
0,91 a 1,18). El intervalo de confianza del 95 por ciento para la diferencia absoluta en las tasas de
mortalidad fue del 1,1 al 0,66 por ciento. El accidente cerebrovascular se produjo en el 1,64 por ciento
de los pacientes tratados con reteplase y en el 1,79 por ciento de los tratados con alteplase (P 0,50). Las
tasas respectivas del punto final combinado de la muerte o del accidente cerebrovascular no fatal,
incapacitante fueron 7.89 por ciento y 7.91 por ciento (P0.97, odds ratio, 1.0, intervalo de confianza del
95 por ciento, 0.88 a 1.13).

Conclusiones En comparacin con una infusin acelerada de alteplasa, la reteplasa, aunque ms fcil de
administrar, no proporcion ningn beneficio de supervivencia adicional en el tratamiento del infarto
agudo de miocardio. Otros resultados, particularmente para el punto final combinado de muerte o
accidente cerebrovascular no fatal, fueron notablemente similares para los dos activadores de
plasmingeno.

RECENT han confirmado la importancia de lograr una reperfusin temprana, completa y sostenida
despus del infarto agudo de miocardio.1-3 En el ensayo Global de Utilizacin de Streptokinase y
Activador de Plasmingeno Tisular para Arterias Coronarias Ocultas (GUSTO I), una infusin acelerada de
alteplasa condujo a Una reduccin relativa en la mortalidad a 30 das del 14,6 por ciento en
comparacin con la estreptoquinasa, el tratamiento estndar anterior.1,2 La razn de la supervivencia
mejorada con el activador del plasmingeno tisular (alteplasa) demostr ser una tasa ms alta de
permeabilidad completa del vaso infartado 90 minutos despus de la terapia, segn se determin
angiogrficamente, pero esto se logr en slo el 54 por ciento de los pacientes. En consecuencia, un
objetivo principal de la terapia de reperfusin miocrdica es mejorar esta tasa de fibrinlisis temprana.
El activador de plasmingeno recombinante (reteplasa) es un mutante de activador de plasmingeno
tisular de tipo salvaje que carece de los dominios dedo, factor de crecimiento epidrmico y kringle-1.5
La eliminacin ms lenta resultante de estos cambios en la molcula permite que la reteplasa se
administre en forma de bolo (reteplase tiene eliminacin ms lenta por lo que se puede administrar en
bolo). En dos estudios angiogrficos, la reteplasa compar favorablemente con la alteplasa con respecto
a la mayor permeabilidad del vaso relacionado con el infarto y la incidencia de complicaciones
hemorrgicas. En una comparacin aleatoria con estreptoquinasa, el tratamiento con reteplasa dio
como resultado una reduccin absoluta del 0,5% La mortalidad a los 30 das y una reduccin del 1,0 por
ciento a los 6 meses, lo cual, si bien no fue estadsticamente significativo, estableci el perfil de
seguridad del frmaco. En el presente ensayo, probamos la hiptesis primaria de que la tasa de
mortalidad 30 das despus del infarto agudo sera Significativamente menor con reteplase que con
alteplase. ?????

Poblacion de pacientes

Pacientes de cualquier edad que presentaron despus de 30 minutos de sntomas continuos pero
dentro de las 6 horas posteriores a la aparicin de los sntomas de infarto agudo de miocardio y que
tenan, segn la electrocardiografa de 12 derivaciones, elevacin del segmento ST de al menos 1 mm en
Dos o ms derivaciones de los miembros, elevacin del segmento ST de al menos 2 mm en las
derivaciones precordiales o bloqueo de la rama del haz se consideraron elegibles. Los criterios de
exclusin incluyeron hemorragia activa, historia de accidente cerebrovascular o dao del sistema
nervioso central, ciruga mayor reciente, presin arterial sistlica mayor de 200 mmHg o presin arterial
diastlica mayor de 110 mmHg en cualquier momento despus de la llegada, puncin vascular no
compresible reciente o El uso concomitante de un anticoagulante oral con una relacin internacional
normalizada superior a 2. Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado para la
participacin y el protocolo fue aprobado por la junta de revisin institucional de cada hospital.

Aleatorizacin y frmacos

Los investigadores y los coordinadores del estudio llamaron por telfono a un centro central de
asignacin de asignaciones para recibir la asignacin de tratamiento del paciente. Los pacientes fueron
asignados aleatoriamente en una proporcin de 2: 1 para recibir reteplasa (Boehringer Mannheim,
Gaithersburg, Md. Y Mannheim, Alemania), en dos dosis de 10 MU administradas con 30 minutos de
separacin o una infusin acelerada de alteplasa (Genentech , South San Francisco, California, y
Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania), en una dosis en bolo de 15 mg, seguida de la infusin de
0,75 mg por kilogramo de peso corporal en un perodo de 30 minutos (no exceder 50 Mg) y la infusin
de 0,5 mg por kilogramo (hasta 35 mg) durante los prximos 60 minutos, sobre una base abierta.1

Se administr aspirina (160 mg) tan pronto como fue posible y luego en una dosis diaria de 160 a 325
mg. Con el tratamiento fibrinoltico asignado, los pacientes recibieron una dosis en bolo de 5000 U de
heparina administrada por va intravenosa, seguida de una infusin de 1000 U por hora. La tasa inicial de
infusin de heparina se redujo a 800 U por hora para los pacientes que pesaron menos de 80 kg y se
ajust para mantener un tiempo de 50-70 segundos de tromboplastina parcial activada en todos los
pacientes. Otros medicamentos, Bloqueadores y nitratos, se administraron a discrecin del investigador.
Puntos finales del estudio

El punto final primario fue la mortalidad a los 30 das de seguimiento. Otros criterios secundarios
prospectivamente definidos incluyen el beneficio clnico neto, definido como la ausencia de muerte o
accidente cerebrovascular incapacitante; Muerte o accidente cerebrovascular no fatal; Reinfarto;
insuficiencia cardaca congestiva; Y mortalidad a las 24 horas. Todos los signos neurolgicos focales se
evaluaron mediante tomografa computarizada o resonancia magntica. Las caractersticas clnicas, las
imgenes y los resultados de la autopsia disponibles fueron revisados por un comit de accidentes
cerebrovasculares que desconoca las asignaciones de tratamiento de los pacientes para clasificar si el
accidente cerebrovascular era hemorrgico y si result en discapacidad. Las complicaciones
hemorrgicas se clasificaron como graves o de vida Que amenazan si producen un compromiso
hemodinmico sustancial que requiere tratamiento. La hemorragia moderada se defini por la
necesidad de transfusin y la hemorragia menor se defini como hemorragia que no requera
transfusin ni compromiso hemodinmico.

Gestin de datos y garanta de calidad

Se utilizaron formularios de reporte de casos para recoger los datos primarios y se enviaron a los centros
coordinadores (el Duke Clinical Research Institute de Durham, NC o el Nottingham Clinical Trials Data
Centre de Nottingham, Reino Unido) para que los datos pudieran ser ingresados y Se podran identificar
datos inexistentes o inconsistentes. Se utilizaron los mtodos del ensayo GUSTO I para obtener datos
sobre el estado vital.1 Se verific una muestra aleatoria del 10 por ciento de los formularios de casos en
contra de los registros mdicos de origen, incluyendo al menos un formulario en cada sitio de
inscripcin. Los investigadores no tuvieron acceso a los datos hasta que el ensayo fue completo y los
anlisis especificados fueron realizados por los dos bioestadsticos que coordinaron el anlisis de los
datos. Una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad revis los datos despus de 7891
pacientes. Los datos presentados aqu se basan en un nivel de 99,8 por ciento de completitud para los
resultados de mortalidad a los 30 das.

Anlisis estadstico

El diseo del estudio requiri la inscripcin de 15.000 pacientes con el fin de tener al menos el 85 por
ciento de potencia para detectar una reduccin relativa del 20 por ciento en la mortalidad con reteplase
en comparacin con alteplase. Los datos continuos se resumen como medianas con los percentiles 25 y
75 a menos que se estipule lo contrario. Se compararon las caractersticas de lnea de base y los
resultados clnicos seleccionados entre los grupos de tratamiento mediante la prueba de ji cuadrado
para variables discretas y por anlisis de varianza no paramtrico para variables continuas. La
mortalidad durante el seguimiento de 30 das se caracteriz por las curvas de Kaplan-Meier. Para
comparar otros resultados clnicos importantes entre los grupos de tratamiento se utilizaron ndices de
probabilidad y intervalos de confianza del 95%. Se utiliz un modelo logstico que incluy el ajuste de las
covariables para incorporar en los predictores clnicos de la mortalidad a los 30 das la edad, la presin
arterial sistlica, la frecuencia cardiaca y la localizacin del infarto.10 La comparacin covariable La
mortalidad en los dos grupos de tratamiento constituy el anlisis primario, con la comparacin
estndar de tratamiento no ajustada tambin proporcionada.
El protocolo especific las siguientes categoras para el anlisis de subgrupos: edad, ubicacin del
infarto, presin arterial sistlica, frecuencia cardaca, duracin del tiempo desde el inicio de los sntomas
hasta la asignacin al azar y lugar de inscripcin (Estados Unidos vs. Todas las pruebas de significacin
fueron de dos colas, y los tratamientos se compararon segn el principio de intencin de tratar
(intention-to-treat).

RESULTADOS

Un total de 15.059 pacientes se inscribieron en 807


hospitales de 20 pases (vase el Apndice) del 13 de
octubre de 1995 al 13 de enero de 1997. Ambos
grupos de tratamiento tuvieron una tasa muy alta de
cumplimiento: 97,3 por ciento con respecto a la
inclusin Y criterios de exclusin y 98,1 por ciento con
respecto a la iniciacin del frmaco del estudio. El
tratamiento con el frmaco del estudio se termin
tempranamente en el 0,8% de los pacientes tratados
con reteplasa y el 1,9% de los tratados con alteplasa,
principalmente debido a muerte temprana o
episodios hemorrgicos. Como era de esperar, las
caractersticas de la lnea de base no difirieron
significativamente entre los grupos (Tabla 1).

La tasa de mortalidad (mayor para reteplasa)a los 30


das fue del 7,47 por ciento en el grupo reteplasa y del 7,24 por ciento en el grupo alteplasa (odds ratio,
1,03, intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,91 a 1,18, P no ajustado 0,61, coajustable P 0,54) . A las
24 horas, la tasa de mortalidad fue de 3,03 por ciento con reteplase y 2,72 por ciento con alteplasa
(odds ratio, 1,12; intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,91 a 1,37). El intervalo de confianza del 95
por ciento para la diferencia absoluta en la mortalidad a 30 das fue de 1,11 a 0,66 por ciento. La
similitud en los datos de mortalidad global se mantuvo
constante entre los subgrupos (Fig. 2). Los pacientes
con mayor riesgo, como los pacientes ancianos o con
infarto anterior, tuvieron una tasa de mortalidad
ligeramente mayor con reteplase que con alteplasa.
Slo en el subgrupo de pacientes que recibieron
tratamiento ms de cuatro horas despus del inicio de
los sntomas, la diferencia en las tasas de mortalidad se
aproxim a la significancia (P 0.07) (Figura 2). Sin
embargo, hubo una interaccin significativa entre la
asignacin del tratamiento y el tiempo hasta el
tratamiento (P ajustado 0,02).
La tasa de cualquier accidente cerebrovascular o accidente
cerebrovascular hemorrgico fue similar en los dos grupos de
tratamiento (Tabla 2), con una tasa ligeramente pero no
significativamente mayor de ictus hemorrgico despus del
tratamiento con reteplasa en pacientes mayores de 75 aos (2,5
por ciento frente a 1,7 Odds ratio, 1,55, P 0,21).

La incidencia general de muerte o accidente cerebrovascular


incapacitante fue de 7,89 por ciento con reteplase y 7,91 por
ciento con alteplasa (odds ratio, 1,0). La Figura 3 muestra las
estimaciones puntuales y los intervalos de confianza del 95 por
ciento para las diferencias entre los agentes trombolticos con
respecto a los puntos finales primarios y secundarios del ensayo.
El sangrado serio o potencialmente mortal fue infrecuente en el
ensayo, ocurriendo en el 0,95 por ciento de los pacientes
tratados con reteplase y en el 1,20 por ciento de los pacientes
tratados con alteplasa. Las tasas de sangrado moderado tambin
fueron similares (6,9 por ciento y 6,8 por ciento,
respectivamente). La sangre se transfundi en el 5,9 por ciento
de los pacientes
tratados con
reteplase, en
comparacin con el
6,2 por ciento de los
pacientes tratados con alteplasa. Las incidencias de
reinfarto, insuficiencia cardaca congestiva y arritmias
fueron similares en los dos grupos (Tabla 3). El uso de
medicamentos tambin fue similar en los dos grupos. Por
ltimo, el uso de angiografa, angioplastia, ciruga de bypass
y otros procedimientos importantes no difirieron
significativamente entre los grupos.

DISCUSIN

El principal hallazgo de este ensayo es que la reteplasa no es superior a la alteplasa para el tratamiento
del infarto agudo de miocardio. Sin embargo, en trminos de mortalidad a 30 das, accidente
cerebrovascular hemorrgico, punto final combinado de muerte y accidente cerebrovascular (ya sea no
mortal o incapacitante) y complicaciones hemorrgicas, los resultados del tratamiento con reteplase
fueron similares a los del tratamiento con alteplasa. Adems, debido a que la semivida larga de
reteplase permite la terapia en bolo, es ms fcil de administrar. Sin embargo, los resultados del ensayo
plantean interrogantes sobre las razones de la falta de superioridad, la definicin de equivalencia en los
ensayos de terapias de reperfusin y la posible falta de avances significativos en la reduccin de los
puntos finales adversos clave desde principios de los noventa.

Nuestro hallazgo de la eficacia similar de reteplase y alteplase difiere de los resultados de los estudios
angiogrficos que precedieron al ensayo actual. Aunque la tasa de permeabilidad del vaso relacionado
con el infarto a los 90 minutos se ha demostrado ser mayor con la reteplasa que con una infusin
acelerada de alteplasa, con un aumento del 30 por ciento en la incidencia de perfusin completa, la
permeabilidad a los 30 minutos en una Subgrupo de pacientes que se sometieron a una angiografa muy
temprana fue menor con reteplase (27 por ciento, frente a 39 por ciento con alteplasa acelerada) 7.
Adems, reteplase carece de los dominios finger y kringle-1, caractersticas del activador de
plasmingeno tisular de tipo salvaje que confieren fi- Brin vinculante La especificidad de fibrina puede
ser una caracterstica deseable de un activador de plasmingeno, y la tasa potencialmente ms lenta de
lisis inicial con reteplasa puede reflejar su afinidad reducida de fibrina. Los efectos no trombolticos de la
reteplasa, una proteasa con una especificidad de fibrina reducida, tambin pueden explicar su falta de
un beneficio de mortalidad incremental. Otras posibles explicaciones de la diferencia en los resultados
clnicos y angiogrficos incluyen una sobreestimacin de la ventaja de permeabilidad en el ensayo
anterior, diferencias en las tasas de reoclusin, una subestimacin del beneficio de supervivencia en el
ensayo actual o simplemente el juego de azar .

La diferencia absoluta en la mortalidad a los 30 das entre reteplase y alteplase fue de 0,23 por ciento,
con un intervalo de confianza del 95 por ciento de 1,11 por ciento a 0,66 por ciento. En un ensayo de
6010 pacientes, diseado para evaluar la equivalencia de la reteplasa y la estreptoquinasa8, la diferencia
absoluta en la mortalidad a los 30 das fue del 0,5 por ciento a favor de la reteplasa, con un intervalo de
confianza del 95 por ciento del 1,98 por ciento al 0,96 por ciento. Los resultados de estos dos ensayos
plantean la cuestin de un lmite apropiado para la definicin de equivalencia. En el ensayo anterior,
esto se estipul como una diferencia absoluta de 1 por ciento, pero se usaron el 90 por ciento en vez de
los intervalos de confianza del 95 por ciento. Sin embargo, esta diferencia absoluta de 1 por ciento es la
misma que entre una infusin acelerada de alteplasa y estreptoquinasa 1 y el uso de alteplasa estara
asociado con la prevencin de una de cada siete muertes que de otro modo habran ocurrido con la
terapia establecida . Utilizamos intervalos de confianza del 95 por ciento, los cuales exceden una defi-
nicin de equivalencia que requiere una diferencia de menos del 1 por ciento. Adems, nuestro estudio
no estaba diseado para evaluar la equivalencia, ni tena el poder adecuado para hacerlo. No obstante,
para el punto final secundario de muerte o accidente cerebrovascular incapacitante, debido a que los
intervalos de confianza del 95 por ciento son inferiores al 1 por ciento, se apoya la equivalencia de
alteplasa y reteplasa. A medida que se intentan nuevos enfoques de la reperfusin, debemos
preocuparnos de que la aceptacin de definiciones estadsticas amplias de equivalencia pueda
comprometer los valores de referencia previamente establecidos. Por consiguiente, los lmites para la
equivalencia merecen un escrutinio cuidadoso con respecto a los nuevos activadores de plasmingeno
en desarrollo, incluyendo lanoteplasa, estafilocinasa recombinante y activador de plasmingeno de
tejido TNK.
Los tipos de pacientes que participan en ensayos trombolticos han cambiado a lo largo de los aos
(Tabla 4). Por ejemplo, en los ensayos de GUSTO, ha habido un aumento en el nmero de pacientes
ancianos, con pacientes de ms de 75 aos de edad representando casi el 14 por ciento de todos los
pacientes en el ensayo actual. Tambin ha habido una mayor representacin de mujeres y pacientes con
hipertensin. Un hallazgo importante e inquietante es la falta de reduccin del tiempo de tratamiento
durante este perodo prolongado. Despus del ajuste de la mortalidad y los modelos de accidente
cerebrovascular para las diferencias en las caractersticas de la lnea de base, incluyendo el aumento de
la proporcin de los infartos de la pared anterior, no ha habido un aumento real en la tasa de
mortalidad o la tasa de accidente cerebrovascular hemorrgico. Sin embargo, una interpretacin
alternativa es que la mortalidad y el accidente cerebrovascular no se han reducido sustancialmente
durante este perodo, como lo demuestra la evaluacin longitudinal de estos ensayos sucesivos
realizados por la misma red de investigadores. El aparente aumento de la incidencia de accidente
cerebrovascular hemorrgico en el ensayo actual puede estar relacionado con una adquisicin ms
completa de datos, a travs de tcnicas como la revisin centralizada y sistemtica de todas las
tomografas computarizadas de la cabeza y los resmenes de alta hospitalaria.

La bsqueda de terapias ms efectivas para la reperfusin miocrdica continuar. Los resultados


superiores de las estrategias de reperfusin basadas en catter, en comparacin con la terapia
tromboltica, aunque no son enteramente duraderos a largo plazo, se relacionan muy probablemente
con el hecho de que hay una restauracin ms temprana y ms completa del flujo sanguneo miocrdico
que la que ocurre con los agentes trombolticos. Para que las futuras estrategias trombolticas tengan
una clara ventaja de supervivencia sobre las establecidas, se requerirn aumentos sustanciales en la
velocidad, calidad y persistencia de la reperfusin. Estos avances pueden basarse no slo en los
activadores del plasmingeno, que hasta ahora han dado como resultado una permeabilidad completa
en menos del 60% de los pacientes (dentro de 60 a 90 minutos despus del tratamiento), sino tambin
en agentes adyuvantes mejores tales como las antitrombinas directas, que han mejorado notablemente
Los resultados obtenidos con estreptoquinasa, o inhibidores de la glicoprotena plaquetaria IIb / IIIa. Es
igualmente importante reducir el tiempo de tratamiento, que permanece considerablemente ms alto
que el ideal de 30 minutos o menos una vez que el paciente llega al hospital.
UNA COMPARACIN DE RETEPLASa CON ALTEPLASE PARA INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO

E. Topol, R. Califf, E. Ohman, A. Skene, R. Wilcox.

Debido a que la enfermedad coronaria se ha posicionado en los primeros lugares de morbi-mortalidad


en el mundo, ha ido en aumento la necesidad de buscar terapias de reperfusin entre las que se
encuentra la tromblisis, en este caso, el uso de los activadores tisulares del plasmingeno
recombinantes han sido de importancia desde hace dcadas.

La razn del estudio comparativo entre los activadores tisulares del plasmingeno alteplasa y reteplasa,
fue corroborar los resultados de un ensayo previo, donde la tasa de permeabilidad del vaso relacionado
con el infarto a los 90 minutos mostr ser mayor con la reteplasa que con una infusin acelerada de
alteplasa, con un aumento del 30 por ciento en la incidencia de perfusin completa.

El estudio se realiz con un total de 15.059 pacientes de 807 hospitales de 20 pases que presentaron
dentro de las 6 horas despus del inicio de los sntomas con elevacin del segmento ST o bloqueo de
rama fueron asignados aleatoriamente en una proporcin de 2: 1 para recibir reteplasa, en dos dosis de
bolo 10 MU cada 30 minutos de diferencia, o una infusin acelerada de alteplasa, hasta 100 mg
infundido durante un perodo de 90 minutos. Se realizaron subgrupos de acuerdo a edad, ubicacin del
infarto, presin arterial sistlica, frecuencia cardaca, duracin del tiempo desde el inicio de los sntomas
hasta la asignacin al azar y lugar de inscripcin.

Los resultados obtenidos indicaron que la tasa de mortalidad a los 30 das fue mayor para reteplasa
(7,47 por ciento en el grupo reteplasa y del 7,24 por ciento en el grupo alteplasa) de la misma manera
que a las 24 horas (3,03 por ciento con reteplase y 2,72 por ciento con alteplasa). Tambin se econtr
que los pacientes con mayor riesgo, como los pacientes ancianos o con infarto anterior, tuvieron una
tasa de mortalidad ligeramente mayor con reteplase que con alteplasa.

La incidencia general de muerte o accidente cerebrovascular incapacitante fue mayor con alteplasa
(7,89 por ciento con reteplase y 7,91 por ciento con alteplasa), pero adems se encontr una tasa
ligeramente pero no significativamente mayor de ictus hemorrgico despus del tratamiento con
reteplasa en pacientes mayores de 75 aos. El sangrado serio o potencialmente mortal fue infrecuente
en el ensayo. Por ltimo se encontr que Las incidencias de reinfarto, insuficiencia cardaca congestiva y
arritmias fueron similares en los dos grupos.

En conclusin, la reteplasa no es superior a la alteplasa para el tratamiento del infarto agudo de


miocardio, los resultados del tratamiento con reteplase fueron similares a los del tratamiento con
alteplasa, incluyendo las complicaciones, en trminos generales. La fcil administracin de reteplase en
bolo y los hallazgos en ensayos previos hicieron pensar que este podra ser ms util que alteplasa, sin
embargo, los resultados del ensayo plantean interrogantes sobre las razones de la falta de superioridad,
la definicin de equivalencia en los ensayos de terapias de reperfusin y la posible falta de avances
significativos en la reduccin de los puntos finales adversos clave.