INCIDENCIA DE LEUCEMIA ASOCIADA A RADIACIN IONIZANTE

Revisin

Gonzlez-Prado Hugo Israel1

1
Lic. Qumico Farmacutico Bilogo. Divisin de Ciencias Naturales y Exactas. Universidad de
Guanajuato.

Introduccin

Datos de sobrevivientes de la bomba atmica, personas con espondilitis anquilosante y neoplasias

tratadas con radioterapia, adems de otras fuentes importantes, muestran una fuerte asociacin
entre la exposicin a la radiacin ionizante (partculas u ondas electromagnticas con la suficiente
energa para causar ionizacin, como fotones o rayos gamma) y un incremento en el riesgo de
desarrollar leucemia [1].

El hecho de que las radiaciones ionizantes causan cncer en los seres humanos es conocido desde
hace ms de un siglo. En 1902, se haba reportado el primer cncer inducido por radiacin en un rea
de piel ulcerada. Hacia 1911, hubo incluso informes de leucemia que surgen en los trabajadores de
radiacin [2].

La comprensin de la carcinognesis por la radiacin ha avanzado de gran forma desde la segunda

guerra mundial, debido a los modelos animales y a la importante evidencia epidemiolgica surgida
desde el estudio Life Span (LSS) de la poblacin sobreviviente de la bomba atmica en Japn [3].

Mecanismo de carcinognesis inducido por radiacin ionizante.

El punto principal de dao por radiacin ionizante es el ADN. Especficamente aquellos genes clave
que controlan aspectos de la actividad celular y el equilibrio homeosttico de ello, tales como el
crecimiento, la reparacin, la produccin de energa, apoptosis, entre otros, se ven afectados. Se
sospecha que la radiacin ionizante daa a algunos de estos genes a travs de su capacidad de
depositar energa que rompe el enlace molecular, lo que resulta en genes alterados o no funcionales
y productos gnicos, es decir, mutaciones. Una vez que un gen ha sido daado por la radiacin
ionizante, la clula puede repararlo, la clula puede morir, o la clula puede retenerlo. En el ltimo
escenario, dependiendo del gen que est daado, la clula puede alcanzar un nuevo carcter, tal
como algn tipo de ventaja de supervivencia sobre sus clulas vecinas no daadas o reparadas. Estas
clulas estn un paso ms cerca de convertirse en carcinognicas. Conforme pasa el tiempo, ocurren
otras alteraciones y se acumulan, y si ocurre un nmero crtico de eventos, el cncer se desarrolla
[4].

Los mecanismos por los cuales la radiacin puede producir cncer y que han sido postulados
previamente incluyen: (1) mutaciones, especficamente alteraciones en la estructura de los genes o
los cromosomas, (2) cambios en la expresin de los genes, sin mutaciones y (3) virus oncognicos los
cuales a su vez pueden causar neoplasia [5].
Basndose principalmente en estudios experimentales, se cree generalmente que las formas
complejas de rupturas de la doble cadena del ADN son el tipo de lesiones biolgicamente ms
importantes inducidas por radiacin ionizante, y estas formas complejas son probablemente
responsables de los efectos moleculares y celulares posteriores. Especficamente al dao recae en
distintos tipos de genes entre ellos los llamados genes cuidadores.

Los genes cuidadores (Caretaker genes), son aquellos que desempean papeles en el
mantenimiento de la integridad genmica. La Tabla 1 proporciona ejemplos de tales genes tumorales
y sus neoplasias asociadas. En tales casos, la prdida mutacional de la funcin puede conducir a una
deficiencia en la respuesta o reparacin del dao del ADN, reparacin o recombinacin, segregacin
cromosmica, control del ciclo celular y/o respuesta apopttica. Casi independientemente de la
naturaleza especfica del gen del tumor en cuestin, el resultado neto de la mutacin gentica de
vigilancia es elevar la frecuencia de mutaciones cromosmicas o de genes en el clon neoplsico en
evolucin, y hay evidencia de que en algunos tumores este fenotipo puede surgir en un punto
relativamente temprano en el crecimiento neoplsico [5].

Tabla 1. Examples of Human Tumor Genes of the Caretaker Type

Gene Principal Cancer Type Mode of Action

TP53 Multiple types Transcription factor (DNA damage
response)
ATM Lymphocytic leukemia PI-3 kinase (DNA damage response)
MSH2, MLH1, PMS Colon or endometrial carcinoma DNA mismatch repair
BRCA1/2 Breast or ovarian carcinoma Transcription factor (DNA damage
response)
XPA-G Squamous, basal cell carcinoma, Nucleotide excision repair
melanoma
MYH Familial adenomatous polyposis in Removes adenines misincorporated
families that lack the inherited opposite the mutagenic lesion 8-
mutation in the APC gene oxoguanine

Para la Leucemia linfoctica se ha encontrado una fuerte asociacin de la alteracin del gen ATM, el
cual podra recaer en la aparicin de la enfermedad. La prdida de la funcin de los genes cuidadores
puede ser de particular importancia en el inicio de tumores slidos comunes, mientras que los
intercambios cromosmicos de ganancia de funcin y los eventos de prdida de genes pueden surgir
tempranamente en el linfoma y la leucemia [5].

Estudios relevantes

Radiation-Induced Leukemia at Doses Relevant to Radiation Therapy: Modeling Mechanisms and

Estimating Risks

Igor Shuryak Rainer K. Sachs Lynn Hlatky Mark P. Little Philip Hahnfeldt David J. Brenner

En diciembre de 2006, un estudio publicado por la Journal of the National Cancer Institute, estableci
la relacin existente entre la leucemia inducida por la radiacin proveniente de radioterapias,
especficamente tratando de considerar un mecanismo especfico de carcinognesis.
Para extender el modelo a las leucemias inducidas por radiacin, se analizaron adems de la
iniciacin, inactivacin y proliferacin celular, un mecanismo de repoblacin especfico del sistema
hematopoytico: migracin a largo plazo a travs del flujo sanguneo de clulas madre
hematopoyticas (HSCs, por sus siglas en ingls). Los parmetros para el modelo se derivaron de los
datos biolgicos HSC en la literatura y de los riesgos de leucemia entre los sobrevivientes de la bomba
atmica que fueron sometidos a dosis de radiacin mucho ms bajos.

Los resultados incluyeron que las HSC proliferantes que emigran de sitios distantes de la regin de
dosis alta incluyen pocas HSCs preleucmicas, disminuyendo as el riesgo de leucemia en dosis altas.

Finalmente ellos concluyen que, este modelo de estudio basado en la migracin de clulas madre
hematopoyticas predice los riesgos de leucemia inducida por radiacin asociada con la exposicin a
dosis teraputicas de radiacin [6].

Ionising radiation and risk of death from leukaemia and lymphoma in radiation-monitored workers
(INWORKS): an international cohort study

Klervi Leuraud, David B Richardson, Elisabeth Cardis, Robert D Daniels, Michael Gillies, Jacqueline A
OHagan, Ghassan B Hamra, Richard Haylock, Dominique Laurier, Monika Moissonnier, Mary K
Schubauer-Berigan, Isabelle Thierry-Chef, Ausrele Kesminiene.

En Julio de 2015, un estudio coordinado por la Agencia Internacional para la Investigacin sobre el
cncer (IARC) mostr que la exposicin prolongada a dosis bajas de radiacin ionizante puede causar
leucemia.

El trabajo publicado por la revista The Lancet Hematology mostr que el riesgo de muerte por
leucemia aumenta linealmente con las dosis de radiacin. Las exposiciones a dosis bajas son tpicas
adems de en ciertas pruebas mdicas de las exposiciones ambientales u ocupacionales, como las
recibidas por los trabajadores de centrales nucleares.

La investigacin estuvo liderada por cientficos de todo el mundo que colaboraron en el Estudio
Internacional de Trabajadores Nucleares (INWORKS, por sus siglas en ingls), y evalu las
exposiciones de ms de 300 000 trabajadores nucleares en Francia, Reino Unido y EE UU durante un
perodo de tiempo comprendido entre 1943 y 2005.

Los resultados revelaron una fuerte asociacin de las dosis acumulativas de radiacin ionizante y
muerte ocasionada por leucemia, incluidos adultos expuestos a dosis bajas. La asociacin fue mayor
en la leucemia mieloide crnica, con dosis-respuesta positiva pero imprecisa para las muertes
causadas por leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblstica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma no
Hodgkin y mieloma mltiple [7].

Conclusin

Existen evidencias, desde estudios epidemiolgicos realizados por la IARC, as como otros surgidos a
razn de la exposicin de poblaciones humanas a radiaciones ionizantes en la segunda guerra
mundial, as como en catstrofes de centros nucleares, que relacionan fuertemente la incidencia de
cncer, entre estos la incidencia de leucemia en la poblacin expuesta.
Referencias

1. Gale, R. and Hoffman, F. (2015). Does Low-Dose Radiation Cause Leukemia? - The ASCO Post.
[online] Ascopost.com. Available at: http://www.ascopost.com/issues/november-25-2015/does-low-
dose-radiation-cause-leukemia/ [Accessed 31 May 2017].

2. Upton AC. Historical perspectives on radiation carcinogenesis. In: Upton AC, Albert RE, Burns FJ,
Shire RE, editors. , eds. Radiation carcinogenesis. New York, NY: Elsevier; 1986. pp 110

3. Ozasa K, Shimizu Y, Suyama A, Kasagi F, Soda M, Grant EJ, et al. Studies of the mortality of atomic
bomb survivors. Report 14, 19502003. An overview of cancer and noncancer diseases. Radiat
Res2012;177:22943.

4. Rerf.jp. (2007). Cancer mechanisms - Radiation Effects Research Foundation. [online] Available at:
http://www.rerf.jp/radefx/mechanis_e/canmech.html [Accessed 31 May 2017].

5. Health Effects of Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation: BEIR VII Phase II. (1990). 1st ed.
[ebook] Washington (DC): National Academies Press (US), p.Chapter 2. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK218707/ [Accessed 1 Jun. 2017].

6. Shuryak, I., Sachs, R., Hlatky, L., Little, M., Hahnfeldt, P. and Brenner, D. (2006). Radiation-Induced
Leukemia at Doses Relevant to Radiation Therapy: Modeling Mechanisms and Estimating Risks. JNCI
Journal of the National Cancer Institute, [online] 98(24), pp.1794-1806. Available at:
https://academic.oup.com/jnci/article/98/24/1794/2521950/Radiation-Induced-Leukemia-at-
Doses-Relevant-to [Accessed 31 May 2017].

7. Leuraud, K., Richardson, D., Cardis, E., Daniels, R., Gillies, M., O'Hagan, J., Hamra, G., Haylock, R.,
Laurier, D., Moissonnier, M., Schubauer-Berigan, M., Thierry-Chef, I. and Kesminiene, A. (2015).
Ionising radiation and risk of death from leukaemia and lymphoma in radiation-monitored workers
(INWORKS): an international cohort study. The Lancet Haematology, [online] 2(7), pp.e276-e281.
Available at: http://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(15)00094-0/abstract
[Accessed 31 May 2017].