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Réanimation 15 (2006) 405 – 411 http://france.elsevier.com/direct/REAURG/ Mise au point Intoxication grave par
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Réanimation 15 (2006) 405 411

Réanimation 15 (2006) 405 – 411 http://france.elsevier.com/direct/REAURG/ Mise au point Intoxication grave par

http://france.elsevier.com/direct/REAURG/

Mise au point

Intoxication grave par médicaments et/ou substances illicites admise en réanimation : spécificités pédiatriques

Severe intoxication with medications and/or illicit drugs admitted to intensive care units: pediatric particularities

O. Brissaud a, * , L. Chevret b , I. Claudet c

a Unité de réanimation pédiatrique, hôpital des Enfants, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux cedex, France b Unité de réanimation pédiatrique, hôpital Bicêtre, 78, rue Général-Leclerc, 94270 Le-Kremlin-Bicêtre, France c POSU pédiatrique, hôpital des Enfants, 1, place Docteur-Baylac, 31059 Toulouse cedex 09, France

Disponible sur internet le 21 juillet 2006

Résumé

Les intoxications aiguës chez l enfant nécessitant une prise en charge en unité de réanimation pédiatrique (URP) restent rares. Le caractère « dynamique » de lintoxication, avec la possibilité dune symptomatologie différée ou retardée explique l importance dune surveillance (généralement < 12 heures). Une intoxication grave en pédiatrie est définie par la nécessité d une surveillance en URP du fait de la quantité potentiellement létale de la substance absorbée et/ou des manifestations cliniques. Nous développons les spécificités pédiatriques des intoxica - tions graves par médicaments et substances illicites d un point de vue épidémiologique, définition, toxidromes, prise en charge symptomatique et spécifique (techniques et antidotes). Nous avons exclu les intoxications involontaires iatrogènes. Nous n abordons pas l aspect psychiatrique. Nous évoquons deux nouvelles substances : la méthadone et l ecstasy. © 2006 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Severe acute intoxications in children requiring intensive care unit (ICU) admission remain rare. The physiopathology of intoxication with eventual differed or delayed symptoms explains the necessity of observation in the ICU (usually < 12 hours). A severe intoxication in pediatric patients is defined as intoxication requiring observation in an ICU due to the potentially letal amount of ingested substance or by the clinical presentation. We develop pediatric particularities of severe intoxication by medications and/or illicit drugs from an epidemiological perspecti ve, definition, toxidromes, treatment of symptoms and specific protocols (techniques, antidotes). We have excluded accidental iatrogenic intoxica- tions. We will not touch on the psychiatric aspect and will discuss two new drugs: methadone and ecstasy. © 2006 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Enfant ; Intoxication médicamenteuse ; Substances illicites ; Paracétamol ; N-acétyl cystéine ; Réanimation ; Toxidromes ; Méthadone ; Ecstasy

Keywords: Children; Severe intoxication; Medications; Illicit drugs; Intensive care unit; Acetaminophen; N-acetyl cysteine; Methadone; Ecstasy

1624-0693/$ - see front matter © 2006 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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1. Épidémiologie

Il nexiste pas de registre français exhaustif de recueil des intoxications médicamenteuses chez l enfant. La distribution de ces intoxications se fait selon deux pics de fréquence, 36 mois et 14 ans, correspondant respectivement à deux méca- nismes [1 4] : ingestion accidentelle (prédominance mascu- line) et volontaire (prédominance féminine). Volontaire, lintoxication est volontiers polymédicamen- teuse [2] . Les principaux médicaments responsables d intoxications graves sont ceux ayant une action sur le système nerveux cen- tral (sédatifs, hypnotiques, anticonvulsivants, antidépresseurs, morphiniques ) [2]. Seules 0,5 à 2 % des intoxications médicamenteuses néces- sitent une prise en charge en unité de réanimation pédiatrique (URP) [2 4]. La mortalité est faible (< 2 %), et augmente avec l âge [13,5, 6] . Les médicaments reliés le plus souvent à la survenue dun décès sont : les antidépresseurs tricycliques, les anticonvulsivants (barbituriques, valproate de sodium), les analgésiques (paracé- tamol, aspirine) et les médicaments à base de fer [13,58].

2. Définition

Une intoxication médicamenteuse grave est définie par la nécessité d une surveillance de lenfant en URP en raison de la quantité potentiellement létale de la substance absorbée ou du fait des symptômes sévères observés (coma, détresse respi- ratoire, instabilité hémodynamique) [2] .

une défaillance cardiocirculatoire (directement ou indirecte- ment liée au toxique) et/ou respiratoire ;

une défaillance neurologique ;

la nécessité d une surveillance du fait de la dangerosité potentielle du ou des toxiques.

On se méfie particulièrement des ingestions de produit potentiellement létal à faible dose chez lenfant (inhibiteurs cal- ciques, clonidine, tricycliques, opiacés, salicylés, sulfamides hypoglycémiants) [9] .

4. Toxidromes

Les divers toxidromes (syndromes opioïde, de myorelaxa- tion, anticholinergique, adrénergique, stabilisant de membrane, sérotoninergique, hyperthermie maligne, de sevrage, et pyrami- dal ou extrapyramidal) n ont pas de spécificité pédiatrique (Tableau 1) [10] .

5. Place des analyses toxicologiques

La prise en charge dune intoxication repose sur l approche clinique (anamnèse, examen clinique, individualisation de toxi- dromes) qui oriente les examens complémentaires. Il ny a pas de spécificités pédiatriques propres aux analyses toxicologiques.

6. Épuration des toxiques

Les particularités pédiatriques sont liées aux posologies employées.

3. Critères d admission en réanimation

6.1. Sirop d ipéca [7,11]

Les trois principaux critères dadmission en réanimation sont :

Son emploi est abandonné.

Tableau 1 Principaux toxidromes en pédiatrie [10]

Toxidromes

Signes associés

Toxiques possibles

Syndrome sympathicomimétique

Syndrome anticholinergique

Syndrome parasympathicomimétique

Acidose métabolique

Ataxie aiguë et nystagmus

Vomissements incoercibles

Fièvre, flush Tachycardie HTA, mydriase, sueurs Mydriase, tremblements Dysarthrie, confusion Sécheresse des muqueuses Rétention d'urine, constipation Tachycardie sinusale, convulsions Vasodilatation capillaire Myosis, diarrhée, incontinence urinaire, hypersalivation, sueurs Faiblesse musculaire Fasciculations, parésie ou paralysie Tachypnée Respiration de Kussmaül

Antitussif, décongestionnant Amphétamines, cocaïne Ecstasy, théophylline ADT, antiparkinsonniens Antihistaminiques, atropine et solanacées (Datura ® )

Antispasmodique, phénothiazines Cycloentolate collyre

Antimyasthénique (pyridostigmine)

Salicylés, fer, antidiabétiques ADT Antihistaminiques AE (carbamazépine, phénytoïne) Pipérazine, diphénylhydantoïne Barbituriques, bromures Aspirine, théophylline, fer

HTA : hypertension artérielle ; ADT : antidépresseurs tricycliques ; AE : Antiépileptiques.

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6.2. Lavage gastrique [7,10]

Posologies théoriques (en pratique jusqu à obtention d un liquide clair) :

enfant : 50100 ml de liquide isotonique par cycle (total 2 à 5 l) ;

adolescent : 250350 ml par cycle (total 10 à 15 l).

6.3. Charbon activé [10]

Posologies = 1 g/kg sans dépasser 75 g.

6.4. Dialyse gastro-intestinale [10]

Posologies = 1 g/kg pendant quatre à six heures. Substances susceptibles den bénéficier : carbamazépine*, barbituriques*, dapsone*, quinine*, théophylline*, digoxine et digitoxine, phénylbutazone, phénytoïne, sotalol, piroxicam (* études expérimentales et cliniques, études sur volontaires).

6.6. Lavage intestinal [7,12]

Posologies :

Tableau 2 Posologies des antidotes utilisées en pédiatrie

enfant : débit de 25 ml/kg par heure ;

adolescent : débit 1,5 2 l/h.

6.7. Hémodialyse

Les indications pédiatriques sont identiques à celles de ladulte.

7. Antidotes

Les spécificités pédiatriques sont liées aux posologies et/ou à lâge (Tableau 2 ).

7.1. N-acétyl cystéine (NAC) [1316]

Le risque dhépatotoxicité chez lenfant âgé dun à cinq ans est plus faible que celui de ladulte du fait :

de la prépondérance du mécanisme de sulfonoconjugaison dans le métabolisme du paracétamol,

de la fréquence d utilisation du galénique liquide de concen- tration plus faible en paracétamol,

du caractère très souvent accidentel de lintoxication à cet âge.

Toxiques

Antidotes

Alpha 2-adrénergiques (solutions nasales, collyres oculaires contenant dérivés de l'imidazoline) [29 32] Amphétamines [27,28]

Coma : naloxone (Narcan ® ) Tableau 3 HTA menaçante sans bradycardie : phentolamine (Regitine ® ) i.v. continu à la dose de 2,5 à 5 mcg/kg par minute HTA menaçante avec bradycardie : nicardipine (Loxen ® ) 1 à 4 mcg/kg par minute en i.v. continu Convulsions : diazépam (Valium ® ) 0,5 mg/kg IVL ou IR (sans dépasser 10 mg/dose), puis 1 à 2 mcg/kg par minute i.v. continue HTA menaçante : nicardipine (Loxen ® ) : 0,5 à 3 mcg/kg par heure i.v. continu Sulfate d'atropine 0,02 à 0,05 mg/kg (dose susceptible d'être répétée toutes les cinq à dix minutes ; minimum de 0,1 mg/injection et un maximum de 0,5 mg/kg par jour) Flumazénil (Anexate ® ) 10 mcg/kg IVL, puis 10 mcg/kg par heure si nécessaire Flumazénil (Anexate ® ) 10 mcg/kg IVL, puis 10 mcg/kg par heure si nécessaire Dépression myocardique : glucagon (Glucagen ® ) 0,025 mg/kg i.m. ou i.v., puis 0,025 mg/kg par heure i.v. continue durant 5 à 12 heures selon nécessité Hypoglycémie : glucagon (Glucagen ® ) Poids < 25 kg : 0,5 mg sous-cutané Poids > 25 kg : 1 mg sous-cutané Troubles de conduction : isoprénaline (Isuprel ® ) 0,1 à 1 mcg/kg par minute i.v. continue (titrage) Coma : flumazénil (Anexate ® ) 10 mcg/kg IVL, puis 10 mcg/kg par heure si besoin. Naloxone (Narcan ® ) Tableau 3 Anticorps spécifiques (Digidot ® ) 80 mg/flacon : 80 mg neutralisent 1 mg de digoxine ou digitoxine Indications : ingestion dose supérieure à 0,3 mg/kg, en cas de cardiopathie sous-jacente, de concentration sérique de digoxine 6,4 nmol/l ( 5 ng/ml), darythmie menaçante, dinstabilité hémodynamique, kaliémie 6 mmol/l Déféroxamine (Desféral ® ) 15 mg/kg par heure i.v., réduire la vitesse de perfusion au bout de 46 heures sans dépasser 36 g au total ; 100 mg de déféroxamine lient environ 8 mg de fer Glucose i.v. (titration pour maintien de la glycémie > 0,6 g/l) Hypoglycémie réfractaire : glucagon (Glucagen ® ) Poids < 25 kg : 0,5 mg sous-cutané Poids > 25 kg : 1 mg sous-cutané Octréotide (Sandostatine ® ) (4 5 mcg/kg par jour divisés en injections toutes les six heures, dose maximale 50 mcg toutes les six heures) Convulsions : diazépam (Valium ® ) : 0,5 mg/kg IR ou i.v. ( 10 mg/dose) Coma : naloxone (Narcan ® ) Tableau 3 Naloxone (Narcan ® ) Tableau 3 Bleu de méthylène 12 mg/kg en i.v. sur 10 15 minutes et à répéter si besoin Naloxone (Narcan ® ) Tableau 3.

Anticholinestérases [33,34]

Antihistaminiques [17]

Benzodiazépines [18]

Bêtabloquants [19]

Cannabis [35] Clonidine [20,36,37] Digitaliques [38 40]

Fer et sels [41,42]

Hypoglycémiants oraux [21,22]

Ibuprofène [43]

Méthadone [25,44] Méthémoglobinémiants [18] Opiacés [18]

IVL : intraveineux lent ; IR : intrarectal ; IM : intramusculaire.

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408 O. Brissaud et al. / Réanimation 15 (2006) 405 – 411 Fig. 1. Protocole d

Fig. 1. Protocole d administration et indication de la N -acétyl cystéine (NAC) dans les intoxications graves au paracétamol chez l enfant [13] .

En l absence de malnutrition ou de prise concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, il est recommandé de considérer, dans ce groupe d âge, une dose toxique plus élevée (dose supposée ou avérée ingérée > 200 mg/kg et paracétamo- lémie à H2 postingestion supérieure à 225 mg/l (pic plasma- tique plus précoce des formes liquides) [13] . Les protocoles

d administration et indications du NAC chez lenfant sont résu- més dans la Fig. 1 . En cas d ingestion de doses multiples sur

24 heures, l administration de NAC est indiquée si la dose

ingérée cumulative est supérieure à 150 mg/kg chez l enfant supérieur à six ans et supérieure à 200 mg/kg chez les enfants inférieurs à six ans. Dans ces situations, le nomogramme ne doit pas être utilisé car il sous-estime le risque hépatotoxique.

7.2. Flumazénil (Anexate ® ) [17,18]

Les indications et précautions sont semblables à ladulte. La

posologie chez lenfant est de 10 mcg/kg en injection intravei- neuse (i.v.) lente, relayée par une perfusion continue de

10 mcg/kg par heure si besoin.

7.3. Glucagon (Glucagen ® ) [1922]

Chez lenfant, le glucagon est proposé comme antidote des intoxications par bêtabloquants, inhibiteurs calciques ou sulfo- nylurées hypoglycémiantes dans un cadre décisionnel bien défini. La majorité des intoxications accidentelles par bêtablo- quants chez l enfant est asymptomatique. Les manifestations cliniques d une hypoglycémie répondent le plus souvent à l ad- ministration isolée de glucosé par voie orale ou intraveineuse.

Le recours au glucagon dans lintoxication pédiatrique par bêtabloquants est indiqué en cas d hypoglycémie réfractaire et/ou de dépression myocardique (intoxication massive volon- taire le plus souvent) en complément de l utilisation d amines pressives. La posologie recommandée du Glucagen ® est :

en cas d hypoglycémie réfractaire isolée :

poids < 20 kg : 0,5 mg par voie sous-cutanée (sc), intra- veineuse (i.v.) ou intramusculaire (i.m.) ;

poids > 20 kg : 1

mg par voie sc, i.v. ou i.m.

en cas de dépression myocardique :

chez le nouveau né : 0,3 mg/kg par quatre heures sc, i.v. ou i.m. (sans dépasser 1 mg/dose) ;

chez l enfant : 0,025 mg à 0,1 mg/kg sc, i.v. ou i.m. (sans dépasser 1 mg par injection), puis 0,025 mg/kg par heure en intraveineuse pendant 5 à 12 heures selon l évolution clinique. Dans les intoxications par inhibiteurs calciques, en cas de dépression myocardique, le glucagon peut être utilisé en com- plément des amines pressives (posologie identique à lintoxica- tion par bêtabloquants). Lors d une intoxication par sulfonylurées hypoglycémiantes chez l enfant, l utilisation du glucagon n est recommandée quaprès échec d un traitement avec perfusion de sérum glu- cosé hypertonique titré pour obtenir une glycémie supérieure à 0,6 g/l et octréotide intraveineux (Sandostatine ® ) si dispo- nible. Linefficacité du glucagon après trois injections doit faire rejeter cette option (déplétion du stock en glycogène hépatique).

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7.4. Insuline glucose

Il n existe pas à lheure actuelle de recommandation pour utiliser cette association dans les intoxications graves par inhi- biteurs calciques ou bêtabloquants chez l enfant.

7.5. Octréotide (Sandostatine ® ) [21,22]

Loctréotide agit en inhibant les canaux calciques des cellu- les bêta du pancréas et réduit ainsi la sécrétion d insuline. Son délai d action est rapide par voie sous-cutanée ou intraveineuse (demi-vie de distribution : 12 minutes) et sa durée d action prolongée (90 minutes). Son utilisation est recommandée dans les intoxications par sulfonylurées hypoglycémiantes en pré- sence dune hypoglycémie symptomatique, inférieure à 0,6 g/l et réfractaire à ladministration de sérum glucosé hypertonique. Sa posologie chez lenfant est de 1 à 5 mcg/kg par jour en quatre injections (maximum 50 mcg/injection) ; une administra- tion intraveineuse continue peut être nécessaire et recommandée à la posologie initiale de 15 ng/kg par minute. Les effets secon- daires de loctréotide, proportionnels à la dose injectée, sont les nausées, les crampes abdominales, la diarrhée, les céphalées et une douleur au point dinjection.

8. Prise en charge symptomatique

Il n existe pas de spécificité pédiatrique. On se méfiera chez l enfant, en particulier petit, du risque de déshydratation et de chocs secondaires aux vomissements et/ou à la diarrhée [10] . On recommande l utilisation des inotropes (noradrénaline et/ou dobutamine en première intention) devant une hypotension réfractaire aux remplissages adaptés et après une évaluation hémodynamique (au minimum échocardiographie et pression artérielle sanglante) [10] . Les hypoglycémies repérées précoce- ment, sont traitées par du sérum glucosé (0,5 g/kg en bolus).

9. Particularité des nouvelles drogues : exemples

9.1. Intoxication à la méthadone (MT)

9.1.1. Introduction

Lintroduction de la MT comme traitement substitutif de la toxicomanie aux opiacés est plus récente en Europe qu aux États-Unis [23] . Des observations ont été rapportées depuis les années 1970, aux États-Unis [24] et au Royaume-Uni (44 intoxications chez lenfant entre 1989 et 1993, dont deux décès). Une étude rétrospective au pays de Galles et en Angle- terre montrait huit décès par ingestion accidentelle de métha- done chez les enfants entre 1993 et 2000 [5] . En France, les chiffres sont beaucoup plus bas, tout au moins sur une étude rétrospective marseillaise entre 1993 et 1999 (deux intoxica- tions) [25] .

9.1.2. Particularités du produit

Opioïde de synthèse, agoniste complet, liposoluble (hydro- chloride de MT), la MT est indiquée dans le sevrage de la

morphine et de lhéroïne ; poudre blanche amère impropre à la consommation telle quelle, elle est diluée dans des sirops fortement sucrés. Sa demi-vie plasmatique est de 8 à 47 heures. Labsorption gastro-intestinale est bonne. Les effets apparais- sent une à quatre heures après ingestion. La liaison avec les protéines plasmatiques et tissulaires est forte. Son métabolisme est hépatique (N-déméthylation et cyclisation) avec élimination biliaire et urinaire. La concentration plasmatique chez ladulte 24 heures après l ingestion est denviron 40 % de la valeur du pic. La valeur de la dose létale n est pas connue. Lantidote spécifique est la naloxone (antagoniste spéci- fique).

9.1.3. Particularités de l intoxication chez lenfant

Les intoxications involontaires concernent surtout les enfants de moins de cinq ans. Dans la majorité des cas les parents sont utilisateurs de la MT (54 à 76 % des cas) [23] . Le délai entre le moment de lingestion et la prise en charge est déterminant. Les enfants admis au-delà dune heure et demi après l ingestion sont symptomatiques [23] . Les signes classi- ques d intoxication par les opiacés sont la triade : myosis, dépression respiratoire et troubles de la conscience pouvant aller jusqu au coma avec ou sans convulsions. Une hypother- mie, un œ dème pulmonaire ont été décrits. Du fait de sa demi- vie, la MT est susceptible d induire une dépression respiratoire qui peut durer plus de 48 heures avec un risque d encéphalopa- thie anoxo-ischémique. Des tableaux de coma hyperglycé- mique en raison d une insulinorésistance induite par les opia- cés et favorisée par un conditionnement français très riche en saccharose (8,5 g/15 ml) ont été décrits [26] .

9.1.4. Prise en charge

Lantidote spécifique est la naloxone ( Tableau 3 ). La dose de charge est de 0,01 mg/kg [24] . Sa durée daction est de deux à trois heures. Les doses doivent être répétées et augmentées en cas d inefficacité (jusqu à 0,1 mg/kg). Un relais intraveineux continu (0,01 à 0,16 mg/kg par heure pendant 24 à 48 heures), est souvent nécessaire du fait de la demi-vie de la MT [23,24] , ainsi qu une surveillance de 72 heures minimum.

9.1.5. Conclusion

Laccroissement du nombre d intoxications à la MT chez les enfants est lié à laugmentation de la prescription. Une action combinée des pouvoirs publics (codification de la délivrance du produit) et des entreprises pharmaceutiques (modification du goût, présentation différente du sirop) pourrait permettre une diminution de ces intoxications.

Tableau 3 Posologie et administration de naloxone (Narcan ® )

< 20 kg ou < 5 ans 0,01 mg/kg i.v./i.m., sans dépasser 2 mg/dose > 20 kg ou > 5 ans 0,01 mg/kg à 2 mg/dose i.v./i.m., possibilité de répéter la dose (titration) sans dépasser 10 mg en dose cumulative Perfusion de relais peut être nécessaire : 0,01 à 0,16 mg/kg par heure

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9.2. Intoxication à l ecstasy

9.2.1. Introduction

Les intoxications liées à l ecstasy (3,4 méthylènedioxymé- thamphétamine) ou MDMA chez lenfant sont rares, l épidé- miologie des accidents graves mal connue. Selon deux études anglo-saxonnes rapportées par Schwartz et Miller en 1997, res- pectivement 8 et 5 % des adolescents de 15 et 16 ans consom- maient de l ecstasy [27] .

9.2.2. Particularités du produit

Neurotoxine sérotoninergique, dérivée amphétaminique, l ecstasy combine des propriétés sympathicomimétiques et hal- lucinogènes [27] . Les effets apparaissent 30 à 60 minutes après l ingestion ; le pic plasmatique est atteint en 90 minutes et l effet dure au moins huit heures. Des phénomènes de tolérance sont décrits lors de consommation régulière. La métabolisation se fait par N-déméthylation hépatique et lélimination est uri- naire (65 %).

9.2.3. Particularités de lintoxication chez l enfant [27,28]

Les signes cliniques habituels sont sympathicomimétiques :

tachycardie, mydriase. Les autres signes sont : troubles de l hu- meur (dépression, anxiété), syndrome confusionnel, état déli- rant, hyperthermie (maligne), HTA, trouble du rythme car- diaque, convulsions, rhabdomyolyse, sueurs, difficultés de concentration. La morbidité et la mortalité sont liées aux trou- bles de la régulation thermique, à la déshydratation, les hypo- natrémies, les convulsions et les défaillances multiviscérales. Lingestion accidentelle chez le jeune enfant est souvent d évo- lution favorable malgré un tableau clinique initial inquiétant. Les symptômes cliniques semblent apparaître plus précocement que chez ladulte (20 30 minutes après ingestion) avec des convulsions inaugurales [28] .

9.2.4. Prise en charge

La confirmation de l intoxication est faite par un dosage sérique [27] . Ladministration de charbon activé est indiquée chez les enfants asymptomatiques vus dans l heure suivant l ingestion avec sortie à h24 en labsence de signes. En pré- sence de signes cliniques à lentrée, la surveillance est d au moins 48 heures avec un traitement symptomatique des trou- bles hallucinogènes, de lagitation psychomotrice et des convulsions (benzodiazépine) ; le charbon activé n a pas d in- térêt dans ce cas. Des signes hémodynamiques, cardiaques ou neurologiques (coma, convulsion), des désordres électrolyti- ques imposent une admission en réanimation avec surveillance biologique et moniteur cardiaque. Lhyperthermie est traitée par refroidissement simple. En cas d échec, lutilisation de Dantrolène ® est conseillée (1 mg/kg IVL 15 minutes) en répé- tant les doses toutes les 15 minutes (dose cumulée < 10 mg/kg par jour). Lhypertension artérielle répond au labetalol. Ces enfants doivent être correctement hydratés, voire réhydratés [27,28] .

9.2.5. Conclusion Les intoxications involontaires par lecstasy chez le petit enfant restent anecdotiques. Les cas d intoxications graves liées à une consommation festive chez les adolescents com- mencent à être publiés. Laspect « attractif » de ces pilules participe au risque d intoxication chez les plus petits.

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