EL ESTUDIO WOMEN'S HEALTH INITIATIVE

EL ESTUDIO WOMEN'S HEALTH INITIATIVE

Durante ms de tres dcadas, desde la introduccin en la clnica de los estrgenos slos o

asociados a gestgenos, han sido muchos los debates sobre la conveniencia de la utilizacin de la
terapia hormonal sustitutiva para el tratamiento de los sntomas de la menopausia (sofocos,
depresin, etc) y para la prevencin a largo plazo de sus complicaciones (osteoporosis,
enfermedad cardiovascular, demencia, etc). Mientras que los partidarios de la THS aducan que
esta terapia mejora notablemente la calidad, sus detractores sealaban que incrementa de forma
inaceptable el riesgo de cncer de mama, y otros cnceres ginecolgicos.

Con objeto de poner en claro esta controversia, en 1991 el Instituto Nacional de la Salud de los
EE.UU puso en marcha uno de los programas de investigacin ms ambicioso jams realizado con
anterioridad: investigar los beneficios y riesgos del uso de estrgenos slos o combinados con
gestgenos en la menopausia en comparacin con el placebo. El programa, denominado
"Women's Health Initiative" (Programa Hormonal de la Mujer y su Salud, WHI) consiste en un
conjunto de estudios clnicos de ms de 15 aos de duracin que implica a ms de 161.000
mujeres de una edad comprendida entre 50 y 79 aos. El programa tiene tres componentes:

1 Un estudio clnico randomizado que, a su vez, consta de tres partes (*)

Terapia hormonal de sustitucin: su objetivo es determinar el efecto de la terapua hormonal

sobre la prevencin de las enfermedades coronarias y la osteoporosis y si existe algn riesgo
asociado de cncer de mama. Es un estudio controlado por placebo

Modificaciones en la dieta: su objetivo es evaluar el efecto de una dieta baja en grasas y con
elevado contenido en frutas, verduras y fibra en la prevencin del cncer de mama y colorectal y
de la enfermedad coronaria. Las pacientes eligen su dieta habitual o la dieta baja de grasas

Uso de vitamina D y calcio: el objetivo es determinar si la suplementacin de vitamina D y calcio

previene la osteoporosis, la fracturas seas y el cncer colorectal. Es un estudio controlado por
placebo

2 un estudio observatorio que examina las relaciones entre el estilo de vida, la salud y los factores
de riesgo y los resultados de algunas enfermedades. Este estudio hace un seguimiento de la
historia mdica y los hbitos de unas 100.000 mujeres.

3 Un estudio comunitario de prevencin con objeto de promover hbitos sobre una dieta
mejorada, suplementos nutricionales, tabaquismo, ejercicio y deteccin precoz de problemas de
salud tratables.

Aunque el programa WHI todava continua, a partir del ao 2002 comenzaron a publicarse
resultados preliminares sobre varias de las secciones de que consta el programa. En el transcurso
de los aos, se han producido varias actualizaciones e incluso en junio de 2002, se interrumpi el
estudio con estrgenos combinados con gestgenos en la prevencin de las enfermedades
cardacas, por haberse demostrado despus de 5 aos que no producan ningn beneficio sobre
las mismas aumentando el riesgo de ictus. De igual forma, y por idntica razn, en marzo de 2004
se interrumpi el estudio del uso de estrgenos slos en la prevencin de enfermedades
cardacas.

Secciones del Programa WHI

El estudio clnico consta de dos brazos principales:

Uso de estrgenos slos en mujeres previamente histerectomizadas

Uso de estrgenos combinados con gestgenos en mujeres NO histerectomizadas

postmenopasicas

Adicionalmente, cada uno de estos brazos est subdividido en varios apartados, cada uno de los
cuales tiene por objeto comprobar las ventajas o riesgos del uso de estos frmacos en
determinados aspectos.

Por el momento, se disponen de resultados sobre los siguientes aspectos:

Estrgenos solos (E)

Efectos de los estrgenos solos sobre la funcin cognitiva (Julio de 2004)

Hallazgos sobre el uso de los estrgenos solos (Julio 2004)

Estrgenos combinados con gestgenos (E + G)

Efectos de los estrgenos combinados con gestgenos sobre la incidencia de la diabetes en la

mujer postmenopasica

Efectos de los estrgenos combinados con gestgenos sobre el riesgo de cncer colorrectal

Estrgenos combinados con gestgenos y riesgo de enfermedad arterial perifrica

Estrgenos combinados con gestgenos, densidad sea y riesgo de fracturas

Efectos de los estrgenos combinados con gestgenos sobre los cnceres ginecolgicos

Efectos de los estrgenos combinados con gestgenos y riesgo de enfermedad coronaria

Efectos de los estrgenos combinados con gestgenos sobre el cncer de mama y las mamografas

Efectos de los estrgenos combinados con gestgenos sobre la incidencia de ictus y accidentes
cerebrovasculares

Efectos de los estrgenos combinados con gestgenos sobre la funcin cognitiva (Mayo de 2003)
Efectos de los estrgenos combinados con gestgenos sobre la calidad de vida en la mujer
postmenopasica

Riesgos y beneficios del uso de los estrgenos combinados con gestgenos en la mujer
postmenopasica sana

Estrgenos slos: Efectos sobre la funcin cognitiva

La seccin del Programa WHI dedicada al estudio de la terapia hormonal sustitutiva y su influencia
sobre la funcin cognifiva se denomina Women's Health Iniciative Memory Study (WHIMS)

El WHI Memory Study (WHIMS) es una seccin del estudio clnico global que examin los efectos
de la terapia hormonal sustitutiva sobre la funcin cognitiva a lo largo del tiempo. Aunque se
utilizaron los estrgenos equinos conjugados como terapia hormonal sustitutiva, existe el
consenso universal de que los resultados obtenidos son aplicables a cualquier tipo de estrgeno,
por cualquier va de administracin.

El WHIMS ha estudiado tanto la funcin cognitiva normal (capacidades del intelecto como
memoria, atencin, concentracin lenguaje, razonamiento abstracto y clculo), como el declive
cognitivo anormal (deterioro cognitivo moderado y demencia)

En este estudio participaron 1.947 mujeres entre 65 y 79 aos, siendo su funcin cognitiva
evaluada una vez al ao. Algunas pacientes fueron sometidas a un examen ms detallado para
determinar si su funcin congnitiva haba declinado anormalmente o haba presencia de
demencia.

Los resultados del estudio WHIMS mostraron que los estrgenos slos no protegen a la mujer del
declive normal de la funcin cognitiva en comparacin con el placebo. Es ms, las mujeres con
tratamiento hormonal mostraron un empeoramiento de la funcin cognitiva, aunque las
diferencias fueron pequeas. El mayor deterioro cognitivo fue observado en las mujeres cuya
funcin era peor al inicio del estudio.

76 mujeres tratadas con estrgenos desarrollaron un deterioro cognitivo moderado en

comparacin con 58 mujeres en el grupo placebo. Adems, de las 47 mujeres que mostraron una
probable demencia (considerando como tal un deterioro cognitivo que sin ser un problema
mdico serio, interfiere con las actividades diarias), 28 fueron del grupo tratado con estrgenos
equinos conjugados y 19 con placebo.

Resultados parecidos han sido obtenidos en el brazo del WHI que estudi el deterioro de la
funcin cognitiva en mujeres tratadas con la asociacin E + G, de manera que al combinar los
datos de ambos estudios resulta:

a) La terapia hormonal sustitutiva no protege a las mujeres postmenopasicas o histerectomizadas

del deterioro cognitivo normal.
b) El terapia hormonal sustitutiva produce una mayor incidencia de deterioro cognitivo anormal o
demencia.

Estos resultados se aplican slo a mujeres de ms de 65 aos, desconocindose si son

extrapolables a mujeres ms jvenes.

Aunque el estudio WHIMS ha finalizado, muchas de las participantes continan estn bajo
observacin mdica, con objeto de determinar si aumenta el riesgo de demencia despus de
discontinuar el tratamiento

Estrgenos slos: resultados globales

Despus de casi 7 aos de seguimiento, los responsables del programa WIH del NIH llegaron a la
conclusin de que contaban con datos suficientes para responder al interrogante principal del
estudio, y que no haba probabilidad de que la proporcin entre los beneficios y riesgos del
tratamiento estrgenico con estrgenos equinos conjugados solos, cambiara ms. En marzo de
2004, decidieron suspender el estudio, pidiendo a todas las participantes de cesaran de tomar la
medicacin.

En total, participaron 10.730 pacientes de edades comprendidas entre 50 y 79 aos, todas ellas
previamente histerectomizadas, que fueron asignadas de forma aleatoria a un grupo tratado con
0.625 mg/da de estrgenos equinos conjugados o placebo. El objetivo principal era determinar los
efectos del tratatamiento sobre la incidencia de enfermedad coronaria (infarto de miocardio no
fatal o muerte por infarto), as como el riesgo de cncer de mama invasivo. Adems, tambin se
analizaran los efectos del tratamiento sobre otras enfermedades como el ictus, la embolia
pulmonar, el cncer colorectal, la fractura de cadera y la muerte por otras causas.

En febrero de 2004, el NHI decidi terminar prematuramente el estudio despus de 6.8 aos de
seguimiento, al estimar que la proporcin de riesgo (Hazard ratio) para la terapia hormonal frente
al placebo en los distintos parmetros examinados era la siguiente (se incluyen los lmites de
confianza para el 95%)(*)

Enfermedad coronaria : 0.91 (0.75-1.12) con 376 casos

Cncer de mama: 0.77 (0.59 - 1.01)

Ictus: 1.39 (1.10 - 1.77) con 276 casos

Embolia pulmonar: 1.34 (0.87-2.06) con 85 casos

Cncer colorectal: 1.08 (0.75-1.55) con 119 casos

Fractura de cadera: 0.61 (0.41-0.91) con 102 casos

Combinando los resultados por categoras:

Total de enfermedades cardiovasculares 1.12 (1.01-1.24);

Total de cncer, 0.93 (0.81-1.07);

Total fracturas, 0.70 (0.63-0.79);

Mortalidad total: 1.04 (0.88-1.22)

Indice global: 1.01 (0.91-1.12).

En otras palabras, las nicas condiciones en las que hay una diferencia significativa son los ictus,
en los que el tratamiento estrognico aumenta el riesgo en 12 casos adicionales por cada 10.000
personas/ao y las fracturas de cadera en las que el tratamiento estrognico reduce el riesgo en 6
personas por cada 10.000 personas/ao.(*) El pequeo aumento en el nmero de embolias
pulmonares y la pequea reduccin en el nmero de casos de cncer de mama est siendo
evaluados, pero en cualquier no influirn de forma decisiva en las recomendaciones finales del INH

La conclusin final es que no terapia hormonal sustitutiva con estrgenos slos en las mujeres
histerectomizadas no tiene ningn valor en la prevencin a largo plazo de las enfermedades
coronarias, cncer de mama, o embolias pulmonares. Los responsables del programa WHI por lo
tanto, no recomiendan los estrgenos slos en la prevencin de enfermedades crnicas en la
menopausia.

Estrgenos combinados con gestgenos (E+G): incidencia de diabetes en mujeres post-

menopasicas

Dado el gran nmero de mujeres que desarrollan diabetes en la postmenopausia, los responsables
del Programa WHI se plantearon investigar si la administracin a largo plazo de estrgenos
combinados con gestgenos, afectaba a la incidencia de esta enfermedad. Para ello, cada 6 meses,
todas las participantes del programa WHI fueron interrogadas acerca del uso de insulina o de
antidiabticos orales para controlar una posible hiperglucemia.

El tratamiento hormonal sustitutivo de las mujeres que participaron en este estudio consisti en la
combinacin de 0.625 mg de estrgenos equinos conjugados + 2.5 mg de acetato de
medroxiprogesterona. Esta combinacin fu elegida por los responsables del programa WHI por
ser la medicacin ms prescrita en los EE.UU para el tratamiento de los sntomas post-
menopasicos.

Los resultados de estos interrogatorios han puesto de manifiesto que unas pocas mujeres menos
tratadas con la combinacin estrgenos con gestgenos desarrollaron diabetes en comparacin
con las tratadas con placebo. Despus de 5.6 aos, 277 mujeres de 8.014 con terapa hormonal
desarrollaron diabetes (3.5%) frente a 324 de 7.627 tratadas con placebo (4.2%)

De esta manera, los responsables del WHI llegan a las siguientes conclusiones:

La administracin de estrgenos combinados con gestgenos reduce el riesgo de desarrollar

diabetes en un 21% en comparacin con el placebo. En otras palabras, por cada 10.000 mujeres
bajo terapia hormonal, 15 mujeres menos desarrollarn diabetes que en caso de ser tratadas con
placebo.

Despus de un ao de tratamiento, los E+G reducen ligeramente los niveles de glucosa e insulina
en sangre, lo cual es probablemente la razn por la cual el nmero de diabetes es menor en este
grupo

Aunque los E+G reducen ligeramente el peso corporal y la circunferencia de la cintura en las
mujeres despus de un ao, este factor no tiene ninguna influencia sobre el desarrollo o no de
diabetes

Aunque la diabetes es un importante problema en las mujeres post-menopusicas, los

investigadores del programa WHI no creen que la pequea reduccin en la probabilidad de
padecer esta enfermedad si las mujeres son tratadas con terapia hormonal de sustitucin
compense los riesgos de padecer cncer de mama, enfermedades coronarias, embolias o ictus. Sin
embargo, como el tratamiento hormonal afecta ligeramente a los niveles de glucosa e insulina, y
en consecuencia al desarrollo de diabetes, estos aspectos debern ser considerados en futuros
estudios.

La conclusin final del NHI es que la administracin de estrgenos + gestgeno SOLO se

recomienda para el tratamiento a corto plazo de los sntomas de la menopausia

Estrgenos combinados con gestgenos (E+G): efectos sobre el desarrollo de cncer colorrectal

El cncer colorrectal es el cncer no ginecolgico ms estudiado ya que, en los pases

desarrollados constituye la segunda causa de muerte por cncer en la mujer no fumadora. Ya en
1991, Vecchia y Franceschi pusieron de manifiesto que no exista una relacin clara entre este tipo
de cncer y el uso de anticonceptivos orales y la terapia hormonal sustitutiva. Ms an, de entre
los estudios existentes pareca deducirse que la terapia hormonal de sustitucin reduca el riesgo
de cncer colorrectal.

Por este motivo, los responsables del programa WHI decidieron incluir el cncer colorrectal como
una de las cuestiones a dilucidar. En el estudio participaron 16.608 mujeres de edades
comprendidas entre 50 y 79 aos que fueron asignadas de forma aleatoria a un tratamiento con
estrgenos combinados con un gestgeno (0.625 mg de estrgenos equinos conjugados + 2.5 mg
de acetato de medroxiprogesterona por da) o a placebo. El objetivo del estudio eran determinar
la incidencia, tipo y estadios de cncer colorrectal determinados en ciego.

Despus de 5.6 aos, en el grupo tratado con terapia hormonal de sustitucin (8.506 mujeres)
hubo 43 casos de cncer colorrectal invasivo, frente a 72 en las mujeres tratadas con placebo
(8.102 mujeres). La proporcin del riesgo (hazard ratio) fu del 0.56 (con un intervalo de confianza
para el 95% entre el 0.38 y 0.81). En otras palabras, por cada 10.000 mujeres bajo terapia
hormonal de sustitucin, 6 menos tienen la probabilidad de padecer un cncer colorrectal en un
ao
Las caractersticas histolgicas y los estadios de los cnceres fueron similares para ambos grupos,
aunque en las mujeres tratadas con hormonas, el nmero de nodos linfticos positivos fu mayor
e, igualmente los cnceres estaban en un estadio ms avanzado que en las mujeres tratadas con
placebo. En las mujeres tratadas con terapia hormonal, las mujeres con hemorragias vaginales
mostraron una mayor incidencia de cncer colorrectal que las mujeres que no mostraban dichas
hemorragias

Los investigadores del programa WHI concluyen que la terapia hormonal de sustitucin est
ciertamente asociada a un menor nmero de cnceres colorectales. Sin embargo cuando estos
ocurren, se diagnostican en un estadio ms avanzado que en el caso del placebo

Estrgenos combinados con gestgenos (E+G): efectos sobre el desarrollo de cncer de mama

Se han publicado numerosos estudios sobre la influencia de la terapia hormonal sustitutiva y el

cncer de mama, as como una serie de meta-anlisis y revisiones, la mayora de los cuales
muestran que el riesgo relativo de padecer cncer de mama es algo mayor en las mujeres tratadas
(*)

Estrgenos combinados con gestgenos (E+G): efectos sobre la funcin cognitiva

La seccin del Programa WHI dedicada al estudio de la terapia hormonal sustitutiva y su influencia
sobre la funcin cognifiva se denomina Women's Health Iniciative Memory Study (WHIMS)

El WHI Memory Study (WHIMS) es una seccin del estudio clnico global que examin los efectos
de la terapia hormonal sustitutiva sobre la funcin cognitiva a lo largo del tiempo, siendo una de
ellas la que ha estudiado los efectos de la estrgenos combinados a gestgenos. En julio de 2002,
el estudio del programa WHI dedicado a la investigacin de los efectos de la combinacin fu
interrumpido debido a haberse detectado algunos riesgos en las mujeres tratadas con la
medicacin, riesgos que no eran compensados por los modestos beneficios sobre la prevencin de
la osteoprosis.

El objetivo del WHIMS en la seccin que estudiaba la combinacin E+G era evaluar sus efectos
sobre la incidencia de demencia y deterioro cognitivo moderado en comparacin con placebo. En
este estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, participaron 4.532 mujeres
menopasicas libres de demencia, de una edad superior a los 65 aos. Las pecientes recibieron un
comprimido diario con 0.625 mg de estrgenos equinos conjugados y 2.5 mg de acetato de
medroxiprogesterona (n = 2.229) o placebo (n = 2.303)

Durante el estudio, se examinaron tanto la funcin cognitiva normal (capacidades del intelecto
como memoria, atencin, concentracin lenguaje, razonamiento abstracto y clculo), como el
declive cognitivo anormal (deterioro cognitivo moderado y demencia).

La duracin del tratamiento desde el momento en el que las pacientes fueron asignadas al
programa WHI y el momento en el que se realiz la prueba de Mini-Mental Modificado por ltima
vez fu de 4.05 1.19 aos. En ambos grupos, con el tiempo, se observ un aumento de la
puntuacin del Mini-mental, siendo este aumento algo mayor en las mujeres bajo el tratamiento
hormonal, aunque las diferencias no fueron significativas.

En total, se detectaron 61 casos de probable demencia, de los cuales 40 mujeres (66%) estaban en
el grupo tratado con estrgenos + gestgenos y 21 en el grupo placebo. El riesgo comparativo de
desarrollar demencia es del doble (2.05 veces)para las mujeres bajo medicacin E+G en
comparacin con el placebo (con un intervalo de confianza del 95% entre 1.21 y 3.48 veces; 45
casos frente a 22 por 10.000 pacientes. Esto quiere decir que, de cada 10.000/ao mujeres
tratadas con hormonas o placebo, habr 23 casos ms de demencia en las mujeres con terapia
hormonal.

Resultados parecidos sern obtenidos un poco ms tarde en el brazo del WHI que ha estudiado
el deterioro de la funcin cognitiva en mujeres tratadas estrgenos solos de manera que al
combinar los datos de ambos estudios resulta:

a) La terapia hormonal sustitutiva no protege a las mujeres postmenopasicas o histerectomizadas

del deterioro cognitivo normal.

b) El terapia hormonal sustitutiva produce una mayor incidencia de deterioro cognitivo anormal o
demencia.

c) La terapia hormonal sustitutiva con estrgenos combinados con gestgenos, duplica el riesgo de
desarrollar demencia

Estos resultados se aplican slo a mujeres de ms de 65 aos, desconocindose si son

extrapolables a mujeres ms jvenes.

Aunque el estudio WHIMS ha finalizado, muchas de las participantes continan estn bajo
observacin mdica, con objeto de determinar si aumenta el riesgo de demencia despus de
discontinuar el tratamiento