CLASE FISIOPATOLOGIA CLINICA 2008

Glomerulopatas
Estructura de las nefronas y conceptos bsicos
o Arteriola aferente, asas capilares, aparato yuxtaglomerular, arteriola
eferente y capilares peritubulares (vasa recta).
o Cpsula de Bowman, tbulo proximal, asa de Henle (rama descendente
y rama ascendente con sus porciones delgada y gruesa), mcula densa,
tbulo distal, tbulo colector cortical y medular.
o Glomrulo: capilar glomerular normal y funciones de sus componentes.
o Clula endotelial con fenestraciones: tiene tono vasomotor, sintetiza la
capa rara interna de la membrana basal, segrega citocinas que
favorecen la inflamacin.
o Membrana basal (rara externa, rara interna): restringe el paso de
solutos con peso molecular mayor de 70.000 por su red e colgeno, y
por el heparn sulfato (carga negativa) rechaza la albmina que tiene
un peso molecular de 69.000 y tambin tiene carga negativa, por eso no
se filtra.
o Proteinuria: se produce por alteracin de la carga elctrica o de la
estructura glomerular.
o Podocitos: producen la rara externa de la membrana basal. Tienen
pedicelos con diafragmas (compuestos por protenas estructurales, de
anclaje y de la barrera de filtracin; por ejemplo: nefrina, megalina,
podocina).
o La nefrina tambin impide la filtracin de protenas. Su ausencia
produce el sndrome nefrtico fins. Tambin se altera en los
diabticos.
o La megalina es antgeno en la glomerulonefritis membranosa.
o Clulas mesangiales: macrofgicas y contrctiles. Tambin secretan
citocinas que intervienen en el dao glomerular.
o Matriz mesangial.
Funciones del glomrulo
Funcin principal: permitir el paso de agua y solutos de pequeo peso
molecular.
Endotelio Epitelio Mesangio
Forma la membrana Formar la membrana Clulas como macrfagos
basal basal Clulas como las del
Tono vasomotor Eliminar las sustancias msculo liso
Favorece la ancladas Secrecin de citocinas.
inflamacin Nefrina
1. Glomerulonefritis
La glomerulonefritis se define como una enfermedad caracterizada por la
inflamacin intraglomerular y por la proliferacin celular asociada con
hematuria. Esta definicin, sealan los autores, excluye diversas
glomerulopatas no proliferativas o esclerosantes como la glomerulopata
membranosa, la glomeruloesclerosis focal segmentaria y la nefropata
diabtica.
Mecanismos de inflamacin glomerular
Un nmero de procesos patognicos han sido implicados en la induccin,
resolucin y progresin de la inflamacin del glomrulo. El depsito de
anticuerpos as como la inmunidad mediada por clulas son dos de los
procesos ms estudiados, dicen los expertos, pero otros mecanismos
productores de dao tisular causan lesin glomerular.
Luego del comienzo de la lesin glomerular, se activan diversas vas
proinflamatorias, tanto en clulas infiltrantes como en clulas propias del

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glomrulo. La activacin del complemento, el influjo de leucocitos
circulantes, la sntesis de citoquinas, la liberacin de enzimas proteolticas,
la activacin de la cascada de coagulacin, la generacin de mediadores
lipdicos proinflamatorios, han sido demostradas en la glomerulonefritis
experimental y en un grado ms limitado en humanos. Las clulas
residentes dentro del rin se activan luego de la lesin y participan en
subsiguientes procesos destructivos y restaurativos. Adems, el grado y la
composicin de la matriz extracelular se modifican, proceso que puede
facilitar la activacin y proliferacin de tanto las clulas residentes como
infiltrativas.
Otros procesos, citan los autores, controlan la amplificacin, progresin o
resolucin de la glomerulonefritis. Alteraciones adaptativas hemodinmicas
en los glomrulos que quedan funcionales causan hiperfiltracion,
hipertensin intraglomerular y estrs intravascular anormal. Estas fuerzas
fsicas alteradas pueden exacerbar la lesin glomerular. Dependiendo de las
clulas afectadas, la apoptosis o la muerte celular programada pueden
jugar un rol tanto en la resolucin de la enfermedad como en su
profundizacin. Los mecanismos que controlan si habr progresin hacia la
cicatrizacin o resolucin y mantenimiento de la funcin glomerular
permanecen poco claros.
Sndromes clnicos
Hematuria asintomtica
La hematuria asintomtica se define como la sangre detectada tanto
macroscpicamente como microscpicamente en la orina de los pacientes
que tienen tasas de filtracin glomerular normal y ninguna evidencia de
enfermedad sistmica que afecte a los riones. Muchos pero no todos los
pacientes con hematuria asintomtica resultante de una glomerulonefritis
tambin tienen proteinuria. Las biopsias renales de estos pacientes
muestran comnmente uno de los dos patrones proliferativos de
inflamacin: glomerulonefritis proliferativa focal en la cual menos del 50%
de los glomrulos han incrementado el nmero de clulas epiteliales,
mesangiales o endoteliales o la glomerulonefritis mesangioproliferativa, ya
sea focal o difusa (involucrando 50% del glomrulo), en la cul la
proliferacin de las clulas mesangiales es la anormalidad predominante.
La nefropata por IgA en un ejemplo de esta ltima y es la forma ms
comn en el mundo, as como una causa frecuente de hematuria
asintomtica. Varias lneas de evidencia indican que esta nefropata se
debe a una regulacin alterada en la sntesis o la estructura de la IgA; la
frecuente asociacin entre hematuria e infecciones del tracto respiratorio o
gastrointestinal sugiere que la produccin anormal de IgA es gatillada por la
exposicin de la mucosa a antgenos exgenos.
La presentacin clnica ms comn de la nefropata por IgA (que ocurre en
el 50-60% de los casos) consiste en episodios de hematuria macroscpica.
Una variedad de tratamientos han sido utilizados con el fin de retrasar la
progresin de la enfermedad entre los que se pueden mencionar a los
glucocorticoides con o sin agentes citotxicos, aceite de pescado e
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, en todos los casos
sin resultados concluyentes.
Glomerulonefritis aguda
Es un sndrome caracterizado por el abrupto comienzo de hematuria
macroscpica, oliguria, falla renal aguda manifestada por una sbita
disminucin en la tasa de filtracin y retencin de lquidos en forma de
edemas e hipertensin.
La glomerulonefritis postestreptoccica aparece comnmente con las
caractersticas de la glomerulonefritis aguda y es representativa de un
grupo ms grande de glomerulonefriits postinfecciosas en la cual la lesin
glomerular resulta de los eventos inmunes desencadenados por bacterias,
virus y protozoarios. Ataca predominantemente a nios entre 2 y 10 aos.

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Como se encuentran regularmente depsitos de IgG y C3 dentro del
glomrulo, se sugiere que algn mecanismo autoinmune est involucrado en
la patogenia de la lesin glomerular.
Mediante la microscopa ptica, la glomerulonefritis postestreptoccica
aparece como un proceso proliferativo difuso con incremento de clulas
mesangiales y endoteliales, frecuentemente acompaado por infiltracin de
la luz capilar y el mesangio por polimorfonucleares, monocitos y eosinfilos.
Es una enfermedad aguda y reversible caracterizada por una recuperacin
espontnea en la gran mayora de los pacientes.
Glomerulonefritis rpidamente progresiva
Este sndrome clnico se caracteriza por los signos de la glomerulonefritis ya
descriptos y una rpida declinacin de la funcin renal que puede conducir
a una falla terminal en el lapso de das o semanas. Afortunadamente,
sealan los autores, este sndrome alcanza solo el 2 al 4 % de los casos
totales de glomerulonefritis. El hallazgo patolgico ms significativo est
constituido por la presencia de clulas en semiluna alrededor de la mayora
de los glomrulos que resultan de la proliferacin de clulas epiteliales
parietales y fagocitos mononucleares dentro de la cpsula de Bowman y
quizs del reclutamiento de fibroblastos.
Este sndrome puede presentarse como una alteracin primaria, en ausencia
incluso de otras enfermedades glomerulares o sistmicas, y se clasifica de
acuerdo a la presencia o ausencia de inmunodepsitos y de su aspecto en la
microscopa de inmunofluorescencia. A menos que aparezca complicada por
otra enfermedad sistmica, este sndrome tiene un comienzo insidioso con
sntomas no especficos como malestar y letargo. Debe ser tratada de
manera agresiva, ya que una demora en el diagnstico reduce
notablemente las posibilidades de recuperacin renal, que es muy baja sin
tratamiento.
Sndrome nefrtico
Se caracteriza por proteinuria elevada, hipoalbuminemia, edemas y grado
variable de hiperlipidemia y lipiduria. Ocurre como una complicacin de
una gran variedad de enfermedades sistmicas, incluyendo la diabetis
mellitus, el lupus eritematoso sistmico y la amiloidosis. Adems, puede ser
precipitado por ciertas drogas, neoplasias y diversos agentes infecciosos
(virus de hepatitis B, C y SIDA). En los adultos, la lesin histolgica ms
comn es la glomeruloesclerosis segmentaria focal, glomerulopata
membranosa, y glomerulonefritis proliferativa progresiva. A pesar de que
esta ltima es la menos comn de estas entidades, se la detecta
frecuentemente asociada con el sndrome nefrtico.
Aproximadamente la mitad de los pacientes con glomerulonefritis
membranosa proliferativa presentan sndrome nefrtico, mientras que el
resto presentan glomerulonefritis aguda o anormalidades renales
asintomticas. Es rara una remisin espontnea y la enfermedad
generalmente tienen un curso crnico y progresivo.
Glomerulonefritis crnica
Se manifiesta por una insuficiencia renal progresiva en pacientes con
inflamacin glomerular, hematuria e hipertensin frecuente.
El rin es el rgano mas comnmente afectado por el lupus eritematoso
sistmico y la nefropata lpica es una de las manifestaciones ms graves de
esta enfermedad autoinmune. En una minora de los pacientes que
presentan esta afeccin, se desarrolla una enfermedad crnica que termina
en la insuficiencia renal.
El espectro clnico de la nefritis lpica oscila entre anormalidades urinarias
leves hasta la falla renal aguda y crnica. Se desarrolla comnmente dentro
de los tres aos de realizado el diagnstico de la enfermedad de base. Una
hematuria asintomtica o proteinuria no-nefrtica pueden ser las nicas
claves que sealen la participacin del rin en esta enfermedad, y

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deberan sugerir la realizacin de otras pruebas para poner de manifiesto el
compromiso renal.
2. Glomerulonefritis Aguda Difusa
Esta nefropata est relacionada con diversas cepas del estreptococo -
hemoltico del grupo A. Las cepas nefritognicas ms frecuentes en
infecciones farngeas son la 1, 2, 3, 4, 12, 18, 45, 49, 55, 57 y 61, y en
piodermitis e imptigos, la 2, 49, 55, 57 y 60. Se han comunicado algunos
casos asociados a otros agentes infecciosos como neumococos, estfilococos
y virus. Estadsticamente la probabilidad de que se desarrolle la nefropata
despus de una infeccin estreptoccica vara de 2 a 25% siendo la mayor
en las piodermitis. Despus de la infeccin existe un perodo de latencia de
10 a 20 das, despus del cual aparece en forma ms o menos brusca un
sndrome nefrtico agudo, caracterizado por edema, hipertensin arterial,
oliguria, hematuria, proteinuria y compromiso de la funcin renal. Es muy
frecuente en nios de 5 a 15 aos de edad, aunque ha sido observada en
personas mayores de 70 aos.
Morfologa
Microscopa de luz.
Esta inflamacin en el glomrulo consiste en proliferacin celular,
especialmente de clulas mesangiales; en tumefaccin de todas las clulas
fijas y en un componente exudativo. Este corresponde a polimorfonucleares
y monocitos, que se encuentran tanto en lmenes capilares como fuera de
ellos, en el mesangio o por debajo del endotelio. A veces hay fibrina tanto
en el glomrulo como en el espacio capsular. El glomrulo aumenta de
tamao, pierde el ondulado contorno capilar de sus lobulillos, que aparecen
hinchados, de bordes parejos y prcticamente sin lmenes capilares
visibles. El componente inflamatorio intersticial es, en general, poco
acentuado y se observa predominantemente en reas periglomerulares
(nefritis de acompaamiento).
Microscopa electrnica.
Destacan depsitos densos que corresponden a complejos inmunes. Los
depsitos se ubican en el mesangio, otros son subepiteliales en forma de
jorobas (humps ), otros, muy circunscritos y pequeos, se hallan dentro de
la lmina densa de la membrana basal. A veces se encuentran depsitos
subendoteliales
Inmunofluorescencia.
Hay acentuada positividad especialmente para C3 en forma de grnulos
grandes dispersos, a modo de cielo estrellado, en forma de guirnaldas que
demarcan los contornos lobulillares o de grnulos predominantemente
mesangiales.
El diagnstico morfolgico de la glomerulonefrtis aguda difusa puede
hacerse con seguridad dentro de las primeras ocho semanas de la
enfermedad. Ms tarde se hace cada vez ms difcil reconocer las
alteraciones propias de esta nefropata.
Evolucin
La inflamacin glomerular cursa hacia la normalidad en la mayora de los
casos, especialmente en los nios, la normalizacin morfolgica ocurre
despus de un ao y medio de iniciada la enfermedad. La sintomatologa
clnica regresa mucho antes. Pero existen algunos casos en que la
inflamacin glomerular deja secuelas o no desaparece del todo, y en que
persisten depsitos de complejos inmunes especialmente en el mesangio.
No es posible identificar los casos que tendrn esta evolucin, al comienzo
de la enfermedad. Se ha demostrado que algunos pocos de estos casos,
despus de 10 a 15 aos, pueden desarrollar una esclerosis glomerular focal
y segmentaria, que lleva a la destruccin del rin. En otros existe desde un
comienzo, adems de la inflamacin glomerular habitual, una proliferacin
celular glomrulo-capsular ms o menos extensa en forma de crecientes o

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medias lunas. Cuando stas comprometen ms del 50% del permetro
glomerular total de la biopsia, se trata de una variedad de glomerulonefritis
crecntica. Su evolucin no es hacia la curacin completa, sino por el
contrario es de mal pronstico, pero algunos casos pueden permanecer con
lesiones cicatrizales en forma estacionaria.
Es poco frecuente que la glomerulonefritis aguda difusa se repita en el
mismo enfermo. Cuando ello ocurre, las caractersticas morfolgicas son
similares en los nuevos episodios.
Patogenia
La relacin de las infecciones, especialmente de las estreptoccicas, con la
glomerulonefritis aguda difusa no ha podido se demostrada con exactitud.
Se trata, en todo caso, de una inflamacin glomerular mediada por
complejos inmunes. Probablemente hay fracciones antignicas
estreptoccicas que actan como factores nefritognicos, es decir, como
antgenos responsables de la nefritis, como por ejemplo, la
endoestreptosina, la neuraminidasa estreptoccica. Tambin participara un
mecanismo de inmunidad celular.
3. Glomerulonefritis Crecntica
Se denominan as las glomerulopatas que tienen en comn una
proliferacin celular glomrulo-capsular generalmente en forma de medias
lunas en ms del 50% del permetro glomerular total. Forman parte de ella
monocitos (clulas estereasa-positivas), clulas epiteliales, fibrina y algunas
clulas intersticiales. La estructura glomerular presenta habitualmente
interrupciones completas de la pared capilar. La proliferacin glomrulo-
capsular primero es de tipo celular y evoluciona formndose pseudotbulos
o extensas zonas fibrocelulares, que terminan en cicatrices fibrohialinas
glomrulo-capsulares con prdida de la funcin del glomrulo. En animales
de experimentacin la media luna sin monocitos no llega a la organizacin
fibrosa sin que se sintetice colgeno tipo I. Las glomerulonefrtis crecnticas
no constituyen una enfermedad glomerular o renal especfica, sino que
corresponden a una expresin morfolgica de diferentes enfermedades. Su
caracterstica clnica es la insuficiencia renal progresiva, que en pocas
semanas o meses llega a la insuficiencia renal terminal.

Formas anatomocnicas
Formas secundarias
Las glomerulonefritis crecnticas pueden ser secundarias a enfermedades
generales como: lupus eritematoso generalizado, sndrome de Schnlein-
Henoch, granulomatosis de Wegener, crioglobulinemia, microangetis
necrotizante del tipo de la panarteritis nodosa, endocarditis bacteriana,
glomerulonefritis del shunt , leucemias y otras.
Formas primarias
Aquellas en que no es posible identificar una enfermedad general se
clasifican en tres grupos segn el examen con inmunofluorescencia de la
lesin glomerular.
Glomerulonefritis crecntica tipo I
Hay positividad lineal especialmente para IgG, despus, tambin para C3.
Dos tercios de las glomerulonefritis crecnticas de este tipo corresponden al
sndrome de Goodpasture y el otro tercio carece de manifestaciones
pulmonares (sndrome de Goodpasture sin compromiso pulmonar). La lesin
glomerular es similar en ambos grupos y se produce por un mecanismo
inmunolgico anti-membrana basal glomerular. Se desencadena por un
defecto de un componente proteico de la cadena a-3 del colgeno IV. Este
componente, desenmascarado por diversas causas de su condicin oculta,
permite que se formen anticuerpos contra la membrana basal glomerular.
La lesin hemorrgica pulmonar se explica porque la membrana basal en

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este rgano tambin tiene el componente referido, que otras membranas
basales del organismo no poseen. Es ms frecuente en adultos jvenes. La
enfermedad anti-membrana basal glomerular fue descrita
experimentalmente como una nefritis nefrotxica por Masugi. En la nefritis
experimental de Masugi se inyecta al ratn suero nefrotxico anti-ratn
obtenido del conejo. A los 20 minutos se produce una glomerulonefritis por
unin de los anticuerpos IgG anti-membrana basal inyectados con la
membrana basal glomerular (fase heterloga, inmunofluorescencia:
positividad lineal continua). Estos anticuerpos inducen la formacin de
autoanticuerpos y pueden activar el complemento despus de 7 a 10 das
(fase autloga). La nefritis de Masugi corresponde a una reaccin
histotxica de hipersensibilidad tipo II.
Glomerulonefritis crecntica tipo II
Hay positividad granular o nodular o de ambas formas, difusa y global,
debido a depsitos de complejos inmunes, que al microscopio electrnico se
presentan como depsitos densos. Generalmente este tipo corresponde a
variedades de glomerulonefritis aguda difusa, de glomerulonefritis
mesangiocapilar y, menos frecuentemente, de la enfermedad de Berger.
Glomerulonefritis crecntica tipo III
El examen con inmunofluorescencia es negativo. Al microscopio electrnico
los hallazgos son similares a los del tipo I (sin depsitos densos). La
patogenia de esta lesin glomerular es desconocida, pero se piensa que un
buen nmero de casos se explicaran por una angetis o angiopata como
causa de la ruptura de capilares glomerulares y de la proliferacin celular
glomrulo-capsular. Se observa ms frecuentemente en adultos mayores.
Pronstico
Es importante, por una parte, diferenciar los tres tipos de glomerulonefritis
crecnticas primarias porque el pronstico y tratamiento es diferente, y por
otra parte, distinguir estos tipos de las formas secundarias, en que el
pronstico y tratamiento est ligado al de la enfermedad original.
En todo caso, en general, el pronstico de las formas descritas no es bueno.
Se tratan en la actualidad con medidas extremas de inmunosupresin. La
infeccin intercurrente es la causa ms importante de mortalidad de estos
enfermos.
4. Glomerulonefritis Mesangiocapilar Tipo I
Presentacin y evolucin
Clnicamente puede manifestarse como un sndrome nefrtico, hematuria o
proteinuria aisladas o combinadas, hipertensin arterial, sndrome nefrtico
o como una insuficiencia renal. La mitad de los casos tienen
hipocomplementemia. La enfermedad se presenta con mayor frecuencia
entre los 10 y 35 aos de edad. Es muy rara en menores de 5 aos y en
mayores de 60.
Las glomerulonefritis mesangiocapilares evolucionan todas
irremediablemente a la destruccin renal completa en perodos de tiempo
variables, por lo general, en 10 a 15 aos.
Morfologa
Se caracteriza por expansin del mesangio debida a proliferacin celular
mesangial y por depsitos de complejos inmunes especialmente en la matriz
mesangial. La proliferacin celular a veces adopta una disposicin nodular.,
de ah que algunos hablen de glomerulonefritis lobulillar. En la expansin
referida el mesangio se extiende hacia el asa capilar libre a travs de la
lmina rara interna interponindose entre la lmina densa de la membrana
basal y la clula endotelial o su lmina fenestrada. Este proceso se conoce
como interposicin mesangial circunferencial. Por este mecanismo se llega
al cierre del lumen capilar y con ello, a la destruccin glomerular completa.
En impregnaciones argnticas las asas capilares con interposicin mesangial
aparecen engrosadas, delaminadas, irregulares, con imgenes de doble

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contorno debido a la tincin con plata de la membrana basal y de la matriz
mesangial. Cuando tienen abundantes depsitos inmunes, en la
hematoxilina-eosina toman el aspecto de asas de alambre (haciendo
referencia a asas brillantes de alambre de cobre). Puede asociarse a
proliferacin celular glomrulo-capsular (formas crecnticas), lo que
tambin termina en un glomrulo obsoleto.
El examen con inmunofluorescencia demuestra complejos inmunes positivos
para factores del complemento e inmunoglobulinas, en forma de gruesos
grumos o ndulos mesangiales, que comprometen tambin asas capilares. A
veces stas dan la tpica imagen de asas de alambre.
El cuadro morfolgico no es exclusivo de esta glomerulopata. Uno similar
puede encontrarse en diversas enfermedades generales con compromiso
renal secundario, como: lupus eritematoso generalizado, cirrosis heptica,
endocarditis bacteriana, nefropata del shunt, variantes evolutivas de la
glomerulonefrtis aguda difusa y otras.
Segn algunos autores en la patogenia de la glomerulonefritis
mesangiocapilar tipo I intervendran deficiencias congnitas de algunos
factores del complemento (C2, C3, C4, C6, C7, C8).
5. Glomerulonefritis Mesangiocapilar Tipo II
Presentacin y evolucin
Su frecuencia en nuestra casustica es muy baja, predomina en nios y
adultos jvenes. Se asocia frecuentemente a lipodistrofia parcial (prdida
del panculo adiposo de cara, brazos y parte superior del trax). Se
reproduce en cerca del 90% de los trasplantes renales, pero es raro que
conduzca a la prdida del rin trasplantado.
Morfologa
Se caracteriza por depsitos densos en la lmina densa de la membrana
basal que se extienden ampliamente comprometiendo prcticamente toda
la membrana basal . Se encuentran tambin en la membrana basal de la
cpsula parietal de Bowman y de los tbulos renales y se los ha descrito
adems en el bazo. El aspecto al microscopio de luz es similar al de la
glomerulonefritis mesangiocapilar tipo I. Los depsitos aparecen como
lneas refringentes eosinfilas en las preparaciones con hematoxilina-
eosina. Con inmunofluorescencia no se ven los depsitos densos
intramembranosos, pero hay positividad en la zona mesangial
especialmente para C3.
Etiologa y patogenia
La causa es completamente desconocida. Se ha planteado la posibilidad de
que se trate de un defecto no inmune de la membrana basal, por lo que
acumulara el material denso.
Otras glomerulonefritis mesangiocapilares.
Se han descrito otras formas de glomerulonefritis mesangiocapilar con
caracteres morfolgicos en parte diferentes de los del tipo I y II. Todas
estas formas tienen una evolucin similar a la de estos dos tipos, as,
tambin llevan a la insuficiencia renal terminal
6. Enfermedad de Berger
Es la ms frecuente de todas las glomerulopatas primarias, ya que
representa el 25% de los casos. Se ha demostrado que es la glomerulopata
ms frecuente en gran parte del mundo: Europa, Asia, Australia,
Centroamrica y Sudamrica, es excepcionalmente poco frecuente en los
Estados Unidos, Canad y en la poblacin negra.
Clnicamente se caracteriza por hematuria, la mayora de las veces, aislada.
Ocasionalmente se presenta como hipertensin arterial, sndrome nefrtico,
insuficiencia renal aguda o crnica; raras veces, como un sndrome nefrtico
o como una glomerulonefritis rpidamente progresiva. Ocurre a cualquier
edad, pero es ms frecuente en jvenes de 15 a 30 aos.

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CLASE FISIOPATOLOGIA CLINICA 2008

Morfologa
Tiene como caracterstica fundamental la presencia de depsitos de IgA
exclusiva o predominantemente mesangiales y de depsitos densos
mesangiales en la microscopa electrnica. En un comienzo, la lesin est
circunscrita al mesangio, pero al aumentar la celularidad mesangial y
hacerse posisitivos los depsitos tambin para C3 y otras inmunoglobulinas,
la lesin se extiende a las asas capilares en forma de interposicin
mesangial. Frecuentemente se asocia entonces a proliferacin celular
glomrulo-capsular, lo que lleva a la destrucccin del glomrulo
comenzando por lesiones segmentarias que paulatinamente se hacen
globales. Hay, adems, irregularidades segmentarias de la membrana basal
glomerular y, ocasionalmente, rupturas de la pared capilar. Estas ltimas
alteraciones pueden estar relacionadas con la hematuria tan caracterstica
de esta enfermedad. Los glbulos rojos pasaran al espacio urinario por
zonas muy estrechas de interrupcin de la membrana basal, lo que se ha
dado como explicacin de eritrocitos dismrficos observados en el
sedimento urinario.
Segn el grado de extensin de la destruccin glomerular y el del
compromiso mesangial, las lesiones glomerulares se han ordenado, de
menor a mayor, en cinco formas o grupos: 1) con muy escasos y pequeos
depsitos mesangiales de IgA; 2) con lesiones mnimas y depsitos
importantes de IgA circunscritos al mesangio; 3) con lesiones destructivas
glomerulares de menos del 50% del rea glomerular total; 4) con 50 a 80%
de destruccin glomerular y 5) con destruccin glomerular completa.
Pueden existir formas crecnticas, formas con nefropata extramembranosa
y otras con nefritis intersticial importante.
Morfolgicamente esta enfermedad es similar a la glomerulopata observada
en la enfermedad de Schnlein-Henoch, pero en sta la lesin, en la
mayora de los casos, sana, con o sin cicatrices, lo que no ocurre en la
enrfermedad de Berger. Una glomerulopata similar a la de esta ltima
enfermedad, se ha observado en numerosas enfermedades, especialmente
en aquellas de naturaleza infecciosa en que se comprometen mucosas
secretoras de IgA. Estas enfermedades se indican la tabla siguiente.
Evolucin
Todas las biopsias renales seriadas en estos pacientes, han demostrado
progresin de las lesiones, en algunos casos, muy lenta y poco destructiva.
Los tres primeros grupos son, en general, de buen pronstico. Los nios
presentan habitualmente alguna de estas tres primeras formas. Los casos
del cuarto grupo llegan en corto tiempo a la insuficiencia renal terminal.
La enfermedad de Berger se reproduce en el 50% de los trasplantes renales
dentro de los primeros 4 aos, pero en la mayora de los casos no ocasiona
deterioro de la funcin del rin trasplantado.
Patogenia
La enfermedad de Berger se la ha relacionado patogenticamente con
niveles elevados de IgA en la sangre, lo que favorecera el depsito de esta
substancia en la matriz mesangial. Sin embargo, slo en la mitad de los
casos el nivel de IgA en la sangre est elevado, de ah que se investiguen
otras hiptesis (disrregulacin inmunolgica de linfocitos T y factores
genticos, entre otras).
7. Glomerulonefritis Extracapilares: Clasificacin
Las glomerulonefritis extracapilares (GNEC) se definen por la presencia de
necrosis del ovillo glomerular y de una proliferacin celular que ocupa el
espacio de Bowman.
Las glomerulonefritis extracapilares se caracterizan por una insuficiencia
renal rpidamente progresiva y una proliferacin celular o semiluna que
ocupa el espacio urinario (en situacin extracapilar). La semiluna es una de

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las etapas de un proceso evolutivo complejo. La formacin de la semiluna
sucede a una lesin de necrosis del ovillo con ruptura de la pared capilar
glomerular y con depsito de fibrina. De all el trmino de glomerulonefritis
necrotizante focal y segmentaria que tambin se utiliza.
La proliferacin extracapilar es un factor de mal pronstico, y de una forma
general si ms del 50% de los glomerulos tienen semiluna, existe una
insuficiencia renal aguda. Esto justifica el trmino de glomerulonefritis
rapidamente progresiva que tambin se utiliza para designar esta
glomerulonefritis.
La glomerulonefritis extracapilar puede ser pura, si la proliferacin celular
es la lesin esencial del glomrulo, tambin puede aadirse a distintas
lesiones glomerulares, cuando complica la evolucin de una enfermedad
glomerular primaria o secundaria (enfermedad de Berger, glomerulonefritis
membranoproliferativa y Sndrome de Scnlein Henoch principalmente).
La insuficiencia renal rpidamente progresiva puede ser la principal
manifestacin de una GNEC cuando se trata de una forma primaria, pero en
la mayora de los casos esta asociada o es secundaria a una enfermedad
sistmica (vasculitis, infeccin, enfermedad del colgeno etc.)
Las vasculitis se caracterizan por la inflamacin de la pared de los vasos
sanguneos. Esta lesin puede producir estenosis u oclusin de la luz
vascular por proliferacin de la intima o por trombosis. En la gran mayora
de los casos no se llega a evidenciar un agente causal. La identificacin de
los anticuerpos anticitoplasma del neutrfilo (ANCA) implicados en la
patogenia de la lesin, ha permitido precisar conceptos etiopatognicos
permitiendo una nueva clasificacin de las vasculitis, y facilita la rapidez de
su diagnstico y la precocidad en el inicio del tratamiento.
Las glomerulonefritis extracapilares forman un conjunto heterogneo del
punto de vista histolgico, clnico y etiolgico. Siguen siendo complejas las
clasificaciones propuestas segn se da prioridad como criterio de
clasificacin a los datos de la inmunofluorescencia de la biopsia renal, al
carcter primario o secundario de la enfermedad, a la asociacin a ANCA.
Exponemos a continuacin las dificultades encontradas en la clasificacin
de nuestra serie de GNEC desde que se determinan los ANCA en nuestro
centro.
Anticuerpos anticitoplasma del neutrfilo
Se describen dos patrones de inmunofluorescencia, el patrn citoplasmtico
(C-ANCA), y el patrn perinuclear (P-ANCA). Los antgenos correspondientes
estn localizados en los grnulos primarios, a o azurfilos de los
granulocitos. El antgeno responsable de la aparicin de los C-ANCA es una
enzima proteoltica, la proteinasa 3 (PR3), en el caso de los P-ANCA, esta
esencialmente implicada la mieloperoxidasa (MPO), pero tambin otros
antgenos de los granulos azurfilos como la catepsina G, la protena CAP57,
la lactoferrina o la peroxidasa.
PR3 y MPO se expresan en la membrana de los granulocitos estimulados por
citoquinas como la IL-1, TNF o INF-a. La unin de los ANCA a los antgenos
correspondientes induce la degranulacin de los leucocitos con liberacin
de enzimas proteolticas y radicales libres de oxgeno.
Clasificacin de las GNEC
Segn la topografa de los depsitos de inmunoglobulinas y complemento en
el ovillo glomerular podemos distinguir tres situaciones:
- fijacin lineal de IgG en las membranas basales glomerulares
- depsitos granulares de inmunoglobulinas y de complemento en los
glomrulos
- ausencia de depsito de inmunoglobulinas y de complemento en los
glomrulos

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CLASE FISIOPATOLOGIA CLINICA 2008
8. Glomerulonefritis Rpidamente Progresivas
Sndrome que se caracteriza morfolgicamente por necrosis focal y
segmentaria y proliferacin de clulas epiteliales (semilunas) en la mayor
parte de los glomrulos y clnicamente por una insuficiencia renal
fulminante con proteinuria, hematuria y cilindros hemticos.
Etiologa, incidencia y clasificacin
La glomerulonefritis rpidamente progresiva (GNRP) es infrecuente. Se
suele ignorar su patogenia y las causas inmediatas son diversas Los estudios
de inmunofluorescencia y biopsia permiten clasificar este proceso, aunque
en algunos casos los datos de laboratorio sugieran ms de un sndrome.
La GNRP pauciinmune representa el 50% de todos los casos de GNRP y se
caracteriza por la ausencia de depsitos de complemento o complejos
inmunes en el glomrulo. Los ANCA se consideran un marcador serolgico de
GNRP pauciinmune asociada con vasculitis sistmica o con los casos en que
falta de evidencia de enfermedad extrarrenal. Los pacientes tienen
anticuerpos contra la proteinasa 3 de los leucocitos (citoplasmtica o C-
ANCA), anticuerpos antimieloperoxidasa (perinucleares o P-ANCA) o contra
ambos.
La GNRP por complejos inmunes representa un 40% de los casos de GNRP y
parece que es idioptica, aunque se ha relacionado con la penicilamina, la
sfilis y los tumores malignos en algunos pacientes. Suelen existir evidencias
de enfermedad sistmica, como LES, prpura de Henoch-Schnlein y
crioglobulinemia mixta. En algunos pacientes se superpone la GNRP con
otras enfermedades renales primarias (GNMP, nefropata IgA, nefropata
membranosa).
La enfermedad por anticuerpos contra la MBG constituye un 10% de los
casos de GNRP y es idioptica. El antgeno primario es un componente del
colgeno de tipo IV, aunque tambin las clulas T autorreactivas
contribuyen al desarrollo de los anticuerpos contra la MBG en el glomrulo y
alvolos. Se reconocen anticuerpos contra la MBG en la sangre y se pueden
detectar en la membrana basal glomerular mediante inmunofluorescencia.
En el 60 al 90% de los pacientes el anticuerpo reacciona de forma cruzada
con la membrana basal alveolar y produce una alveolitis con hemorragia
pulmonar. La lesin renal con afectacin pulmonar (gripe, exposicin a
hidrocarburos, tabaquismo crnico) sugiere una lesin pulmonar simultnea,
que permite que los anticuerpos circulantes accedan a los alvolos.
Morfologa
Se produce una proliferacin focal de las clulas epiteliales glomerulares, a
veces entremezcladas con numerosos neutrfilos, que forma una masa
celular en semiluna, que rellena el espacio de Bowman en el 50 al 100% de
los glomrulos renales. El penacho glomerular suele aparecer hipocelular y
se colapsa. No es infrecuente la necrosis del penacho o de la semiluna, que
puede representar la alteracin ms frecuente. En dichos pacientes se
deben buscar evidencias de vasculitis.
El edema intersticial suele ser una caracterstica notable en fases iniciales.
Es difuso y se acompaa de infiltracin por diversos tipos de clulas
inflamatorias; cuando este fenmeno es extenso predominan los
mononucleares. Entre los cambios iniciales en los tbulos destacan la
formacin de vacuolas y gotas hialinas y, en los tbulos distales, la
formacin de cilindros de hemates y hialinos. Cuando progresa la
enfermedad, se produce atrofia con engrosamiento de la MBG. El intersticio
se fibrosa de forma difusa y disminuye el nmero de clulas inflamatorias.
La alteracin ms importante que se observa con microscopio de
fluorescencia es el depsito lineal de IgG (generalmente asociado con C3
segmentario), aunque este patrn no es constante ni especfico, pudiendo
observarse en la nefropata diabtica y la GN fibrilar. Sin embargo, en estos
casos el depsito de IgG es inespecfico y en semilunas, no se reconocen
anticuerpos anti-MBG circulantes y existen otras alteraciones histolgicas

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CLASE FISIOPATOLOGIA CLINICA 2008
destacables (glomerulosclerosis diabtica, fibrillas detectables con
microscopa electrnica en la GN fibrilar).
En la GNRP por complejos inmunes grave se producen depsitos difusos
irregulares de IgG y C3, con frecuente proliferacin de las clulas
intraglomerulares y formacin de semilunas. En otros casos no resulta
posible detectar depsitos de IgG o complemento. Sin embargo, se produce
fibrina en las semilunas cualquiera que sea el patrn de fluorescencia.
Signos y sntomas
La presentacin clnica puede ser similar a las enfermedades agudas no
progresivas, pero el inicio suele ser ms insidioso, destacando la debilidad,
la fatiga y la fiebre. Tambin se producen con frecuencia nuseas y
vmitos, anorexia, artralgias y dolor abdominal. Un 50% de los pacientes
presentan edema y antecedentes de un proceso seudogripal 4 semanas
antes del inicio de la insuficiencia renal, al que suele seguir una oliguria
grave. Pocos pacientes tienen antecedentes de proteinuria. La hipertensin
es poco frecuente y no suele ser grave. En algunas ocasiones se observa
asociacin entre la GNRP y manifestaciones pulmonares
Hallazgos de laboratorio y diagnstico
Se caracteriza por una azoemia de gravedad variable. Tambin existe
siempre una hematuria, con frecuencia macroscpica, y cilindros de
hemates, siendo habitual el sedimento telescpico (cilindros leucocitarios,
granulosos, creos y anchos). La anemia, en ocasiones grave, es un hallazgo
constante y la leucocitosis es frecuente.
Se debe sospechar una GNRP pauciinmune ante los pacientes con ttulos de
ANCA significativos. La granulomatosis de Wegener se asocia con C-ANCA en
el 90% de los casos, mientras que la GN necrotizante idioptica se asocia
con P-ANCA en el 80% de los casos. En la poliarteritis microscpica se
observa una distribucin relativamente igual de P-ANCA y C-ANCA.
La GNRP por complejos inmunes se debe sospechar ante un paciente con
ttulos elevados de anticuerpos frente a estreptococos, complejos inmunes
circulantes o crioglobulinemia. La hipocomplementemia es frecuente en
este tipo de GNRP, siendo poco habitual en la producida por anticuerpos
anti-MBG. Resulta til una serologa positiva para anticuerpos anti-MBG
circulantes, ya que los anticuerpos tienden a desaparecer en 3 a 6 meses.
La ecografa o la radiografa (sin contraste) pueden mostrar unos riones
inicialmente aumentados de tamao, que van disminuyendo de forma
progresiva.
Resulta esencial obtener una biopsia en fases precoces de una posible GNRP
para poder establecer el diagnstico, determinar el pronstico y planificar
el tratamiento. Tambin se deben realizar estudios serolgicos y analizar
los posibles procesos infecciosos.
Pronstico y tratamiento
Si el sndrome es idioptico, la remisin espontnea es rara y un 80% de los
pacientes evolucionan hacia una nefropata terminal en 6 meses. Es
frecuente la anuria irreversible y los pacientes no dializados mueren en
pocas semanas. Sin embargo, la funcin renal puede mejorar con
tratamiento en caso de GN postinfecciosa, lpica, granulomatosis de
Wegener o poliarteritis nodosa. Los pacientes que recuperan la funcin
renal normal pueden tener cambios histolgicos, sobre todo glomerulares,
correspondientes fundamentalmente a hipercelularidad con poca o nula
esclerosis en el penacho glomerular o en las clulas epiteliales y mnima
fibrosis intersticial. El pronstico es malo en los pacientes mayores de 60
aos con insuficiencia renal oligrica o en aquellos con semilunas
circunferenciales en >75% de los glomrulos.
Cuando se observa una enfermedad por semilunas grave en una biopsia sin
colapso extenso de los glomrulos, lesiones tubulointersticiales ni
enfermedad o infeccin multisistmica, se debe iniciar precozmente el

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CLASE FISIOPATOLOGIA CLINICA 2008
tratamiento (creatinina srica <5 mg/dl [<440 m mol/l]), para que su
eficacia sea ptima. Los pacientes sin enfermedad poranticuerpos anti-MBG
que necesitan dilisis en fases iniciales pueden beneficiarse tambin deeste
tratamiento. El tratamiento con pulsos de metilprednisolona (1 g/d i.v. en
30 min durante 3 a 5 d seguidos de 1 mg/kg/d de prednisona oral) puede
llegar a reducir los niveles de creatinina srica o retrasar la dilisis durante
>3 aos en un50% de los pacientes con GNRP pauciinmune o por complejos
inmunes. Los pacientes con ANCA positivos se pueden beneficiar de la
adicin de ciclofosfamida oral, 1,5 a 2 mg/kg/d. La administracin de
pulsos mensuales de ciclofosfamida puede conseguir la reduccin de los
efectos adversos, pero todava no se ha definido su importancia.
Cuando la respuesta al tratamiento farmacolgico no es eficaz o es
incompleta, se realiza una plasmafresis para eliminar los anticuerpos
libres, los complejos inmunes intactos y los mediadores de la inflamacin
(p. ej., fibringeno, complemento). La plasmafresis con realizacin de
intercambios de 4 litros diarios durante 14 d se considera el tratamiento de
eleccin de la enfermedad por anticuerpos anti-MBG. En la GNRP
pauciinmune o por complejos inmunes se suelen realizar intercambios de 3
a 4 litros durante 4 a 6d. La prednisona y la ciclofosfamida reducen al
mnimo la formacin de anticuerpos nuevos. Resulta fundamental la
monitorizacin estrecha durante la plasmafresis para evitar las infecciones
que amenazan la vida y los efectos farmacolgicos adversos.
La dilisis de mantenimiento debera ser sustituida por el tratamiento de la
patologa renal primaria. El trasplante renal presenta el riesgo de
reaparicin de la patologa renal inicial sobre el rin implantado.
9. Nefropata IgA
La nefropata IgA es la glomerulonefritis primaria ms frecuente. Se
caracteriza por la presencia de depsitos mesangiales de IgA de forma
aislada o de forma predominante sobre otras inmunoglobulinas. La
apariencia ms frecuente en microscopa ptica es la expansin de la matriz
mesangial con aumento de la celularidad mesangial, pero puede oscilar
desde los cambios mnimos a la presencia de semilunas.
La etiologa suele ser desconocida, aunque puede ser familiar y se ha
asociado a una larga de lista de enfermedades y pueden existir brotes de
hematuria macroscpica despus de infecciones.
Patogenia
Se desconoce, lo que ha impedido elaborar estrategias teraputicas
adecuadas. Parece existir una respuesta inmune anormal, que puede tener
una base gentica, y en la que participaran inmunocomplejos de IgA,
especialmente de IgA1, que se depositan o se forman localmente en el
mesangio. Se han descrito numerosas alteraciones en la inmunidad celular y
humoral sin que se sepa cual de ellas es realmente importante. La IgA1 de
estos pacientes contiene menos galactosa que la de los controles sanos.
Este defecto de glicosilacin podra deberse a una alteracin gentica o
funcional de las enzimas galactosiltransferasas y podra facilitar el depsito
mesangial de IgA. Se ha observado nefropata IgA en enfermedades con
disminucin del aclaramiento de IgA, como las hepatopatas crnicas. La
alta frecuencia de depsitos mesangiales de IgA en necropsias, incluso sin
un dao renal evidente permite sospechar que otros factores sean tambin
importantes en promover la lesin renal. Es posible que los
inmunocomplejos con IgG jueguen un papel nefritognico. Sea cual sea el
mecanismo desencadenante del depsito glomerular de IgA es probable que
la inflamacin glomerular y el dao tubulointersticial est causado por
mediadores celulares y solubles compartidos con otras glomerulonefritis. En
este sentido las clulas mesangiales secretan mediadores de la inflamacin
cuando los inmunocomplejos con IgA activan receptores para IgA.

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CLASE FISIOPATOLOGIA CLINICA 2008
Clnica
La nefropata IgA es ms frecuente en varones y suele diagnosticarse en la
edad media de la vida. La presentacin clnica ms frecuente es la
deteccin de microhematuria y proteinuria ligera, persistentes en
individuos sin otros sntomas renales.
Otras presentaciones incluyen hematuria macroscpica recurrente a las 24-
72h de una infeccin (20% de los casos), sndrome nefrtico (10%), fracaso
renal agudo (5%), insuficiencia renal crnica, hipertensin y sndrome
nefrtico. La frecuencia de los episodios de hematuria macroscpica
disminuyen con la edad y en los intervalos libres persiste microhematuria
y/o proteinuria. El sndrome nefrtico puede asociarse a una lesin en
microscopa ptica de cambios mnimos y en este caso se comporta con
frecuencia como un sndrome nefrtico de cambios mnimos, o bien a una
nefropata avanzada con insuficiencia renal e hipertensin arterial. El
fracaso renal agudo se puede deber a proliferacin extracapilar, que debe
ser tratada agresivamente, o puede coincidir con un brote de hematuria
macroscpica. En este caso se ha achacado al efecto txico de los
productos de degradacin de los hemates sobre los tbulos y se recupera
espontneamente.
La enfermedad de Schnlein-Henoch se ha considerado una forma sistmica
de la nefropata IgA.
Pruebas complementarias: Existe un aumento de la concentracin de IgA
srica en el 50% de los pacientes, pero este dato no tiene valor diagnstico.
El diagnstico de certeza requiere una biopsia renal con
inmunofluorescencia.
Pronstico
Entre los factores de mal pronstico destacan el sexo varn, edad >30 aos,
la hipertensin arterial, la proteinuria >1 g/da y la insuficiencia renal. El
conocimiento de los factores de mal pronstico es importante porque los
ensayos teraputicos deben concentrarse en los pacientes con ms altas
probabilidades de progresin. Sin embargo algunos datos de mal pronstico
pueden nicamente indicar un mayor tiempo de evolucin de la nefropata
antes del diagnstico.

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