PBE - Gestion de Risque Qualité - Part 1 Sur 2 - Participants PDF

Le Gnie de PBE au service
du Pharma & de la Biotech

Expert Sant Canada
Du gnie au service
des sciences de la vie
Gestion de risque
applique la validation
ICH Q9
1
Du gnie au service
des sciences de la vie SNCLavalin Pharma
+22 ANS *DIRECTEUR EXPERT
3
1
2
EXPRIENCE
NOTRE
INGNIERIE EXPERTISE
SCIENTIFIQUE
PROCDS SANT
INDUSTRIES
PHARMA SYST. BAT
BIOTECH VALIDAPRO CANADA
SNC LAVALIN
CONSULTATION
PHARMA
+ 80 PROJETS AUDIT AMO

4
6
CANADA REVUE CONCEPTION
FRANCE CONFORMIT URS
INDPENDANTEBP
SUISSE F, CGMP FDA APS/BOD
TUNISIE ASTM-BPE 2
MAROC ISO14644 RAA, APD
Du gnie au service ISPE
Expertise PBE au service des Pharma & Biotech
Du gnie au service
Analyse de risque applique la validation
Pourquoi ?
Comment ?
Combien ?
Quand ?
Quoi ?
Qui ?
O ?
vous la parole ..
4
Du gnie au service
Sommaire analyse de risque
applique la validation (1/2)
1. Dfinitions et normes applicables
2. Historique, cot et applications
3. Rglementations
4. Rappel des outils & mthodes existantes
5. Processus du Risk Management
6. Approche du Risk Assessment
7. Caractristiques du processus
8. Exploitation et maintenance 5
Du gnie au service
Sommaire analyse de risque
applique la validation (2/2)
9. Limites et primtre
10. Stratgie(s) de validation de procds
Les objectifs
Les principes
Les outils
Mthodologie dune analyse de risques relative un
procd de fabrication (AMDEC/FMEA)
11. Conclusion
12. Exercice pratique - tudes de cas / groupe
Systme deau purifie / Gnrateur de vapeur pure
Salle blanche
Ligne de remplissage strile (Lyophilisateur)
Presse comprim 6
Du gnie au service
Objectif de la formation
Objectif :
La formation vise de permettre aux participants
de transposer la thorie du Risk Management (ICH Q9) la
ralit pratique dans un contexte pharmaceutique.
Aprs un rappel des exigences rglementaires (ICH Q9, BP,
ISPE):
Lapproche Risk Management sera taye et pratique
travers plusieurs exemples concrets travaills en groupe:
Systme deau purifie / Gnrateur de vapeur pure
Salle blanche
Ligne de remplissage strile (Lyophilisateur)
Presse comprim 7
Du gnie au service
C&Q ?
C&Q ?
Du gnie au service
Nom dune personne des
dpartements ci- dessous
C&Q soutenu conjointement par :
lAQ,
l'ingnierie,
l'automatisation / IT.
Du gnie au service
Cadre rglementaire
Du gnie au service
10
Du gnie au service
Exigences rglementaires
Guidance
FDA, Guide to Inspection for Validation of Cleaning
Processes, 1993
FDA CDRH Guidance for Sterilants & Disinfectants, 1/3/00
ICH Q9, GMP for Pharmaceutical Active Ingredients
ICH Q10, Pharmaceutical Quality System
ASTM E2500 Standard Guide for Specification, Design,
and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical
Manufacturing Systems and Equipment
FMEA : MEC 763, Chapitre 7 LAMDEC. (Oct 2001)
ISPE, vol. 7, Risk Based Manufacture of Pharmaceutical
Products (p.89-94), Good Practice Guide_HVAC, 11
Annexe10 @ 14
Du gnie au service
Analyses de risques : Application
Obligation lgale (ISO, ICH, BPF)

De plus en plus frquente pour assurer
la prvention des risques accidentels
sur sites industriels.
Outils de qualit :
HACCP Hazard Analysis and Critical
Control Point
AMDEC : Analyse des Modes de
Dfaillance, de leurs Effets et de leur
Criticit (FMEA: Failure mode and
effect analysis)
Du gnie au service
des sciences de la vie SNCLavalin
12 Pharma
Sommaire des exigences rglementaires
AMRICAINES / (www.hc-sc.gc.ca)
FDA 21 Century Risk-Based Quality System

Initiative
Define critical product attributes and control of critical
processes (Process Capacity) to ensure:
SAFETY, PURITY, EFFICACY, QUALITY /
(ICH)
Design Quality into processes (QBD)
Science-based risk management

Real time QA
13
Du gnie au service
C-GMP / ICH-Guidelines
14
Du gnie au service
HACCP : Historique
o 1960 - Programme spatial US.

o Objectif : atteindre un niveau de scurit
totale contre les contaminations par
bactries ou virus pathognes ou contre
des contaminations chimiques ou encore
des risques physiques pouvant rendre
malades les astronautes en cours de
mission.
o Application : Agro-alimentaire de lUE.
Du gnie au service
15 Pharma
AMDEC : Historique
o 1960 - Domaine aronautique (scurit

avions)
o Mthode mise au point par la NASA puis
adopte par les constructeurs
automobiles : Toyota, Nissan, Ford, BMW,
Peugeot, Volvo, Chrysler, etc.
o Adopte ensuite par les industries suivantes
: armement, mcanique, lectronique,
ferroviaire, nuclaire, aronautique, chimie,
informatique et service.. Pharma.
Du gnie au service
16 Pharma
Quelques dfinitions
AMDE : Analyse des Modes de

Dfaillances et de leurs Effets
(FMEA: Failure Mode Effects Analysis)
AMDE C : Analyse des Modes de Dfaillances , de

leurs Effets et de leur Criticit
(FMECA: Failure Mode Effects and Criticality Analysis)

17
Du gnie au service
17
AMDEC : Objectifs
valuer et garantir : CEST UNE COMPOSANTE

DE
o La fiabilit LA SRETE DE
FONCTIONNEMENT
o La maintenabilit
o La disponibilit
o La scurit
Obtenir au meilleur
cot le rendement
global maximum des
quipements de
Production 18
Du gnie au service
18
AMDEC : les diffrents types
AMDEC MOYEN
AMDEC PRODUIT : DE PRODUCTION (ou systme) :
Analyse de la Conception Analyse de la Conception
d un produit
pour amliorer sa
et /ou
QUALITE et sa FIABILITE de lExploitation des
Equipements de Production
pour amliorer leur
DISPONIBILITE
AMDEC SECURITE:
Analyse des dfaillances
et des Risques
prvisionnels sur
un quipement
pour amliorer la
Scurit et la FIABILITE
AMDEC PROCESSUS :
Analyse des oprations de
Production pour amliorer la
QUALITE de FABRICATION
du produit
Du gnie au service
19
ON PARLE MAINTENANT EGALEMENT D AMDEC SERVICEET D AMDEC FOURNISSEURS...
AMDEC : une dmarche critique
Identification systmatique des Risques de

dysfonctionnement des quipements
(MODES DE DEFAILLANCES)
Recherche des origines et des consquences de
ces dysfonctionnements (CAUSES / EFFETS )
Mise en vidence des points critiques
Proposition d actions correctives adaptes :
Remise en cause des consignes dexploitation, de
nettoyage et de maintenance
Remise en cause la conception
Remise en cause la validation
Remise en cause du processus dopration / production 20
Du gnie au service
20
Top inspection Systmes & lments
critiques
Contrle de la qualit
21
Du gnie au service
Risk Management , POURQUOI ?
2
2
Du gnie au service
POURQUOI VDN?
2
3
Du gnie au service
www.pharmabioeng.com C. 1-514-616-2692 pbe@pharmabioeng.com
POURQUOI VDN?
2
4
Du gnie au service
www.pharmabioeng.com C. 1-514-616-2692 pbe@pharmabioeng.com
FDA Systems Based Inspection:
Laboratory System
Feb July 2002: 212 Inspections (US)
Method
Validation Training/Qual.
13% 4%
Controls. General
Stability Program 35%
21%
Inadequate
Records
27%
* Reference: Albinus D Sa, FDA, CDER Office of Compliance, from AAPS, Nov. 2002 presentation. 25
Du gnie au service
Exigences rglementaires / ICH Q9
Du gnie au service
26
Du gnie au service
Exigences rglementaires
Lanalyse de risques est un requis

rglementaire pour la validation
(EU-GMP annexe 15)
Est une exigence du systme de management de la
qualit (ICH & FDA):
Une dmarche globale de Risk Management : ICH Q9
Une approche universelle du Risk Assessment
27
Du gnie au service
ICH Q9, GMP for Pharmaceutical Active Ingredients

Guidance
FDA, Guide to Inspection for Validation of Cleaning Processes, 1993
FDA CDRH Guidance for Sterilants & Disinfectants, 1/3/00
ICH Q10, Pharmaceutical Quality System
ASTM E2500 Standard Guide for Specification, Design, and Verification
of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and
Equipment
ISPE, vol. 7, Risk Based Manufacture of Pharmaceutical Products
(p.89-94)
ISPE, Good Practice Gide_HVAC, Annexe 10 @ 14
28
Du gnie au service
Historique
29
Du gnie au service
Historique
FDA - Software Guidance
(draft en 1998 . final janvier 2002)
" This guidance recommends an integration

of software life cycle management and risk
management activities"
Section 2 Risk Management Activities during the
Software Life Cycle.
Premire notion du Risk Management dans lindustrie
pharmaceutique au niveau des systmes dinformation.
30
Du gnie au service
Historique
Historique des BPF / 30 Ans
31
Du gnie au service
Historique
ICHQ7A / EU GMP Vol 4 Part II
(2000)
Lanalyse de criticit sur les procds impose didentifier:
les paramtres critiques
et leur plage dapplication
32
Du gnie au service
Principe largi
1. Dcrire et dterminer les tapes critiques du procd
2. Dterminer les paramtres critiques de chaque tape
3. Revoir tous les aspects critiques du produit fini
4. Prouver la performance du procd
33
Du gnie au service
FDA - Guidance for Industry - Quality Systems Approach
to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice
Regulations- (septembre 2004) Historique
Extension de la notion du Risk Management au niveau
du manufacturing
34
Du gnie au service
Quality Risk Management
Du gnie au service
35
Du gnie au service
Sommaire
ICH Q9
QUALITY RISK MANAGEMENT (mars 2005)
3. Principles of quality risk 6. Integration of quality risk
management management into industry and
4. General quality risk regulatory operations
management process 7. Definitions
4.1 Responsibilities 8. References
4.2 Initiating a quality risk Annex I: Risk Management
management process Methods and Tools
4.3 Risk assessment Annex II: Potential Applications
4.4 Risk control for Quality Risk Management
4.5 Risk communication
4.6 Risk review
5. Risk management methodology
36
Du gnie au service
Sommaire
ICH Q9
Annex I: Risk Management I.7 Preliminary Hazard Analysis
Methods and Tools (PHA)
I.1 Basic Risk Management I.8 Risk Ranking and Filtering
Facilitation Methods
I.9 Supporting Statistical Tools
I.2 Failure Mode Effects Analysis
(FMEA)
I.3 Failure Mode, Effects and
Criticality Analysis (FMECA)
I.4 Fault Tree Analysis (FTA)
I.5 Hazard Analysis and Critical
Control Points (HACCP)
I.6 Hazard Operability Analysis
(HAZOP) 37
Du gnie au service
Sommaire
ICH Q9
Annex II: Potential Applications for II.6 Quality Risk Management as Part
Quality Risk Management of Production
II.1 Quality Risk Management as Part II.7 Quality Risk Management as Part
of Integrated Quality Management of Laboratory Control and
II.2 Quality Risk Management as Stability Studies
Part of Regulatory Operations II.8 Quality Risk Management as Part
of Packaging and Labelling
II.3 Quality Risk Management as
Part of development
II.4 Quality Risk Management for
Facilities, Equipment and
Utilities
II.5 Quality Risk Management as
Part of Materials Management
38
Du gnie au service
Historique
ICH Q9
An effective quality
Risk Management
approach can further
ensure the high quality
of the drug (medicinal)
product to the patient
In providing a
proactive means to
identify and control
potential quality issues
during development
and manufacturing
39
Du gnie au service
Historique
ICH Q9
Extension de la notion du Risk Management au

niveau du :
dveloppement de produit
et lors de la fabrication
40
Du gnie au service
ICH Q9 (Annex II)
Examples for industry and regulatory operations (Annex II):
Quality management.
Examples for industry operations and activities (Annex II):
Development;
Facility, equipment and utilities;
Materials management;
Production;
Laboratory control and stability testing;
Packaging and labeling.
Examples for regulatory operations (Annex II):
Inspection and assessment activities. 41
Du gnie au service
ICH Q9 (Annex II)
II.1 Quality Risk Management as Part of Integrated Quality
Management
Documentation
Training and education

Quality defects
Auditing / Inspection
Periodic review
Change management / change control
Continual improvement
42
Du gnie au service
ICH Q9 (Annex II)
II.1 Quality Risk Management as Part of Integrated Quality
Management / Auditing- Inspection
To define the frequency and scope of audits, both internal and
external, taking into account factors such as:
a. Existing legal requirements;
b. Overall compliance status and history of the company or
facility;
c. Robustness of a companys quality risk management
activities;
d. Complexity of the site;
e. Complexity of the manufacturing process;
f. Complexity of the product and its therapeutic significance;43
Du gnie au service
ICH Q9 (Annex II)
II.4 Quality Risk Management for Facilities, Equipment and
Utilities
DESIGN of facility / equipment
To determine appropriate zones when designing
BUILDINGS & FACILITIES, e.g.,
FLOW of material and personnel;
minimize contamination;
pest control measures;
prevention of mix-ups;
open versus closed equipment;
clean rooms versus isolator technologies;
dedicated or segregated facilities / equipment. 44
Du gnie au service
ICH Q9 (Annex II)
Utilities
To determine appropriate product contact materials for
equipment and containers (e.g., selection of stainless steel
grade, gaskets, lubricants);
To determine appropriate utilities (e.g., steam, gases,
power source, compressed air, heating, ventilation and air
conditioning (HVAC), water);
To determine appropriate preventive maintenance for
associated equipment (e.g., inventory of necessary spare
parts).
45
Du gnie au service
ICH Q9 (Annex II)
Utilities
Hygiene aspects in facilities
Qualification of facility / equipment / utilities
To determine the scope and extent of qualification of
facilities, buildings, and production equipment and/or
laboratory instruments (including proper calibration
methods).
Cleaning of equipment and environmental control
Calibration / preventive maintenance
Computer systems and computer controlled equipment
46
Du gnie au service
Contexte rglementaire et normatif /
ASTM 2500-07
47
Du gnie au service
Roles & Responsabilits
C&Q Baseline Guide / ISPE vol 5,

Commissioning and Qualification
Quality pre and post approves protocols; quality control role
Pr-approbation des protocoles de validation par AQ;
Post-approbation des protocoles de validation par AQ;

Approche de contrle qualit.
48
Du gnie au service
Roles & Responsabilits
ASTM E2500
Le systme qualit est impliqu :
Exigences en cours,
valuation des risques, Fini le travail
Aspects critiques, individuel en Silo
Clos
Acceptation et libration.
Assistance dexperts au niveau de toutes les phases.
49
Du gnie au service
Gestion des changements
ASTM E2500
QA pre-approved change control implemented at start
of manufacture of product for distribution
Pr-approbation de lAQ des changements mis en
place au dbut de la production de mdicaments
avant la distribution.
50
Du gnie au service
SANT CANADA
12. Le systme de gestion des risques la qualit vise

faire en sorte que :
-l'valuation du risque la qualit est base sur :
des connaissances scientifiques,

lexprience avec le processus
et prend en compte la protection du patient
-le niveau d'effort, de la formalit et de la documentation du
processus de gestion des risques la qualit est
proportionnel au niveau du risque.
51
Du gnie au service
Exigences rglementaires Franaises /
BPF AFSSAPS LD20
Du gnie au service
52
Du gnie au service
LD.20. GESTION DU RISQUE QUALITE
4- Processus gnral de gestion du risque
qualit
La gestion du risque qualit est un processus
systmatique :
dvaluation,
de matrise,
de communication,
dexamen des risques qualit du mdicament,
tout au long du cycle de vie du produit.
Un modle de gestion du risque qualit (AMDEC).
53
Du gnie au service
Figure 1 :
Aperu dun
procd de
gestion du
risque qualit
classique
54
Du gnie au service
qualit
4.3 Apprciation du risque
Pour aider dfinir prcisment le(s) risque(s) des fins
dvaluation, trois questions fondamentales sont souvent
utiles :
1. Quest ce qui peut mal tourner ? IDENTIFICATION
2. Quelle est la PROBABILIT que cela tourne mal ?
3. Quelles sont les CONSQUENCES (gravit) ?
55
Du gnie au service
qualit
Lanalyse du risque est lestimation du risque associ aux
dangers identifis.
Cest le processus qualitatif ou quantitatif qui consiste
lier la probabilit de la survenue des dommages et leur
gravit.
Avec certains outils de gestion du risque, la capacit
dtecter les dommages (DTECTABILIT) prend
galement en compte lestimation du risque.
le risque potentiel peut tre exprim laide dadjectifs
qualitatifs comme haut , moyen ou bas , qui sont
dfinis, le plus prcisment possible.
56
Du gnie au service
qualit
4.4 Matrise du risque

La matrise du risque inclut la prise de dcision visant
diminuer et/ou accepter des risques.
Lobjectif de la matrise du risque est de ramener le
risque un niveau acceptable.
57
Du gnie au service
qualit
La matrise du risque peut se focaliser sur les questions
suivantes :
- Le risque dpasse-t-il un niveau acceptable ?
- Que peut-on faire pour diminuer ou liminer les risques?
- Quel est le juste quilibre entre les avantages, les
risques et les ressources ?
- La matrise des risques identifis gnre-t-elle de
nouveaux risques ?
Lacceptation du risque est une dcision prise pour
accepter un risque.
58
Du gnie au service
5 Mthodologie de gestion du risque
La gestion du risque qualit utilise des mthodes
documentes, exhaustives et reproductibles pour raliser
les tapes du processus de gestion du risque qualit sur :
la base des connaissances actuelles
portant sur l'valuation de la probabilit
de survenue de la gravit et, parfois,
de la dtectabilit du risque.
59
Du gnie au service
6- Intgration de la gestion du risque qualit aux
activits de lindustrie et de la rglementation
Exemples doprations pour lindustrie et les autorits

comptentes (cf. Annexe II) :
- Gestion de la qualit.
Exemples pour les activits industrielles (cf. Annexe II) :
- Dveloppement
- Locaux, quipements et infrastructures
- Gestion des quipements
- Production
- Laboratoire de contrle et essais de stabilit
- Conditionnement et tiquetage.
Exemples doprations pour les autorits comptentes (cf. Annexe II) :
- Activits dinspection et dvaluation. 60
Du gnie au service
ISPE vol 7
(Risk Analysis_FMEA)
Du gnie au service
61
Du gnie au service
ISPE vol 7
Risk Ranking / Process Critical Parameters
Physical Form Wet Dry
Particle Size Large Small
Density Dense Light
Operation Closed Open
Process No Energy /Velocity High Energy/Velocity
Operation Skill None Required Highly Dependent
Pressure Low DP High DP
Transfers None Multiple
Training Well Poorly
Task Type Routine Non Routine
Frequency One Operation Multiple Operation 62
Du gnie au service
ISPE vol 7 RPN =
Risk
(Risk Analysis_FMEA) Priority
Number
Sample FMEA Form Heading

1- Facility 10- Risk Priority Number (RPN)
2- Process Step 11- Actions
3- Potential Faillure Mode 12- Who
4- Potential Effects of Failure 13- By Date
5- Severity 14- Results
6- Potential Causes 15- Severity
7- Occurrence 16- Occurrence
8- Curent Controls 17- Detection
9- Detection 18- RPN 63
Du gnie au service
ISPE vol 7
RPN =
Risk
Priority
Number
64
Du gnie au service
qualit
Lvaluation du risque compare le risque identifi et
analys des critres de risque donns.
Les valuations de risque tiennent compte de l'importance
des donnes recueillies pour chacune des trois questions.
1. Quest ce qui peut mal tourner ?
2. Quelle est la probabilit que cela tourne mal ?
3. Quelles sont les consquences (gravit) ?
Exemple 1 : EPU
Exemple 2 : GVP
Exemple 3 : CIP 65
Du gnie au service
qualit
Lvaluation du risque
Exemple -1 : Systme EPU

1-1 CA vs Meta
1-2 Sanitisation Ch, Th, O3
1-3 Boule Pulvrisation: 360 vs 120 66
Du gnie au service
qualit
Exemple -2 : Systme GVP

2-1 Incondensables
2-2 Purgeur, Sampling
2-3 Alim EDI vs EPU 67
Du gnie au service
qualit
Exemple -3 : Systme CIP

3-1 Boule 360 vs 120
3-2 Pompe de retour
3-3 changeur de chaleur plaques vs tube 68
Du gnie au service
tat des lieux de la gestion de risques chez les
multinationales
Eli Lilly & Company
Abbott Laboratories
Pfizer
69
Du gnie au service
Eli Lilly & Company
Commissioning and Qualification Approach
Du gnie au service
70
Stratgie & Rsultats de la mise en place de C&Q
(Commissionning & Qualification)
Cette stratgie vise:

Rsolution dantcdents problmes
Opportunit de comprendre les systme
Rduire le temps de Qualification

Rduire les cots de Qualification
71
Du gnie au service
Fundamental C&Q Delivery Strategy
~ for Global Facilities Delivery (GFD) Capital Projects
System
Classification % Cots
Ingnierie &
Approve
CQMP DQ/DR
Profile
Component
Planning
Classification
Construction?
Design
% Cots C&Q ?
Construction
QA
Requirements
Procurement Initial Cals
Loops Commissioning
Package
Construction/
Installation
Project
Simulation/
Commissioning IQ OQ PQ
Offline Testing
Qualification
Owner
IV
FT Validation
RV
SAT
FAT Startup
Approve System- Operations/
level Plans Maintenance 72
Du gnie au service
Dures typiques de lchancier de C&Q
Nouvelle usine de remplissage de poudres ~ 40 systmes
10 mois depuis la fin de travaux mcaniques de lusine

jusqu la fin de lOQ : 227 jours !
Dure totale du Commissioning: 24 mois (172 jours/systme)
Dure Totale IQ/OQ : 6 mois
Dure des PFT / systme : 42 jours
Dure des IQ / systme : 11 jours
Dure des OQ / systme : 17 jours 73
Du gnie au service
volution historique des cots de C&Q
C&Q Cost
as % TIC
40%
25%
20%
10%
10% 5% 3% GOAL
5%
No C&Q prog Part. C&Q prog Full C&Q prog

1998- 2001 2001-2003 2002- pres. 74
Du gnie au service
Budget C&Q
Investissement en 2007
Total Installed Cost C&Q Cost (% TIC)
$319MM 6.0%
$186MM 1.5% (comm. only)
$180MM 5.5%
$145MM 5.7% (incl. non-CQ activities)
$14.5MM 4.3%
$11.6MM 4.3%
$7.2MM 2.2%
Average: 4.7% (C&Q projects only)
C&Q delivery strategy has resulted in a step change in C&Q savings!! 75
Du gnie au service
Structure dtaille des travaux de C&Q / Lilly
Lilly C&Q Work Breakdown Structure
Lilly budgets/tracks C&Q expenses

via 4 primary WBS categories:
1. Planning & Design
2. Commissioning
3. Qualification
4. Administration
New C&Q Cost Data spec recently approved to

provide guidance
76
Du gnie au service
1- Structure / Ingnierie & Gestion Projet
Planning & Design - Subcategory
1. Planings & stratgies C&Q

2. Dveloppement du planning initial
3. Estimation du budget
4. Systme de classification
5. Classification des composants
6. Planning du Systme C&Q
7. Audit & valuation des fournisseurs
8. Besoins des utilisateurs (URS)
9. Revue de conception & des spcifications, valuation des lments critiques
10. Exigences en Ingnierie
11. Qualification de la conception / DQ
12. Matrices de traabilit 77
Du gnie au service
2- Section Commissioning
Audit & dveloppement du FAT laboration du protocole

de dmarrage
Excution du FAT
Excution du protocole
Vrification du Dveloppement FAT
de dmarrage
Vrification dExcution du FAT
Dveloppement des tests
Dveloppement de vrification de fonctionnels
l'installation Excution des tests
Vrification de lExcution de fonctionnels
l'installation Dossier Commissioning
Dveloppement du SAT
Rapports sommaires C&Q
Excution du SAT
Voyage pour excuter FAT
Suivi du cot de construction 78
Documents
Du gnie au service
Budget Type C&Q
Procedures 2% Training RI SAT Doc Revs 1%

OQ 2% 1% 1% FAT 1%
IQ 2% 1% Scheduling 0%
CCs 2% Impact Assessment Doc mgmt 12%

1%
DQ/EDR 3%
Project mgmt 11%
URs 3%
CSV Support 3% FT 11%
Construction QA 4% IV 7% Travel 10%

SU 9% RV 10%
Planning 5%
Note: Only includes cost data for C&Q contractor 79
Du gnie au service
Stratgie & rsultats dexcution C&Q base
sur une approche d'attnuation des risques :
Activit Rduction des risques durant

DR / DQ Construction, mise en service,
Qualification
AQ de construction Mise en service
Simulation Mise en service (dmarrage, SAT, PFT)
Mise en service (RV, Mise en service ultrieure et la qualification
FAT, SAT, PFT)
Comme le risque a diminu, le nombre de dviations et
carts ont galement diminu.
Production dune documentation de qualification approprie
et qui respecte mieux lchancier lors de la qualification 80
Du gnie au service
Risk-Based Commissioning &
Qualification Approach
Abbott Laboratories
Global Pharmaceutical Operations
Steve Connelly
Du gnie au service
81
Origine de lanalyse & de la gestion de risque
chelle de mis en application
82
Du gnie au service
Commissioning
Tests
1- Mthodes dcrites avec suffisamment de

dtails pour la reproductibilit des tests
2- Documentation confirme que les lments essentiels
rpondaient aux critres
3- Critres d'acceptation sont documents avant
l'excution
4- Critres bass sur les besoins des utilisateurs URS/SBU
5- Documentation des rsultats observs 83
Du gnie au service
Qualification quipement
Commissioning (En support de la Qualification)

1. tester une seule fois
2. Ou raliser un ensemble de tests de reproductibilit.
3. documenter correctement
4. Excuter dabord les tests dinstallation
5. Les tests dopration sont minimiss aprs approbation du

(VRB)
6. Compiler, rsumer les rsultats des tests approbation du
VRB. (VRB : Validation Review Board)
84
Du gnie au service
Gestion des risques
Modle en V
85 EN GESTION INTGRE DE PROJETS
Du gnie au service
Historique des BPF / 30 Ans
86
Du gnie au service
Dfinition des besoins
Besoins utilisateurs
1. Besoins utilisateurs (URS)
(URS)
2. Besoins qualit
3. Spcifications fonctionnelles
(FRS/FDS)
4. Analyse de risque : RAA FMEA /

Hazop
87
Du gnie au service
87
URS Dfinition des besoins
utilisateurs
1. Codes, normes et cadre Schmas de procd
rglementaire sommaire
2. Critres de Performance Rationnel & rfrences
3. Spcifications Tests prvoir
dOpration
Excution en
4. Spcifications Qualification IQ/OQ/PQ
dInstallation et/ou en Commissioning
88
Du gnie au service
88
URS les trois exigences -
1- Critres de Performance :
CLIENT- Vacuum leak rate limit of To verify the Verification during
PERF-
LYO.8 bar L/s vacuum system the FAT and
Validation process
CLIENT- Test all system with SIP for T > To verify the SIP Verification during
PERF-
LYO.9 C, with expected F0 of minutes or system the FAT and
F0 calculation. Setting adjustable and to be Validation process
determined at validation.
CLIENT- WIT of the filters made in automatic mode To verify the WIT Verification during
PERF-
LYO.10 with success system the FAT and
Validation process
CLIENT- The conductivity at the final CIP rinse must To insure no Verify cleaning cycle
PERF-
LYO.11 be monitored and recorded. It should be product residuals functions in the OQ.
below S at 25 C or S at 20 C. are present.
CLIENT- The WFI loop pump must circulate WFI in Prevent biofilm in Verify cleaning cycle
PERF-
LYO.12 pipe with linear velocity of m/s to equipments and functions in the OQ.
m/s and have fully developed turbulent flow. loop.
89
Du gnie au service
89
URS les trois exigences -
2- Critres dOpration :
No: U.R.S. Requirement: Rationale: Test: C/Q
CLIENT- Noise level shall be limited to HSE / SST code for working Measure noise pressure
OPER- PW.01 dB (A) in the production areas. environment. during operational
inspection
CLIENT- tank turnovers per To avoid dead area and water Calculation from flow
OPER- PW.02 hour. stagnation. (ISPE guide vol. 4) measure during OQ.
CLIENT- Minimum water return velocity To provide sufficient water flow to Calculation from minimal
OPER- PW.03 of m/s in the minimize biofilm formation rate return flow measure during
on the return distribution OQ.
distribution loops.
network.
(ISPE guide vol. 4)
CLIENT- Normal water circulation To provide sufficient water flow to Calculation from normal
OPER- PW.04 velocity allow biofilm removal on the return flow measure during
of m/s or distribution network during ozone OQ.
sanitization. (ISPE guide vol. 4)
higher in the distribution loops.
CLIENT- pressure must be achieved at To avoid contamination of the Verification of return
OPER- PW.05 all times in the distribution loops due to vacuum. (ISPE guide pressure during OQ
vol. 4)
loops, especially in the return
distribution network.
CLIENT- The RO and the CEDI units To avoid the RO and CEDI units Sanitization procedure
OPER- PW.06 shall be chemically to become a contamination source verification during 90
for the purified water system. commissioning.
(together and separately)
Du gnie au service
URS les trois exigences
3- Critres dInstallation ::
No: Requirement: Rationale: Test:
C/Q
U.R.S.
CLIEN Length of dead legs shall be below To prevent water accumulation Length verification
T-INST- and stagnation. (ASME BPE during the
PW.06 branch pipe diameters. 2009, SD-3.11, ISPE guide vol. commissioning phase.
4)
CLIEN A fraction ( % manual, To ensure that orbital welding Welding inspection
T-INST- are adequate. during system
PW.07 % orbital) of the welding shall be inspected commissioning.
by endoscopy and ferrite content shall be
measured.
CLIEN All metallic part in contact with purified To guarantee material Passivation reports
T-INST- neutrality by preventing verification during
PW.08 water shall be passivated in the factory corrosion. (ISPE guide vol. 4). the commissioning
suppliers. (ASME BPE 2009, SF-8 phase.
Passivation procedure, SF8-
Passivation report and procedures will be page 142)
supplied.
CLIEN Purified water piping will have proper Avoid purified water Commissioning
T-INST- stagnation and contamination
PW.09 diameters to ensure a velocity of at least : by biofilm.
- m/s before points of use
- m/s in loop return.
CLIEN
T-INST-
pressure differential on the clean Avoid purified water
contamination in the case of
Commissioning 91
PW.10 side (purified water) will be ensured. leakage. (ISPE vol 4)
Du gnie au service
Qualification quipement
Qualification
Une fois approuv, le rapport de Commissioning
complte la phase de qualification IQ / OQ
sans aucun test additionnel du "protocole durant
IQ/OQ !
92
Du gnie au service
Qualification Systme Informatique
(APC / HMI / DCS)
Catgorisation
(bas sur limpact de la qualit produit)
Gestion des questions de contrles critiques pour
les lments critiques.
Audits des fournisseurs vis--vis des systmes
impacts directs seulement.
Approbation du Comit de Revue de Validation
(VRB) selon un processus consultatif dexperts.
93
Du gnie au service
Qualification Systme Informatique
(APC / HMI / DCS)
Approche gnrale
Document de qualification intgre :
IOQ pour :
1. Les quipements
2. Les contrles
Exigences de qualification spcifiques APC
1. Matrice de traabilit = Qualification de la
conception (DQ)
2. Commissioning = Qualification EXCEPTION DES
LMENTS CRITIQUES 94
Du gnie au service
Qualification des quipements / Installation
COMMISSIONING quipements Impact Indirect:
Conception et construction conformes au GEP
Adoption des Standards en Ingnierie Internes

95
Du gnie au service
Qualification des quipements / Installation
COMMISSIONING / QUALIFICATION
quipements Impact Direct
Conforme aux Specs de Qualit

(Usine Aseptique)
Conception et construction conformes au GEP
Adoption des Standards en Ingnierie Internes

96
Du gnie au service
Pr-Validation : valuation Exigences ASTM _ E2500
FAT SAT IQ / OQ / PQ
Lyophilisateur
/ Injectable
Striles / HP
97
Du gnie au service
qualit
Lvaluation du risque LYO :
1. Svrit ?
2. Occurence?
3. Dtectabilit?
Exemple -4 : LYO
4-1 CIP
4-2 SIP
4-3 FILTRE VENT 98
Du gnie au service
Pr-Validation : valuation Exigences
ASTM - E2500 : FAT SAT IQ / OQ / PQ
Item / Freeze
No. FDS Functional Description/requirements: F S I O P
Dryer (FD):
LYO.01 Chamber
CIP spray balls

LYO.02 and nozzles in
chamber
LYO.03 Solvent drum
Isolating valve
LYO.04
XV-120
LYO.05 Condenser
CIP spray balls

LYO.06 and nozzles at
condenser
Cooling
LYO.07
Compressor 2
Vacuum pump
LYO.08 with variable
speed control
Vent filter
LYO.09 99
vacuum pump
CIP tank NEP-01

LYO.10
Du with return
gnie inlet
au service
spray ball
Qualification HVAC
IMPACT INDIRECT sur la qualit des produits
1. Surveillance continue des paramtres environnementaux critiques

2. Donc HVAC a un impact indirect
3. quipements de contrles du HVAC seraient alors qualifis
1. Temprature, humidit relative, diffrentiel de pression des locaux :

2. Sont des paramtres critiques
3. surveiller et enregistrer en continu,
4. Gestion des alarmes / OOS
5. Dcision du VRB qualifier ou Non 100
Du gnie au service
Qualification Utilits
Types dImpact
Utilits Critiques ou Non Critiques
1- Humidification HVAC pour production dinjectables

striles : Requise ou Non ?
2- Si Oui : Quand & Quelle Utilit pour Humidifier ZAC?
3- Impact Direct / Indirect
4- Utilit Critique ou Non ?
101
Du gnie au service
C&Q / Critique Pas Critique ?
ISPE vol3, p119
102
Du gnie au service
Qualification Utilits
Types dIMPACT
Utilits Critiques ou Non Critiques

Utilits Impact Direct Critique (UC) Utilits Impact Direct Critique (UC)
(ID) Non Critique (UNC) (ID) Non Critique
Impact Indirect Impact (UNC)
(II) Indirect (II)
Eau Pot. Vapeur

Pure
EDI ACP
EPU Vide
EPPI N2
Vapeur ind 103
CO2
Du gnie au service
Comment grer les cots C&Q ?
$ Examin des cots de C&Q pour plusieurs projets

d'immobilisations :
tablir une base de rfrence
Comparer les cots par rapport lapproche

traditionnelle, TOUT VALIDER "
Approche C&Q vs l'approche C&Q base sur le risque
Difficult de comparer les cots de plusieurs projets

cause :
Donnes inconsistantes et varit des projets. 104
Du gnie au service
Comment grer les cots C&Q ?
$ Dresser un modle de rapport des cots pour
des projets dinvestissements requis pour :

Prsenter un rsum des diffrences et des paramtres
de traabilit additionnels:
Nombre de protocoles de validation par projet.
Nombre de systmes qualifis
Nombre total de systmes
Trois paramtres documents dans le plan C&Q 105
Du gnie au service
Post-Mortem C&Q
Implication prcoce des responsables dans
l'valuation des mesures pour dfinir la porte
approprie pour la qualification (-$$$)
IOQ devrait se concentrer sur les aspects /

fonctions critiques.
Tous le reste cest du GEP (Commissioning) 106
Du gnie au service
Gestion des Risques
Pharmaceutiques
Du gnie au service
107
Du gnie au service
Objectif de lanalyse de risque
Lanalyse de risques (ou analyse de criticit)

value les fonctions critiques
des quipements,
sous-quipements
et composants dun systme valider
pour dfinir les fonctions critiques devant tre
couvertes par la validation.
Pour raliser ces analyses, un grand nombre de
mthodes a t dvelopp.
Du gnie au service
des sciences de la vie SNCLavalin Pharma 108
Dmarche de lanalyse de risque
1. Connaissance profonde du procd/quipement

2. Dcoupage fonctionnel
3. Liste de dfaillance(s) potentielle(s)
4. Descriptif des consquences lies chaque dfaillance
5. valuation de la Svrit de la dfaillance
6. valuation de la Probabilit / Occurrence dapparition de
chaque dfaillance
7. valuation des outils & mthodes de Dtectabilit (outils
dattnuation par dtectabilit)
8. valuation finale de la criticit
Du gnie au service
QUIZ : ANALYSE DE RISQUE SELON 12
TAPES
A. valuer
1. (A) les objectifs et la porte de ltude;
B. choisir
2. (B) la mthode danalyse la plus approprie;
C. constituer
3. (C) une quipe danalyse multidisciplinaire;
D. dfinir
4. (D) linformation requise;
E. dterminer
5. (E) les critres danalyse;
F. analyser
6. (F) les dangers;
G. mettre en uvre
7. (G) les risques;
H. recueillir
8. (H) lacceptabilit des risques;
I. recommander
9. (I) des barrires de scurit additionnelles;
J. valuer
10. (J) le risque rsiduel;
K. dfinir
11. (K) (rapport danalyse);
L. documenter 110
12. (L) les recommandations;
Du gnie au service
valuation des risques
et des programmes de revalidation
Membres de lquipe
Qualit Produit :
Contrle de changement
Gestion des mthodes
et de technologie
Gestion dinspection
Conformit
Contrle qualit externe
Validation
111
CAPA / Revalidation
Du gnie au service
Objectif de lanalyse de risque
Lanalyse de criticit permet de dterminer :

les tests de qualification effectuer lors de la
validation,
sachant quun quipement dfini comme critique devra
subir tous les tests de qualification (QI, QO, QP).
Du gnie au service
valuation des risques / ICH Q9
et des programmes de revalidation
113
Du gnie au service
4.2.1 Assurance de la qualit / Gestion des risques
BPF Sant Canada / ICH Q9
Sur la voie
du Processus
dAmlioration
Continue :
valuation du
risque
Contrle du
risque
Revue du risque 114
Du gnie au service
Mthodologie
La dmarche gnralement applique :

1. Profonde comprhension du procd & quipements
2. Dcoupage fonctionnel
3. Liste de dfaillance(s) potentielle(s)
4. Descriptif des consquences lies chaque
dfaillance
5. valuation de la Svrit de la dfaillance
6. valuation de lOccurrence dapparition de chaque
dfaillance
7. valuation des modes de Dtection des dfaillances
8. valuation finale de la Criticit (C=S*O*D)
9. Attnuation du risque (R=S*O) retour itratif au pt 5
Du gnie au service
115
Organisation de la mthode AMDEC
La dfinition du problme et constitution de lquipe de

travail. Champs et dlai de ltude
Dcomposition fonctionnelle
Collecte de donnes
Analyse quantitative de la criticit

valuation des risques de dfaillances
Hirarchisation des actions par criticit
Planification et mise en oeuvre des actions correctives et

prventives
Rvaluation des rsultats

Suivi de mise en place des actions
Du gnie au service
116
Mthodologie
tude des modes de dfaillances,

Causes,
Effets,
Dtections,
Attnuation
valuation du Risque
Acceptable ou Non
Itration sur Procds, Dtection, Occurrence
Du gnie au service
117
Mthodologie
tude des modes de dfaillances, causes, effets et

dtections
tablir un niveau de Criticit C pour chaque risque
identifi sur chelle gradue :
Une dfaillance est importante si :
Ses consquences sont svres (S: Svrit)
On risque de ne pas la dtecter (D: Pobabilit de non-
dtection)
Ellese produit souvent (O: probabilit doccurrence
/Frquence)
C =SxOxD
Du gnie au service
118
Mthodologie
tude des modes de dfaillances, causes, effets et

dtections
tablir un niveau de Criticit C pour
chaque risque identifi sur chelle gradue
Une dfaillance est importante si :
Ses consquences sont graves (Svrit)
On risque de ne pas la dtecter (D: probabilit de non-
dtection)
Elle se produit souvent (O: probabilit soccurrence
/Frquence)
C = S x O x D
tablir les seuils acceptables et mettre en place des

actions pour abaisser le niveau du risque (Exercice
Itratif)
Du gnie au service
119
Identification des risques / Causes / Mthode
des 5 M
Main
duvre
Milieu Matire
Machines Mthode
Du gnie au service
120
Identification des risques / Causes / Mthode
des 5 M
La plus exhaustive que possible

Identification des risques pour chacune des
tapes du procd
Mthode des 5M
Mainduvre/personnel : comptence, formation, organisation,
management.
Matire : statut, quantit, stockage, conditions.
Mthode : respect procdures, procdures adaptes,
Machines / quipements : conception, emplacement,
performances,
MILIEU / environnement ZAC: atmosphre, particules, lutte anti-
parasitaire Dfinir Niveaux de Protection 1, 2, 3a, 3b,
quipements, ZAC, EPP
Du gnie au service
121
Exercice Nettoyage et BPF
A partir du diagramme dIshikawa suivant :

Placer les marqueurs suivants la bonne place
1 Gestion modifications 2 Zone Atmosphre 3 Rgles didentification
contrle des produits
Entretien et Identification des Matrise des
4 5 6
qualification des locaux et respect des contaminations croises
quipements flux Vide de ligne
7 Validation des 8 Nettoyage et statut 9 Hygine et habillage

procds
10 Traitement des non 11 Identification du 12 Comportement et
conformes et actions matriel responsabilit
correctives
13 Matrise de 14 Documentation et 15 122
Formation et habilitation
lenvironnement Traabilit
Du gnie au service
122
MAITRISER LES 5M selon les BPF
MATRIEL MAIN D OEUVRE

J
B
A I
C K
Mdicament
de qualit
D L
G
M
N
E
F O
H
MILIEU MATIRE MTHODES 123
Du gnie au service

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du Pharma & de la Biotech

+ 80 PROJETS AUDIT AMO

Obligation lgale (ISO, ICH, BPF)

FDA 21 Century Risk-Based Quality System

Science-based risk management

o 1960 - Programme spatial US.

o Application : Agro-alimentaire de lUE.

o 1960 - Domaine aronautique (scurit

AMDE : Analyse des Modes de

AMDE C : Analyse des Modes de Dfaillances , de

(FMECA: Failure Mode Effects and Criticality Analysis)

valuer et garantir : CEST UNE COMPOSANTE

Identification systmatique des Risques de

Lanalyse de risques est un requis

ICH Q9, GMP for Pharmaceutical Active Ingredients

" This guidance recommends an integration

1. Dcrire et dterminer les tapes critiques du procd

2. Dterminer les paramtres critiques de chaque tape

3. Revoir tous les aspects critiques du produit fini

4. Prouver la performance du procd

Extension de la notion du Risk Management au niveau

Extension de la notion du Risk Management au

Training and education

C&Q Baseline Guide / ISPE vol 5,

Pr-approbation des protocoles de validation par AQ;

Post-approbation des protocoles de validation par AQ;

12. Le systme de gestion des risques la qualit vise

des connaissances scientifiques,

4.4 Matrise du risque

Exemples doprations pour lindustrie et les autorits

Sample FMEA Form Heading

Exemple -1 : Systme EPU

Exemple -2 : Systme GVP

Exemple -3 : Systme CIP

Eli Lilly & Company

Cette stratgie vise:

Rduire le temps de Qualification

10 mois depuis la fin de travaux mcaniques de lusine

Dure totale du Commissioning: 24 mois (172 jours/systme)

Dure Totale IQ/OQ : 6 mois

Dure des PFT / systme : 42 jours

Dure des IQ / systme : 11 jours

Dure des OQ / systme : 17 jours 73

No C&Q prog Part. C&Q prog Full C&Q prog

Lilly budgets/tracks C&Q expenses

New C&Q Cost Data spec recently approved to

1. Planings & stratgies C&Q

Audit & dveloppement du FAT laboration du protocole

Procedures 2% Training RI SAT Doc Revs 1%

CCs 2% Impact Assessment Doc mgmt 12%

CSV Support 3% FT 11%

Construction QA 4% IV 7% Travel 10%

Note: Only includes cost data for C&Q contractor 79

Activit Rduction des risques durant

1- Mthodes dcrites avec suffisamment de

Commissioning (En support de la Qualification)

2. Ou raliser un ensemble de tests de reproductibilit.

4. Excuter dabord les tests dinstallation

5. Les tests dopration sont minimiss aprs approbation du

85 EN GESTION INTGRE DE PROJETS

4. Analyse de risque : RAA FMEA /