Vous êtes sur la page 1sur 93

Faculdade de Medicina de Lisboa Mdulo I.

II

Mdulo I.II
Biologia do Desenvolvimento

2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

2
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

ndice
ndice ............................................................................................................................... 3

Captulo I Preparando-se para a Gravidez ................................................................ 7


Gametognese ............................................................................................................. 7
Origem e Migrao das Clulas Germinativas ......................................................... 7
Aumento do Nmero de Clulas Germinativas por Mitose ...................................... 7
Meiose...................................................................................................................... 8
Maturao Final dos vulos e Espermatozides ................................................... 10

Captulo II Transporte de Gmetas e Fecundao ................................................. 13


Ovulao e Transporte do vulo e do Espermatozide ............................................ 13
Ovulao................................................................................................................. 13
Transporte do vulo ............................................................................................... 13
Transporte dos Espermatozides .......................................................................... 14
Formao e Funo do Corpo Lteo da Ovulao e da Gravidez......................... 15

Fecundao ................................................................................................................ 15
Penetrao na Corona Radiata .............................................................................. 15
Fixao e Penetrao na Zona Pelcida ............................................................... 16
Fuso do Espermatozoide com o Ocito ............................................................... 16
Impedimento da Polispermia .................................................................................. 17
Activao Metablica do Ovo ................................................................................. 17
Descondensao do Ncleo do Espermatozide .................................................. 17
Finalizao da Meiose e Desenvolvimento dos Pro-nucleos no Ocito ................ 17

Captulo III Clivagem e Implantao ........................................................................ 19

Clivagem ..................................................................................................................... 19
Morfologia ............................................................................................................... 19
Controlo do Ciclo Celular durante a Clivagem ....................................................... 20
Biologia Molecular e Gentica ................................................................................ 20
Propriedades do Desenvolvimento de Embries em Clivagem ............................. 20
Manipulao Experimental de Embries em Clivagem .......................................... 21
Formao de Gmeos ............................................................................................ 22
Transporte e Implantao do Embrio ....................................................................... 22
Mecanismo de Transporte na Trompa Uterina....................................................... 22
Zona Pelcida ......................................................................................................... 23
Implantao no Revestimento Uterino ................................................................... 23
Gravidez Ectpica .................................................................................................. 24
Insucesso Embrionrio e Aborto Espontneo ........................................................ 25

Captulo IV Formao das Camadas Germinativas ............................................... 26

Controlo Molecular da Gastrulao ............................................................................ 26

3
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Bases Moleculares do Estabelecimento dos Eixos .................................................... 26

Estadio das Duas Camadas Germinativas ................................................................. 27

Gastrulao e as Trs Camadas Germinativas ......................................................... 28


Regresso da Linha Primitiva................................................................................. 29
A Notocorda ............................................................................................................ 29

Induo Primria do Sistema Nervoso ....................................................................... 30


Formao da Placa Neural ..................................................................................... 30

Molculas de Adeso Celular ..................................................................................... 30

Derivados das Camadas Germinativas ...................................................................... 31

Captulo V Estabelecimento do Plano Bsico do Embrio ................................... 33

A Base Molecular Para a Organizao do Plano do Corpo Vertebrado .................... 33

Desenvolvimento da Camada Ectodrmica ............................................................... 34


Neurulao: Formao do Tubo Neural ................................................................. 34
Segmentao do Tubo Neural................................................................................ 35
A Crista Neural ....................................................................................................... 35
Placoides Sensitivos e Indues Secundrias na Regio Ceflica ....................... 35

Desenvolvimento da Camada Mesodrmica.............................................................. 35


Planos Bsicos da Camada Mesodrmica............................................................. 35
Mesoderme Paraxial ............................................................................................... 37
Desenvolvimento dos Membros ............................................................................. 38
Mesoderme Intermdia ........................................................................................... 38
Mesoderme Lateral ................................................................................................. 38

Desenvolvimento da Camada Endodrmica .............................................................. 39

Captulo VII Manipulao da Reproduo Humana ............................................... 40

Captulo X Sistemas Tegumentar, Esqueltico e Muscular .................................. 43

O Sistema Tegumentar .............................................................................................. 43


A Epiderme ............................................................................................................. 43
A Derme.................................................................................................................. 44
Anexos Epidrmicos ............................................................................................... 44

Malformaes no Desenvolvimento da Pele .............................................................. 45

O Esqueleto ................................................................................................................ 46
O Esqueleto Axial ................................................................................................... 46

Malformaes do Crnio ............................................................................................ 47


O Sistema Muscular ................................................................................................... 48
Msculos Esquelticos ........................................................................................... 48
Msculo Cardaco ................................................................................................... 49

Captulo XII O Sistema Nervoso ............................................................................... 50

Estabelecimento Inicial do Sistema Nervoso ............................................................. 50

Mudanas Inicias da Estrutura Macroscpica ............................................................ 50


4
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Histognese no Sistema Nervoso Central ................................................................. 51


Proliferao no Interior do Tubo Neural ................................................................. 51
Linhagens Celulares na Histognese do Sistema Nervoso Central ...................... 51
Formao de Zonas e Organizao Fundamental do Tubo Neural ....................... 52

Malformaes do Sistema Nervoso ........................................................................... 53

Captulo XIII A Crista Neural ..................................................................................... 55


Origens da Crista Neural ............................................................................................ 55

Migraes da Crista Neural ........................................................................................ 55

Diferenciao das Clulas da Crista Neural ............................................................... 55


A Crista Neural do Tronco .......................................................................................... 56

Crista Neural Craniana ............................................................................................... 56

Captulo XV Desenvolvimento da Cabea e Pescoo ........................................... 58


Desenvolvimento Inicial da Cabea e Pescoo ......................................................... 58
Componentes Teciduais e Segmentao da Regio Craniofacial Primitiva .......... 58
Migraes Celulares Iniciais e Deslocamentos de Tecidos na Regio.................. 58
Organizao Fundamental da Regio Farngea ........................................................ 59

Desenvolvimento da Regio Facial ............................................................................ 59


Formao da Face e Mandbulas ........................................................................... 59
Formao do Palato ............................................................................................... 60
Formao do Nariz e do Aparelho Olfativo ............................................................ 61
Formao das Glndulas Salivares ....................................................................... 62
Formao dos Dentes ............................................................................................ 62

Desenvolvimento da Faringe e Seus Derivados ........................................................ 64


Desenvolvimento Externo da Regio Farngea...................................................... 64
Malformaes da Face e Regio Oral ........................................................................ 66

Anomalias da Faringe e Arcos Branquiais ................................................................. 67

Captulo XVI Sistema Digestivo e Respiratrio ..................................................... 68


Sistema Digestivo ....................................................................................................... 68
Formao do Esfago ............................................................................................ 68
Formao do Estmago ......................................................................................... 69
Formao dos Intestinos ........................................................................................ 69
Glndulas do Sistema Digestivo............................................................................. 71

Sistema Respiratrio .................................................................................................. 73


Formao da Laringe ............................................................................................. 73
Formao da Traqueia e da rvore Traqueo-Brnquica ....................................... 74
Estadios de Desenvolvimento do Pulmo .............................................................. 74

Captulo XVII O Sistema Urogenital ......................................................................... 76

O Sistema Urinrio ..................................................................................................... 76


Formas Iniciais do Rim ........................................................................................... 76

5
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

O Metanefro ............................................................................................................ 77
Mudanas Posteriores no Desenvolvimento do Rim.............................................. 78
Formao da Bexiga .............................................................................................. 78
O Sistema Genital ...................................................................................................... 79
Determinao Gentica do Sexo ........................................................................... 79
Migrao de Clulas Germinativas para as Gnadas ............................................ 79
Estabelecimento do Sexo Gonodal ........................................................................ 80

Sistema de Ductos Sexuais ........................................................................................ 82


Sistema de Ductos Sexuais Indiferenciados .......................................................... 82
Sistema de Ductos Sexuais no Homem ................................................................. 82
Sistema de Ductos Sexuais na Mulher .................................................................. 83
Descida das Gnadas ............................................................................................ 84
A Genitlia Externa ..................................................................................................... 84
Estadio Indiferenciado ............................................................................................ 84
Genitlia Externa Masculina ................................................................................... 85
Genitlia Feminina .................................................................................................. 85

Malformaes do Sistema Genital ............................................................................. 86

Captulo XVIII O Sistema Cardiovascular................................................................ 87


Desenvolvimento Inicial do Corao .......................................................................... 87
Origens Celulares ................................................................................................... 87
Bases Moleculares do Desenvolvimento do Sistema Cardiovascular ................... 87
Flexo Cardaca ..................................................................................................... 87
Diviso Inicial do Corao ...................................................................................... 88

Desenvolvimento do Sistema Vascular ...................................................................... 88


Formao dos Vasos Sanguneos Embrionrios ................................................... 88
Desenvolvimento das Artrias ................................................................................ 89

Desenvolvimento Posterior e Diviso do Corao ..................................................... 90


Malformaes do Corao ......................................................................................... 92

6
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Captulo I Preparando-se para a Gravidez


Gametognese
A gametognese divide-se tipicamente em quatro fases:
A origem extra-embironria das clulas germinativas e sua migrao
para as gnadas;
Aumento do nmero de clulas germinativas por mitose;
Reduo do material cormossmico por meiose;
Maturao estrutural e funcional dos ocitos e espermatozides.

A primeira fase idntica no homem e na mulher, no entanto as restantes


fases possuem diferenas evidentes entre processo feminino e masculino.

Origem e Migrao das Clulas Germinativas

As clulas germinativas primordiais surgem


fora das gnadas e migram para estas durante o inicio
do desenvolvimento embrionrio. As clulas
germinativas primordiais tornam-se reconhecveis
cerca de 24 dias aps a fecundao na camada
endotrmica do saco vitelino. As razes so
desconhecidas, mas estas clulas migram para o
epitlio do intestino posterior, atravessando o
mesentrio dorsal at alcanarem aquilo que mais
tarde sero as gnadas. Apesar de no ser dado
ainda como certo pensa-se que esta migrao se
deve a substncias qumicas libertadas pelas gnadas
em diferenciao.

Apesar de inicialmente a migrao das clulas germinativas primordiais ser


feito custa de rearranjos teciduais, aps atingirem o mesentrio dorsal elas passam
a faze-lo de forma independente e por movimentos amebides.

Durante esta migrao algumas das clulas ficam retidas em alguns tecidos e
originam teratomas, que no so mais do que tumores contendo clulas altamente
diferenciadas.

Aumento do Nmero de Clulas Germinativas por Mitose

Aps a chegada das clulas germinativas primordiais ao local que mais tarde
ser as gnadas esta iniciam um perodo de rpida proliferao mittica, que produz
clulas igualmente diplides. Esta fase difere entre as clulas germinativas primordiais
femininas e masculinas:
- As ovognias, designao para as clulas germinativas primordiais
femininas, passam por um perodo intenso de diviso mittica entre o segundo e o
quinto ms de gestao. neste perodo que se atinge o nmero mximo de clulas

7
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

germinativas presente nos ovrios. Aps esta fase um grande parte das ovgnias
degeneram num processo denominado atresia;
- As espermatognias, uma das grandes diferenas que a mitose inicia-se
cedo nos testculos embrionrios, no entanto contrariamente ao que acontece nas
mulheres ela continua-se durante a vida adulta do indivduo. Aps a puberdade
subpopulaes de espermatognias sofrem fenmenos peridicos de mitose.

Meiose

A importncia da meiose deriva da


possibilidade de reduzir uma clula
diploide (2n) a uma clula haploide (n), e
assim desta forma o nmero de
cromossomas seja mantido de gerao em
gerao. Esta diviso permite ainda
manter uma elevada variabilidade, o que
resulta dos processos de emparelhamento
aleatrio dos cromossomas homlogos e
da possibilidade de crossing over.

A meiose pode ser dividida em


duas:
- Diviso Reducional, consiste na
primeira diviso, onde uma profase
alongada permite fenmenos de crossing
over. Durante a metfase os pares de cromossomas homlogos (ttrades) alinham-se
na placa equatorial e a quando da anafase I cada cromossoma do par homlogo
desloca-se para um plo oposto. No fim desta fase cada clula possui ento um
genoma haploide, no entanto cada cromossoma possui ainda dois cromatdeos;
- Diviso Equacional, sendo esta a segunda diviso, muito idntica
mitose. Assim sendo existe uma separao dos cromatdeos de cada cromossoma. No
fim desta diviso temos ento quatro clulas cada uma com um genoma haploide,
onde cada cromossoma apenas possui um cromatdeo.

Apesar de idntico, este processo tem algumas diferenas no homem e na


mulher, que sero em baixo enunciadas:
- Na mulher quando as ovognias entram na primeira diviso meitica, o que
j ocorre muito tardiamente no perodo fetal, passam a designar-se ocitos
primrios. Existem ento uma fase suspensa onde o ocito primrio se prepara para
as necessidades do embrio estdio dictteno. No caso dos mamferos este
perodo e muito maior do que nos restantes seres vivos. Apesar de no ser muito
significativa, comparando com outros casos, h uma produo e acumulao de
mRNA e rRNA. Este material acumulado permite que as primeiras divises se dem
sem que haja necessidade do embrio produzir o seu prprio mRNA e rRNA.
Todas as clulas permanecem ento num estado diploide at puberdade,
apenas durante os anos reprodutivos da mulher esta primeira diviso da meiose
completada por alguns ocitos.

8
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Aps a ovulao os ocitos


primrios completam a primeira diviso
meitica, originando-se clulas com
tamanhos distintos, sendo a de grandes
dimenses denominada de ocito
secundrio, e a outra de primeiro corpo
polar. A segunda diviso apenas ir
ocorrer caso haja fecundao, caso
ocorra a diviso ser de novo desigual e
surgir ento um segundo corpo polar.
- No homem a meiose apenas
comea aps a puberdade, e prolonga-se
por toda a vida. Contrariamente ao que
acontece com as ovognias, nem todas
as espermatognias entram em meiose ao mesmo tempo, existe um grande nmero
de espermatognias que permanecem no ciclo mittico. Quando uma espermatognia
inicia a primeira diviso meitica passa a designar-se espermatcito primrio, aps
esta diviso formam-se dois espermatcitos secundrios, que entram logo de
seguida na segunda diviso meitica. Por sua vez estes dois originam quatro
espermatdeos haploides.

Existem distrbios que podem resultar por uma incorrer diviso meitica e que
podem originar aneuploidias, ou seja um nmero incorrecto de cormossomas,
translocaes ou deleces cromossmicas.

9
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Maturao Final dos vulos e Espermatozides

- Ogenese, dos cerca de 2 milhes


de ocitos primrios presentes no ovrio a
quando do nascimento, apenas cerca de
40.000 sobrevivem at puberdade, desses
apenas cerca de 400 sofrem ovulao, os
restantes acabam por degenerar sem
sarem do ovrio.

O ocito juntamente com as clulas


que o rodeiam denominado de folculo, e
tal como o ocito sofre alteraes, tambm
as clulas que o rodeiam as iro sofrer.
Inicialmente as ovognias encontram-se nuas, s aps o inicio da meiose
que estas so recobertas por clulas ovarianas especializadas, e passamos assim a
ter um folculo primordial. A quando do nascimento os ocitos primrios encontram-
se revestidos por uma ou duas camadas completas de clulas, e este complexo
passa-se a designar-se folculo primrio.
Pensa-se que uma das funes destas
clulas foliculares, que envolvem o ocito,
secretarem um factor inibidor da meiose, que
responsvel pela interrupo da primeira diviso
da meiose num estado de diplteno.

A medida que o folculo primrio se vai


tornando mais complexo, forma-se entre o ocito e as camadas de clulas que o
rodeiam uma membrana acelular translcida e proeminente zona pelcida. No
entanto as ligaes, por meio de microvilosidades, fazem com que a comunicao
entre o ocito e as clulas que o rodeiam permanea. na zona pelcida que existem
molculas receptoras para os espermatozides e que desempenham papis
importantes durante a fecundao.
Nos anos ps-puberdade muitos dos folculos primrios crescem, muito em
parte pelo aparecimento de uma membrana basal que envolve as clulas da
granulosa, clulas epiteliais que envolvem o folculo. Esta membrana designa-se
membrana granulosa e impede a invaso
por capilares, assim sendo, as clulas
foliculares e os ocitos esto dependentes
da difuso de nutrientes e oxignio.

Forma-se ainda um conjunto de


tecido conjuntivo ovariano em torno do
folculo, originando a teca folicular, que
mais tarde se ir diferenciar em teca
interna e teca externa. Inicialmente as
clulas da teca secretam um factor
angiognico, que leva a uma intensa vascularizao da membrana, a teca, que
envolve o folculo.

10
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Antes da puberdade o desenvolvimento folicular ocorre sem a interveno de


nenhuma hormona, no entanto com o aproximar da puberdade a maturao folicular
passa a estar dependente da hormona gonodotrfica hipofisria, a FSH. Nesta altura
as clulas foliculares apresentam j na sua superfcie receptores para esta hormona,
que por sua vez quando estimuladas pela FSH iro produzir pequenas quantidades de
estrognio. A caracterstica mais evidentes desta maturao o aparecimento de um
antro, onde se ir acumular o liquido folicular. Com estas alteraes o folculo
passa-se a designar folculo secundrio.
Os folculos secundrios passam ento a produzir grandes quantidades de
hormonas esteroides, quando isto acontece as clulas da teca interna j possuem
receptores para a LH, que igualmente produzida pela hipfise, passando assim a
secretar andrgenios, que atravessam a membrana granulosa e vo estimular as
clulas da granulosa. A estimulao por FSH leva produo de aromatase que
converte os andrgenios em estrognios.

Com a influncia das hormonas o folculo aumenta rapidamente de tamanho e


faz presso contra a parede do ovrio, passando-se a denominar-se folculo tercirio
ou de Graaf. Nesta fase o ocito secundrio encontra-se localizado num pequeno
aglomerado de clulas conhecido como cumulus oophorus.

Sistematizando, as clulas da granulosa possuem grande quantidade de


receptores para LH e FSH, e os receptores da LH so abundantes na teca interna. As
clulas foliculares produzem grandes quantidades de estradiol que prepara as vrias
estruturas do trato reprodutor feminino para o transporte dos gmetas.
Neste momento o folculo encontra-se pronto para a ovulao, aguarda apenas
o pico pr-ovolatrio de FSH e LH libertado pela hipfise anterior.

- Espermatognese, tem inicio depois da


puberdade e ocorre no interior do tubos
seminferos dos testculos. Inicia-se por uma
proliferao mittica das espermatognia do tipo
A, existentes no epitlio seminfero, que
representam a populao de clulas estaminais.
As clulas claras do tipo A do origem a
espermatognias tipo B que esto destinadas a
sofrerem diviso meitica. Todas as
espermatognias ficam retidas na base do epitlio
seminfero por meio de processos entrelaados
das clulas de Sertoli.
Existem ento um momento em que a
produo de molculas de mRNA e protenas
aumentada, um dos exemplo a protamina, que
uma protena rica em arginina e que desloca
histonas nucleares. Deste modo permite uma
maior compactao da cromatina nuclear, que um dos requisitos importantes para a
diferenciao dos espermatozides.
Quando termina a primeira diviso meitica o espermatcito primrio d origem
a dois espermatcitos secundrios, que permanecem ligados por uma ponte

11
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

citoplasmtica. Sem que haja um tempo de preparao inicia-se a segunda diviso


meitica, poduzem-se ento dois espermatideos, que continuam ainda ligados entre si.
No existem mais divises, mas antes de se transformarem em
espermatozides sofrem muitas outras alteraes. Este processo denominado
espermiognese ou metamorfose do espermatideo.
Este processo composto por diversas etapas, uma delas a reduo do
tamanho do ncleo, o que leva a uma enorme condensao da cromatina. Existe
ainda uma reorganizao do citoplasma, inicia-se por uma condensao do complexo
de Golgi, que se deposita na parte apical e forma o acrossoma. Este encontra-se
cheio de enzimas e tem um papel muito importante a quando da fecundao. Na outra
extremidade forma-se um flagelo que deriva da regio do centriolo. As mitocndrias
so agrupadas numa regio intermdia numa organizao em espiral. O restante
citoplasma afasta-se do ncleo e degenerado corpo residual. Estes so
fagocitados pelas clulas de Sertoli.
Assim sendo o espermatozide composto por:
- Cabea (Nucleo e Acrossoma);
- Segmento Intermdio (Hlice de Mitocndrias);
- Cauda ou Flagelo (Microtublos).

Embora aps todo este processos os espermatozides paream j preparados


para a fecundao, eles ainda no esto completamente capacitados. Enquanto
avanam lentamente at ao epiddimo sofrem influncia de secrees do trato do
aparelho reprodutor masculino. So revestidos por glicoprotenas, sofrendo alteraes
na sua superfcie; quando entretanto no trato do aparelho reprodutor feminino, este
revestimento removido, dando-se a capitao, passando assim a serem
espermatozides capazes de fecundar um vulo.
A maturao bioqumica final consiste na aquisio de uma fonte de energia, o
que ocorre a quando da sua mistura com as secrees da prstata e das vesculas
seminferas.

12
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Captulo II Transporte de Gmetas e Fecundao

Ovulao e Transporte do vulo e do Espermatozide


Ovulao

A quando da metade do ciclo menstrual, o folculo de Graaf maduro, contendo


um ocito parado em profase da primeira diviso da meiose, desloca-se para a
superfcie do ovrio. O folculo vai aumentando de tamanho por influencia da FSH e
LH; o que faz com que a primeira diviso da meiose termine e a segunda se inicie,
ficando retida em metfase II. Com a primeira diviso completa forma-se ento o
primeiro corpo polar, que d origem a uma salincia na superfcie do ovrio estigma.
O sinal para que a ovulao ocorra dado por um pico de LH libertada pela
hipfise na metade do ciclo menstrual. Aumenta ento a perfuso em todo o ovrio, o
que leva a uma extravaso de fluido e consequente edema local. Este facto
conjuntamente com alguns compostos, como as protaglandinas, histaminas e
vasopressina, levam a uma produo de colagenase. Em simultneo as clulas da

granulosa secretam cido hialurnico, o que resulta num enfraquecer da camada das
mesmas. Todos estes factores, juntamente com a contraco do musculo liso,
contribuem para que a ovulao ocorra.

A ovulao a expulso do lquido contido no antro, que arrasta consigo o


ocito para a cavidade peritoneal. No entanto o ocito expulso estando rodeado por
diversas clulas: zona pelcida, corona radiata e uma matriz viscosa.

Transporte do vulo

O primeiro passo nesta fase consiste na captura do vulo pela trompa uterina,
o que apenas possvel devido ao controlo hormonal que permite um
desenvolvimento acelerado dos clios, quer em tamanho, quer em capacidade de
movimento, antes da ovulao.

13
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Estando j na trompa o vulo


movido por influencia das contraces
da parede da mesma, no entanto os
clios continuam a desenvolver um papel
importante nesta fase.
O transporte do vulo pode ser
dividido em duas fases, sendo que a
primeira mais lenta, correspondendo
ao transporte na trompa, e uma segunda
mais rpida, que coincide com o
momento em que passa pelo istmo e
penetra no tero. Esta entrada apenas
permitida devido ao relaxamento da juno uterotubria promovido pela progesterona.
Se no ocorrer fecundao o ocito degenera e fagocitado.

Transporte dos Espermatozides

O transporte dos espermatozides d-se tanto nos homens como nas


mulheres. No entanto so distintos e tm objectivos diferentes. No homem o transporte
visa a maturao estrutural e funcional, enquanto na mulher pretende que o maior
nmero possvel de espermatozides atinjam a poro superior da trompa uterina.
Referindo-nos agora ao transporte no homem, este ocorre aps a
espermiognese nos tbulos seminferos, sendo que estes so ainda imveis e
incapazes de fecundar o vulo. Inicialmente so transportados de forma passiva
arrastados pelo fluido testicular at cabea do epiddimo, este movimento auxiliado
pelas contraces do msculo liso e pelas correntes geradas pelos clios. Aqui iro
sofrer uma maturao bioqumica, o que ir tornar possvel que estes fecundem o
vulo.

A quando da ejaculao os espermatozides passam pelo canal deferente e


so misturados com as secrees seminais e prostticas. O fluido produzido pela
prstata rico em cido ctrico, fosfatase cida, zinco e ies de magnsio; enquanto
que o fluido seminal rico em frutose e prostaglandinas. O smen que ejaculado
possui cerca de 60% de secreo seminal, e por isso adquire um pH entre os 7 e os 8.
pois este fluido que ir proteger os espermatozides das secrees cidas vaginais
a quando da cpula, fazendo o pH da vagina variar de 4,3 para 7,2.
Aps esta barreira os espermatozides tero que ultrapassar o canal cervical e
o muco que o bloqueia, pensa-se que os movimentos natatrios permitem esta
passagem pelo muco. No entanto a composio do muco varia ao longo do ciclo
menstrual, sendo composto por mucina cervical e componentes solveis, no entanto
nos dias que antecedem a ovulao torna-se mais rico em gua, facilitando a
passagem dos espermatozides. A passagem pelo muco cervical pode ser feita de
duas formas: a primeira feita mais custa dos movimentos uterinos e mais rpida,
enquanto a segunda feita sobretudo pelos movimentos natatrios dos
espermatozides. Este processo apenas possvel pois o vulo liberta substancias
que atraem o espermatozide na sua direco.

14
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Esta passagem pelo trato reprodutor feminino mais que uma simples forma
de alcanar o vulo, ela permite a capacitao, que consiste na alterao da
superfcie glicoproteica do espermatozide.

Formao e Funo do Corpo Lteo da Ovulao e da Gravidez

Logo aps a ovulao, a membrana basal que separa as clulas da granulosa


da teca rompe, permitindo assim que os vasos invadam a cavidade do folculo. Ao
mesmo tempo as clulas da granulosa sofrem alteraes da sua forma e funo,
denominadas de luteinizao. Aps cerca de 30 a 40 horas aps a ovulao, que
corresponde com o pico de LH, estas clulas lutenicas da granulosa, comeam a
produzir elevadas quantidades de progesterona e baixos nveis de estrognio. Estas
clulas adquirem uma cor amarela, devido s substncias por elas produzidas, e por
isso passam a designar-se corpo lteo ou corpo amarelo.

Na ausncia de fecundao, ou seja, na ausncia de estmulos hormonais da


parte do embrio, o corpo lteo degenera-se. Pode existir um factor luteoltico
uterino, que estimula a regresso do corpo lteo. Com esta degenerao, existe uma
baixa da produo de progesterona, o que implica a degenerao do tecido
endometrial uterino.
Durante esta fase de regresso ocorre a substituio das clulas lutenicas da
granulosa por tecido conjuntivo cicatrial, que devido sua cor branca levam
designao deste corpo formado por corpo albicans.

Caso ocorra fecundao existe a produo da Hormona Gonadotrofina


Corinica (HCG), que ir evitar a regresso do corpo lteo e vai assim estimular o seu
aumento de volume e de produo hormonal. Por sua ver na presena de HCG as
clulas da teca dividem-se e iniciam tambm elas a produo de progesterona. Este
facto bastante relevante pois as clulas da granulosa so incapazes de se dividirem,
assim aps 10 dias a secreo de progesterona mantida pelas clulas lutenicas da
teca. O corpo lteo, que passa a ser composto quase exclusivamente pelas clulas
que derivaram da teca, mantido at cerca do segundo ms da gravidez, aps este
momento a produo de progesterona assegurada pela placenta.

Fecundao
A fecundao um processo que compreende vrias fases:
- Penetrao na Corona Radiata;
- Fixao Penetrao na Zona Pelcida;
- Fuso do Espermatozides com o Ocito;
- Impedimento da Polispermia;
- Activao Metablica do Ovo;
- Descondensao do Ncleo do Espermatozide;
- Finalizao da Meiose e Desenvolvimento dos Pronucleos no Ocito;
- Resultado Final da Fecundao;

Penetrao na Corona Radiata

15
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

A quando do encontro entre o ocito e espermatozide, este tem que


ultrapassar a corona radiata. Esta camada celular contendo uma uma matriz
intercelular composta por protenas e cido hialurnico. Existe uma ideia errada, pois
apenas algumas dzias de espermatozides so encontrados junto do ocito, o que
atribuido ao facto de muitos dos espermatozides no possuem uma capacidade
natatrios suficiente para alcanar a trompa uterina. Este movimentos natatrios so
igualmente importantes para a penetrao na corona radiata.

Fixao e Penetrao na Zona Pelcida

A zona pelcida constituda por glicoproteinas sulfatadas, que


desempenham papeis importantes:
- Serve como barreira, permite apenas que os espermatozides da mesma
espcie penetrem nesta zona;
- Aps a fertilizao, impede que outros espermatozides alcancem o ovo;
- Durante as fases iniciais da clivagem, age como filtro poroso que permite a
passagem de certas substancias secretadas pela trompa uterina;
- Impede a implantao prematura do ovo em segmentao na parede uterina.

Em estudos feitos em mamferos as trs glicoproteinas constituintes da zona


pelcida so: ZP1, ZP2 e ZP3. Os espermatozides aps penetrarem na zona ligam-
se zona pelcida atravs da membrana plasmtica da cabea do espermatozides.
A proteina ZP3 age como receptor do espermatozide nesta zona.

De seguida os espermatozides sofrem a reaco acrossmica, que consiste


na fuso das partes externas da membrana acrossmica com a membrana plasmtica
e consequente eleminao destas partes fundidas sob a forma de vesculas; existe
ento uma libertao do contedo enzimtico contido no acrossoma, pensa-se
igualmente que esta reaco estimulada pela proteina ZP3.
Sabe-se que a reaco acrossmica iniciada com um inlfuxo de ies Ca2+,
acompanhado por um influxo de Na+ e efluxo de H+, o que aumenta o pH intracelular.
Ocorre ento a fuso das membranas e consequente libertao de enzimas que
permite ao espermatozide atravessar a zona pelcida.

Apenas aps a reaco acrossmica o espermatozide consegue penetar na


zona pelcida, o que feito custa dos movimentos natatrios do mesmo e da
digesto dos componentes da zona pelcida pelas enzimas libertadas. A principal
enzima libertada a acrosina, que uma serina proteinase.
O espermatozide consegue assim atravessar o espao perivitelino e
alcanar a membrana plasmtica do ocito.

Fuso do Espermatozoide com o Ocito

Ao entrar em contacto com a membrana plasmtica do ocito ocorre a fuso,


este fenmeno ocorre ao nvel da zona equatorial da cabea do espermatozide. Aps
a fuso todo o contedo do espermatozide (at mesmo a cauda) penetram dentro do
ocito. Pensa-se que os contedos do segmento intermdio e da cauda do
espermatozide sejam digeridos a quando da entrada no ocito.

16
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Impedimento da Polispermia

Quando o primeiro espermatozide penetra no ocito necessrio que seja


impedida a entrada de outros polispermia. Existem dois bloqueios, um rpido e
outro lento:

- Bloqueio Rpido da Polispermia, existe uma alterao do potencial de


membrana do ocito, que passa de 70 mV para + 10 mV em 2 a 3 segundos. No
entanto este bloqueio apenas dura cerca de 1 minuto, que o tempo necessrio para
o ocito organizar o bloqueio lento;

- Bloqueio Lento da Polispermia, inicia-se com uma propagao de uma


onda de Ca2+ com inicio no local de fuso entre o espermatozide e o ocito. Esta
onda propaga-se por todo o ocito e actua sobre os grnulos corticais, que se fundem
com a membrana plasmtica e libertam o seu contedo, enzimas hidrolticas e
polissacardeos, para o espao perivitelino. Estas enzimas destroem as molculas
receptores dos espermatozides, como o ZP3, numa reaco denominada reaco de
zona, o que elimina a capacidade dos espermatozides aderirem e penetrarem na
zona pelcida.

Activao Metablica do Ovo

Uma das mudanas mais notveis a activao do metabolismo e um


aumento da respirao celular do ocito a quando da entrada do espermatozide.
Pensa-se que o primeiro fenmeno que evidencie isto seja a libertao de ies Ca2+
precocemente armazenados.

Descondensao do Ncleo do Espermatozide

Como j foi descrito anteriormente a cromatina no ncleo do espermatozide


est fortemente condensada, devido s ligaes SS entre as molculas de protamina.
Aps a fecundao h um aumento da permeabilidade da membrana nuclear, o que
faz com que os factores citoplasmticos do ocito ajam sobre o contedo nuclear do
espermatozide. As protaminas dissociam-se da cromatina e esta descondensa-se,
originam um pro-ncleo. Este vai-se aproximando do ncleo do ocito.

Finalizao da Meiose e Desenvolvimento dos Pro-nucleos no Ocito

Com a entrada do espermatozide


o ocito que estava parado em metfase,
da segunda diviso na meiose, completa
essa mesma diviso originando o
segundo corpo polar, que liberta para o
espao perivitelino.
Forma-se uma membrana em torno
do material nuclear feminino. Ocorre a
replicao do DNA em ambos os pr-
ncleos em formao e aproximao um
do outro. Quando ambos colidem as suas
17
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

membranas fundem-se e os cromossomas misturam-se. Pouco tempo depois os


cromossomas dispem-se num fuso acromtico para darem incio a uma diviso
mittica comum. O ovo passa a designar-se por zigoto.

18
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Captulo III Clivagem e Implantao

Imediatamente a seguir fecundao o zigoto sofre uma alterao no seu


metabolismo e inicia-se, estendo-se por um perodo longo, a clivagem; durante esta
fase o embrio transportado, ainda dentro da zona pelcida, at ao tero
propriamente dito, onde passados 6 dias se fixa parede uterina implantao.

Clivagem
Morfologia

Este processo lento, ocorre geralmente ao ritmo de uma diviso por dia. No
estadio de 2 clulas, nos mamferos, a clivagem deixa de ser sincronizada, ou seja,
uma das duas clulas divide-se para formar um embrio de 3 clulas. Neste estdio as
clulas do embrio designam-se de blastmeros. Quando o embrio atinge as cerca
de 16 clulas, passa a ser designado de mrula.

Os blastmeros externos iniciam a sua polarizao, sendo que as suas


superfcies apicais encontram-se externamente e as basais internamente.
Cerca de 4 dias depois da fecundao forma-se uma cavidade cheio de lquido
dentro do embrio blastoclio e o conjunto de todas as clulas, o embrio,
denominado por blastocisto. Este passo de transio de mrula para blastocisto
apenas possvel devido s junes existentes entre as clulas da camada mais
externa.
Neste estdio o embrio possui
dois tipos celulares: uma camada
externa denominada de trofoblasto, e
uma massa de clulas mais interna
chamada de endoblasto.
J nestes estado se formam
linhagens celulares, sendo que as
clulas do endoblasto ou massa
celular interna iro dar origem ao
embrio propriamente dito, enquanto as
clulas do trofoblasto originaro grande parte das estruturas extra embrionrias.

19
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Controlo do Ciclo Celular durante a Clivagem

O que mais caracteriza esta fase so as constantes vagas de mitoses que se


sucedem em todas as clulas do embrio.
Atravs de estudos em rs verificou-se a existncia de um factor promotor de
maturao (MPF), este um indutor tanto da meiose como da mitose, sendo um
complexo de cdc2 e uma ciclina.
Como j foi referido em outras reas o ciclo celular composto pela interfase e
a mitose, a protena cdc2 est presente durante todo o ciclo mittico. A cdc2 ao
associar-se com a ciclina na interfase forma ento um factor promotor pr-maturao,
que ir estimular o inicio da mitose, sendo que uma das suas aces fosforilar a
lmina nuclear.

Quando os nveis da ciclina descem a MPF perde a sua actividade e a mitose


termina. Uma das consequncias a desfosforilao dos componentes fosforilados
pela MPF, o que conduz, por exemplo, reestruturao do invlucro nuclear.

Biologia Molecular e Gentica

Um dos factos a salientar que, contrariamente ao que acontece em outros


animais, no ser humano no existe um acumular prvio de RNA e ribossomas, logo
nas primeiras divises o zigoto est depende de si mesmo para a produo do
material necessrio.

Existem diversos genes envolvidos nesta fase, no entanto destaca-se o oct-3,


que origina uma protena de ligao ao DNA e age como factor de transcrio; pensa-
se que a expresso deste gene est ligada ao manter do estado de pluripotncia das
clulas do embrio nesta fase. Este facto comprova-se pela expresso de oct3 at ao
estado de mrula, que desaparece aps a diferenciao celular existente na
passagem para blastocisto; o que ainda corroborado pela presena de oct3 nas
clulas germinativas primordiais a quando da sua migrao para as cristas genitais.
Quando a clivagem se intensifica esta dirigida pelos cromossomas paternos e
maternos, sendo que os zigotos haploides acabam por degenerar.

Os cromossomas conforme so derivados do espermatozide ou do ocito


manifestam-se de forma diferente, este fenmeno designa-se imprinting. Pensa-se
que o imprinting paterno desligue os genes associados ao desenvolvimento do
embrio, enquanto o imprinting materno desliga os genes associados ao
desenvolvimento das estruturas extra-embrionrias.

Outro exemplo da desigualdade gentica a inactivao de um dos


cromossomas X nas indivduos do sexo feminino, visto que isto ocorre a cada diviso,
a mulher pode ser visto como um mosaico gentico, onde cada clula possui um
cromossoma X inactivado de forma aleatria. Esta inactivao ocorre para compensar
a dosagem de expresso de determinados genes.
Nas clulas dos indivduos femininos pode-se formar os corpsculos de Barr,
que no so mais do que o resultado de uma condensao excessiva de um dos
cromossomas X, que origina a denominada cromatina sexual.
Propriedades do Desenvolvimento de Embries em Clivagem
20
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

A embriognese um processo altamente regulado, entende-se por regulao


a capacidade de um embrio ou primrdio de um rgo produzir um estrutura normal
aps partes terem sido removidas ou acrescentadas. O oposto do desenvolvimento
regulado o desenvolvimento em mosaico, que se caracteriza por uma ausncia de
capacidade de desenvolvimento normal caso haja remoo ou adio de estruturas.
Como era de esperar com o avanar do desenvolvimento do embrio a maior parte
das estruturas que o compem passam a ter um desenvolvimento em mosaico. O
desenvolvimento em mosaico visto como que uma consequente diferenciao das
clulas, o que adquire uma elevada importncia e por isso importante estudar os
factores que a regulam.

Como experiencias realizadas neste campo temos, como ponto de partida e


mais simples, as que consiste na separao do blastmeros de embries no estadio
inicial, e de verificar se estes so capazes de originar por si s um embrio funcional.
Outra das experiencias efectuadas a de separar igualmente os blastmeros,
no entanto depois reagrupa-los, mas se forma a que fiquem juntos blastmeros com
provenincias diferentes, o que se prova que eles possuem a capacidade de formar
um embrio saudvel e capaz de originar um individuo.
Um dos passos mais importantes a distino dos blastmeros em duas
linhagens distintas, trofoblasto e a massa celular interna, pois antes destes momentos
todos os blastmeros so virtualmente idnticos. Para esta diferenciao surgiu a
hiptese do dentro-fora, que se baseia no facto de alguns blastmeros terem um
superfcie em contacto com o exterior e outros apenas possuem superfcies de
contacto com outras clulas, assim as clulas mais externas diferenciam-se no
trofoblasto, originando mais tarde parte das estruturas extra-embrionrias, enquanto
as mais internas do a massa celular interna, que ir dar as estruturas do embrio
propriamente dito. Um dos factos que pode explicar esta teoria o facto de as clulas
do trofoblasto esto unidas por juno de adeso e comunicantes, no entanto ainda
no se sabe se isto uma causa ou efeito da diferenciao celular.

Num embrio de 4 a 5 dias j possvel distinguir uma parte ventral e outra


dorsal, sendo que a massa celular em contacto com o trofoblasto constitui a superfcie
dorsal, enquanto a massa celular em contacto com o blastoclio representa a
superfcie ventral. No entanto apenas a quando do aparecimento da linha primitiva
possvel distinguir o eixo longitudinal, que nos ir dar as superfcies ceflicas e
caudais.

Manipulao Experimental de Embries em Clivagem

Como j foi referido anteriormente as experiencias nesta rea podem dividir-se


em:
- Experiencias de remoo, onde uma parte do embrio removida e
analisada a sua capacidade de prosseguir com um desenvolvimento normal;
- Experincias de adio, onde so acrescentada clulas ao embrio e
estudada a sua capacidade de corrigir esta alterao e originar um embrio vivel.
As experiencias de remoo comprovem de forma slida o desenvolvimento
regulado existente nos primeiros estadios dos embries.

21
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

As experiencias de adio, que consistiram em adicionar clulas marcadas e


seguir o seu desenvolvimento dentro do embrio, informam-nos que estas clulas
mantm a sua totipotncia e por isso so detectadas descendentes destas clulas
(marcadas) nas estruturas formadas aps a injeco das mesmas.

Formao de Gmeos

Apenas 1/3 dos gmeos so monozigticos, sendo que os restantes 2/3 so


heterozigticos. Os gmeos monozigticos resultam da fecundao de um nico
ocito, e surgem, geralmente, da diviso da massa celular interna em duas massas
celulares independentes. Caso a massa celular interna do blastocisto no se separe
completamente podem surgir os gmeos xifpagos ou siameses.
Contrariamente os gmeos heterozigticos resultam da fecundao de dois
ocitos distintos. Os casos de trigmeos e nmeros superior, geralmente so
heterozigticos e resultam de tratamentos para a infertilidade, como exemplo a
estimulao da ovulao.
Existe ainda o caso do situs inversus, que se presume ser um caso de
apenas um dos inviduos ter sobrevivido, pois este caso muito frequente em gmeos
xifpagos. Outro dos casos comuns o nascimento de um gmeo parasita, que
consiste em gmeos xifpagos, em que um individuo se desenvolveu completamente
e outro apenas em algumas estruturas do organismo, como membros.

Transporte e Implantao do Embrio


Mecanismo de Transporte na Trompa Uterina

O perodo inicial da
clivagem ocorre enquanto se d o
transporte ao nvel da trompa
uterina, antes da implantao do
embrio no tero. Pensa-se que a
sincronizao entre o transporte e
o estadio inicial de clivagem so
conseguidos por interaco entre o
embrio e o trato reprodutor
feminino.
Quando a clivagem se
inicia o embrio est este ainda
tem em seu redor a zona pelcida e corona radiata. A ltima perde-se aps cerca de 2
dias, no entanto a zona pelcida mantm-se ate que o embrio seja implantado no
tero.
Em termos de tempo o embrio permanece cerca de 3 dias na trompa uterina,
ultrapassa o istmo da trompa em 8 horas e cerca de 7 ou 8 dias aps a fecundao
implantado na poro mdia parede posterior do tero.

22
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Zona Pelcida

Desde a ovulao at implantao no tero o embrio encontra-se rodeado


pela zona pelcida. Esta desempenha algumas funes importantes: facilita o
transporte aps a ovulao, na fecundao promove a reaco acrossmica e origina
a reaco de zona (que impede a polispermia), por fim, ajuda a manter unidos os
blastmeros no inicio da clivagem. Mais tarde desempenha funes de barreira
imunolgica entre a me e o embrio, impede igualmente uma implantao precoce.

Implantao no Revestimento Uterino

Cerca de 6 a 7 dias aps a fecundao


o embrio comea a aderir firmemente ao
tecido epetilial do uterio, e acaba por
mergulhar no estroma uterino, sendo
recoberto pelo endomtrio. Para que a
implantao seja um sucesso tem mais um
ver que existir uma coordenao entre o
embrio e o endomtrio para que ambas
estejam capazes de desencadear este
processo. A preparao do endomtrio inicia-
se com o ciclo menstrual, onde existe uma
enorme proliferao celular e uma intensa vascularizao, no que toca ao
embrio a dissoluo da zona pelcida que indica que este se encontra pronto
para o implante.

O primeiro estadio de
implantao consiste na adeso do
blastocisto expandido ao endomtrio,
isto conseguido pela produo de
progesterona e estrognio por parte do
embrio, que desencadeia um edema
do endomtrio e obriga o blastocisto a
estar em contacto com o endomtrio. A
adeso d-se ao nvel do plo
embrionrio, ou seja, na rea acima
da massa celular interna do embrio.
Este facto sugere que existem clulas
do trofoblasto com diferentes marcadores de superfcie. Quanto ao espao uterino, a
implantao d-se na poro mdia da parede posterior do tero.
Segue-se a fase de penetrao no epitlio uterino, onde as clulas do
trofoblasto em torno da massa celular interna citotrofoblasto - fundem-se e formam
o sinciotrofoblasto. Esta estrutura expandida e acaba por envolver todo o embrio,
ao mesmo tempo algumas projeces penetram no epitlio uterino, espalhando-se
pela lmina basal endometrial. Este conjunto de alteraes origina a placa
trofoblstica. A invaso do endomtrio por parte do sinciotrofoblasto continua-se por
mais cerca de 10 a 12 dias, ao fim dos quais o embrio est completamente imerso no
endomtrio.

23
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Em simultneo com estas alteraes tambm as clulas uterinas sofrem


modificaes, num processo que se designa reaco decidual, que tem como
principal objectivo desenvolver um local imunologicamente privilegiado para o embrio
se desenvolver. Desta forma o embrio, apesar de ser um corpo antignicamente
distinto da sua progenitora, no rejeitado.
As clulas da decdua
inicialmente envolvem completamente
o embrio e mais tarde acabam por se
espalhar por todo o endomtrio.
Tambm um aglomerado de leuccitos
invade o endomtrio, secretando
interleucina-2 de forma a que o
embrio no seja rejeitado durante os
primeiros estadios de desenvolvimento.
A implantao continua de
forma a que as projeces do
sinciotrofoblasto invasor envolvem
parte dos vasos sanguneos do
endomtrio, eles fazem com que a
parede destes vasos sejam rompidas e
o sangue materno invade as lacunas
que se formaram no trofoblasto,
quando isto ocorre o trofoblasto deixa de ser to invasivo.

Gravidez Ectpica

Geralmente, como j foi referido, o embrio implantado na poro mdia da


parede posterior do tero, no entanto em alguns casos isto no ocorre gravidez
ectpica.
Existem diversas
designaes para a gravidez
ectpica consoante o local onde a
implantao ocorreu, caso ela
ocorra na trompa denomina-se de
gravidez tubria, sendo este o
tipo mais comum.
Caso este tipo de gravidez
no seja tratado frequentemente
resulta numa rotura da trompa
uterina e consequente hemorragia
materna, que pode trazer
inmeras complicaes para a
sade materna.
Existem ainda outros
casos, embora mais raros, como
a gravidez ovariana e gravidez abdominal, neste ultimo caso o local mais provvel
de implantao do embrio a bolsa retrouterina.

24
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Insucesso Embrionrio e Aborto Espontneo

A maioria dos abortos espontneos ocorre durante as trs primeiras semanas


de gravidez, o que leva a que muitas deles nem sejam sentidos pela me devido s
reduzidas dimenses do embrio.
Quando examinada luz da evoluo, este processo pode ser visto como um
forma de evitar que grande parte dos indivduos com malformaes cheguem at ao
nascimento. Este facto apoio pelas analises feitas a embries abortados nas
primeiras semanas, comprovando-se que muitos deles eram j vitimas de
malformaes.

25
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Captulo IV Formao das Camadas Germinativas

Ao implantar-se na parede do tero o embrio sofre alteraes ao nvel da sua


organizao. At este momento o embrio consiste numa massa de clula que esto
subdivididas, numa camada mais externa, o trofoblasto, e numa camada mais interna,
a massa celular interna. Como j foi dito a massa interna ir originar as estruturas
intrnsecas do embrio, ou seja, as trs camadas germinativas:
- Ectoderme, camada mais externa;
- Mesoderme, camada mdia;
- Endoderme, camada interna.

O processo pelo qual estas trs camadas, igualmente designados de folhetos


germinativos, surgem intitulado de gastrulao. Por outro lado as clulas do
trofoblasto iro constituir parte das estruturas extra-embrionrias.
O restante processo de desenvolvimento do embrio processa sobre estmulos,
denominados de indues embrionrias, provenientes destas camadas
germinativas. Neste esquema de indues, o tecido indutor age sobre o tecido alvo,
que caso no receba esse estmulo desenvolve-se de forma diferente.

Controlo Molecular da Gastrulao


A linha primitiva e o n de Henle so induzidos pela expresso do gene WNT3,
que por sua vez ir activar a -Catetina. Assim sendo activa-se a transcrio de
Nodal e Cripto que activam os receptores de membrana de Activina, como
consequncia forma-se a linha primitiva.
Quanto transio epitlio-mesenquima atravs da linha primitiva ela ocorre
por activao inicial do gene FGF8, que ir activar o receptor 1, este por sua vez induz
a expresso de Snail, este ultimo encontra-se presente em quase todos os tipos de
neoplasias.
O Snail inactiva a caderina epitelial, o que permite assim a perda da aderncia
e a transformao de clula epitelial para mesenquimatosa.

Quanto paragem da gastrulao induzida pela expresso de Churchill,


bloqueando desta forma a activao de Snail e FGF.

Bases Moleculares do Estabelecimento dos Eixos


OTX2 , LIM1, HESX1 e Cerebereus, so expressos na extremidade ceflica,
mesmo antes da gastrulao, e determinam deste modo o eixo cefalo-caudal. Por
outro lado temo a segregao de Nodal que induz a formao da llinha primitiva, um
dos pontos de referencia na determinao dos eixos, por outro ajuda a manter a
estrutura formada.
HNF-3, mantem o n de Henle e induz a diferenciao do mesencfalo e
prosenceflo, o que mais uma vez contribui para a determinao do eixo
cefalo.caudal.

26
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

BMP-4, conduz ventralizao da mesoderme para formarem o rim, sangue e


mesoderme lateral. Assim sendo contribui para determinar o eixo ventro-dorsal do
embrio.
Brachvuty, leva formao da mesoderme dorsal na regio mdia e caudal.
Torna-se importante na designao tanto do eixo cefalo-caudal como ventro-dorsal.
Tem ainda um papel muito importante na expresso de Nodal, Lefty-1 e 2.
FGF-8, segregada pelo n e pela linha primitiva, mantendo a expresso de
Nodal do lado esquerdo juntamente com o Lefty-2, estes genes juntos regulam a
expresso de PITX2, que por sua vez estabelece a lateralidade esquerda.
Lefty-1 e Shh, impedem o cruzamento dos sinais de lateralidade esquerda,
tendo um papel importante na determinao exacta da parte esquerda e direita do
embrio.
NKX3.2, o gene responsvel por estabelecer a lateralidade direita do
embrio.

A determinao do eixo antero-posterior merece particular ateno, sendo que


conseguida atravs da expresso de uma famlia de genes, os HomeoBox, que por
sua vez esto distribuido por quatro grupos, HoxA, HoxB, HoxC e HoxD, sendo que
cada um destes grupos possui genes numerados de 1 a 13; estes diversos padres
de expresso combinados contribuem para a padronizao do eixo cefalo.caudal.

Estadio das Duas Camadas Germinativas


Antes de sofre a implantao no tero o embrio sofre mudanas, existe um
rearranjo da massa celular interna, a camada mais superior principal passa a ser
conhecida como epiblasto, enquanto a camada mais inferior designada por
hipoblasto ou endoderme primitiva. O hipoblasto considerado endoderme extra-
embironria, pois ele ir dar origeam ao
revestimento endodrmico do saco vitelino.
No final desta diferenciao a antiga
massa celular interna torna-se num disco
bilaminar, tendo o hipoblasto na parte
ventral e o epiblasto na parte dorsal.
O prximo passo consiste na
formao de uma nova camada, o mnio,
que deriva do epiblasto, que forma uma
camada ectodermica extra-embrionria
que envolve a cavidade amnitica. A
cavidade amnitica acaba por envolver
todo o embrio e ficar completamente
cheia de um fluido, lquido amnitico.

Outra das alteraes sofridas pelo


embrio inicia-se com o espalhar das
clulas derivadas do trofoblasto que
revestem a superfcie interna do
citotrofoblasto como uma camada de
endoderme extra-embrionria denominada
de endoderme parietal. Quanto este
27
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

processo termina forma-se o saco vitelino.


Neste ponto, tal como nos mostrado na figura, o complexo embrionrio
composto por um disco germinativo bilaminar, localizado entre o saco vitelino, na
superfcie ventral, e a cavidade amnitica, na superfcie dorsal.
De seguida, cerca de 12 dias aps a fecundao, comeam a aparecer mais
um tecido extra-embrionrio, a mesoderme extra-embrionria, as primeiras clulas
deste novo tecido derivam da endoderme parietal, e mais tarde a estas juntam-se
clulas mesodrmicas extra-embrionrias que se originam na linha primitiva. Este
tecido ir ser a sustentao do epitlio do mnio e do saco vitelino, assim como das
vilosidades corinicas que provm do trofoblasto. Este tecido no serve apenas de
sustentao mecnica, mas atravs dele que os vasos nutrem os tecidos
adjacentes.

Gastrulao e as Trs Camadas Germinativas


No fim das duas primeiras semanas o embrio consiste em duas camadas de
clulas, o epiblasto e o hipoblasto, ao entrar na terceira semana o embrio entra no
processo de gastrulao, durante o qual ir originar as trs camadas germinativas.
Todas estas camadas tm um primeira
estrutura a evidenciar-se, a linha primitiva,
surge primeiro como um espessamento e mais
tarde como uma linha na superfcie dorsal do
epiblasto.
A linha primitiva deriva de uma afluncia
de clulas epiblsticas para uma determinada
rea e permite sistematizar qual o eixo antero-
posterior (cefalo-caudal) e o direito-esquerdo.
Quando as clulas epiblsticas alcanam
a linha primitiva mudam de forma e prosseguem
para regies abaixo desta, onde iro formar novas camadas germinativas. O
movimento de clulas atravs da linha primitiva origina um sulco ao longo desta, o
sulco primitivo, que no seu termino tem um acumular de clulas n primitivo ou
n de Hensen. Este local de extrema importncia pois nesta rea que as clulas
epiblsticas em migrao formam uma massa de clulas mesenquimais em forma de
basto notocorda.

As clulas do epiblasto tm caractersticas de clulas epiteliais, com um plo


apical e outro basal, a quando da sua entrada para a linha primitiva modificam a sua
forma e originam clulas com forma alongada, denominadas de clulas garrafas. Ao
deixarem a linha primitiva estas clulas adquirem propriedades de clulas
mesenquimais, estas clulas so j capazes de migrar com maior facilidade desde que
em ambiente favorvel.
Como j foi referido anteriormente algumas das clulas que migram atravs da
linha primitiva na fase inicial formam a mesoderme extra-embrionria, um aglomerado
destas clulas combinam-se com clulas do trofoblasto e formam o pednculo do
corpo, que estabelece a ligao entre o embrio e o crion, mais tarde este pednculo
dar origem ao cordo umbilical.

28
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Quando a linha primitiva se encontra j bem definida, a maioria das clulas que
a atravessem espalham-se entre o epiblasto e o hipoblasto para constiturem a
mesoderme do embrio.
No inicio da gastrulao
existe uma acumulao de cido
hialurnico entre o epiblasto e o
hipoblasto, este polmero est
associado migrao celular de
sistemas em desenvolvimento.
Pensa-se que devido sua grande
capacidade de perder gua esta
molcula evite a agregao de clulas mesenquimais durante a migrao, no entanto
isto no necessrio para assegura a migrao, verifica-se ainda a presena de
fibronectina na lmina basal do epitlio.
Dado este processo como terminado as camadas que dantes eram designadas
como epiblasto e hipoblasto, so agora designadas de ectoderme e endoderme,
respectivamente.

Regresso da Linha Primitiva

A linha primitiva surge na extremidade caudal do embrio e desenvolve-se


cefalicamente at cerca dos 18 dias, aps este marco regride caudalmente; esta
regresso leva a uma extenso da notocorda, que ser mais tarde abordada. Mesmo
durante este perodo de regresso continua a migrao de clulas para formarem a
mesoderme embrionria. A linha primitiva geralmente desaparece completamente, em
casos raros pode dar origem a grandes tumores, designados teratomas.

A Notocorda

A formao da notocorda inicia-se


com a migrao de clulas epiblsticas, a
partir do n de Hensen, que se afundam
na mesoderme em sentido ceflico e
formam um basto cordamesadoreme
ou processo notocordal. Este processo
progride at placa notocordal, local
onde a ectoderme e endoderme esto
aderentes e que no futuro corresponder
cavidade oral.

Numa segunda fase, que corresponde com a


regresso da linha primitiva, o n de Hensen acompanha
esta regresso e conclui o processo notocordal. Uma das
caractersticas estruturais desta fase a comunicao entre
o saco vitelino e a cavidade amnitica, o canal
neurientrico, cuja funo ainda desconhecida.

Este processo desenvolve-se, torna-se mais bem definido, e origina a


notocorda, que funciona como meio de sustentao longitudinal nas fases iniciais do
29
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

desenvolvimento. igualmente a notocorda que d nome ao filo dos cordoados. No


entanto as funes da notocorda vo bem mais alm do que as mecnicas, ela
funciona como indutor da diferenciao de grande parte das clulas do embrio, e
adquire elevada importncia na formao do sistema nervoso a partir da ectoderme.

Induo Primria do Sistema Nervoso


As descobertas neste campo rondam o ano de 1900, sabe-se desde ento que
formao inicial do sistema nervoso depende da interaco entre a notocorda e a
ectoderme, e que este processo induo primria conservado em todos os
vertebrados.
Assim sendo o n de Hensen e a notocorda so como que os organizadores
deste processo, ou seja, eles agem como indutores, enquanto a ectoderme o tecido
alvo.
Apesar de esta ser uma das mais importantes indues no embrio, apenas
nos possvel compreende-la caso tenhamos em conta outras que antes j se
sucederam, como o caso da induo da mesoderme.
Experiencias evidenciam que ao colocarmos uma massa de ectoderme isolado
ela no se diferencia, o que evidenciado pela presena de queratina, enquanto que
ao colocarmos ectoderme e endoderme num mesmo local de cultivo, a primeira
diferencia-se em mesoderme, o que confirmado pela produo de -actina. Chegou-
se ento concluso que esta diferenciao determinada por factores como o
caso do factor de trasnformao de crescimento-2 (TGF-2) e de um factor de
crescimento, a activina.
Estudos realizados em aves mostram-nos que o hipoblasto induz certas
alteraes morfolgicas no epiblasto, como o caso da orientao da linha primitiva,
pois esta est dependente da localizao do hipoblasto.

Formao da Placa Neural

A primeira alterao, em resposta induo primria, a transformao das


clulas sobrejacentes notocorda em clulas epiteliais espessadas placa neural.
Com este passo a camada da
ectoderme fica dividida em duas
linhagens, um neural e outra no-
neural.
Surge de novo o conceito de
formao de diferentes linhagens e
que implica um proceso de
diferenciao de clulas que outrora
eram totipotentes, e passam por um
processo de restrio, durante o
qual ficam comprometidas com uma
determinada linhagem, e por fim
quando o seu destino est fixado
dizem-se clula determinadas.

Molculas de Adeso Celular


30
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Experiencias mostram-nos que clulas de um mesmo tipo quando separadas e


mantidas em suspenso tm tendncia para se agregarem de acordo com o tipo de
clula. Esta caracterstica est intimamente ligada com a existncia de molculas de
adeso celular CAMs.
A expresso de CAMs um indicador da induo primria, pois antes da
induo o epiblasto expressa tanto N-CAM como L-CAM; no entanto depois da
induo as clulas neurais expressam apenas N-CAM, e contrariamente as clulas
no-neurais expressam exclusivamente L-CAM. Algumas destas molculas
necessitam de Ca2+ para serem funcionais.

Derivados das Camadas Germinativas


Ectoderme
Tubo Neural Crebro e Neurohipfise
Medula Espinhal
Retina
Crista Neural Melancitos
Gnglios Sensoriais
Neurnios Simpticos e Entricos
Clulas de Schwan
Medula Supra-Renal
Odontoblastos
Cartilagem e Ossos da Face e do Crnio
Derme da Cabea
Ectoderme Externa Clulas da Glia
Melancitos
Epiderme
Glndulas Subcutneas
Glndulas Mamrias
Adenohipfise
Esmalte do Dente
Epitlio Sensorial
Epitlio da Boca
Crnea e Cristalino
Msc. Esfncter e Dilatador da Pupila
Mesoderme
Mesoderme Paraxial Esclertomo  Coluno Vertebral
Msc. dos Membros e da Parede do Corpo
Mitomo  Msculos das Costas
Derme e Tecidos Subcutneos
Mesoderme Intermdia Estruturas Urogenitais
o Regio Cervical e Torcia  Nefrtomos
o Caudalmente  Cordo Nefrognico
o Unidades Excretoras do Sist. Urinrio e
Gnadas
31
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Mesoderme Lateral Mesoderme Membranas Mesoteliais ou Serosas em torno da


Somtica cavidade pericrdica, pleural e peritoneal
ou Parietal Cintura Plvica e Escapular
Ossos Longos dos Membros
Mesoderme Msculo Liso do Intestino Primitivo
Esplncnica Msculo Cardiaco
ou Visceral Revestimento do Sist. Respiratrio
Msc. Liso e Conjuntivo do Sist. Urinrio
Pleura Visceral
Mesentrio
Tecido Conjuntivo Pancretico
Bao
Componentes Peritoneais

Endoderme
Revestimento interno do tubo digestivo, faringe, sist. Respiratrio, sist. Cardiovascular,
bexiga e uretra
Parnquima do Fgado e do Pncreas

32
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Captulo V Estabelecimento do Plano Bsico do Embrio

Com o fim da gastrulao o embrio composto por trs camadas: ectoderme,


mesoderme e endoderme.
O eixo cefalocaudal est j definido pela linha primitiva. O gradiente de
migrao de clulas atravs da linha primitiva e a regresso desta levam a um forte
gradiente cefalocaudal. Este gradiente marcado inicialmente pela formao da
notocorda e mais tarde pelo aparecimento da placa neural, resultado da induo
primria.

Aps a gastrulao inicia-se uma fase em que o padro base do corpo do


embrio estabelecido, uma das alteraes que marca esta mudana a
segmentao do eixo encfalo caudal. Com o avanar do tempo a segmentao torna-
se menos evidente, no entanto mesmo no individuo adulto ela mantm-se com as
vrtebras e os nervos espinhais.
Outro dos passos fundamentais nesta fase o dobramento do embrio, as trs
camadas germinativas mudam para uma configurao cilndrica onde teremos de
interno para externo a endoderme, a mesoderme e a ectoderme.

A Base Molecular Para a Organizao do Plano


do Corpo Vertebrado
Os estudos sobre esta rea incidem sobre a Drosophila, que tal como o
desenvolvimento embrionrio humano, encontra-se sob um grande controlo.
Inicialmente so os genes maternos que definem os eixos dorsoventral e
antero-posterior, uma vez estabelecidos estes eixos o embrio passa por 3 etapas de
segmentao ao longo do eixo antero-posterior.

A primeira etapa controlada por um grupo de genes gap genes- que


subdividem o embrio em domnios regionais. Numa segunda etapa formam-se
segmentos corporais, que so definidos por um grupo de genes pair-rule genes.
Por fim existe uma aco que incide sobre os segmentos individuais, mais
especificamente na sua organizao antero-posterior, sendo que esta fase
controlada pelos segmente-polarity genes.
Em cima foram falamos os aspectos gerais ao longo de todo o eixo antero-
porterior

O processo de segmentao resulta de sub-divises ao longo eixo Antero-


posterior, este mecanismo determinado por duas famlias de genes hometicos,
que so o complexo antennapedia e o complexo bithorax, estes processos foram
estudados na drosophila. Dentro destes genes existe uma sequencia altamente
conservada elemento hmeo que se liga ao DNA agindo como factor de
transcrio. Sabes se j que o homem possui alguns destes elementos hmeos
responsveis pela diviso morfolgica do embrio por segmentos.
Varias experiencias determinaram que os FGF activam os hmeos posteriores
enquanto que o TGF- os hmeos anteriores.

33
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Desenvolvimento da Camada Ectodrmica


Neurulao: Formao do Tubo Neural

A principal resposta a nvel morfolgico das clulas da ectoderme o aumento


da altura das clulas que mais tarde iro originar os componentes do sistema nervoso.
Estas clulas que se distinguem morfologicamente formam a placa neural, na
superfcie dorsal do embrio.
importante referir a ausncia de expresso de N-CAM e L-CAM na
ectoderme pr-induzida, e mais tarde N-CAM na placa neural.

A formao do tubo neural divide-se em quatro estgios, este o primeiro, ou


seja, o espessamente das clulas da placa neural, segue-se uma fase onde existe
uma alterao da forma da placa neural, que se torna mais longa estreita.

A terceira fase consiste na neurulao, ou seja, no dobramento externo da


placa neural, o que se deve a uma elevao dos dois flancos da placa ao longo do
sulco neural, que se encontra na linha mdia. A elevao do lados na placa neural
resultam da alterao da forma das clulas neuroepiteliais, que se tornam mais
estreitas no plo apical e mais largas no plo basal.

A ultima fase da formao do tubo neural consiste na formao do tubo


propriamente dito, ou seja, as duas pregas neurais encontram-se e fundem-se, e
distinguem-se as clulas do tubo neural e a lmina ectodrmica sobrejacente. Em
simultneo as clulas da crista neural separam-se do tubo neural.
Segue-se ento o fechar completo do tubo neural que nos permite distinguir
uma poro mais ceflica neurporo anterior e uma mais caudal neurporo
posterior. Estas extremidades acabam por fechar-se, ficando assim um tubo
encerrado nas extremidades.

34
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Na poro mais caudal inicia-se a neurulao secundria, que se caracteriza


pela condensao de clulas mesenquimais na ectoderme dorsal, no centro deste
forma-se um canal, que este em comunicao com formada durante a neurulao
primria, no entanto nos humanos devido inexistncia de cauda este um processo
vestigial.

Segmentao do Tubo Neural

Na poro ceflica, no local onde se encontrar no futuro o encfalo, comeam


a dar-se alteraes que iro resultar na diviso em trs pores desta regio:
prosencfalo, mesencfalo e rombencfalo. Podem existir nestas zonas
determinadas salincias que se destacam, e correspondem a locais de proliferao
celular acelerada neurmeros.

Apesar de no existirem neurmeros na regio que ir originar a medula


espinhal, a organizao segmentaria comprovada pela disposio das razes dos
nervos motores e sensitivos.

A Crista Neural

A crista neural resulta de um conjunto de clulas que se destacam da regio


dorsal do tubo neural e que se espalham por todo o corpo do embrio. Desta estrutura
derivam inmeras estruturas embrionrias e por isso pode ser considerada como a
quarta camada germinativa do embrio.

Placoides Sensitivos e Indues Secundrias na Regio Ceflica

Quando a regio ceflica se comea a desenvolver aparecem diversos


espessamentos ectodrmicos placides ectodrmicos. Estes espessamentos so
resultado de processos indutivos secundrios, geralmente oriundos do tubo neural ou
da crista neural; assim sendo formam-se os seguintes placides:
- Placides Cristalino
- Placides ticos
Formam-se outros placoides que iro originar estruturas da zona, como o
caso do epitlio olfactivo do nariz, o lobo anterior da hipfise, entre outros.

Desenvolvimento da Camada Mesodrmica


Planos Bsicos da Camada Mesodrmica

As clulas mesodrmicas entendem-se entre a ectoderme e a mesoderme


numa camada continua de clulas mesenquimais. Mais tarde esta camada
segmentada, assim passamos a ter:
- Mesodereme Paraxial  junto do tubo neural, ir organizar-se em smitos;
- Mesodereme Intermdia  origina o sistema urogenital;
- Mesoderme Lateral  acaba por se dividir em duas camadas e origina a
maior parte da parede do corpo, da parede do trato digestivo e dos membros.

35
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Genes e Factores envolvidos na induo do Sistema Nervoso:

- BMP-4  Induz a formao de epiderme a partir da ectoderme;


- FGF-
- Noggina  Incactiva BMP-4
- Cordina  Inactiva BMP-4 Induzem Neurulao;
- Folistatina  Inactiva BMP-4
- cido Retonoico  Organizao do Eixo Ceflico-Caudal;
- cido Flico  A ausncia provoca problemas a nvel de proliferao;

36
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Mesoderme Paraxial

A mesodereme uma faixa de mesenquima situada paralelamente ao tubo


neural, que se organiza em estruturas segmentares par, os somitmeros.
Na parte cervical formam-se 7 somitmeros, na parte mais caudal formam-se
smitos, ou seja somitmeros com uma forma oval.
Os somitmeros formam-se medida que o n de Hensen vai regredindo,
sendo que quando este regride totalmente deixam de se formar novos somitmeros,
apenas se originam novos smitos.

A formao de um smito consiste numa transformao do mesenquima que


origina uma esfera de clulas epiteliais no interior de mesodereme paraxial, o que
caracterizado por um aumento da adeso das clulas que precedem o smito.

Pouco depois de se formarem os


smitos passam por intensas
modificaes, o que se inicia nas clulas
da parede ventromedial do smito
esclertomo aps um estimulo da
notocorda e do tubo neural. Como
consequncia inicia-se um surto de
mitoses que leva perda da adeso
intercelular (ausncia de N-Caderina) e
dissoluo da matriz extracelular. Deste
modo as clulas epiteliais tornam-se mesenquimais mesnquima secundrio.
Sero estas clulas que iniciaro a produo de protoglicanos com sulfato de
condroitina e outras molculas caractersticas da cartilagem.
As clulas do esclertomo envolvem o tubo neural e a notocorda para
originarem as vrtebras, e posteriormente as costelas.

A poro que restou do smito,


pois as clulas do esclertomo
separaram-se das restantes, so de
natureza epitelial e designam-se agora
no seu conjunto por dermomitomo.
As clulas dorsomediais
passam de epiteliais a mesenquimais e
passam a formar uma camada
independente mitomo enquanto
que o epitlio se designa dermtomo.
As clulas do mitomo formam
grande parte dos msculos do corpo,
enquanto que as clulas do dermtomo migram em direco ectoderme para
formarem a derme.

Aps o estadio de esclertomo os smitos ficam divididos numa poro


anterior e noutra posterior, o que se revela de elevada importncia pois as clulas da
crista neural apenas tero capacidade de penetrar na poro anterior.
37
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Existe ainda uma diviso medial-lateral, sendo que as clulas mediais iro
constituir a musculatura axial, enquanto que as laterais so precursoras dos msculos
dos membros.

Genes e Factores envolvidos na diferenciao dos Smitos:*

- Sonic Hedgehog (Shh)  Notocorda e Tubo Neural (Formao do Esclertomo)


- PAX1  Esclortomo (Formao da Cartilagem e das Vertebras)
- WNT  Tubo Neural (Induz diferenciao do Dermtomo e a expresso de MYF5. Interage com
o BMP-4 para este induzir a produo de MYOD na parte dorso-lateral do smito)
- PAX3  Dermtomo
- MYF5  Mitomo (Musculatura Axial)
- MYOD  Mitomo (Musculos da Parede do Corpo)
- NT-3  Tubo Neural (Induz formao da Derme, na parte dorsal do smito)

* Gene  Estrutura Indutora ( Alvo ou Funo)

Desenvolvimento dos Membros

A presena de FGF-10 desencadeaia o crescimento dos membros, sendo que


este secretado pela mesodereme lateral. Por sua vez FGF-4 e 8, expressados pela
crista neural, fazem com que estes se desenvolvam e o seu crescimento seja mantido.
A expresso de Shh, induzido pela presena de cido retinico, regula o eixo
antero posterior dos membros, o que se torna imprescindivel para uma correcta
formao dos mesmos.

Mesoderme Intermdia

A mesoderme intermdia consiste num tecido mesenquimatoso entre a


mesoderme paraxial e a mesoderme lateral, sendo que a partir desta que se ir
diferenciar o sistema urogentital.
As principais alteraes so verificadas a nvel ceflico onde surgem os
vestgios da primeira forma do rim pronefros na regio lateral surge um ducto
pronfrico que um dos componentes mais importantes na formao do sistema
urogenital.

Mesoderme Lateral

Esta camada divide-se em duas, uma camada dorsal associada ectoderme


mesoderme somtica que ao combinar-se com a ectoderme forma a
somatopleura; por sua vez a cama ventral est intimamente ligada endoderme e
com esta origina a esplancnopleura.

medida que estes acontecimentos surgem ocorre em simultneo um


dobramento lateral que modifica a disposio dos trs folhetos, que passa assim a ter
um tubo no centro, um revestimento externo e uma camada intermdia de
mesoderme.

38
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Com este dobramento as pequenas vesculas celmicas existentes na


mesoderme lateral fundem-se para formarem a cavidade celmica.
O que inicial era um espao continuo, com este dobramento, passa a ser um
espao celmico intra-embrionrio e um espao celmico extra-embrionrio.

A mesoderme somtica ir constituir as paredes laterais e ventrais do corpo,


enquanto que a mesoderme esplancnina forma o mesentrio e a parede do trato
digestivo.

Desenvolvimento da Camada Endodrmica


O desenvolvimento desta camada deriva da transformao da lmina
endodrmica intra-embrionria plana num intestito tubular devido ao dobramento
lateral do embrio e do dobramento das extremidades caudal e ceflica em C,
passando o saco vitelino a estar perfeitamente delineado.

Na terceira semana a endoderme constitui o tecto do saco vitelino, com a


expanso da placa neural, originando-se uma prega ceflica e uma caudal, que aps
o dobramento do embrio permite distinguir um intestino anterior e um intestino
posterior. O intestino mdio corresponde poro que ainda se abre no saco
vitelino.

Na extremidade anterior persiste uma membrana endo-ectodrmica


membrana orofarngea. Que ir originar a separao entre a boca estomodeu da
faringe.

Um invaginao do intestino
posterior alantoide que representa um
sistema de troca de gases e de eliminao
de excrees, na extremidade caudal
existe igualmente uma membrana endo-
ectodrmica, a membrana cloacal.

39
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Captulo VII Manipulao da Reproduo Humana

Este captulo foi escrito tendo por base a aula dada no dia 7 de Abril de 2008
pelo professor Carlos Plancha e no o livro recomendado para a cadeira (Carlson).

Existem diferentes Tcninas de Reproduo Medicamente Assitida:


 Estimulao Controlada da Ovulao;
 Inseminao Intra-Uterina;
 Fertilizao in vitro (FIV);
 Injeco Intra-Citoplasmtica de Espermatozide (ICSI);
 Congelamento de Gmetas e Embries;
 Transferncia de Embries Congelados (TEC);
 Bipsia Testicular para Extraco de Espermatozides (TESE);
 Inseminao Intra-Uterina com Esperma de Dador;
 Doao de Ocitos;
 Doao de Embries;
 Bipsia Embrionria e Diagnstico Gentico Pr-Implantao (PGD).

De seguida iremos abordar de forma mais explicita cada um das tcnicas em


cima referidas que possuam uma relevncia significativa nesta rea.

Estimulao Controlada da Ovulao e Inseminao Intra-Uterina

A Estimulao Controlada da Ovulao consiste em nada mais do que atravs


de programas hormonais controlar a ovulao de forma a que ela ocorra num perodo
favorvel e muitas vezes com a libertao de mais do que um ocito. Quanto
inseminao Intra-Uterina permite muitas vezes combater o sndrome de ausncia de
movimento dos gmetas.

Estas tcnicas so muito pouco invasivas e permitem aumentar em grande


escala a possibilidade de ocorrer uma fecundao com sucesso, so ainda tcnicas
que so de algum modo conjugadas com outras, como o caso da FIV, de modo a
que estas ultimas tenham uma maior taxa de sucesso.

Fertilizao In Vitro

A fertilizao in vitro surgiu inicialmente como respostas ocluso tubria, era


assim desta forma possvel realizar a colheita dos gmetas femininos, por meio de
puno e aspirao folicular, que mais tarde sero juntos com o gmeta masculino
numa placa de petri.
Num processo normal, inicialmente os gmetas, tanto masculino como
feminino, viajariam atravs do aparelho reprodutor, ambos se iriam fundir
fecundao e por fim o desenvolvimento pr-implantatrio ocorria em suspeno
durante o trajecto at ao tero.
Este desenvolvimento pr-implantatrio compreende as seguintes fases:
- 1 clula;
- 2 clulas;
- 4 clulas;
- 8 clulas;
- 16 clulas (Mrula)

40
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Durante este perodo, em que o embrio se encontra em suspenso, ele


susceptvel de sofrer manipulao. Durante este perodo no ainda possvel
distinguir um embrio saudvel de um com malformaes, apenas possvel detectar
problemas, como o caso da trissomias, em estadios mais avanados.

Injeco Intra-Citoplasmtica de Espermatozide (ICSI)

Para que esta tcnina surge como uma resposta a problemas geralmente
relacionados com o individuo do sexo masculino:
- Reduzida concentrao de espermatozides;
- Ausncia de mobilidade nos espermatozides, ou uma baixa fraco com
mobilidade;
- Presena de espermatozides com morfologias alteradas.

Para que esta tcnica ocorra com sucesso necessria a presena de uma
concentrao adequada de espermatozides, que estes possuam uma morfologia
correcta eo uso de tampes e micromanipuladores.

Testicular Sperm Extraction (TESE)

Utiliza-se em casos que existe a produo de espermatozides mas verifica-se


a sua ausncia a nvel do esperma ou smen. feita uma biopsia ao testculo, os seus
componentes so esmagados, e os espermatozides ai presentes recolhidos e
colocados em meio de cultura.
Posteriormente recorre-se a uma outra tcnica para que seja feito o encontro
entre o ocito e o espermatozide.

Congelamento dos Gmetas ou Embries

Podem ser congelados espermatozides, ocitos ou mesmo embries em


estadios pr-implantatrios.
Todos os passos envolvidos neste processo tm perdas significativas, o que
leva a que se transfira contedos em excesso, por exemplo mais do que um embrio,
o que poder levantar inmeras questes ticas.

Transferncias de Embries Congelados (TEC)

Esta tcnica vem no seguimento da anterior, sendo que se refere a fase


posterior, ou seja, aps terem sido congelados, os embries podem de novo ser
implantados no tero e originar um embrio vivel.

Doao de Espermatozoides ou Ocitos

Esta tcnica no tem qualquer implicao a nvel de procedimento, no entanto


pode levantar questes ticas. Por esse mesmo facto este processo controlado por
leis prprias que evitam que se ultrapasse determinadas barreiras da moral.

Bipsia Embrionria e Diagnstico Gentico Pr-Implantatrio

Esta tcnica permitem estudar as caractersticas de determinado individuo


mesmo antes do seu nascimento, ou mesmo antes do embrio ter sido implantado.
41
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Como seria de esperar esta tcnica no caso do Diagnostico Pr-Implantatrio levanta


inmeras questes ticas.
Com estes estudos surgiram ento determinadas concluses:
 Podem ser retirados alguns blastmeros, sem consequncia para o
desenvolvimento;
 Podem ser produzidos gmeos idnticos a partir da separao de
blastmeros em fases iniciais do desenvolvimento.;
 Quimeras de agregao resultantes da agregao mrulas de 8-clulas
originam apenas 1 blastocisto.

Com estas concluses possvel perceber que o embrio possui num estado
inicial uma elevada capacidade de responder ao meio e se auto-regular. No entanto
com o avanar do desenvolvimento esta capacidade vai-se perdendo e o embrio
perde esta capacidade de auto-regulao.

42
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Captulo X Sistemas Tegumentar, Esqueltico e Muscular

O Sistema Tegumentar
A pele constituda por derme e epiderme, sendo um das maiores estruturas
do corpo. A epiderme funciona como que uma barreira entre o nosso organismo e
exterior, e como tal encontra-se preparada para tal funo, apresentando-se como
uma estrutura altamente especializada.
Apesar de ser um mesmo tecido, a epiderme, apresenta diferenas
significativas entre as diversas reas do nosso organismo, o que se pode justificar por
interaces entre a epiderme e a derme subjacente que levam a alteraes
morfolgicas e funcionais.

A Epiderme

Inicialmente apresenta-se como uma nica camada de clulas ectodrmicas,


no entanto com o passar do tempo vai-se diferenciando e tornando-se estratificada.
No primeiro ms de gestao forma-se uma camada nica de clulas
achatadas, a periderme, que tem como funo permitir as trocas gasosas, de glicose
e outros metabolitos entre a epiderme e o lquido amnitico.

Por volta do terceiro ms passa a apresentar trs camadas, a camada basal


ou germinativa, a camada intermdia e uma superficial. Sabe-se que estas clulas
apresentam uma grande quantidade de glicognio armazenado, no entanto
desconhece-se a sua funo.

Durante o sexto ms a epiderme adquire as suas camadas definitivas e as


clulas que constituam a periderme descamam e so libertadas no lquido amnitico.
A partir deste momento a epiderme passa a funcionar como que uma barreira entre o
embrio e o lquido amnitico.

Apesar do seu aspecto homogneo da epiderme ir receber clulas derivadas


de outras estruturas, como o caso dos melanoblastos, que derivam da crista neural
e podem ser marcadas com HMB-45, um antignio citoplasmtico presente nos
melanoblastos e nos melanomas. Estas clulas s comeam a produzir quantidades
significativas de pigmentos no meio da gravidez.
A diferenciao de melancitos d-se pela passagem de pr-melanossomas a
melanossomas, que so assim neutros no que toca produo de pigmentos, que
mais tarde originaro melancitos. Como exemplo de uma alterao do mecanismo
de diferenciao da epiderme damos o caso do albinismo, que resulta da inexistncia
da enzima tirosinase, que est envolvida na converso de tirosina em melanina, o que
conduz a uma falta de pigmentao.
As clulas de Langerhans invadem igualmente a epiderme, sendo que so
oriundas de precursores da medula ssea e constituem parte do sistema imune
perifrico. Estas clulas so apresentadoras de antignio cooperando com linfcitos T.

43
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Por fim a epiderme colonizada por um terceiro tipo de clulas, as clulas de


Merckel, cuja sua origem e funo ainda no se encontram totalmente estudada, no
entanto pensa-se que originem terminaes nervosas.

A partir do momento em
que se formam as vrias camadas
surge um gradiente de regular de
diviso e diferenciao celular; as
clulas da camada basal dividem-
se e originam os precursores da
camada mais superficial, o estrato
espinhoso.
Este movimento desde a
camada basal at mais apical
deve-se ao facto de existir uma
perda de adesividade gradual, o que se pode explicar por uma perda das integrinas e
uma queratinizao paralela, que permite assim adeso das clulas numa mesma
camada.
Assim sendo as clulas da epiderme passam a designar-se por queratincitos
e podem ser marcadas por grnulos de querato-hialina.

Ao passar para a camada mais externa, agora designada por estrato crneo,
as clulas ficam anucleadas e existe uma maior queratinizao das mesmas. A
adeso entre as clulas nesta camada conseguida pela protena filagrina, um
derivado dos grnulos querato-hialinos.

A Derme

A derme tem uma origem mesodrmica, que deriva do dermtomo dos smitos,
na fase existe uma excepo, pois derivam das clulas da crista neural.
O inicio da formao da derme marcado por um aglomerado de clulas pouco
aderiras e que iniciam a produo de glicognio e cido hialurnico.

No terceiro ms d-se uma mudana brusca na morfologia das clulas


mesenquimais precursoras da derme que se diferenciam em fibroblastos e secretam
grandes quantidades de matriz extracelular fibrosa. Os principais componentes desta
matriz so o colagnio tipo I e III e fibras elsticas. Pouco depois da oitava semana a
derme invadida por vasos e nervos, sendo um territrio com elevado nmero destas
estruturas.

Surgem ento interaces entre a derme e a epiderme, que conduzem


diferenciao da epiderme em vrias camadas, e ainda para a diferenciao das
diferentes zonas epidrmicas e anexos.
No entanto o contrrio tambm se verifica, ou seja, numa fase mais tardia, a
epiderme induz alteraes ao nvel da derme.

Anexos Epidrmicos

Como consequncia da induo da derme a epiderme origina diversos anexos:


44
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

- Plo, os primeiros plos so


identificados cerca da 12 semana como sendo
invaginaes epidrmicas com espaamento
regular papilas drmicas. Esta papila continua
a crescer formando o basto do plo, que ao
penetrar na derme origina o primordial do folculo
piloso, durante esta invaso pela derme formam-
se em seu redor as glndulas sebceas e os
msculos erectores do plo. Cerca do quinto ms
o eixo piloso inicia a sua queratinizao, e as
glndulas sebceas secretam uma substncia
vernix caseosa que recobre a epiderme e age
como pelcula protectora.
A erupo do pelo um processo mais tardio, apenas importa referir que segue
um gradiente cefalocaudal.

- Glndulas Mamrias, surgem


como invaginaes epiteliais (epiderme),
como resposta a indues mesenquimais
(derme). A primeira demonstrao da
formao de glndulas mamrias o
aparecimento de duas faixas
ectodrmicas espessadas linhas
mamrias em ambos os sexos. Nestas
invaginaes esto presentes dois tipos
de mesenquima: fibroelstico e adiposo.
Apesar de a induo ser feita pela derme
as caractersticas funcionais e morfolgicas da glndula so determinadas pelas
clulas epidrmicas.
Mais tarde o desenvolvimento das glndulas mamrias estar associado aos
receptores hormonais, ou seja, apenas se ir desenvolver quando receber estmulos
para tal, permanecendo num estado latente at esse momento.

Malformaes no Desenvolvimento da Pele


Displasia Ectodrmica, um defeito na camada germinativa da epiderme que
pode afectar vrios derivados ectodrmicos. Pode ainda incluir ausncia ou anomalias
dos plos e dentes, e provocar baixa estatura.

Ictiose, caracteriza-se por descamao e fendas de uma epiderme


hiperqueratinizada.

Feto Arlequim, formam-se estruturas epidrmicas semelhantes a placas com


fendas profundas entre elas.

Angiomas da Pele, malformaes vasculares caracterizadas por manchas


localizadas, vermelhas ou prpuras. Consistem em plexos de vasos sanguneos na
derme que podem fazer salincia acima do nvel da pele ou da membrana mucosa.

45
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

O Esqueleto
Todos os tecidos esquelticos provm de clulas com morfologia mesenquimal,
no entanto diversos zonas do esqueleto derivam de zonas do mesenquima diferentes,
assim sendo:
- Esqueleto Axial  Esclertomo dos Smitos;
- Esqueleto dos Membros  Mesoderme Lateral;
- Esqueleto da Base do Crnio  Mesoderme;
- Esqueleto Facial  Mesenquima derivado da Crista Neural.

Os elementos esquelticos profundos que surgem como sendo os modelos


cartilaginosos dos ossos denominam-se endoesqueleto. Sendo que durante a
embriognese a cartilagem substituda por osso num processo designado por
ossificao endocondral. No entanto no caso dos ossos da base do crnio que se
formam sem uma fase cartaliginosa passa a denominar-se ossificao
intramembranosa.

Um processo comum de todas as clulas que so precursores de osso a sua


migrao para o local onde este se ir formar, como exemplo temos a deslocao das
clulas do esclertomo do smito para formarem o centrum, que ir corresponder ao
corpo de uma vrtebra.

No caso do esqueleto dos membros a induo parte da crista ectodrmica


apical, enquanto que no caso das vrtebras resulta de sinais oriundos da notocorda e
do tubo neural.
Alm das alteraes morfolgicas, como o exemplo da condensao das
clulas, surge a secreo de proteoglicanos de sulfato de condroitina e de sulfato
de heparinaque so caractersticas destes locais de condensaes pr-esquelticas.

O Esqueleto Axial

Os eclertomos dividem-se numa metade caudal e noutra ceflica, ambas se


unem para formarem o centrum de uma vrtebra. Sendo a coluna vertebral dividida em
diversas zonas com diferentes caractersticas:
- Regio Occipital, une-se base do crnio;
- Regio Cervical, inclui o atlas e o xis, vrtebras altamente especializadas;
- Regio Torcica, da qual iro mais tarde surgir as costelas verdadeiras;
- Regio Lombar;
- Regio Sagrada, na qual as vrtebras se unem e formam o sacro;

46
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

- Regio Caudal, que na maior parte dos mamferos origina a cauda e no caso
do humano o cccix.

Uma vrtebra tpica surge do centrum, formado a partir dos smitos, que
envolve a notocorda, mais tarde os arcos neurais surgem de modo independente,
fundem-se dos dois lados do centrum e acima com os outros arcos neurais para
formar um tecto protector sobre a medula espinhal; caso isto no ocorra de modo
correcto forma-se uma anomalia denominada de espinha bfida oculta.

Pensa-se que esta diferenciao, e consequente segmentao, esteja


associada a uma famlia de genes contendo elementos hmeos genes Hox.
Pensa-se que este genes sejam como que segmetos, assim sendo o atlas
induzidos pelos genes Hox-2.9, Hox-1.6, Hox-1.5 e Hox-4.2.

A presena de cido retinico (Vitamina A) prejudicial ao desenvolvimento


desta fase levando a desvios no eixo cefalocaudal.

Malformaes do Crnio
Microcefalia, tamanho da abbada craniana adapta-se a um encfalo muito
pequeno.

47
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Hidrocefalia, abbada craniana adapta-se a uma acumulao excessiva de


lquido cefalo-raquidiano.

Craniossinostose, conjunto de malformaes cranianas que resulta de um


fechamento prematuro das fontanelas:
- Escafocefalia, fuso prematura da sutura sagital originando um crnio
comprido em forma de quilha;
- Oxicefalia, fuso prematura da sutura coronal produzindo um crnio em
torre.

Sndrome de Crouzon, condio gentica com fentipo semelhante ao da


oxicefalia, juntamente com malformaes da face, dentes e orelhas.

O Sistema Muscular
Existem trs tipos de musculo, sendo que possuem diferentes origens e fases
de diferenciao:
- Musculo Esqueltico  Mesoderme Paraxial, mais precisamente nos smitos;
- Musculo Cardaco e Musculo Liso  Mesoderme Esplncnico;
- Musculo Liso nos Vasos e Plos  Mesoderme Local;

Msculos Esquelticos

Estudos actuais dizem-nos que clulas do epiblasto, mesmo antes da


formao dos smitos, esto j destinadas a serem clulas musculares, o que
se pode comprovar pela presena de uma protena, a myf-5, reguladora do
msculo.

48
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Os principais grupos musculares esquelticos do tronco derivam dos smitos,


sendo que os msculos intrnsecos da regio posterior do tronco originam nos
mitomos, os da parede antero-lateral deviam de brotos ventrais dos smitos
organizados ventralmente, e por fim, quando aos membros as clulas migram dos
dermomitomo para originarem a musculatura.
Existe uma organizao diferente dos smitos a nvel torcico e dos membros,
enquanto no trax o dermtomo circunda o mitomo, que posterior se enche de
miotubulos, e mais tarde integram a parede do abdmen; no membros o dermtomo
degenera antes de as clulas do mitomo iniciarem a fase em que produzem de forma
abundante miotubulos.

Os msculos da cabea e da regio cervical derivam igualmente da


mesoderme paraxial, mais concretamente dos smitos. Igualmente como no tronco
algumas clulas migram dos smitos, por entre o mesenquima adjacente, at ao seu
local final. A sua diferenciao induzida pelas clulas do mesenquima que as
rodeiam e pela matriz por estas produzida. Alguns msculos da cabea podem ter
origem nos smitos occipitais, as suas clulas migram igualmente at ao destino final.

Msculo Cardaco

O msculo cardaco difere do esqueltico no s no seu aspecto morfolgico


mas igualmente no seu desenvolvimento embrionrio. A primeira das diferenas a
sua origem, no tm origem nos smitos como seria de esperar visto serem msculo,
derivam do mesenquima esplncnico. Outras das grandes diferenas a ausncia da
expresso de MioD, caracterstico do msculo esqueltico.
Logo desde inicio os mioblastos cardacos possuem um grande nmero de
miofirbilas com capacidade de contraco. Uma das barreiras que os mioblastos tm
que ultrapassar a existncia de miofibrilas, devido sua necessidade de se
contrarem, e uma simultnea exigncia de contraco; assim sendo a mitose tem que
ser realizada na presena destas fibras o que dificulta em muito o processo.
Geralmente com atingem um estado de muita diferenciao, que coincide com a
presena de muitas miofibrilas, os micitos cardacos deixam de se dividir.
Contrariamente aos micitos esquelticos os cardacos no se fundem e
comunicam entre si por meio de discos intercalares.
Em seguida uma rede clulas passa por uma fase de hipertrofia, aumentando
muito o seu tamanho, o que coincide com uma reduo da concentrao de
miobfibrilas e com um aumento de glicognio. Estas clulas originam o sistema de
conduo fibras de Purkinje.

49
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Captulo XII O Sistema Nervoso

O desenvolvimento do sistema nervoso toma contornos complexos e difceis de


definir e por isso os principais processos foram divididos:
- Induo, inclui a induo primria levada a cabo pela notocorda e as
secundrias pelos prprios tecidos neurais posteriormente;
- Proliferao, inicialmente como estimulo induo primria e mais tarde
para dar respostas a todos os tipos e quantidades de clulas necessrias para o
sistema nervoso;
- Formao de Padro, momento em que as clulas respondem s diferentes
indues e padres genticos distintos que levam a uma subdiviso do sistema
nervoso;
- Comunicao Intercelular, adeso entre as clulas do mesmo tipo, o que
contribuir para uma subdiviso mais acentuada;
- Migrao Celular, diversas clulas migram para os locais que lhes so
destinados tendo em conta os sinais emitidos por outros tecidos ou por elas mesmas,
existem diversas migraes no tecido nervoso que abordaremos de seguida;
- Diferenciao Celular, a diferenciao dos neurnios e das clulas da glia;
- Formao de Conexes, formam-se entre as diversas clulas conexes
especificas sinapses;
- Estabilizao ou Eleminao das Conexes, o sistema nervoso passa por
uma reorganizao de forma a que haja um mais alto rendimento, o que muitas vezes
conseguido custa de apoptose de determinadas clulas;
- Desenvolvimento de Padres Integrados, desenvolvimento da funo
neural que ir resultar em movimentos reflexos coordenados e todas as funes
neurais bsicas.

Estabelecimento Inicial do Sistema Nervoso


Com j foi referido anteriormente o sistema nervoso resulta da induo primria
que origina a placa neural, que mais tarde se dobra num tubo formando o tubo
neural. Todas estas alteraes iniciais so conseguidas custa das molculas de
adeso (CAMs) que se encontram na superfcie das clulas ectodrmicas.
O tubo neural, que se manifesta como uma salincia, a primeira manifestao
do sistema nervoso no embrio.

Mudanas Inicias da Estrutura Macroscpica


O fechar do tubo neural aparece no local onde surge o primeiro smito, e
continua-se no sentido caudal e ceflico. As regies que no se fundem so
conhecidos como neurporos ceflico e caudal.
Mesmo antes de estas regies se fecharem completamente existem j
evidencias da subdiviso do sistema nervoso, j possvel distinguir a medula
espinhal do encfalo, que por sua vez se sub-subdivide em encfalo anterior ou

50
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

prosencfalo, encfalo mdio ou mesencfalo e encfalo posterior ou


rombencfalo.
Um dos processo que mais contribui para a moldagem do sistema nervoso o
dobramento cefalocaudal que o embrio sofre, que por volta terceira semana permite
j visualizar uma curvatura ceflica, que se localiza ao nvel do limite entre o
romboencfalo e a medula espinhal.

Durante a quinta semana o encfalo subdivide-se em mais 2 regies, o que


totaliza 5 regies, sendo que o prosencfalo d origem a salincias laterais, o
telencfalo, e outra mais caudal, o diencfalo. no diencfalo que surgem as
vesculas pticas, nas suas faces laterais, e que mais tarde originaro as estruturas
relacionadas com a viso.
O mesencfalo continua a no apresentar subdivises, no entanto no tecto do
romboencfalo surgem estruturas que antevem a sua subdiviso em metencfalo e
mielencfalo.
Ao longo do desenvolvimento embrionrio os vrios componentes do sistema
nervoso acrescentam vrias camadas ao encfalo tornando-o mais complexo.

Histognese no Sistema Nervoso Central


Proliferao no Interior do Tubo Neural

Pouco depois da induo primria o tubo neural e a placa neural organizam-se


para formarem um epitlio pseudo-estratificado.
As clulas neuroepiteliais caracterizam-se por um alto grau de actividade
mittica, que determinada a posio do ncleo na clula. Sendo que a quando da
sntese de DNA este se localiza na proximidade da membrana limitante externa, ao
prepararem-se para a diviso migram em direco ao lumem do tubo, junto do qual
sofrem a diviso.
Aps uma diviso as clulas podem seguir dos caminhos distintos, ou
continuam o ciclo e sofrem outra mitose, ou se dispem junto da membrana limitante
externa e passam a designar-se neuroblastos.

Linhagens Celulares na Histognese do Sistema Nervoso Central

A maior parte das clulas do sistema nervoso podem ser rastreadas at ao seu
progenitor ou seja a clula estaminal que lhe deu origem, que se localiza no
51
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

neuroepitlio inicial. Estas clulas sofrem inmeras divises at originarem clulas


progenitoras bipotenciais, que poderam originar clulas progenitoras neuronais
ou gliais.

As clulas progenitoras neuronais


do origem aos neuroblastos bipolares,
que se caracterizam por terem processos
que fazem a comunicao entre o limite do
lmen do tubo neural e a membrana
limitante externa.
O processo que se encontra ligado
ao limite do lmen do tubo neural regredi e os neuroblastos comeam a acumular
grandes massas de reticulo endoplasmatcio substncia de Niss e emitem vris
processos citoplasmticos, passando a ser designados por neuroblastos
multipolares.

As clulas progenitoras gliais continuam a sofrer mitose e originam diversas


linhagens:
- Clula Progenitora O-2A, origina duas linhagens que formaro
oligodentrcitos e astrcitos tipo II;
- Clula Progenitora 1A, origina astrcitos tipo I;
- Clula Progenitora Radial, d origem a clula gliais radiais, que actuam
como linhas de orientao no encfalo para a migrao dos neurnios jovens.

Aps a migrao em massa dos neurnios em massa a seu gnese, das


clulas gliais radiais, inibida e os seus precursores podem dar origem a outras
clulas como o caso das clulas ependimais.

No entanto nem todas as clulas do sistema nervoso se originam a partir do


neuroepitlio, as clulas da micrglia tm uma funo fagocitria e so de origem
mesenquimatosa. Estas no so detectadas no encfalo antes de este ser invadido
por vasos.

Formao de Zonas e Organizao Fundamental do Tubo Neural

O inicio da diferenciao do tubo neural o neuroepitlio sofre um espessamento


e passa a apresentar camadas:
- Zona Ventricular ou Ependimria, a camada mais central em redor do
lmen do tubo neural;
- Zona Intermediria, esta zona intermdia tal
como o nome indica, e aqui que se encontram os
corpos dos neuroblastos ps-mitticos em
diferenciao;
- Zona Marginal, uma zona perifrica que
contem processos neurais mas no possui corpos
celulares;

A zona intermediria transforma-se na


substncia cinzenta do sistema nervoso central,
52
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

enquanto a zona marginal se transforma na substncia branca.


Na medula espinhal, com o seu amadurecimento a zona ventricular torna-se na
substancia cinzenta.

Aps estarem definidas as camadas bsicas da medula espinhal podem ser


definidos alguns aspectos topogrficos:
- Sulco Limitante, divide a medula numa placa alar dorsal e numa placa basal
ventral de ambos os lados do canal central.
- Lmina Tectria, une as duas placas alares dorsalmente;
- Lmina do Pavimento, une as duas placas basais ventralmente;

A placa basal representa o componente motor da medula espinhal, enquanto


que a placa alar est relacionada com as funes sensitivas.

Genes e Factores envolvidos na diferenciao do Sistema Nervoso:*

- Sonic Hedgehog (Shh)  Notocorda (Reprime PAX3, PAX7, MSX1 e MSX2 na palca neural,
ventralizando o tubo neural)
- BMP4 e BMP7  Ectoderme (Mantem e Regula PAX3 e PAX7 na metade do tubo neural onde
se formam os neuronios sensoriais na placa alar)
- Genes HomeoBox  Notocorda, Placa Pr-Cordal e Placa Neural (Do Sinais para a diviso
do encfalo em prosencfalo, mesencfalo e rombencfalo)

* Gene  Estrutura Indutora ( Alvo ou Funo)

Malformaes do Sistema Nervoso


Grande parte destas malformaes resulta de um fechamento incompleto do
tubo neural, que esto geralmente associados a nveis elevados de -fetoprotena.

Defeitos no Fechamento do Tubo Neural

Ocorre com maior frequncia nas regies dos neurporos anterior e posterior,
no entanto tambm pode ocorrer noutros locais. Nesta condies parte da medula
espinhal ou do encfalo na rea afectada fica aberta. Um dos defeitos de fechamento
a raquisquie, quando na medula espinhal, ou craniosquise, quando no encfalo, e

53
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

incompatvel com a vida. Est associada a infeces crnicas, dfice motor e


sensitivo e distrbios na funo da bexiga.

Outros Defeitos de Fechamento

Um defeito na formao do revestimento sseo sobrejacente medula espinhal


ou ao encfalo pode resultar em anomalias estruturais de diferentes graus. Na medula
espinhal o mais conhecido denominado de espinha bfida oculta. A medula
espinhal e as meninges esto no lugar, mas o revestimento sseo de uma ou mais
vrtebras incompleto. O local onde ocorre o defeito geralmente assinalado com um
tufo de plos.
Outro dos defeitos de fechamento a meningocele, na qual a dura-mter
pode estar ausente na rea afectada, como consequncia a aracnide faz uma grande
salincia por de baixo da pele no local. A condio mais grave a mielomeningocele
onde a medula espinhal faz uma protuberncia ou ento est completamente
deslocada dentro do espao subaracnide.

54
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Captulo XIII A Crista Neural


Origens da Crista Neural
Antes do tubo neural estar completamente formado as futuras clulas da crista
neural encontram-se na zona lateral da placa neural onde interagem com a ectoderme
geral.
Estas clulas deixam o tubo neural devido s mudanas na sua forma e
propriedades, deixando de ser clulas epiteliais e passando a ser clulas
mesenquimais. As clulas da crista neural iniciam uma fase de intensa migrao, que
acompanhada pela transformao mesenquimal e consequente perda das molculas
de adeso intercelular. Quando terminam a sua migrao as clulas voltam a
expresso molculas de adeso.
Na regio do tronco esta migrao apenas ocorre aps a formao do tubo
neural estar terminada.

Migraes da Crista Neural


Aps abandonarem o neuroepitlio as clulas da crista neural esto envoltas
por um ambiente quase livre de clulas e predomina a matriz extracelular.
Este ambiente favorece a migrao celular, este processo determinado pelas
propriedades intrnsecas das clulas da crista neural, assim como pelas caractersticas
do ambiente externo que as clulas encontram ao longo do seu percurso.

Os factores que permitem esta migrao so os substrato contendo a


fibronectina, a laminina e alguns colagnios, como o caso do colagnio IV. A adeso
e migrao nestes substratos conseguida por meio de integrinas. As laminas basais
organizadas funcionam como que barreiras que orientam a migrao das clulas da
crista neural sobre a sua superfcie, por outro lado matrizes ricas em proteoglicanos de
condroitina ricas em sulfato no constituem um bom meio para a migrao celular.
Este facto apoiado pelo distribuio das clulas da crista neural apenas na poro
mais anterior dos smitos onde formam gnglios sensitivos, no penetrando na regio
posterior rica em sulfato de condroitina.

Diferenciao das Clulas da Crista Neural


As clulas da crista neural acabam por se diferenciar num nmero elevado de
estruturas o que levou os investigadores a propor hipteses para compreender este
facto, assim sendo duas hipteses foram as mais aceites:
- Todas as clulas da crista neural possuem o mesmo potencial de
desenvolvimento e que a sua diferenciao final inteiramente determinada pelo
ambiente que atravessam durante a sua migrao e pelo local onde finalmente se
estabelecem;
- As clulas da crista neural em fase pr-migratria j esto programadas para
os diferentes destinos de desenvolvimento, e que certas clulas estaminais so

55
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

favorecidas enquanto outras tm o seu desenvolvimento ulterior inibido durante a


migrao;

H evidncias de que a capacidade de diferenciao das clulas esta ligada ao


momento em que estas iniciam a migrao, sendo que as que iniciam primeiro
possuem potencial para originar todas as linhagens, e as que partem por ultimo
apenas conseguem seguir a via migratria dorsal.
Assim sendo conclui-se que o destino final determinando no s pelo
ambiente atravessado durante a migrao e pelo presente no destino, mas igualmente
pelas linhagens intermedirias que vo reduzindo as hipteses de originar diferentes
linhagens.

A Crista Neural do Tronco


A crista neural do tronco estende-se desde o nvel do sexto smito at ao ponto
mais posterior da prpria crista. possvel identificar trs vias migratrias na crista
neural:
- Via Dorsolateral, entre a ectoderme e os smitos;
- Via Ventral, ao longo das clulas da crista neural deslocando-se inicialmentre
entre os smitos e o tubo neural. Esta migrao continua do smito para a zona da
aorta, sendo que ir formar a linhagem simpatoadrenal, precursora da medula adernal
e dos elementos do sistema nervoso central;
- Via Ventrolateral, conduz as clulas at a poro lateral dos smitos e
origina os gnglios sensitivos com disposio segmentar.

No que toca diferenciao as clulas da crista neural do tronco possuem um


menor leque de opes do que as clulas da crista neural cervical.

Crista Neural Craniana


A crista neural apresenta-se como um dos principais substratos morfolgicos
para a evoluo da cabea dos vertebrados.
Na cabea dos mamferos as clulas da crista neural abandonam o encfalo
antes das pregas neurais estarem completamente encerradas. Devido existncia de
clulas mesenquimais e matriz extracelular as clulas da crista neural migram por
entre o mesenquima at ao seu destino final.
As clulas da crista neural esto associadas aos rombmeros, assim sendo
temos os locais para onde elas migram partindo do rombmero:
- Rombmero 2  1 Arco Farngeo  No expressado o gene Hox;
- Rombmero 4  2 Arco Farngeo  Gene Hox-2.8 (B2);
- Rombmero 6  3 Arco Farngeo  Gene Hox-2.7 (B3);

O rombmero 3 e 5 no no tm clulas da crista neural associadas a eles.

Existe uma correlao entre a expresso dos genes Hox-2 e este padro
migratrio.
Outro gene associado a esta migrao o Krox-20, que expresso em redor
de todos os rombmeros com excepo do 3 e 5, o que coincide com a ausncia de
clulas da crista neural nestes rombmeros.
56
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

No caso da crista neural craniana ela diferencia-se em diversos tecidos nos


quais esto includos o tecido conjuntivo, muscular e sseo de algumas partes da face
e do crnio.

57
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Captulo XV Desenvolvimento da Cabea e Pescoo

Desenvolvimento Inicial da Cabea e Pescoo


O desenvolvimento da cabea e pescoo
inicia-se cedo na vida embrionria e continua-se
pela vida ps-natal, terminando apenas no fim da
adolescncia.

A cefalizao maracada por um


desenvolvimento acentuado da extermidade rostral
da placa neural. Nesta futura cabea, sob o
encfalo, forma-se o que mais tarde representar a face, o estomodeu. Esta estrutura
est separada no embrio do instestino primitivo pela placa do estomodeu
membrana orofarngea.
A futura regio cervical representada por uma srie de bolsas, arcos e fendas
farngeas ou branquiais, daqui iro surgir muitos dos componentes da face.

Componentes Teciduais e Segmentao da Regio Craniofacial Primitiva

A regio craniofacial consiste num tubo neural macio, sob este a notocorda,
um tubo digestivo situado ventralmente cercado por uma srie de arcos articos, um
revestimento de ectoderme e grandes massas de crista neural e de mesenquima
preenchendo os espaos entre as restantes estruturas.

Migraes Celulares Iniciais e Deslocamentos de Tecidos na Regio

O desenvolvimento da regio craniofacial dos que mais envolve migraes


celulares devido sua elevado complexidade.
O primeiro tecido a evidenciar este facto a crista neural, que mesmo antes do
encerramento completo do tubo neural apresenta j grandes massas celulares do
sistema nervoso em migrao.

A mesoderme presente no crnio deriva do mesoderme pr-cordal e paraxial,


sendo que a ultima ir constituir grande parte do tecido conjuntivo, do esqueleto do
crnio e da parte dorsal do pescoo. No que toca aos msculos derivam de clulas
miognicas oriundas de somitmeros.
A mesoderme pr-cordal consiste em uma massa transitria de clulas
localizadas na linha mdia, rostralmente notocorda, pensa-se que originam os
msculos extra-oculares.
Quanto mesoderme lateral, esta no se encontra muito bem definida nesta
zona, no entanto de salientar a migrao de placas ectodrmicas, como a clulas da
crista neural, com o fim de formarem os rgos dos sentidos e alguns nervos
cranianos.

58
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Organizao Fundamental da Regio Farngea


No embrio de 1 ms j
possvel distinguir quatro estruturas
laterais revistidas por ectoderme na
regio farngea bolsas farngeas
e um diverticulo na regio mdia
ventral primrdio da tiride. No
revestimento das bolsas farngeas
pela ectoderme pode identificar-se
pares laterais de invaginaes
fendas branquiais ou farngeas.
Alternando com as fendas e as bolsas
farngeas encontram-se massas mesenquimais arcos branquiais ou farngeos
que no seu centro possuem uma artria importante arco artico que se estende
desde a aorta ventral para a dorsal. O mesenquima dos arcos branquiais tem origem
tanto nos somitmeros como da crista neural.
A formao destas estruturas acompanhada por uma expresso de genes da
famlia do Hox-2 (B).

Bolsas Farngeas
1 Bolsa Farngea - Ouvido Mdio
- Trompa de Eustquio
- Tmpano
2 Bolsa Farngea - Fossa da Amigdala Palatina
3 Bolsa Farngea - Glndula Paratiroideia Inferior
4 Bolsa Farngea - Glndula Paratiroideia Superior
5 Bolsa Farngea - Corpo Ultimobranquial  Clulas Parafoliculares da Tiroide
Foramen Cego - Tiride
Fendas Farngeas
1 Fenda Farngea - Canal Auditivo Externo
- Tmpano
Lngua
1 Arco Farngeo - Nervo Lingual - 2/3 Ant. da Lngua
2, 3 e parte do 4 Arco Farngeo - IX Par - 1/3 Post. Da Lngua
Smitos Occipitais - XII Par - Msc. Lngua

Desenvolvimento da Regio Facial


Formao da Face e Mandbulas

As estruturas da face derivam de vrios primrdios, que no so mais do que


aglomerados ou massas celulares, na regio do estomodeu:
- Proeminncia Frontonasal
- 2 x Processo Nasomediais

59
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

- 2 x Processo Maxilar
- 2x Proeminncias Mandibulares

Pensa-se que os receptores de acido retinico e de protenas que se liguem a


este sejam importantes no desenvolvimento na morfognese normal destas estruturas,
que na sua ausncia levam induo de anomalias por parte do cido retinico na
regio facial.

Entre as 4 e as 8 semanas verifica-se um desenvolvimento muito marcado dos


processos nasomediais e maxilares que acabam por se fundirem para darem origem
ao lbio e ao maxilar superior. A fuso dos processos nasomediais formam o
segmento intermaxilar que um percursor de:
- Filtro do Lbio
- Componente pr-maxilar da maxila
- Palato primrio

Entre o processo maxilar e o primdrio nasal encontra-se o sulco


nasolacrimal. A ectoderme que recobre este sulco sofre um espessamento e forma
um cordo epitelial slido, que se desprende do sulco e aps um processo de
canalizao origina o canal nasolacrimal.
Ao mesmo tempo que se forma este canal o processo nasomedial em
expanso funde-se com o processo maxilar sobre a regio do sulco nasolacrimal.

A mandbula formada de forma mais simples: as proeminncias mandibulares


desenvolvem-se e convergem para a linha mdia, acabando por se unirem. Aps a
sua formao comea a diferenciar-se um cordo cartilagineo proeminente
cartilagem de Merckel que deriva da crista neural, mais precisamente do primeiro
arco farngeo, e forma a base em torno da qual se formam os ossos membranosos.

Pouco depois da sua formao, as estruturas faciais so invadidas por clulas


mesodrmicas com origem no primeiro e segundo arco farngeo, iro formar os
msculos mastigadores e os msculos da mmica, respectivamente.

Formao do Palato

60
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

O embrio comea por possuir uma cavidade oronasal comum, apenas entre a
sexta e a dcima semana se forma o palato, este deriva de um processo palatino
mdio e de dois processos laterais do palato. O primeiro resulta de uma
invaginao dos processos nasomediais e forma o palato primrio que se denomina
na vida ps-natal como componente pr-maxilar da maxila. importante referir que os
quatro dentes incisivos nascem desta estrutura.

Os processos laterais so precursores do palato secundrio, desenvolvendo-


se inicialmente na vertical de ambos os lados da lngua, como passar do tempo sofrem
uma alterao da sua posio e passam a dispor-se prependicularmente ao processo
maxilar. Estas estruturas acabam por se fundir na linha mdia.
Outra estrutura envolvida na formao do palato secundrio o speto nasal,
que resulta de uma projeco inferior da proeminncia frontonasal e atinge o ponto de
fuso processos de fuso do palato.

No ponto de fuso entre o palato primrio e secundrio origina-se um orifcio


que permanece na vida adulta como marca deste processo foramen dos incisivos.

Formao do Nariz e do Aparelho Olfativo

O aparelho olfactivo no embrio humano torna-se evidente no final do primeiro


ms como um par de espessamentos ectodrmicos placdios nasais. Pensa-se
que estas massas derivam de clulas que se desprenderam do tubo neural antes do
seu encerramento complecto.

Aps a sua formao os


placdios nasais apresentam uma
depresso na sua superfcie
fossetas nasais rodeadas de
tecido mesenquimatoso. Este tecido
resulta dos processos nasoleterais
e nasomediais.
Estas fossetas comeam a
afundar-se em direco cavidade
bucal, sendo que por volta da stima semana apenas uma fina membrana
membrana oronasal separa as cavidades oral e nasais. Esta membrana rompe e
61
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

forma as choanas nasais, que permitem a comunicao entre a cavidade nasal e


bucal.
J no terceiro ms comeam a surgir estruturas que aumentam a superfcie da
parede das fossas nasais cornetos nasais.

Formao das Glndulas Salivares

As glndulas salivares surgem como sendo espessamentos em forma de


cristas epiteliais oral. Pensa-se que a glndula partida deriva da ectoderme, enquanto
a sub-lingual e sub-maxilar derivam da endoderme.

Assim como outras estruturas glandulares associadas ao trato digestivo as


glndulas salivares dependem de uma srie de interaes epiteliomesenquimais.
A formao destas estruturas pode ser marcada pela presena de colagnio i e
IV e um proteoglicano de membrana basal-1 (BM-1).

Formao dos Dentes

Os dentes so formados essencialmente por duas matrizes, o esmalte e a


dentina, sendo que cada uma delas secretada por um epitlio diferente. Este
processo conseguido por interaces entre epitlios e mesenquima.
Os dentes sofrem uma transio isofrmica, com uma substituio dos
dentes de leite pelos equivalentes adultos.

Estadios de Desenvolvimento Dentrio:


- Migrao das clulas da crista neural para as regies maxilares superior e
inferior;
- As clulas destinadas a formarem o dente actuam sobre a ectoderme que se
espessa em lminas em forma de C lminas dentrias;
- A lmina dentria desenvolve-se no mesenquima da crista neural e os
primrdis epiteliais dos dentes individuais comeam a ganhar forma brotos dos
dentes;
- As clulas associam-se a condesaes de clulas mesenquimais;
- O broto dos dentes expande-se e passa por uma fase de capuz, antes de
antigir a fase de sino;
- Na fase de sino o dente apresenta j uma elevada complexidade, no entanto
nenhum dos componentes do dente se encontra formado;
- O componente epitelial rgo adamantino encontra-se ainda ligado ao
epitlio oral, mais tarde perde esta ligao. Este rgo consiste numa bainha externa
de epitlio, num reticulo estrelado semelhante ao mesenquima e numa camada
interna de ameloblasto. So estas ltimas clulas que iniciam a excreo de
esmalte;
- Na regio cncava do rgo adamantino h uma condensao de
mesenquima da crista neural papila dentria;
- A papila dentria transforma-se em clulas epiteliais colunares denominadas
odontoblastos;
- Os odontoblastos secretam a dentina;
- So secretadas grandes quantidades de dentina e esmalte;

62
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

- Forma-se um uma condensao de mesenquima em torno do dente em


formao saco dental;
- As clulas do saco dental produzem componentes especializados da matriz
extracelular, como o caso do cemento e do ligamento periodontal;
- Com o avano destes processos o dente cresce e inicia o irromper atravs
das gengivas.

Interaces Teciduais no Desenvolvimento Dentrio:


- O indutor de todo este processo o epitlio dentrio;
- O mesenquima dentrio responde a este estimulo dispondo-se em torno do
broto que se forma;
- Com esta condensao do mesenquima dentrio o controlo do
desenvolvimento passa para o mesenquima, o que ocorre ainda antes da fase de
capuz;
- A informao sobre a morfognese do dente reside no mesenquima derivado
da crista neural;
- O epitlio dentrio induz a produo de tenascina e de um proteoglicano de
heparina rico em sulfato sindecan no mesenquima subjacente papila dentria;
- Primeiro surge o sindecan;
- A tenascina expressada durante a invaginao epitelial;
- A expresso destas substancias acompanhada por proliferao das clulas
mesenquimais condensadas;
- O sidecan um factor de crescimento do fibroblasto (FGF) e pode ser
responsvel pela garantia de que as actividades proliferativas e de crescimento so
estritamente localizadas;
- Mais tarde a fibronectina pode organizar a polarizao dos odontoblastos por
meio de receptores para esta molcula em clulas da papila dentaria;
- Pensa-se que o factor de crescimento epidrmico interage com as clulas
no sentido de efectuar interaces indutoras;

63
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Formao da Dentina e do Esmalte:

- Aps a sua diferenciao os odontoblastos deixam de se dividr e comeam a


secretar pr-dentina pela sua superfcie apical;
- A produo de pr-dentina leva a uma alterao do padro de sntese de
colagnio tipo I e de molculas como osteocalcina e fosfoprotena da dentina;
- A primeira dentina depositada contra a superfcie interna do rgo
adamantino no pice do dente;
- A diferenciao final dos ameloblastos ocorre depois dos odonblastos
iniciarem a produo de pr-dentina;
- Os ameloblastos produzem duas protenas: amelogeninas e enamelinas;
- As amelogeninas podem funcionar como ncleos para a formao de cristais
de hidroxipatite;

Erupo e Substituio do Dente:


- Cada dente tem um momento especifico de erupo e substituio;
- Com o crescimento da raiz, a coroa coberta por esmalte fora a passagem
atravs do epitlio;
- Em simultneo com a erupo dos dentes de leite, os primrdios dos dentes
definitivos so encaixados numa cavidade que se estende dentro do osso do lado
lingual do alvolo onde o dente se encaixa;
- Grande parte da formao e erupo dos dentes so processos que ocorre j
no perodo ps-natal.

Desenvolvimento da Faringe e Seus Derivados


Tendo em conta a complexidade dos arranjos estruturais em volta da regio
farngea no embrio no de surpreender que muitas estruturas se originem nesta
zona, o que pode levar a que um pequeno erro conduza a uma elevado nmero de
alteraes e mal formaes.

Desenvolvimento Externo da Regio Farngea

A configurao exterior desta zona caracterizada pela existncia de quatro


arcos farngeos e fendas branquiais interpostas entre os arcos.
Os arcos farngeos so preenchidos por mesenquima da crista neural, com
execepo do que migra dos somitmeros. Cada arco farngeo est associado a uma
grande artria e a um nervo craniano, e contem um basto central de mesenquima
pr-cartilagineo, que mais tarde dar os tecidos esquelticos da regio:
- Primeiro Arco Farngeo, contribui para as principais estruturas da face e do
ouvido. O seu componente cartilagineo, a cartilagem de Meckel, constitui um
componente do primrdio do maxilar inferior e ainda o ligamento esfeno-maxilar, o
ligamento anterior do martelo e o martelo. A bigorna nasce da cartilagem quadrada. A
muscula que originada associa-se ao aparelho mastigador, faringe e ao ouvido
mdio. O par craniano associado o Nervo Trigmio (V);
- Segundo Arco Farngeo, constitui o corpo do osso hioide e contribui ainda
para a formao do estribo do ouvido mdio. Parte do seu mesenquima migra para a
64
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

face a fim de formar os msculos da mmica. Estes msculos e so enervados pelo


Nervo Facial (VII);
- Terceiro Arco Farngeo, d origem aos
msculos relacionados com o osso hioide e a regio
superior da faringe, que esto associados ao Nervo
Glossofarngeo (IX);
- Quarto Arco Farngeo, d origem a certos
msculos e cartilagens da laringe e poro inferior da
faringe. Estes msculos so enervados pelo Nervo
Vago ou Pneumogstrico (X).

A primeira fenda branquial a nica que


persiste como uma estrutura adulta reconhecvel, o
meato auditivo externo.

As primeiras bolsas farngeas esto intimimamente ligadas formao do


ouvido, as extermidades expandem-se para formarem a cavidade timpnica, enquanto
que o restante se transforma trompa auditiva de Eustquio, que liga o ouvido mdio
faringe.
A segunda bolsa farngea num perodo mais tardia aloja agregados linfocitrios
para mais tarde constiturem as amgdalas palatinas, o nico resticio das bolsas so
as fossestas interamigdalinas.
A terceira bolsa farngea mais complexa, sendo constituda numa massa
epitelial dorsal e uma poro ventral mais alongada e oca. Na quinta semana j
possvel distinguir clulas parotidianas nas massas dorsais, enquanto que os
alongamentos ventrais originam os primridos do timo. A terceira bolsa farngea
desaparece.
A quarta bolsa farngea apresenta uma estrutura idntica terceira, constitui
ingualmente uma massa dorsal que ir originar clulas parotidianas e prolongamentos
ventrais que pode constituir uma poro reduzida do timo. Na sua poro mais ventral
pode-se encontrar uma estrutura denominada ultimobranquial, que pode ser
comparada a uma quinta bolsa farngea.

Arcos Farngeos
1 Arco Farngeo (V Par) - Msc. da Mastigao - Osso Maxilar
- Msc. Milo-Hioideu - Osso Malar (Parte Temporal)
- Ventre Ant. do Msc. Digstrico - Cartilagem de Meckel (Martelo
- Msc. Tensor do Vu do Palato e Bigorna)
- Msc. Tensor da Corda do - Mandibula
Tmpano - Ligamento Esfenomaxilar
. Lngua (2/3 Ant. do V Lingual)
2 Arco Farngeo (VII Par) - Msc. da Mmica - Estribo
- Pequeno Corno e parte
Superior do Corpo do Hiide
3 Arco Farngeo (IX Par) - Msc. Estilofarngeo - Grande Corno e parte Inferior
do Corpo do Hiide
4 Arco Farngeo - Epiglote
4 e 6 Arcos Farngeos (X - Msc. Cricotiroideu - Cartilagens Larngeas
65
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Par) - Msc. Levantador do Vu do


Palato
- Msc. Constritores da Faringe
- Msc. Intrnsecos da Laringe

Malformaes da Face e Regio Oral


Fenda Labial, resulta da no fuso dos processos maxilares e nasomediais,
como consequncia de uma hipoplasia dos processos maxilares. No caso mais grave
o segmento pr-maxilar fica separado de ambos os maxilares resultando em fendas
bilaterais que percorrem o lbio e o maxilar superior entre os incisivos laterais e os
caninos. O ponto de convergncia das duas fendas o foramen incisivo.

Fenda Palatina, resulta da ausncia da fuso ou fuso incompleta dos


processos laterais do palato. Est associada trissomia 13, havendo maior incidncia
no sexo feminino, o que se deve ao facto de no sexo feminino a juno dos processos
laterais do palato ocorrer uma semana mais tarde.

Fenda Labial Oblqua, um defeito raro que ocorre por no fuso do processo
nasolateral com os processos maxilares. Manifesta-se como uma fenda entre o lbio
superior e o canto interno do olho.

66
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Macrostomia (Fenda Facial Lateral), deriva de uma hipoplasia ou fuso


deficiente dos processos maxilar e mandibular. A boca vai apresentar um tamanho
exagerado, chegando mesmo a atingir as orelhas.

Fenda Labial Mediana, consequncia da fuso incompleta dos dois processos


nasomediais.

Holoprosencefalia, uma formao defeituosa do prosencfalo e estruturas


cuja formao normal depende deste. Surge no inicio da gravidez, manifesta-se por
malformaes faciais e reduo do tecido do processo frontonasal. A Sindrome de
Merckel um caso de holoprosencefalia conjugada com a presena de uma fenda
labial mediana e ausncia ou hipoplasia do bulbo olfactivo e anomalias nasais. est
associada ao consumo de lcool pela me durante a gravidez e trissomia do 13 e do
18.

Displasia Frontonasal, resulta do excesso de tecido no processo frontonasal.


Como consequncias apresenta uma ponte larga e hipertelorismo (excessiva distancia
entre os olhos), podendo ainda, em casos mais graves, conduzir a separao das
narinas e fenda labial mediana.

Anomalias da Faringe e Arcos Branquiais


Sndromes que envolvam o 1 Arco Farngeo podem estar relacionadas com a
expresso do gene Hox-1.1 (A7). A forma mais extensa destas alteraes a
agnatia, que caracterizada por uma ausncia do maxilar inferior.
O Sndrome de Pierre Robin consiste numa micrognatia (maxilar inferior
pequeno) extrema, a existncia de fenda palatina e defeitos no ouvido.
O Sndrome de Treacher Collins uma doena autossmica dominante que
envolve a hipoplasia do maxilar inferior e ossos faciais, malformaes dos ouvidos
externo e mdio, palato alto ou fendido, dentio incompleta e defeitos do tipo
coloboma na plpebra inferior.

A presistncia anormal das fendas branquiais, bolsas farngeas ou ambas


podem originar fstulas, seios ou cistos laterais.

Nas malformaes da lngua a mais comum a Anciglossia, que consiste


numa regresso menor que o normal do freio da lngua. Pode ainda existir uma
macroglossia ou uma microglossia, que se caracterizam por uma hiper ou hipoplasia
do tecido lingual.

O Sndrome de DiGeorge uma deficincia na crista neural ceflica que se


manifesta atravs de defeitos imunolgicos e hipoparatiroidismo. Causa falhas na
diferenciao do timo e paratiroides. Est associado a malformaes de estruturas do
1 Arco Farngeo e defeitos nos vasos de sada do corao.

67
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Captulo XVI Sistema Digestivo e Respiratrio

A formao inicial do tubo digestivo, tendo como ponto de partida a


endoderme, j foi descrita. Com a formao deste tubo assim possvel analisar os
acontecimentos ao nvel das suas diversas pores, desde os seus alongamentos e
dobramentos, at s interaces e indues que levam formao das glndulas
anexas. O sistema respiratrio forma-se como uma projeco ventral do intestino
anterior.
Assim sendo o sistema digestivo e respiratrio inicialmente encontram-se numa
cavidade comum que mais tarde se ir separar, para formar o que no humano adulto
so dois sistema quase inteiramente independentes.

Sistema Digestivo
A quando a descrio do tubo digestivo endodrmico que se forma ficou
descrito que este se prende na sua extremidade ceflica placa do estomodeu, e no
outro extremo membrana cloacal. Atravs da sua relao com o saco vitelino este
pode ser dividido em intestino anterior, intestino mdio de fundo aberto e intestino
posterior.

A formao das diferentes pores do intestino so conseguidas por intermdio


da expresso de genes Hox, por sua vez a sua expresso induzida SHH produzida
pela endoderme do tubo digestivo.

Formao do Esfago

Logo abaixo das bolsas farngeas a faringe sofre um estreitamento que


acompanhado do aparecimento de um divertculo broto pulmonar. A regio do
intestino anterior situada caudalmente a este broto o esfago, que inicialmente se

68
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

apresenta muito curto, e vai-se alongamento, sendo que no segundo ms j apresenta


as pores que ir ter na fase ps-natal.
Este esfago sofre inmeras alteraes, principalmente ao nvel do seu
epitlio, e mais tarde invadido por msculo. O msculo-esqueltico deriva da
mesoderme do arco branquial posterior, e o msculo liso deriva do mesoderme
esplncnico associado ao intestino. Toda esta regio enervada pelo nervo vago (X).

Formao do Estmago

O estmago comeo por ser uma regio dilatada, que est fixa parede dorsal
do corpo pelo mesogstro dorsal, e parede ventral por um mesentrio ventral que
recobre igualmente o fgado em formao.
Inicialmente o estmago apresenta a sua concavidade voltada ventralmente e a
sua convexidade dorsalmente, o que ir ser alterado por uma rotao de 90 em torno
do eixo cefalocaudal, deste modo a sua convexidade fica voltada para a esquerda e a
sua concavidade para a direita. Outra das mudanas no mais que uma pequena
inclinao da extremidade caudal (pilrica) em direco ceflica, fazendo assim com
que o eixo maior esteja obliquo.
Com este movimento o estmago arrasta consigo o mesogstro dorsal e leva a
que se forme o grande epiplon.
Por fim verifica-se alteraes na mucosa gstrica com o surgir das primeiras
pregas e fossetas gstricas, e a consequente diferenciao celular.

Formao dos Intestinos

Inicialmente formam-se como parte posterior do intestino anterior, intestino


mdio e intestino posterior. Existem dois pontos de referencia que nos permitem
compreender melhor as transformaes ocorridas no intestino, um o pednculo do
69
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

embrio e outro um ramo ventral da aorta que mais tarde ser a artria mesentrica
superior.
Com o posterior crescimento acelerado
do intestino faz com que este se projecte para
fora e forme uma ansa.
O que leva a que os intestinos tomem a
sua forma final a rotao antihorria do ramo
caudal da ansa intestinal em torno do seu ramo
ceflico, o que permite ao futuro clon cruzar o
intestino delgado, deste modo pode adoptar
uma conformao em C volta da cavidade
abdominal.

Estas alteraes na conformao e disposio do intestino derivam do grande


aumento do intestino comparativamente ao aumento de tamanho do embrio. Como
consequncia deste facto o intestino forma a hrnia intestinal, ou seja, o intestino
invadem o interior do pednculo do embrio.
Na sexta semana o primrdio do ceco torna-se evidente como uma salincia
do ramo caudal do intestino mdio, o que leva a que o intestino delgado chegue ao
clon em ngulo recto. No entanto a sua exterminada mais distal no acompanha este
aumento de tamanho e forma o apndice vermiforme.

A extremidade caudal do intestino posterior termina na cloaca, revestida por


endoderme, que serve nos vertebrados inferiores como sada para as excrees dos
sistemas digestivo e urinrio e sada dos gmetas. A cloaca inclui tambm a base da
alantide que mais tarde se expande e forma o seio urogenital. A membrana cloacal
ou proctodeal, constituda por ectoderme e endoderme, age como uma barreira entre

uma depresso ectodrmica denominada proctodeu.


Entre o intestino posterior e a base da alantide situa-se o septo urorectal,
que cresce e se une com a membrana cloacal, formando assim uma membrana anal
e uma membrana urogenital.
No final da oitava semana a membrana anal rompe-se, permitindo deste modo
a comunicao do intestino posterior com o exterior.

70
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Aps a gnese morfolgica do intestino segue-se a histognese do sistema do


mesmo, o que se completa apenas j no final da fase fetal, o que se justifica pela
ausncia de actividade neste perodo.

Glndulas do Sistema Digestivo

As glndulas do sistema digestivo surgem de processos indutivos em massas


epiteliais e mesenquimatosas que circundam o intestino.

No inicio da terceira semana surge um divertculo heptico endodrmico no


intestino anterior e cresce de igual forma o mesenquima do septo transverso. O
divertculo heptico desenvolve-se originando ramificaes, que sero mais tarde os
cordes hepticos, intimamente associadas mesoderme esplncnica do septo
transverso.

O controlo molecular da diferenciao heptica conseguido pela inibio dos


factores existentes dos tecidos circundantes, o que conseguido secreo de FGF-
secretado pela mesoderme cardaca. Desta forma a endoderme intestinal induz as
clulas precursoras de hepatcitos a expresso de HNF3 e 4 - Factores de
Transcrio Nucleares dos Hepatcitos.

71
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Juntamente com os cordes heptico forma-se um conjunto de ductos de


drenagem biliar, estes convergem para um canal conjunto onde se verifica uma
dilatao que mais tarde dar origem vescula biliar.
Os cordes hepticos formam uma srie de lminas que esto intercaladas por
sinusides revestidos de mesoderme.

O fgado torna-se demasiadamente grande e forma uma protruso no


mesentrio, no entanto permanece recoberto por uma camada de tecido mesentrio
que serve como cpsula de tecido conjuntivo do rgo. Entre o fgado e a parede
ventral existe uma lmina de mesentrio em forma de foice ligamento falciforme,
entre o fgado e o estmago o mesentrio ventral origina o pequeno epiplon.

Pouco depois de aparecer o primrdio heptico surgem duas massas


pancreticas na parede dorsal e ventral do intestino anterior. A massa ventral resulta
do divertculo heptico enquanto a dorsal surge directamente da endoderme duodenal.
medida que ambas as
pores crescem a dorsal torna-se
mais desenvolvida que a ventral. Em
simultneo o duodeno sofre uma
rotao para a direita e forma uma
ansa em C, arrastando consigo o
pncreas ventral e o canal biliar
comum que mais tarde se fundem
com o pncreas dorsal.
Os dois pncreas possuem um ducto comum (Wirsung) que mais tarde se vai
anastomosar com o do pncreas dorsal (Santorini).

Quando se inicia a fase de crescimento do pncreas o seu epitlio glandular


comea a ganhar forma por meio de invaginaes de clulas precursoras do rgo, o
que induzido pelo mesenquima circundante.
O pncreas possui secreo endcrina e excrina, sendo que so realizadas
pelas ilhotas de Langerhans e pelos cinos, respectivamente.

A diferenciao dos cinos est dividida em trs fases:


- Estado Pr-Diferenciado, ocorre durante o a formao dos primrdios do
pncreas, estabelecida a populao precursora desta glndulas;
- Estado Protodiferenciado, quando surgem as primeiras invaginaes e as
clulas produzem baixos nveis de excreo;
- Estado Diferenciado, apresentam j um elevado grau de diferenciao e
uma produo activa de produtos de excreo que so armazenados sob a forma de
grnulos zimgnios.

A nvel da formao do pncreas o controlo molecular comporta-se da seguinte


forma: inicialmente FGF- e Activina produzidos pela notocorda de modo que a
secreo de SHH no intestino inibida, o que resulta na expresso de PDX Gene
Homeobox Pancretico e Duodenal. A formao do complexo endcrino conseguida
pela expresso dos genes PAX4 e 6, ambos da mesma famlia do PDX.

72
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

As ilhotas de Langerhans seguem um caminho diferente, surgindo das clulas


epiteliais dos ductos pancreticos, sendo que primeiro surgem as clulas ,
produtoras de glucagina, de seguida as clulas , secretam insulina. Mais tarde uma
terceira populao de clulas, as clulas , comea a secretar somatostanina.
A partir do quinto ms existem j em circulao nveis normais de glucagina e
insulina.

Sistema Respiratrio
O sistema respiratrio e detectado pela primeira vez durante a quarta semana
como um sulco laringotraqueal na linha mdia, no limite posterior da regio farngea.
Na quinta semana este diverticulo cresceu e origina um divertculo respiratrio, que
invade o mesoderme esplncnico quase paralelamente ao esfago. Este mesmo
divertculo comea a alongar-se e deste surgem 23 bifurcaes, que mais tarde
continuaram o seu processo de ramificao.

Formao da Laringe

Surge por volta da quarta ou quinta semana quando uma rpida proliferao do
mesenquima do quarto e sexto arcos branquiais em volta da origem do divertculo
respiratrio converte a abertura da fenda esofgica numa glote que limitada por
duas salincias aritnoideias e uma epiglote ceflica. Este mesmo mesenquima
acaba por originar as cartilagens tiroideia, cricoideia e aritnoideia.
luz do que acontece no esfago a laringe sofre uma ocluso epitelial
temporria, por volta da nona ou dcima semana um par de pregas e recessos laterais
formam a base estrutural das cordas vocais e dos ventrculos larngeos.
Tudo a musculatura da laringe deriva dos somitmeros e enervada pelo

73
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

nervo vago (X), sendo a associada ao quarto arco farngeo enervada pelo nervo
larngeo superior e a do sexto arco farngeo enervada pelo nervo larngeo
recorrente.

Formao da Traqueia e da rvore Traqueo-Brnquica

Aps surgir o divertculo respiratrio sofre o j descrito alongamento, que


origina uma poro recta, a traqueia, antes de na sua extremidade surgir a primeira
bifurcao, os brnquios.
Por sua vez estes originam de cada lado bifurcaes secundrias, sendo duas
no lado esquerdo e trs no lado direito, que mais tarde originam os brnquios
secundrios. Por sua vez cada um destes origina no mximo 23 bifurcaes, sendo
que a morfognese pulmonar apenas completada vrios anos aps o nascimento.
a mesoderme envolvente da endoderme respiratria que controla o surgir ou
no de bifurcaes, sendo que envolvendo os primrdio da traqueia temos um tecido
inibidor e em redor dos brnquios um tecido indutor.

Quanto aos factores que determinam esta sequencia de acontecimentos


pensa-se que o factor de crescimento epidrmico e o TGF- esto associados ao
crescimento e ramificao do divertculo respiratrio. Sendo que segundo se localiza
nos colagnios tipo I e III, fibronectina e proteoglicanos, pensa-se que estas molculas
esto associadas estabilizao das estruturas j formadas.
Recente foi descoberta a associao entre a epimorfina e a formao de tubos
epiteliais, por outro lado o proteoglicano sindecan importante para a manuteno da
estabilidade de lminas epiteliais ao longo dos tubos e ductos.

Estadios de Desenvolvimento do Pulmo

O desenvolvimento do pulmo foi dividio em vrios estadios estruturais e


funcionais:
- Estadio Embrionrio (4 a 7 semanas), inclui a formao inicial do divertculo
respiratrio at formao de todos os brnquios secundrios e suas ramificaes.
neste perodo que os pulmes comeam a preencher a cavidade pleural bilateral;
- Estadio Pseudoglandular (8 a 16 semanas), o maior perodo de formao
e crescimento dos sistemas de ductos nos vrios segmentos pulmonares antes da
formao dos componentes respiratrios na suas pores terminais. O nome deste
estadio deriva do facto de neste fase a estrutura do pulmo se assemelhar a uma
glndula;
- Estadio Canalicular (17 a 26 semanas), caracteriza-se pela formao de
bronquolos respiratrios, e pela invaso e proliferao de vaso sanguneos e a sua
associao com as paredes dos bronquolos respiratrios. A partir deste momento
possvel ao feto sobreviver, no entanto deve ser sujeito a um tratamento intensivo.
- Estadio do Saco Terminal (26 semanas at ao Nascimento), durante esta
fase os alvolos brotam dos bronquolos respiratrios. O epitlio de revestimento dos
alvolos diferencia-se em dois tipos celulares:
- Pneumcitos Tipo I efectuam as trocas gasosas;
- Pneumcitos Tipo II so secretoras do surfactante pulmonar, que
reveste toda a superfcie alveolar e diminui a presso de superfcie e deste modo
facilita a inspirao.
74
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Durante o desenvolvimento embrionrio as vias respiratrias encontram-se


preenchidas por um fluido.
- Estadio Ps-Natal, a quando do nascimento apenas 10% dos alvolos se
encontram formados, o que demonstra um intenso crescimento e maturao dos
pulmes no perodo ps-natal.

75
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Captulo XVII O Sistema Urogenital

O Sistema Urinrio
O sistema urinrio comea a tornar-se evidente mesmo antes de existir
qualquer indcio das gnadas. Inicia-se com a formao de um par de rgos
alongados excretores, que sero substitudos por rins metanfricos definitivos, no
entanto a regresso dos primeiros no completa, sendo que alguns componentes
daro origem a outras estruturas do sistema urogenital.
Ao longo de todos este processo verifica-se a expresso de um gene especifico
destes tecidos, o Pax-2.

Formas Iniciais do Rim

O desenvolvimento do rim encontra-se dividido em trs estadios, inicia-se com


o aparecimento do pronefro, que no mais do que um conjunto segmentar de
cordes epiteliais que se originam a partir da mesoderme intermdia anterior. Estes
cordo formam estruturas denominadas nefrtomos, que se unem a um par de
ductos nfricos primrios, este por sua vez crescem em direco cloaca.
medida que estes ductos avanam induzem a formao adicional de ductos
segmentares tbulos mesonfricos. Uma unidade mesonfrica consiste num
glomrulo rodeado por capilares, esta unidade termina na continuao do ducto
nfrico primrio que passa a designar-se ducto mesonfrico de Wolff.
Cerca da quarta semana os ductos mesonfricos unem-se cloaca e formam
neste local uma salincia epitelial boto uretrico. J na quinta semana este boto
uretrico comea a desenvolver-se na regio posterior da mesoderme intermdia e
induz a formao do rim definitivo metanefro.

No entanto o mesonefro no forma uma regio medular nem um sistema para a


concentrao da urina o que faz com que este regrida, mas por outro lado alguns
precistem e fazem para dos componentes do sistema de ductos genitais no homem.

76
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

O Metanefro

O desenvolvimento do
metanefro d-se por volta da quinta
semana a quando do desenvolvimento
acentuado do boto uretrico ou
divertculo metanfrico na poro
posterior da mesodereme intermdia.
Segue-se uma fase onde clulas
mesenquimais rodeiam esta estrutura e
se condensam em torno dela, o que
origina o blastema metanefrognico.

A formao do rim baseia-se no


alongamento e ramificao do
divertculo metanfrico, que por sua vez
se ir transformar no sistema de ductos
colectores, e na formao de tbulos
renais por meio de condensaes
mesenquimais blastema
metanefrognico em volta das extremidades das ramificaes.

A formao de unidades individuais nefrnios nos metanefros em


desenvolvimento deriva de trs linhagens de clulas mesenquimais:
- Clulas Epetiliais (Divertculo Metanfrico);
- Clulas Mesenquimais do Blastema Metanefrognico;
- Clulas Endoteliais Vasculares.

O mesenquima pr-induzido contem protenas como a fibronectina e os


colagnios I e III. A quando da condensao das clulas mesenquimais essas
protenas so substitudas por colagnio IV, laminina e o proteoglicano sulfato de
heparina.

As clulas mesenquimais em torno do ducto metanfrico dividem-se em duas


partes:
- Uma condensao isolada de clulas passa por vrios estadios para formar
um tbulo renal, que adquire uma forma de virgula. Um grupo de clulas mais afastado
da extermidade do ducto metanfrico torna-se polarizado e forma os podcitos, que
circundam o endotlio vascular;
- As restantes formam os tbulos renais que formam uma poro proximal e
outra distal, sendo que na poro intermdia forma-se a ansa de Henlen, que se
estende em alguns casos at medula.

A diferenciao dos nefrnios encontra-se regulada:


- Factor de Crescimento tipo Insulina (IGF);
- Factor de Crescimento Epidrmico (EGF);
- Factor de Crescimento Transformador (TGF-);
- Factor de Crescimento Nervoso (NGF).

77
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

- Tranferrina, uma protena ligante de ferro, produzida pelo fgado, e que


necessria para a formao dos tbulos epiteliais.

Mudanas Posteriores no Desenvolvimento do Rim

Tendo em conta a formao de milhes de nefrnios, o rim cresce


intensamente, o que leva a que o sistema ramificado de ductos se torne mais
complexo dando origem aos clices e ao bacinete.
Durante o desenvolvimento os rins encontram-se subdivididos em lbulos, no
entanto esta morfologia deixa de ser evidente na vida ps-natal.

Os rins formam-se na zona mais profunda da cavidade plvica, no final do


perodo embrionrio migram para a regio abdominal.

Todas estas alteraes ocorrem atrs do peritoneu em formao, os rins so


um rgo retroperitoneal.

Formao da Bexiga

A diviso da cloaca em recto e regio do seio urogenital, que continuo com o


alantoide. na base da alantoide que se verifica uma dilatao que mais tarde ser a
bexiga, por outro lado a outra extremidade da alantoide transforma-se no raco, que
acaba por formar o ligamento que une a bexiga regio umbilical.
medida que a bexiga cresce ela incorpora em si os botes uretricos e aos
ductos mesonfricos.

Regulao Molecular da Formao do Sistema Urinrio:

- WT1  induz a formao do boto uretrico;


- GDNF (Factor Neurotrfico Derivado da Glia)  induz o desenvolvimento do boto uretrico;
- HGF (Factor de Crescimento dos Hepatcitos)  induz o desenvolvimento do boto uretrico;
- FGF-2  impede a apoptose e promove a proliferao do mesenquima metanfrico;
- BMP-7  impede a apoptose e promove a proliferao do mesenquima metanfrico;
- PAX2  regula a converso de mesenquima a epitlio;
-WNT4  regula a converso de mesenquima a epitlio;

78
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

O Sistema Genital
O desenvolvimento do sistema genital uma das fases da diferenciao sexual
global de um individuo, sendo que a determinao sexual tem inicio a quando da
fecundao, o que determinado pela presena de um cromossoma X ou Y no
espermatozide que se ir juntar ao X existente no ocito. Esta fase denomina-se
determinao gentica do sexo, por outro lado o sexo fenotpico macroscpio apenas
se manifesta na stima semana.
Antes desta fase apenas possvel determinar o sexo atravs da presena ou
ausncia da cromatina sexual corpsculo de Barr que no mais do que
resultado da inactivao de um cromossoma X no indivduo do sexo feminino.
A diferenciao fenotpica do sexo inicia-se com as gnadas e com a sua
influencia sobre o sistema de ductos sexuais. Mais tarde influenciam igualmente a
genitlia externa e por fim os caracteres sexuais secundrios.
importane referir que ocorre igualmente uma diferenciao sexual a nvel
cerebral, o que ir influenciar determinados comportamentos.

Determinao Gentica do Sexo

Pensa-se que o gene envolvido nesta determinao o Sry, localizado no


brao curto do cromossoma Y, que codifica uma protena importante na manuteno
da estrutura cromossmica e activao de genes. portanto a presena ou ausncia
deste gene que determina do sexo do indivduo, sendo que na sua presena o
individuo do sexo masculino e na sua ausncia do sexo feminino.
No existe por isso um determinante para cada um dos sexos, e por isso o Sry
denominado de gene testculo-determinante.

Migrao de Clulas Germinativas para as Gnadas

As clulas primordiais das gnadas surgem pela primeira vez no revestimento


do saco vitelino e migram ao longo da parede intestino posterior e atravs do
mesentrio dorsal at alcanarem as recm formadas cristas genitais.

Durante esta migrao as clulas proliferam em respotas a dois factores:


- Factor Inibidor da Leucemia;
- Factor de Crescimento do Mastcito (Factor Stem-Cell ou Factor de Steel).

Ao chegarem s cristas genitais, no final da quinta semana, so influenciadas


por factores secretados pelas gnadas em formao, o que as leva a cessarem o seu
comportamento migratrio.

79
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Em casos raros as clulas no chegam a alcanar as cristas genitais e


originam teratomas.

Estabelecimento do Sexo Gonodal

As gnadas formam-se a partir de uma regio alongada da mesoderme


esteroignica, ao longo do bordo ventral-interno do mesonefro. As clulas da regio
ceflica desta zona condensam-se e formam os primrdios adrenocorticais,
enquanto as caudais formam as cristas genitais. Estas ultimas tm clulas com
origens distintas, uma populao derivada do epitlio celmico e outra que se originou
na crista mesonfrica.

Diferenciao dos Testculos:


Ao surgiram as cristas genitais so iguais em ambos os sexos, no entanto no
individuo do sexo masculino sob a influencia do gene Sry diferenciam-se em
testculos e na sua ausncia, no sexo feminino, em ovrios.
Os genes que determinam o sexo agem sobre a populao de clulas
somticas do testculo e no sobre as clulas germinativas.

Os testculos desenvolvem-se mais rpido do que os ovrios, pois as clulas


precursoras das clulas de Sertoli devem estar preparadas para receber os sinais
genticos para a diferenciao testicular no momento certo, caso contrrio as clulas
germinativas primordiais iniciam a meiose e a gnada diferencia-se em ovrio.

As cristas genitais surgem na quinta semana como resultado da proliferao


das clulas epiteliais celmicas ao longo do bordo interno do mesonefro. Mais tarde as
clulas germinativas primordiais invadem estas cristas, em simultneo o epitlio
celmico envia cristas para o interior da gnada.
No inicio da sexta semana os
cordes sexuais primitivos crescem nas
cristas genitais a partir do mesonefro, ao
mesmo tempo as clulas germinativas
primordiais migram para esses cordes.
No fim da sexta semana os cordes
sexuais tornam-se bem evidentes, o que se
pensa constituir as clulas precursoras das
clulas de Sertoli. media que se vo
diferenciando estes cordes sexuais separam-se do epitlio superficial por uma
camada de tecido conjuntivo denso tnica albugnea.

As pores mais profundas dos cordes sexuais testiculares contactam com o


quinta ao dcimo segundo conjunto de nefrnios mesonfricos, as pores externas
formam os tbulos seminferos, e as internas a rede testicular ou de Haller. Por sua
vez esta rede une-se aos canais eferentes que so derivados dos ductos
mesonfricos.

Nos primeiros 2 meses do desenvolvimento no existem clulas de Leydig,


surgem na oitava semana e iniciam desde logo a produo de testosterona e
androstenediona. Estas hormonas influenciam a difrenciao do sistema de ductos
80
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

sexuais e a diferenciao da genitlia externa. No entanto aps a 17 ou 18 semana


estas clulas regridem e apenas voltam a surgir a quando da puberdade.

Apesar das clulas constituintes do testculo se dividirem por mitose no perodo


fetal e aps o nascimento, apenas aps a puberdade se criam condies favorveis
para que ocorra a meiose e a espermatognses. Pensa-se que as clulas do testculo
embrionrias secretam um factor inibidor da meiose, o que acompanhado pela
produo de substancia inibidora mulleriana, esta ultima est envolvida na
morfognese do sistema de ductos sexuais.

Diferenciao dos Ovrios:


Na ausncia de sinais para a diferenciao testicular as gnadas acabam por
se diferenciarem em ovrios. No entanto esta diferenciao apenas possvel com a
presena de clulas germinativas viveis.
Aps penetrarem no futuro ovrio, as clulas germinativas primordiais,
permanecem na regio cortical ou prximas da fronteira cortico-medular. Quanto
origem das clulas foliculares existem trs vias possveis que esto ainda em
discusso: epitlio celmico, cordes sexuais primitivos de origem mesonfrica ou
uma combinao de ambos.
As clulas germinativas primordiais passam a designar-se ovognias, e iniciam
um perodo de proliferao aps invadirem as cristas genitais. Por volta do quarto ms
algumas ovognias da regio medular interna do ovrio entram em prfase da primeira
diviso da meiose, o que pensa-se ser induzido pelo factor meiose-estimulante

derivado das clulas do mesonefro.

81
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Estas clulas, agora designadas de ocitos, associam-se com as clulas


foliculares e formam os folculos primordiais.

Os ocitos continuam a meiose at atingirem o estado de diplteno da profase


da primeira diviso da meiose, permanecendo nesta posio at ao momento antes da
ovulao.
No ovrio os ocitos localizam-se principalmente na regio cortical, sendo que
na regio medular existe um predomnio de tecido conjuntivo e vasos sanguneos.

O ovrio em desenvolvimento no conserva nenhuma relao com o


mesonefro, no entanto no homem os tbulos do mesonefro equivalente aos canais
eferentes, enquanto na mulher iro corresponder a alguns resqucios apenas.

Sistema de Ductos Sexuais


Tal como ocorre com as gnadas os ductos sexuais passam por um estadio
inicial indiferenciado, sendo que os produtos secretados pelos testculos j formados
fazem com que alguns componentes se desenvolvam e outros regridam, no sexo
masculino, por sua vez a ausncia destes produtos leva a que, no sexo feminino, as
estruturas que se desenvolvem e as que regridem sejam diferentes.

Sistema de Ductos Sexuais Indiferenciados

Os ductos sexuais indiferenciados


so compostos pelos ductos mesonfricos
de Wolff e pelos ductos paramesonfricos
mullerianos. Estes ltimos surgem entre os
44 e os 48 dias de gestao como
invaginaes longitudinais do epitlio
superficial ao longo da crista mesonfrica
externa aos ductos mesonfricos. Mais tarde
estas invaginaes tornam-se cordes
epiteliais que crescem caudalmente e
terminam no seio urogenital, entre os ductos
mesonfricos.

Sistema de Ductos Sexuais no Homem

Sob a influncia do factor inibidor


mulleriano, uma glicoproteina secretado
pelas clulas de Sertoli, os ductos
paramesonfricos degeneram e deixam
apenas resqucios das suas extremidades.

Por outro lado a testosterona,


secretada pelas clulas de Leydig, leva a
que os ductos mesonfricos se
desenvolvam apesar de os rins
mesonfricos se degenerarem. Estes
82
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

diferenciam-se em canais deferentes. Pores em degenerao dos tbulos


mesonfricos podem persistir junto do testculo na forma de paraddimo.

Em simultneo encontra-se o desenvolvimento das glndulas sexuais


acessrias masculinas, as vesculas seminais, a prstata e as glndulas de
Cowper. Surgem como as restantes glndulas, devido a interaces epitlio-
mesenquimais, como massas epiteliais.

No embrio os tecidos em volta do seio urogenital sintetizam uma enzima 5-


-redutase que converte a testosterona em diidrotestosterona, assim garante que
todos os tecidos, quer possuam um tipo ou outro de receptor, crescem e so mantidos
no trato reprodutor masculino.

Sistema de Ductos Sexuais na Mulher

Na ausncia de gnadas ou na presena de ovrios os ductos sexuais


diferenciam-se num fentipo feminino. Na ausncia de testosterona os ductos
mesonfricos regridem e deixam apenas estruturas rudimentares. Em contraste, na
ausncia de factor inibidor mulleriano os ductos paramesonfricos seguem o seu
desenvolvimento at formarem as principais estruturas do trato genital feminino.

As pores ceflicas dos


ductos paramesonfricos originam as
trompas uterinas, ou seja a sua
abertura na cavidade celmica
permanece. Na exterminada caudal os
ductos paramesonfricos aproximam-
se da linha mdia e cruzam os ductos
mesonfricos, o que causado por
um deslocamento interno da crista
urogenital.

A rea de fuso na linha mdia


dos ductos paramesonfricos acaba
por formar o tero e o tecido
pertencente crista que arrastado
corresponde ao ligamento largo do
tero.
Quanto formao da vagina pensa-se que os ductos paramesonfricos
fundidos formam a sua poro mais superior e o tecido epitelial do tubrculo
mulleriano ou placa vaginal tornam-se ocos e formam a sua poro inferior.

Apesar da induo destas diferenciaes ser estimulada pela ausncia de


factores, o desenvolvimento completo do trato reprodutor feminino depende das
hormonas, como e o caso do estrognio, secretadas pelo ovrio.

83
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Descida das Gnadas

Descida dos Testculos:


Os testculos no permanecem no local onde se formam, eles migram da sua
posio intra-abdominal para o escroto. Tal como os rins so rgo retroperitoneais,
tambm os testculos o so.
O controlo da descida testicular est divido em trs fases:
- 1 Fase, aumento do tamanho dos testculos e regresso dos rins
mesonfricos, o que provoca um movimento caudal dos mesmo;
- 2 Fase, denomina-se descida transabdominal, e leva os testculos at ao
anel inguinal, mas no at ao escroto;
- 3 Fase, denomina-se descida transinguinal e leva os testculos at ao seu
destino final, as bolsas escrotais. Esta ultima fase envolve a aco da testosterona e a
orientao do ligamento inguinal do mesonefro ou gubernculo.

Esta descida inicia-se no primeiro ms e pode no estar completa a quando do


nascimento.

Descida dos Ovrios:


Embora no seja to evidente com a dos testculos, ela tambm ocorre.
Em simultneo com o crescimento e cruzamento dos ductos paramesonfricos,
os ovrios deslocam-se caudal e externamente. A sua posiao assegurada por dois
ligamentos, que so resqucios de estruturas associadas ao mesonefro.

A Genitlia Externa
Estadio Indiferenciado

A genitlia externa deriva de um complexo de tecidos mesodrmicos situados


em torno da cloaca. Existe ento, uma elevao inicial na linha mdia eminncia
genital que se localiza imediatamente acima da depresso do proctodeu. Por sua
vez esta estrutura transforma-se em tubrculo genital e flanqueado por duas
pregas genitais que se estendem em direco ao proctodeu. Externamente a esta
pregas existe um par de salincias genitais.
A quando do rompimento da membrana genital, cerca da oitava semana, o
seio urogenital abre-se directamente para o exterior entre as pregas genitais.

O crescimento do tubrculo genital depende da interaco entre a ectoderme e


a mesoderme, existe ainda um gradiente de produtos do gene Hox-4 (D), tanto a nvel
do tubrculo genital como dos ductos genitais.
84
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Genitlia Externa Masculina

Sob a influncia da diidrotestosterona o tubrculo genital sofre um grande


alongamento para formar o pnis e as salincias genitais aumentam para formarem
as bolsas escrotais.
O seio urogenital torna-se contnuo com sulco que se forma ao longo do
aspecto caudal do tubrculo genital, mais tarde este sulco fecha-se e forma a poro
peniana da uretra e o seio urogenital fechado torna-se na sua poro prosttica. A
linha de fuso que segue ao longo da uretra denominada de rafe.

Genitlia Feminina

O tubrculo genital transforma-se no clitris, as pregas genitais transformam-


se nos pequenos lbios e as salincias genitais no grandes lbios. O seio urogenital
forma o vestbulo da vagina, onde se iro abrir a uretra e a prpria vagina. A uretra
feminina e formada a partir da poro mais ceflica do seio urogenital e equivale a
poro prosttica no homem.

85
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Malformaes do Sistema Genital


Anomalias da Diferenciao Sexual

O Sndrome de Tuner resulta de uma anomalia cromossmica (45, X0). Os


indivduos portadores desta sndrome possuem clulas germinativas primordiais que
degeneram pouco depois de alcanarem as gnadas. Desta forma no ocorre a
diferenciao das gnadas, formando-se uma gnada vestigial. Na ausncia de
hormonas desenvolve-se como sendo feminino, mas permanece infantil.

Anomalias da Descida Testicular

O Criptorquismo comum em meninos prematuro, casos em que os


testculos no desceram. Normalmente os testculos acabam por descer durante o
primeiro ms, caso isto no ocorra estamos perante um caso de criptorquismo.

Malformaes da Genitlia Externa

A malformao mais comum do pnis a hipospadia, na qual a uretra se abre


na superfcie ventral do pnis, em vez de se abrir na extremidade da glande. A
epispadia isolada, com a abertura da uretra na superfcie dorsal do pnis.
A duplicao do pnis mais comum em associao com a extrofia da
bexiga e parece resultar da separao precoce dos tecidos destinados a formar o
tubrculo genital.

86
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Captulo XVIII O Sistema Cardiovascular

O corao embrionrio necessita apenas de agir como um bomba simples que


mantem o fluxo de sangue entre o embrio e a placenta, onde os produtos de
excreo so eliminados e o sangue oxigenado.
Tem ainda como funo antecipar as alteraes que ocorreram a quando do
nascimento e do inicio da respirao, pois antes tem que estar adaptado ao facto de
que no existe necessidade de o sangue passar pelos pulmes fetais pouco
desenvolvidos.
Este dilema resolvido pela presena de duas comunicaes que permitem s
cmaras cardacas suportar grande volume e assim poupar os pulmes pouco
desenvolvidos: comunicao inter-auricular e comunicao entre a artria pulmonar e
aorta.

Desenvolvimento Inicial do Corao


Origens Celulares

O corao tubular primitivo deriva de vrios tecidos; o tecido miocrdio


auricular e ventricular deriva da mesoderme esplncnica. A origens dos grandes vasos
tm origens distintas, o endotlio deriva da mesoderme lateral e paraxial. Existem
ainda importantes componentes que derivam da crista neural ceflica.

Bases Moleculares do Desenvolvimento do Sistema Cardiovascular

A endoderme ceflica expressa BMPs e Inibidores WNT que induzem a


expresso de NKX25, que por sua expecifica a rea cardiognica na mesoderme
esplncnica e participa na septao e desenvolvimento do sistema de conduo ou
cardionector.

Flexo Cardaca

No final da terceira semana


o tubo cardaco bilateralmente
simtrico, passou ento por uma
flexo dextra, tornando-se na
primeira estrutura assimtrica.
Como resultado desta
flexo forma-se um corao em
forma de S em que a poro de
entrada do corao aurculas
se vai localizar dorsalmente ao
trato de sada do corao. Nesta
fase o trato de sada
denominado de bulbo artico. No
inicio da flexo o ramo ceflico do
S representa o bulbo artico, o

87
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

ramo do meio a poro ventricular do corao e o ramo caudal as aurculas.


A poro caudal vai sofrer um abaulamento de ambos os lados e nota-se a
formao de um septo interventricular. A poro mais distal do bulbo artico, que
comunica directamente com os arcos articos denomina-se tronco arterioso. O
segmento entre este tronco e os ventrculos designa-se de cone arterioso.

Diviso Inicial do Corao

As aurculas tornam-se separados dos ventrculos pela formao de espessos


coxins endocrdicos atrioventriculares, forma-se um espessamento semelhante,
mas menos evidente, entre os ventrculos e o cone arterioso. Os coxins formados
formam como vlvulas primitivas.
Devido aco indutora das clulas do miocrdio algumas clulas do
endocrdio transformam-se em clulas mesenquimais e migram para a geleia
cardaca; apenas as clulas da regio auriculoventricular e do trato de sada so
capazes de responder a este estimulo. Estes segmentos expresso Hox-7, sendo que
as clulas endocrdicas possuem na sua superfcie N-CAM.
Antes desta transio epitlio mesenquimal surgem partculas sob as clulas
endocrdicas que juntas constituem a geleia cardaca, esta apenas se forma nas
regio onde ocorre esta transio. Estas partculas adherons contm um
complexo proteico composto por proteoglicanos, fibronectina e vrias protenas.
A invaso da geleia cardaca por parte das clulas do endocrdio devido ao
factor transformador de crescimento- 3, sem este esta transformao no ocorre.

Desenvolvimento do Sistema Vascular


Formao dos Vasos Sanguneos Embrionrios

Inicialmente o embrio no possui vasos, durante a formao dos smitos


que se verifica a presena de pequenas redes de vasos em determinadas regies.
Destes primeiros vasos alguns fundem-se para formarem vasos de maior calibre,
outros permanecem como capilares e por fim alguns degeneram.
A definio de artrias e veias ainda no evidente no embrio visto que o
sentido do fluxo de sangue pode ser facilmente alterado.

Os angioblastos, os precursores das clulas endoteliais, nascem na maior


parte dos casos dos tecidos mesodrmicos com excepo da mesoderme pr-cordal.
Os angioblastos formam vasos por intermdio de trs processos:
- Coalescncia de angioblastos in situ;
- Angioblastos que migram de outras regies para formarem vasos;
- Certos vasos podem surgir de brotamentos de outros de maior calibre
preexistentes.

As paredes dos vasos de grande parte do tronco derivam da mesoderme local


associado ao endotlio dos vasos de maior calibre.
Na cabea e nas reas do sistema dos arcos articos, o mesenquima derivado
das crista neural formam grande parte das paredes dos vasos.
Tal como ocorre nos mioblastos, os angioblastos respondem a determinados
estmulos locais de forma a definirem a morfologia do vaso sanguneo.
88
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Quanto vascularizao dos rgos, pensa-se que estes emitam factores


angiognicos de modo a que surjam vasos no seu parenquima, um destes factores,
ou que pelo menos se encontra associado, o factor de crescimento de
fibroblastos (FGF).

Desenvolvimento das Artrias

Os arcos articos permanecem nos embries dos mamferos e desaguam num


par de aortas dorsais que levam o sangue atravs da circulao sistmica. Assim
sendo os arcos articos vo originar grande parte dos grandes vasos do nosso corpo.

Arcos Articos Direita Esquerda


1 Arco Poro da Artria Maxilar Poro da Artria Maxilar
2 Arco Artrias do Hiide e do Estribo Artrias do Hiide e do Estribo
3 Arco Parte Ventral Artria Cartida Comum Parte Ventral Artria Cartida Comum
Parte Dorsal Artria Cartida Interna Parte Dorsal Artria Cartida Interna
4 Arco Poro Proximal da Artria Subclvia Poro da Crossa da Aorta
Direita
5 Arco Raramente Reconhecivel Raramente Reconhecivel
6 Arco Poro da Artria Pulmonar Direita Ducto Arterioso
Poro da Artria Pulmonar Esquerda
Razes Articas Ventrais
Ceflico ao 3 Arco Artria Cartida Externa Artria Cartida Externa
Entre o 3 e 4 Arcos Artria Cartida Comum Artria Cartida Comum
Entre o 4 e 6 Arcos Artria Braqueoceflica Poro Ascendente da Aorta
Razes Articas Dorsais
Ceflico ao 3 Arco Artria Cartida Interna Artria Cartida Interna
Entre o 3 e o 4 Arcos Resqucios Resqucios
Entre o 4 e 6 Arcos Parte Central da Artria Subclvia Direita Aorta Descendente
Caudal ao 6 Arco Resqucios Aorta Descendente

89
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Desenvolvimento Posterior e Diviso do Corao


Diviso do Corao

Septao das Aurculas e dos Ventrculos

Os coxins endocrdicos transformam-se num tecido conjuntivo denso,


acabando por se encontrarem e dividirem o canal em auriculoventricular direito e
esquerdo.
Estes coxins serviam de vlvulas inicialmente, aps a sua fuso formam-se as
vlvulas definitivas que no so mais do que invaginaes do tecido superficial do
sulco aurculo ventricular.

Diviso das Aurculas

90
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

No inicio da quinta semana inicia-se a projeco do septum primum


interatrial, que se desenvolve de ceflico para caudal, que acaba por continuar at
aos coxins endocrdicos. No entanto permanece um espao entre estes, o foramen
primum interatrial, que permite a passagem de sangue entre o ventrculo direito e o
esquerdo.
No entanto o septum primum interatrial acaba por se fundir com os coxins, o
que termina com a comunicao interauricular, e assim deste modo obriga a que se
forme o foramen secundum interatrial, ao nvel da poro ceflica do septo.
Logo aps se formar este segundo foramen inicia-se um novo processo,
origina-se o septum secundum que se dirige de dorsal para ventral e forma o
foramen oval.

Septao dos Ventrculos

Quando os septos interauriculares se comeam a formar, origina-se um septo


interventricular muscular que cresce em direco aos coxins endocrdicos
aurculoventriculares. Existe um foramen interventricular, que no final obliterado,
devido ao crescimento do septo, de uma prega membranosa que surge do coxin
(Poro Membranosa do Septo Interventricular) e a adio ao seu bordo livre de uma
crista que divide o trato de sada do corao.

91
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Septao do Trato de Sada do Corao

Inicialmente apresenta-se como um tubo simples, bulbo artico. Aps a


formao do septo interventricular o cone arterioso alonga-se e pode ser divido numa
poro proximal e numa distal.

Embora permanea como um tubo simples encontra-se dividido em arcos


articos e canais pulmonares separados entre si pelo aparecimento de duas cristas
tronculoconais, derivadas do mesenquima da crista neural. Estas cristas projectam-
se para o lumem do tubo e acabam por o dividir em dois canais.
Esta diviso inicia-se prximo da raiz da aorta, entre o quarto e sexto arcos e
estende-se em direco aos ventrculos numa orientao em espiral. Este fenmeno
explica a conformao espiralada parcial da aorta e da artria pulmonar no adulto.

Antes e durante este processo as clulas derivadas da crista neural comeam


a produzir fibras elsticas, que permitem a grande elasticidade exigida a estes vasos.

Junto dos coxins formam-se dois novos componentes, as valvas semilunares,


contendo cada uma trs folhetos.

Malformaes do Corao
Shunts de Cmara para Cmara

Defeitos do Septo Interauricular, podem resultar de uma reabsoro


excessiva do tecido conjuntivo em torno do ostium secundum ou pelo crescimento
hipoplsico do septum secundum.

Canal Auriculoventricular Persistente ocorre devido a um


subdesenvolvimento dos coxins endocrdicos, o que resulta na ausncia da diviso do
canal auriculoventricular em direito e esquerdo. Uma das causas possveis a
expresso imprpria do gene Hox-7.

Artesia da Tricspide, a abertura valvar normal entre a aurcula direita e o


ventrculo direito apresenta-se completamente ocluda. Este problema incompatvel
com a vida, visto que o sangue deixa de ter contacto com os pulmes.

Arterisa Mitral, muito mais rara, mas mais uma vez no compatvel com a
vida.

Defeito do Septo Interventricular no so to comuns como dos do septo


interauricular, mas ocorrem geralmente na poro membranosa do septo. Como a
presso maior a nvel do ventrculo esquerdo esta leso apresenta-se inicialmente
como um shunt aciantico da esquerda para direita. Com o fluxo sanguneo
aumentado para o ventrculo direito provoca a sua hipertorfia e consequente
hipertenso pulmonar, o que ir provocar a inverso do shunt.

92
2007/2008
Biologia do Desenvolvimento Mod. I.II Faculdade de Medicina de Lisboa

Malformaes do Tracto de Sada

Tronco Arterial Persistente, causado pela ausncia da diviso do tracto de


sada pelas cristas conotruncais. Devido contribuio destas cristas para a formao
do septo interventricular, esta malformao geralmente acompanhada por defeitos
no septo referido em cima.

Transposio dos Grandes Vasos, as cristas conotruncais deixam de


espiralar durante o seu processo de diviso do tracto de sada em dois canais. Esta
falha resulta na formao de dois arcos circulatrios totalmente independentes, com o
ventrculo esquerdo ligado artria pulmonar e o ventrculo direito artria aorta.

Estenose Pulmonar e Artica, quando a septao do tracto de sada pelas


cristas conotruncais ocorre de modo assimtrico, a aorta ou a artria pulmonar podem
apresentar um estreitamente anormal. A gravidade da malformao varia com o grau
de estenose. Uma das leses mais bem conhecidas deste tipo a Tetralogia de
Fallot. caracterizada por estenose da artria pulmonar, defeito do septo
interventricular membranoso, uma aorta de grandes dimenses e por fim, por uma
hipertorfia do ventrculo direito.

93
2007/2008