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REVISO
L

Aspectos celulares da cicatrizao *


Cellular aspects of wound healing

Ricardo Jos de Mendona1 Joaquim Coutinho-Netto2

Resumo: O processo cicatricial compreende uma sequncia de eventos moleculares e celulares que inter-
agem para que ocorra a restaurao do tecido lesado. Desde o extravasamento de plasma, com a coagulao
e agregao plaquetria at a reepitelizao e remodelagem do tecido lesado o organismo age tentando
restaurar a funcionalidade tecidual. Assim, este trabalho abrange os diversos aspectos celulares envolvidos
no processo cicatricial, bem como os principais medicamentos utilizados no tratamento de patologias rela-
cionadas s deficincias na cicatrizao. So abordados tambm, os aspectos econmicos referentes, sobre-
tudo, s feridas crnicas de ps diabticos.
Palavras-chave: Agentes indutores da angiognese; Cicatrizao de feridas; Permeabilidade capilar

Abstract: Wound healing is a dynamic interactive process that involves a sequence of molecular and cel-
lular events. Recent advances in cellular and molecular biology have greatly expanded our understanding
of the biological process involved in wound repair and tissue regeneration. From plasma extravasation,
with coagulation and platelet aggregation, to reepithelialization and remodeling of injured tissue, the
organism acts by trying to restore functionality tissue. Thus, the present study encompasses several cellu-
lar aspects involved in the wound healing process, as well as the main drugs used in treating the patholo-
gy related to wound healing complications. Economic aspects are also addressed, mainly related to chron-
ic wounds of diabetic feet.
Keywords: Angiogenesis inducing agents; Capillary permeability; Wound healing

INTRODUO
Os custos dos tratamentos de patologias rela- quncia dessas lceras e, em caso de amputao, o
cionadas deficincia cicatricial aumentam a impor- tempo mdio de internao de cerca de trs sema-
tncia dos estudos em busca de medicamentos e cura- nas. Esses casos geram para os sistemas de sade
tivos capazes de interagir com o tecido lesado, tendo custo extra que varia de U$ 8.000 a U$ 12.000/pacien-
por objetivo acelerar o processo. Por exemplo, o retar- te. Dos amputados vo a bito em cinco anos cerca de
do de cicatrizao, como ocorre no caso de lceras de 39 a 68%.1 No Brasil estima-se a existncia de dois
ps diabticos, constitui grave problema mundial, milhes de casos, entre os aposentados e os que rece-
tanto financeiro quanto social. Dados dos Estados bem auxlios-doena em funo da diabetes.2
Unidos informam que 15,5% da populao mundial A cicatrizao de feridas processo complexo
com idade superior a 30 anos composta de diabti- que envolve a organizao de clulas, sinais qumicos
cos, dos quais cerca de 15% desenvolvem lceras de e matriz extracelular com o objetivo de reparar o teci-
difcil cicatrizao ao longo da vida, principalmente, do. Por sua vez, o tratamento de feridas busca o fecha-
nos membros inferiores. Assim, 6% das internaes mento rpido da leso de forma a se obter cicatriz fun-
hospitalares relacionadas aos diabticos so conse- cional e esteticamente satisfatria. Para tanto, indis-

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicao em 08.12.2008.


* Trabalho realizado no Departamento de Bioqumica e Imunologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto Universidade de So Paulo (USP) Ribeiro
Preto (SP), Brasil.
Conflito de interesse: Nenhum / Conflict of interest: None
Suporte financeiro / Financial funding: Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior Capes e Fundao de Apoio ao Ensino,
Pesquisa e Assistncia Faepa.
1
Ps-doutorando do Departamento de Bioqumica e Imunologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto Universidade de So Paulo (USP) Ribeiro
Preto (SP), Brasil.
2
Professor-associado do Departamento de Bioqumica e Imunologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto Universidade de So Paulo (USP) Ribeiro
Preto (SP), Brasil.

2009 by Anais Brasileiros de Dermatologia

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pensvel melhor compreenso do processo biolgico parece no afetar o processo de reparo na ausncia de
envolvido na cicatrizao de feridas e regenerao infeco.8,11-12 No grfico 1 apresentada a especifici-
tecidual.3 dade celular no decorrer da cicatrizao.13
Com o rompimento tecidual nos animais verte- Alm da funo de fagocitose de bactrias, frag-
brados, logo se inicia o processo de reparo, que com- mentos celulares e corpos estranhos, essas clulas
preende uma sequncia de eventos moleculares obje- inflamatrias produzem fatores de crescimento, que
tivando a restaurao do tecido lesado. S durante a preparam a ferida para a fase proliferativa, quando
fase fetal o reparo de leses se d sem a formao de fibroblastos e clulas endoteliais tambm sero recru-
cicatriz, ocorrendo perfeita restaurao do tecido pelo tados.3 (Grfico 1)
processo de neoformao tecidual. Aps o nascimen- Os moncitos do sangue perifrico, tanto ini-
to, o organismo falha nesse processo, desenvadeando cialmente quanto durante o transcorrer do processo
a formao da cicatriz aps o reparo.4-5 cicatricial, continuam a infiltrar-se no local da ferida
em resposta a agentes quimiotticos para moncitos,
CLASSIFICAO DOS PROCESSOS BIOLGICOS como o PDGF, por exemplo. A liberao dos fatores
DA CICATRIZAO provenientes das plaquetas, assim como a fagocitose
O processo de cicatrizao tem sido convenien- dos componentes celulares, como fibronectina ou
temente dividido em trs fases que se sobrepem de colgeno, contribuem tambm para a ativao dos
forma contnua e temporal: inflamatria, proliferativa moncitos, transformando-os em macrfagos que so
e de remodelagem.6 as principais clulas envolvidas no controle do proces-
so de reparo.3,6
1- Fase inflamatria O macrfago ativado a principal clula efeto-
Aps a ocorrncia do ferimento, inicia-se o ra do processo de reparo tecidual, degradando e
extravasamento sanguneo que preenche a rea lesada removendo componentes do tecido conjuntivo danifi-
com plasma e elementos celulares, principalmente cado, como colgeno, elastina e proteoglicanas. Alm
plaquetas. A agregao plaquetria e a coagulao san- desse papel na fagocitose de fragmentos celulares, os
gunea geram um tampo, rico em fibrina, que alm macrfagos tambm secretam fatores quimiotticos
de restabelecer a hemostasia e formar uma barreira que atraem outras clulas inflamatrias ao local da
contra a invaso de microrganismos, organiza matriz ferida e produzem prostaglandinas, que funcionam
provisria necessria para a migrao celular. Essa como potentes vasodilatadores, afetando a permeabi-
matriz servir tambm, como reservatrio de citocinas lidade dos microvasos.3,10-11 Os macrfagos produzem
e fatores de crescimento que sero liberados durante vrios fatores de crescimento, tais como o PDGF, o
as fases seguintes do processo cicatricial.7-8 TGF-, o fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e
As plaquetas, essenciais formao desse tam- o VEGF, que se destacam como as principais citocinas
po hemosttico, tambm secretam mltiplos media- necessrias para estimular a formao do tecido de
dores, incluindo fatores de crescimento, liberados na granulao.3
rea lesada. Induzidas pela trombina, ainda sofrem a
degranulao plaquetria e liberam vrios fatores de
crescimento, como o derivado de plaquetas (PDGF), o
de crescimento transformante- (TGF-), o de cresci-
mento epidrmico (EGF), o de crescimento transfor-
mante-a (TGF-) e o fator de crescimento de clulas
endoteliais (VEGF), alm de glicoprotenas adesivas
como a fibronectina e trombospondina, que so
importantes constituintes da matriz extracelular provi-
sria.9-10 Mais ainda, a ativao da cascata de coagula-
o e do complemento, juntamente com a liberao
dos fatores de crescimento e ativao de clulas
parenquimatosas pela leso, produz numerosos
mediadores vasoativos e fatores quimiotticos que
auxiliam o recrutamento das clulas inflamatrias no
local da ferida.6
Aps a sada das plaquetas de dentro do leito GRFICO 1: Representao esquemtica da especificidade celular
vascular, neutrfilos e moncitos, em resposta aos imunolgica correlacionada temporalmente com as fases da
agentes quimiotticos, migram em direo ao leito da cicatrizao
ferida.6 A ausncia dos neutrfilos no sangue, porm, Fonte adaptada: Park JE, Barbul A13

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2- Fase proliferativa acreditam que as clulas endoteliais tenham sua con-


A proliferao a fase responsvel pelo fecha- trao induzida pelos agentes permeabilizantes, for-
mento da leso propriamente dito. Compreende: ree- mando espaos (gaps) intercelulares de tamanho sufi-
pitelizao, que se inicia horas aps a leso, com a ciente para permitir o extravasamento de protenas
movimentao das clulas epiteliais oriundas tanto da plasmticas.20-21 Mais recentemente, a descoberta de
margem como de apndices epidrmicos localizados uma estrutura no endotlio venoso, a organela vesicu-
no centro da leso; fibroplasia e angiognese, que com- lovacuolar, ofereceu via transendotelial alternativa
pem o chamado tecido de granulao responsvel para o extravasamento de protenas plasmticas em
pela ocupao do tecido lesionado cerca de quatro dias resposta a fatores de permeabilidade.21-23
aps a leso. Os fibroblastos produzem a nova matriz
extracelular necessria ao crescimento celular enquan- 2.2- Angiognese
to os novos vasos sanguneos carreiam oxignio e A angiognese etapa fundamental do proces-
nutrientes necessrios ao metabolismo celular local.3 so de cicatrizao, na qual novos vasos sanguneos so
A fase de proliferao epitelial, no caso da pele, formados a partir de vasos preexistentes.24 Os novos
inicia-se por estimulao mitognica e quimiottica vasos participam da formao do tecido de granulao
dos queratincitos pelo TGF- e EGF. To importante provisrio e suprem de nutrientes e de oxignio o
quanto a epitelizao, que comea nessa fase do pro- tecido em crescimento.25 De forma diferencial, a vas-
cesso de reparo, a formao do chamado tecido de culognese refere-se aos primeiros estdios do desen-
granulao, nome atribudo sobretudo pela caracters- volvimento vascular, durante o qual as clulas precur-
tica granular devida presena de novos capilares soras do endotlio vascular sofrem diferenciao,
neoformados essenciais ao processo de reparo.14 expanso e coalescncia para formar a rede de tbu-
Antes de descrever a angiognese, cabe salientar los primitivos do organismo.26
que o aumento da permeabilidade microvascular o Em um organismo adulto, sob condies nor-
primeiro estdio desse processo, apresentando-se como mais, a angiognese s ocorre no ciclo reprodutivo
etapa importante, que permite, atravs do extravasa- das fmeas (no tero, com a formao do endomtrio,
mento de protenas, citocinas e elementos celulares, a e nos ovrios, na formao do corpo lteo). Dessa
formao de matriz extracelular provisria necessria forma, a rede vascular se mantm quiescente, porm
migrao e proliferao das clulas endoteliais.15-16 apresentando a capacidade de iniciar a angiognese,
principalmente durante a cicatrizao.25
2.1- Permeabilidade vascular Em resposta leso tecidual, a angiognese
A produo de novos vasos sanguneos a partir processo dinmico, finamente regulado por sinais
de vasos preexistentes acompanhada, na maioria das presentes tanto no soro quanto na matriz extracelular
vezes, por aumento da permeabilidade vascular.15-17 local.26 Durante o processo cicatricial, a formao de
Na angiognese patolgica, o aumento da permeabili- novos vasos sanguneos torna-se necessria para a for-
dade vascular gua e s macromolculas apresenta mao do novo tecido de granulao, corresponden-
importante funo no processo, sendo o responsvel do as clulas dos vasos sanguneos a cerca de 60% do
direto pela formao do edema. Esse aumento da per- tecido de reparo.10 A angiognese ocorre na matriz
meabilidade capilar parece ter menor efeito durante a extracelular do leito da ferida com a migrao e esti-
angiognese fisiolgica, porm, causa danos conside- mulao mitognica das clulas endoteliais.
rveis em determinadas patologias, como a retinopa- A induo da angiognese foi inicialmente atri-
tia diabtica, por exemplo.18 buda ao FGF cido ou bsico. Subsequentemente,
Vrias citocinas produzidas durante o processo de muitas outras molculas foram identificadas, como
cicatrizao interferem diretamente na permeabilidade angiognicas, incluindo o VEGF, TGF-, angiogenina,
vascular. O VEGF-A, por exemplo, descoberto em lquido angiotropina e angiopoetina-1.27 Baixa tenso de oxi-
asctico tumoral, foi originalmente descrito por sua capa- gnio28 e elevados nveis de cido ltico e aminas
cidade de aumentar a permeabilidade dos microvasos e bioativas29 tambm podem estimular a angiognese.
o extravasamento de macromolculas, incluindo fibrino- Muitas dessas molculas so protenas e parecem
gnio e outras protenas da coagulao. O extravasamen- induzir a angiognese de forma indireta, estimulando
to dessas protenas resultam na deposio extravascular a produo de FGF cido ou bsico e VEGF por
de fibrina, favorecendo tanto o processo cicatricial quan- macrfagos e clulas endoteliais, indutores diretos da
to o desenvolvimento tumoral.15 angiognese.
Os mecanismos bsicos da regulao da per-
meabilidade vascular, causada principalmente pelos 2.3- Matriz extracelular
fatores de crescimento, no foram ainda completa- Para que ocorra a migrao das clulas endote-
mente elucidados.15,19 Alguns pesquisadores, porm, liais e o desenvolvimento de novos capilares de estru-

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tura tubular h dependncia no s das clulas e cito- liferativa. Esses eventos so regulados por trs princi-
cinas presentes, mas tambm de uma produo e pais agentes: fatores de crescimento, integrinas e
organizao dos componentes da matriz extracelular, metaloproteases.34
incluindo fibronectina, colgeno, vibronectina, tenas- Durante a fase inflamatria a liberao de fato-
cina e laminina, tanto no tecido de granulao quan- res de crescimento por plasma, fibroblastos e macr-
to na membrana endotelial basal. A matriz extracelu- fagos/neutrfilos ativa os queratincitos localizados
lar importante para o crescimento e manuteno nas margens e no interior do leito da ferida. Dentre os
normal dos vasos, pois, alm de agir como platafor- fatores de crescimento destacam-se o PDGF, que
ma que d suporte migrao celular, age tambm induz a proliferao de fibroblastos com consequente
como reservatrio e modulador da liberao de fato- produo da matriz extracelular durante a contrao
res de crescimento, como o FGF2 e o TGF-.30 da ferida e reorganizao da matriz, o KGF7, que
A proliferao das clulas endoteliais adjacen- considerado o principal regulador da proliferao dos
tes e dentro da ferida leva deposio, de forma tran- queratincitos, assim como o TGF-, principal respon-
sitria, de grandes quantidades de fibronectina na svel pelo estmulo inicial da migrao das clulas epi-
parede do vaso.6 Assim, a angiognese requer a teliais. A ativao de receptores de integrinas pelos
expresso de receptores para fibronectina pelas clu- queratincitos permite a interao com uma varieda-
las endoteliais,31 organizando a fibronectina como um de de protenas da matriz extracelular na margem e
canal, de modo a permitir o movimento das clulas no leito da ferida. Por outro lado, a expresso e ativa-
endoteliais. Expresso e atividade de proteases tam- o de metaloproteases promovem a degradao e
bm so necessrias angiognese, principalmente na modificao das protenas da matriz extracelular no
fase de remodelagem.6 stio da ferida, facilitando a migrao celular. A pr-
pria atividade proteoltica dessas enzimas pode liberar
3- Fase de remodelagem fatores de crescimento ligados matriz extracelular,
Nessa fase do processo de cicatrizao ocorre de forma a manter constante o estmulo proliferao
uma tentativa de recuperao da estrutura tecidual e migrao dos queratincitos, acelerando o processo
normal. fase marcada por maturao dos elementos de reepitelizao.34
e alteraes na matriz extracelular, ocorrendo o dep- Vrias so as doenas que interferem negativa-
sito de proteoglicanas e colgeno. Em fase mais tardia, mente no processo de reparo tecidual, como diabetes,
os fibroblastos do tecido de granulao transformam- esclerose sistmica, anemia, desnutrio, entre
se em miofibroblastos comportando-se como um teci- outras. Muitas tambm so as condies que tornam
do contrtil responsivo aos agonistas que estimulam o esse processo de difcil resoluo, impedindo ou
msculo liso. Ocorre, concomitantemente, reorgani- retardando a completa restaurao dos tecidos.
zao da matriz extracelular, que se transforma de Dentre essas condies podem ser ressaltadas as res-
provisria em definitiva, cuja intensidade fenotpica, seces extensas da parede abdominal, como aquelas
observada nas cicatrizes, reflete a intensidade dos em que a peritoniostomia se faz necessria. Por difi-
fenmenos que ocorreram, bem como o grau de equi- cultarem, de alguma maneira, o reparo tecidual, essas
lbrio ou desequilbrio entre eles.32 doenas contribuem potencialmente para o aumento
Com o decorrer do processo de maturao e da morbidade e mortalidade.35-36
remodelagem, a maioria dos vasos, fibroblastos e clu- Nas ltimas dcadas, vrios estudos tm sido
las inflamatrias desaparece do local da ferida realizados no sentido de identificar substncias capa-
mediante processos de emigrao, apoptose ou zes de favorecer o processo de reparo. Tambm a
outros mecanismos desconhecidos de morte celular. busca de substncias com atividade angiognica tem
Esse fato leva formao de cicatriz com reduzido sido intensa, por seu grande potencial de aplicao
nmero de clulas. Por outro lado, se persistir a celu- clnica.
laridade no local, ocorrer a formao de cicatrizes Dentre as substncias que possuem ao direta
hipertrficas ou queloides.10 no processo de reparo destacam-se alguns fatores de
As principais citocinas envolvidas nessa fase crescimento que, quando aplicados topicamente
so: fator de necrose tumoral (TNF-), interleucina sobre a ferida, demonstram boa capacidade de acele-
(IL-1), PDGF e TGF- produzidas pelos fibroblastos, rar o reparo tecidual em experimentos animais.37-39
alm das produzidas pelas clulas epiteliais como EGF Nesse grupo, merece destaque o REGRANEX, produ-
e TGF-b.33 to base de PDGF recombinante humano, que inter-
A reepitelizao, que o recobrimento da feri- fere diretamente de maneira a favorecer o processo de
da por novo epitlio e consiste tanto na migrao reparo, apresentando bons resultados na cicatrizao
quanto na proliferao dos queratincitos a partir da de lceras de pacientes diabticos.39-40 No entanto,
periferia da leso, tambm ocorre durante a fase pro- so curativos de alto custo, que se encontram distan-

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tes da realidade socioeconmica da maioria da popu-


lao portadora de lceras crnicas. Outras substn- AGRADECIMENTOS
cias contendo agentes enzimticos como as pomadas Os autores agradecem Coordenao
base de DNAse e colagenase atuam promovendo o de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel
debridamento da ferida41 e auxiliam, dessa forma, o Superior (Capes) e Fundao de Apoio ao
curso da restaurao tecidual de maneira discreta e Ensino, Pesquisa e Assistncia (Faepa) o apoio
indireta. Estas ltimas, embora largamente utilizadas financeiro.
na prtica clnica, apresentam baixa eficcia na cicatri-
zao de feridas crnicas. 

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Medicina de Ribeiro Preto - USP; 2000. e-mail: rjmendonca2000@yahoo.com.br

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An Bras Dermatol. 2009;84(3):257-62.

An Bras Dermatol. 2009;84(3):257-62.